Rezolsta – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Rezolsta.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

REZOLSTA 800 mg/150 mg Filmtabletten REZOLSTA 675 mg/150 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

REZOLSTA 800 mg/150 mg Filmtabletten Jede Tablette enthält 800 mg Darunavir (als Ethanolat) und 150 mg Cobicistat. REZOLSTA 675 mg/150 mg Filmtabletten Jede Tablette enthält 675 mg Darunavir (als Ethanolat) und 150 mg Cobicistat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette). REZOLSTA 800 mg/150 mg Filmtabletten Rosafarbene, ovale, 23 mm x 11,5 mm große Tablette mit Prägung „800“ auf der einen Seite und „TG“ auf der anderen Seite. REZOLSTA 675 mg/150 mg Filmtabletten Grün- bis dunkelgrünfarbene, ovale, 21 mm x 10 mm große Tablette mit einer Bruchkerbe und Prägung „675“ auf der einen Seite und „TG“ auf der anderen Seite. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

REZOLSTA ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus-1 (HIV-1) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahre und mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg zugelassen. Die Entscheidung über eine Anwendung von REZOLSTA sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen besitzt. Dosierung Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) Patienten Die empfohlene Dosierung beträgt eine 800 mg Darunavir/150 mg Cobicistat Tablette einmal täglich eingenommen mit dem Essen.

ART-vorbehandelte Patienten Eine 800 mg Darunavir/150 mg Cobicistat Tablette einmal täglich zusammen mit dem Essen kann von antiretroviral vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.1). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V.

Pädiatrische Patienten ab 6 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg bis unter 40 kg Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) Patienten Die empfohlene Dosierung beträgt eine 675 mg Darunavir/150 mg Cobicistat Tablette einmal täglich eingenommen mit dem Essen. ART-vorbehandelte Patienten Eine 675 mg Darunavir/150 mg Cobicistat Tablette einmal täglich zusammen mit dem Essen kann von antiretroviral vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.1). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V.

Bei allen anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, ist die Therapie mit REZOLSTA nicht geeignet und ein anderes antiretrovirales Therapieregime sollte angewendet werden. Für Dosierungsempfehlungen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der anderen antiretroviralen Arzneimittel. Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen REZOLSTA ist auch als Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit 600 mg Darunavir/90 mg Cobicistat für pädiatrische Patienten im Alter ab 3 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg bis unter 25 kg verfügbar. Hinweis bei ausgelassenen Dosen Falls die Einnahme von REZOLSTA vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen. Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte eine weitere Dosis REZOLSTA so bald wie möglich mit dem Essen eingenommen werden. Wenn ein Patient mehr als 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erbricht, muss der Patient bis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt keine weitere Dosis einnehmen. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte REZOLSTA bei Patienten über 65 Jahre mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Leberfunktionsstörungen Zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Darunavir und Cobicistat werden hepatisch metabolisiert. Separate Studien mit Darunavir/Ritonavir und Cobicistat legen nahe, dass bei Patienten mit milder (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger

(Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung benötigt wird, jedoch sollte REZOLSTA bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zur Anwendung von Darunavir oder Cobicistat bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Exposition von Darunavir und/oder Cobicistat führen und deren Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf REZOLSTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Nierenfunktionsstörungen Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Eine Behandlung mit REZOLSTA sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für ein gleichzeitig angewendetes Arzneimittel (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil) eine Dosisanpassung aufgrund der KreatininClearance erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2). Basierend auf der sehr geringen renalen Elimination von Cobicistat und Darunavir, sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen von REZOLSTA bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen notwendig. Darunavir, Cobicistat oder eine Kombination aus beiden wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht, daher kann für diese Patienten keine Empfehlung ausgesprochen werden (siehe Abschnitt 5.2). Für weitergehende Informationen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cobicistat. Kinder und Jugendliche Aufgrund der Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Toxizität und der Sterblichkeit, die bei jungen Ratten beobachtet wurden, die Darunavir bis zum Alter von 23 bis 26 Tagen erhalten haben, darf Darunavir in Kombination mit Cobicistat nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 5.3). Schwangerschaft und postpartale Phase Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb sollte während der Schwangerschaft diese Kombination nicht eingeleitet werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden. Art der Anwendung Zum Einnehmen Die Tablette muss im Ganzen geschluckt werden, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis sowohl von Darunavir als auch von Cobicistat eingenommen wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, REZOLSTA innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg Für Patienten, die eine 800 mg/150 mg Tablette nicht im Ganzen schlucken können, kann die Tablette mit Hilfe eines Tablettenteilers in zwei Teile geteilt werden. Jedes Stück soll sofort nach dem Teilen eingenommen werden, um sicherzustellen, dass die volle Dosis angewendet wurde. Pädiatrische Patienten ab 6 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg bis unter 40 kg Für Patienten, die eine 675 mg/150 mg Tablette nicht im Ganzen schlucken können, kann die Tablette mit Bruchkerbe manuell geteilt werden. Jedes Stück soll sofort nach dem Teilen eingenommen werden, um sicherzustellen, dass die volle Dosis angewendet wurde.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel den unten stehenden Arzneimitteln wegen eines möglichen Verlustes der therapeutischen Wirksamkeit (siehe Abschnitt 4.5): Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin Rifampicin Lopinavir/Ritonavir Johanniskraut (Hypericum perforatum). Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln wie zum Beispiel den unten stehenden Produkten wegen der Möglichkeit schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.5): Alfuzosin Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin Astemizol, Terfenadin Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) Rifampicin Ergotderivate (z.B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) Cisaprid Dapoxetin Domperidon Naloxegol Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) Elbasvir/Grazoprevir Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam, siehe Abschnitt 4.5) Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet, Avanafil Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) Ticagrelor

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwangerschaft Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu geringer Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel von etwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb sollte während der Schwangerschaft diese Kombination nicht eingeleitet werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, sollte ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als Alternative erwogen werden. Ältere Patienten Da zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten ab 65 Jahre nur wenige Informationen verfügbar sind, sollte diese mit Vorsicht erfolgen, zumal bei diesen Patienten die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde selten (< 0,1%) beschrieben; toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. REZOLSTA soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Sulfonamid-Allergie Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. REZOLSTA sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden. Hepatotoxizität Es wurde über arzneimittelinduzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Therapie mit Darunavir/Ritonavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 3 063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer hepatischer Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Ausgang. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel. Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit REZOLSTA durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei

Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung. Wenn es Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden. Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir und/oder Cobicistat bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist REZOLSTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte REZOLSTA bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Nierenfunktionsstörung Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dieser Effekt auf das Serumkreatinin, der zu einer Verringerung der geschätzten Kreatinin-Clearance führt, muss berücksichtigt werden, wenn man REZOLSTA bei Patienten anwendet, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um über die weitere klinische Versorgung zu entscheiden, einschließlich einer Dosisanpassung der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Für weitergehende Informationen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cobicistat. Eine Behandlung mit REZOLSTA soll bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, wenn für einen oder mehrere gleichzeitig angewendete(n) Wirkstoff(e) eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil) (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Cobicistat ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht. Hämophilie-Patienten Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit HIV-PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Einblutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit HIV-PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden. Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren. Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glycoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.5). REZOLSTA soll nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden, die ebenfalls eine pharmakokinetische Verstärkung benötigen, da keine Dosierungsempfehlungen für solche Kombinationen vorliegen. REZOLSTA soll nicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die Ritonavir enthalten oder mit Therapieregimen, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten. Im Gegensatz zu Ritonavir ist Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1. Wenn von Ritonavir auf Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärker umgestellt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit REZOLSTA Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Dosis eines der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker titriert oder angepasst wurde. Sonstige Bestandteile REZOLSTA enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da REZOLSTA Darunavir und Cobicistat enthält, werden die Wechselwirkungen, die mit REZOLSTA auftreten können, von den Wechselwirkungen bestimmt, die bei Darunavir (in Kombination mit Cobicistat oder mit niedrig dosiertem Ritonavir) oder bei Cobicistat identifiziert wurden. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Darunavir/Cobicistat, Darunavir/Ritonavir und mit Cobicistat wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Arzneimittel, die durch die Anwendung von Darunavir/Cobicistat beeinflusst werden Darunavir ist ein CYP3A-Inhibitor, ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und ein P-Glycoprotein- (P-gp-) Inhibitor. Cobicistat ist ein mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Cobicistat hemmt die Transporter P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 hemmt. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 oder P-gp (MDR1) induziert. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir/Cobicistat und Arzneimitteln, die primär über CYP3A metabolisiert oder durch P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3 transportiert werden, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können (siehe Abschnitt 4.3 oder untenstehende Tabelle). REZOLSTA darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite). Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann. Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben. Arzneimittel, die die Darunavir/Cobicistat-Exposition beeinflussen Darunavir und Cobicistat werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3AAktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Cobicistat erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führt (z.B. Efavirenz, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Johanniskraut) (siehe Abschnitt 4.3 und die nachfolgende Wechselwirkungstabelle). Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Cobicistat vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führen (z.B. Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben. REZOLSTA soll nicht zusammen mit Arzneimitteln oder Therapieregimen angewendet werden, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten. REZOLSTA soll nicht zusammen mit den einzelnen Komponenten von REZOLSTA (Darunavir oder Cobicistat) angewendet werden. REZOLSTA soll nicht zusammen mit einem antiretroviralen Arzneimittel angewendet werden, das eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt, da für diese Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen vorliegen. Wechselwirkungstabelle Erwartete Wechselwirkungen zwischen REZOLSTA und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet und basieren auf bekannten Wechselwirkungen mit Darunavir/Ritonavir, Darunavir/Cobicistat und mit Cobicistat.

Das Wechselwirkungsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird; daraus können sich unterschiedliche Empfehlungen für die Anwendung von Darunavir mit einer Komedikation ergeben. In der nachfolgenden Tabelle ist angegeben, wenn die Empfehlungen für REZOLSTA von denen für Darunavir geboostert mit niedrig dosiertem Ritonavir abweichen. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von PREZISTA. Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen in Tabelle 1 ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit REZOLSTA angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten. Tabelle 1 WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem gleichzeitigen Anwendung Behandlungsgebiet HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist nicht zu erwarten, dass REZOLSTA und Dolutegravir ist Dolutegravir die Pharmakokinetik von ohne Dosisanpassungen möglich. REZOLSTA beeinflusst. Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf Derzeit scheint der Effekt von hin, dass Raltegravir eine mäßige Raltegravir auf die DarunavirVerringerung der DarunavirPlasmakonzentrationen klinisch Plasmakonzentrationen hervorrufen nicht relevant zu sein. Die kann. gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. HIV-Nukleo(s/t)idale Reverse-Transkriptaseinhibitoren (NRTIs) Didanosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg einmal täglich Überlegungen ist keine mechanistische REZOLSTA und Didanosin ist Interaktion zu erwarten. ohne Dosisanpassungen möglich. Wenn Didanosin zusammen mit REZOLSTA angewendet wird, sollte Didanosin auf leeren Magen 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von REZOLSTA (das mit dem Essen eingenommen wird) eingenommen werden. Tenofovirdisoproxil* Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA und *Studie wurde mit REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Tenofovirdisoproxil ist ohne Tenofovirdisoproxilfumarat von Tenofovir erhöht. Dosisanpassungen möglich. durchgeführt (P-gp-Inhibition) Wird REZOLSTA mit Tenofovirdisoproxil kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden systemischen Erkrankungen oder Nierenerkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen. Emtricitabin/Tenofoviralafe Tenofoviralafenamid ↔ In Kombination mit REZOLSTA namid (F/TAF) Tenofovir ↑ beträgt die empfohlene Dosis von F/TAF 200/10 mg einmal täglich.

Abacavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin

Basierend auf den unterschiedlichen Eliminationswegen der anderen NRTIs (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin), welche primär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP vermittelt wird, sind keine Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit REZOLSTA zu erwarten. HIV-Nicht-Nukleo(s/t)idale Reverse-Transkriptaseinhibitoren (NNRTIs) Efavirenz Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion)

Etravirin

Nevirapin

Rilpivirin

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Etravirin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion)

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Nevirapin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert (CYP3A-Induktion). Es wird erwartet, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Nevirapin erhöht. (CYP3A-Inhibition) Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin erhöht. (CYP3A-Inhibition)

CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc 150 mg zweimal täglich

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit diesen NRTIs ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Efavirenz wird nicht empfohlen. Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavirgeboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir. Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Etravirin wird nicht empfohlen. Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavirgeboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir. Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Nevirapin wird nicht empfohlen. Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavirgeboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir. Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Rilpivirin ist ohne Dosisanpassungen möglich, da der erwartete Anstieg der RilpivirinKonzentrationen nicht als klinische relevant angesehen wird. Bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA beträgt die Dosierung von Maraviroc 150 mg zweimal täglich. Für weitere Details siehe Fachinformation von Maraviroc. Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

ANÄSTHETIKUM Alfentanil

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Alfentanil erhöht.

ANTACIDA AluminiumBasierend auf theoretischen /Magnesiumhydroxid Überlegungen ist keine mechanistische Calciumcarbonat Interaktion zu erwarten. Koronarmittel/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Basierend auf theoretischen Flecainid Überlegungen ist zu erwarten, dass systemisches Lidocain REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Mexiletin dieser Antiarrhythmika erhöht. Propafenon (CYP3A und/oder CYP2D6 -Inhibition) Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Chinidin Ranolazin Digoxin

Bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA kann eine Verringerung der Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Antacida ist ohne Dosisanpassungen möglich. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antiarrhythmika mit REZOLSTA ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin mit REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Digoxin erhöht. (P-gp-Inhibition)

ANTIBIOTIKA Clarithromycin

Bei Patienten unter REZOLSTA sollte die geringstmögliche Dosis von Digoxin verordnet werden. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen.

Dabigatranetaxilat Edoxaban

Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Einzeldosis: Dabigatran AUC ↑ 164% Dabigatran Cmax ↑ 164% Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich: Dabigatran AUC ↑ 88% Dabigatran Cmax ↑ 99%

Wenn ein DOAK, das durch P-gp transportiert aber nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird (einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit REZOLSTA angewendet wird, ist eine klinische Überwachung und eine Dosisreduktion erforderlich.

Ticagrelor

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Ticagrelor die Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Clopidogrel

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Clopidogrel die Plasmakonzentration der aktiven Metabolite von Clopidogrel vermindert, was zu einer Abnahme der gerinnungshemmenden Wirkung von Clopidogrel führen kann. Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Warfarin verändern.

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Clopidogrel wird nicht empfohlen. Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshemmer n empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder - Induktion betroffen sind (z.B. Prasugrel) (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit REZOLSTA wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen.

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass diese Antikonvulsiva die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindern. (CYP3A-Induktion) Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Konzentrationen von Clonazepam erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und diesen Antikonvulsiva ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Johanniskraut die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion)

Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut mit REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Warfarin

ANTIKONVULSIVA Carbamazepin Phenobarbital Phenytoin

Clonazepam

ANTIDEPRESSIVA Pflanzliches Arzneimittel Johanniskraut

Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA und Clonazepam wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Paroxetin Sertralin

Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon ANTIDIABETIKA Metformin

ANTIEMETIKA Domperidon ANTIMYKOTIKA Clotrimazol Fluconazol Itraconazol Isavuconazol Posaconazol

Voriconazol

GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöht. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) Frühere Daten mit Ritonavirgeboostertem Darunavir haben dagegen eine Verminderung der Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva gezeigt (unbekannter Mechanismus); das Letztere könnte Ritonavir-spezifisch sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit REZOLSTA wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein.

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöht. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Metformin erhöht. (MATE1-Inhibition)

Es wird eine sorgfältige Überwachung und eine Dosisanpassung von Metformin bei Patienten, die REZOLSTA anwenden, empfohlen.

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit REZOLSTA ist kontraindiziert.

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Antimykotika erhöht und diese Antimykotika die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöhen können. (CYP3A-Inhibition und/oder P-gpInhibition)

Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein.

Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit REZOLSTA angewendet werden, es sei denn, die Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Colchicin erhöht. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Bei Patienten mit normaler Nierenoder Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit REZOLSTA notwendig ist. Die Kombination von Colchicin und REZOLSTA bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sollte die Tagesdosis von Itraconazol nicht über 200 mg liegen.

ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht. (CYP3A-Inhibition)

MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN Rifampicin Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Rifampicin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion) Rifabutin Basierend auf theoretischen Rifapentin Überlegungen ist zu erwarten, dass diese Mittel gegen Mykobakterien die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindern. (CYP3A-Induktion)

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Artemether/Lumefantrin ist ohne Dosisanpassungen möglich; allerdings sollte wegen des Anstiegs der Exposition von Lumefantrin die Kombination mit Vorsicht angewendet werden. Die Kombination von Rifampicin und REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Rifabutin und Rifapentin wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination erforderlich ist, beträgt die empfohlene Dosis Rifabutin 150 mg dreimal pro Woche an festen Tagen (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag). Eine verstärkte Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschließlich Neutropenie und Uveitis ist angezeigt, da mit einer Erhöhung der Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Eine weitere Dosisreduktion von Rifabutin wurde nicht untersucht. Es ist zu bedenken, dass eine zweimal wöchentliche Dosierung von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition gewährleistet und es dadurch zum Risiko einer Rifabutin-Resistenz und zu Therapieversagen kommen kann. Die offiziellen Leitlinien zur geeigneten Behandlung der Tuberkulose bei HIV-infizierten Patienten sollten berücksichtigt werden. Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavirgeboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir.

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Basierend auf theoretischen Nilotinib Überlegungen ist zu erwarten, dass Vinblastin REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Vincristin dieser antineoplastischen Arzneimittel erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Everolimus Irinotecan

Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und REZOLSTA wird nicht empfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Perphenazin Basierend auf theoretischen Risperidon Überlegungen ist zu erwarten, dass Thioridazin REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Neuroleptika erhöht. (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gpInhibition)

Lurasidon Pimozid Sertindol Quetiapin β-BLOCKER Carvedilol Metoprolol Timolol

Bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA könnten sich die Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von REZOLSTA mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit Perphenazin, Risperidon oder Thioridazin wird eine klinische Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit diesen Neuroleptika sollte eine Dosisreduktion des Neuroleptikums in Betracht gezogen werden. Die Kombination von Lurasidon, Pimozid, Sertindol oder Quetiapin und REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Betablocker erhöht. (CYP3A-Inhibition)

CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch CYP3A metabolisierte Corticosteroide (einschließlich Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison und Triamcinolon).

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Corticosteroide erhöht. (CYP3AInhibition)

Die gleichzeitige Gabe von REZOLSTA und Corticosteroiden (alle Arten der Anwendung), die durch CYP3A metabolisiert werden, kann das Risiko systemischer Corticosteroidwirkungen wie Morbus Cushing und adrenaler Suppression erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Corticosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Corticosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom CYP3AMetabolismus abhängen, z.B. Beclometason sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden. Systemisches Dexamethason sollte bei Kombination mit REZOLSTA mit Vorsicht angewendet werden.

Dexamethason (systemisch)

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass (systemisches) Dexamethason die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion) ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA mit Bosentan wird Bosentan die Plasmakonzentrationen von nicht empfohlen. Darunavir und/oder Cobicistat vermindert (CYP3A-Induktion). Es ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöht. (CYP3A-Inhibition) DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Inhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen könnte REZOLSTA die REZOLSTA mit Exposition von Grazoprevir erhöhen. Elbasvir/Grazoprevir ist (OATP1B- und CYP3A-Inhibition) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA mit REZOLSTA die Exposition von Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht Glecaprevir/Pibrentasvir erhöht. empfohlen. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3Inhibition)

HMG-COA-REDUKTASE-INHIBITOREN Atorvastatin Atorvastatin (10 mg einmal täglich): Fluvastatin Atorvastatin AUC ↑ 290 % Pitavastatin Atorvastatin Cmax ↑ 319 % Pravastatin Atorvastatin Cmin ND Rosuvastatin Rosuvastatin (10 mg einmal täglich): Rosuvastatin AUC ↑ 93 % Rosuvastatin Cmax ↑ 277 % Rosuvastatin Cmin ND Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Lovastatin und Simvastatin erhöht. (CYP3A- und/oder Transport-Inhibition)

Lovastatin Simvastatin

Die gleichzeitige Anwendung eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors und REZOLSTA kann die Plasmakonzentrationen des Lipidsenkers erhöhen, was zu Nebenwirkungen wie Myopathie führen kann. Wenn der Wunsch zu einer Anwendung von HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren und REZOLSTA besteht, wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Lovastatin und Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

ANDERE LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE Lomitapid Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Exposition von Lomitapid bei gleichzeitiger Anwendung erhöht. (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Cimetidin Basierend auf theoretischen Famotidin Überlegungen werden keine Nizatidin mechanistischen Wechselwirkungen Ranitidin erwartet. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Basierend auf theoretischen Sirolimus Überlegungen ist zu erwarten, dass Tacrolimus REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Immunsuppressiva erhöht. (CYP3A-Inhibition) Everolimus

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

REZOLSTA kann mit H2-Rezeptor-Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung muss der Plasmaspiegel des jeweiligen Immunsuppressivums überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und REZOLSTA wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Salmeterol erhöht. (CYP3A-Inhibition)

NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Buprenorphin/Naloxon Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Buprenorphin und/oder Norbuprenorphin erhöhen.

Methadon

Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Methadon erhöhen.

Bei Ritonavir-geboostertem Darunavir wurde eine leichte Verminderung der Plasmakonzentrationen von Methadon beobachtet. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir. Fentanyl Basierend auf theoretischen Oxycodon Überlegungen könnte REZOLSTA die Tramadol Plasmakonzentrationen dieser Analgetika erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon (3 mg einmal Drospirenon AUC ↑ 58 % täglich) Drospirenon Cmax ↑ 15 % Drospirenon Cmin ND Ethinylestradiol (0,02 mg täglich)

Ethinylestradiol AUC  30 % Ethinylestradiol Cmax  14 % Ethinylestradiol Cmin ND

Norethisteron

Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Norethisteron verändern. (CYP3A-Inhibition, UGT/SULTInduktion)

OPIOIDANTAGONIST Naloxegol

Nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung für Buprenorphin bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA dürfte nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Überwachung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen. Es ist keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich, wenn die gleichzeitige Anwendung mit REZOLSTA begonnen wird. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Alternative oder zusätzliche Methoden zur Empfängnisverhütung werden empfohlen, wenn REZOLSTA gleichzeitig mit Kontrazeptiva auf Estrogenbasis angewendet wird. Patientinnen, die Estrogenpräparate als Hormonersatztherapie anwenden, sind klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels zu überwachen. Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit einem Drospirenon-haltigen Produkt wird aufgrund des möglichen Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit REZOLSTA ist kontraindiziert.

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) INHIBITOREN Zur Behandlung der Basierend auf theoretischen erektilen Dysfunktion Überlegungen ist zu erwarten, dass Sildenafil REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Tadalafil dieser PDE-5-Inhibitoren erhöht. Vardenafil (CYP3A-Inhibition)

Avanafil Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Sildenafil Tadalafil

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser PDE-5-Inhibitoren erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von PDE-5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und REZOLSTA sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und REZOLSTA indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Die Kombination von REZOLSTA und Avanafil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA wurde nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potential für sildenafilassoziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gleichzeitige Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und REZOLSTA wird nicht empfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Dexlansoprazol Basierend auf theoretischen Esomeprazol Überlegungen werden keine Lansoprazol mechanistischen Wechselwirkungen Omeprazol erwartet. Pantoprazol Rabeprazol

REZOLSTA kann ohne Dosisanpassungen gleichzeitig mit Protonenpumpeninhibitoren angewendet werden.

SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Sedativa/Hypnotika erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit diesen Sedativa/Hypnotika wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eine Dosisreduktion der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit parenteralem Midazolam sollte mit Vorsicht erfolgen. Wenn REZOLSTA zusammen mit parenteral verabreichtem Midazolam angewendet wird, soll dies in einer intensivmedizinischen oder vergleichbaren Einrichtung, die eine lückenlose klinische Überwachung und adäquate medizinische Betreuung im Falle von Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Midazolam (oral) Triazolam

Die gleichzeitige Anwendung von oral eingenommenem Midazolam oder Triazolam und REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. UROLOGIKA Fesoterodin Solifenacin

4.6

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit REZOLSTA ist kontraindiziert. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Zur Anwendung von Darunavir oder Cobicistat bei Schwangeren existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkt schädlichen Effekte hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fötaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Daher soll während der Schwangerschaft diese Kombination nicht eingeleitet werden. Bei

Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, sollte ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir oder Cobicistat in die Muttermilch übergehen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1 000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Cobicistat in die Milch übergeht. Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie REZOLSTA einnehmen. Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen. Fertilität Humandaten zum Effekt von Darunavir oder Cobicistat auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Tieren gab es keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf tierexperimentellen Studien werden mit REZOLSTA keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität erwartet.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

REZOLSTA kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Patienten wurde im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit Cobicistat enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Das gesamte Sicherheitsprofil von REZOLSTA basiert auf den verfügbaren Daten aus klinischen Studien mit Darunavir, das entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostert wurde, Studien mit Cobicistat und auf Daten nach Markteinführung von Darunavir/Ritonavir. Da REZOLSTA Darunavir und Cobicistat enthält, können Nebenwirkungen, die mit den jeweiligen Einzelsubstanzen assoziiert sind, erwartet werden. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in den gepoolten Daten der Phase-III-Studie GS-US216-130 und des REZOLSTA-Arms der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 waren Diarrhö (23%), Übelkeit (17%), Hautausschlag (13%) und Kopfschmerzen (10%). Schwerwiegende Nebenwirkungen waren Diabetes mellitus, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom und Erbrechen. Alle diese schwerwiegenden Nebenwirkungen traten bei einem (0,1%) Patienten auf, außer Hautausschlag, der bei 4 (0,6%) Patienten auftrat. Die am häufigsten während des klinischen Entwicklungsprogramms von Darunavir/Ritonavir und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie. In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die

häufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien in Tabelle 2 aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 2 Nebenwirkungen von Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeits-kategorie Erkrankungen des Immunsystems häufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen häufig Anorexie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie gelegentlich

Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie

Psychiatrische Erkrankungen häufig abnorme Träume Erkrankungen des Nervensystems sehr häufig Kopfschmerzen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sehr häufig Diarrhö, Übelkeit häufig

Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz

gelegentlich Leber- und Gallenerkrankungen häufig

akute Pankreatitis, Pankreasenzyme erhöht Leberenzyme erhöht

gelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis* Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes sehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, pruritischer und generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis) häufig

Pruritus

gelegentlich

Stevens-Johnson-Syndrom#, Angioödem, Urtikaria

selten

DRESS*

nicht bekannt

Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische Pustulose* Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen häufig Myalgie gelegentlich

Osteonekrose*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege selten Kristall-Nephropathie*§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse gelegentlich Gynäkomastie* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort häufig Ermüdung (Fatigue), Asthenie Untersuchungen häufig Serumkreatinin erhöht * # §

Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werden können. Wenn die klinischen Daten von DRV/COBI/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid ebenfalls mit einbezogen werden, trat das StevensJohnson-Syndrom selten auf (bei 1 von 2 551 Patienten), dies stimmt mit dem klinischen Studienprogramm für DRV/RTV überein (siehe Schwere Hautreaktionen in Abschnitt 4.4). Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen Hautausschlag In klinischen Studien mit Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat war der Hautausschlag meist leicht bis mittelgradig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab (siehe Abschnitt 4.4). Die gepoolten Daten einer einarmigen Studie, die Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich und anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, und eines Arms einer Studie, in der 800/150 mg REZOLSTA einmal täglich und andere antiretrovirale Arzneimittel verabreicht wurden, zeigten, dass 1,9% der Patienten die Behandlung wegen Hautausschlag abgebrochen haben. Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von HIV-Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet. Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteaseinhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Verminderte geschätzte Kreatinin-Clearance Cobicistat senkt durch Hemmung der renalen tubulären Sekretion von Kreatinin die geschätzte Kreatinin-Clearance. Der Anstieg des Serumkreatinins infolge der hemmenden Wirkung von Cobicistat beträgt im Allgemeinen nicht mehr als 0,4 mg/dl. Die Auswirkung von Cobicistat auf das Serumkreatinin wurde in einer Phase-I-Studie bei Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) und solchen mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 50-79 ml/min, n = 18) untersucht. Eine Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate gegenüber Baseline, die nach der Cockcroft-Gault24

Methode ermittelt wurde (eGFRCG), wurde innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Cobicistat 150 mg bei Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (-9,9 ± 13,1 ml/min) und solchen mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (-11,9 ± 7,0 ml/min) beobachtet. Die Verminderungen der eGFRCG waren nach Absetzen von Cobicistat reversibel und beeinflussten nicht die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate, die durch die Clearance der Testsubstanz Iohexol ermittelt wurde. In der einarmigen Phase-III-Studie (GS-US-216-130) trat in Woche 2 ein Rückgang der eGFRCG auf, der bis Woche 48 stabil blieb. Die mittlere Veränderung der eGFRCG gegenüber Baseline betrug in Woche 2 -9,6 ml/min und in Woche 48 -9,6 ml/min. Im REZOLSTA-Arm der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 betrug die mittlere Veränderung der eGFRCG gegenüber Baseline -11,1 ml/min in Woche 48 und die mittlere Veränderung der eGFRCystatin C gegenüber Baseline +2,9 ml/min/1,73 m² in Woche 48. Für weitergehende Informationen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cobicistat. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit von Darunavir in Kombination mit Cobicistat wurde im Rahmen der klinischen Studie GS-US-216-0128 bei virologisch supprimierten Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg (Kohorte 1; N = 7), Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg bis unter 40 kg (Kohorte 2; N = 8) und Kindern im Alter von ≥ 3 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg bis unter 25 kg (Kohorte 3; N = 11) geprüft. Die Sicherheitsheitsanalysen dieser Studie an einer begrenzten Anzahl von jugendlichen und pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 3 Jahren ergaben keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zu dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten. Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Es liegen nur eingeschränkt Daten zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten mit gleichzeitiger Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatis-C-Virus vor. Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von REZOLSTA oder Darunavir in Kombination mit Cobicistat beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden gesunden Studienteilnehmern verabreicht, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten. Für eine Überdosierung mit REZOLSTA gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z.B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen

Proteinbindung von Darunavir und Cobicistat erscheint eine signifikante Entfernung der Wirkstoffe durch Dialyse als unwahrscheinlich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR14. Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel. Cobicistat ist ein mechanismusbasierter Inhibitor der CYP3A-Unterfamilie der Cytochrome P450. Die Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigert die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Darunavir, die eine begrenzte Bioverfügbarkeit und kurze Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung aufweisen. Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM. Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität. Cobicistat besitzt keine nachweisbare antivirale Wirkung gegen HIV-1 und antagonisiert nicht die antivirale Wirkung von Darunavir. Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp-HIV-1 dauerte sehr lange ( 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir der aufgetretenen Viren im Selektionsexperiment kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden. Das Resistenzprofil von REZOLSTA wird durch Darunavir bestimmt. Cobicistat selektiert, da es keine antivirale Aktivität hat, keine HIV-Resistenzmutationen. Das Resistenzprofil von REZOLSTA wird durch zwei Phase-III-Studien mit Darunavir/Ritonavir bei ART-naiven (ARTEMIS) und ART-vorbehandelten (ODIN) Patienten und einer Analyse der 48-Wochen-Daten der Studie GS-US-216-130 bei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten unterstützt. Niedrige Resistenzraten des HIV-1-Virus werden bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit REZOLSTA oder Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen ART behandelt werden und bei ART-vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-RAMs, die mit REZOLSTA oder Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen ART behandelt werden. Nachfolgende Tabelle 3 zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen

und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber HIV-PIs bei virologischem Versagen am Endpunkt der Studien GS-US-216-130, ARTEMIS und ODIN. Tabelle 3 GS-US-216-130a ARTEMISb ODINb ART-naiv ART-vorbehan ART-naiv ART-vorbehand ART-vorbehand Darunavir/Cob delt Darunavir/Rito elt elt icistat Darunavir/Cob navir Darunavir/Riton Darunavir/Riton 800/150 mg icistat 800/100 mg avir 800/100 mg avir einmal täglich 800/150 mg einmal täglich einmal täglich 600/100 mg N = 295 einmal täglich N = 343 N = 294 zweimal täglich N = 18 N = 296 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und Genotyp-Daten, die am Endpunkt Mutationenc entwickeln, n/N Primäre 0/8 1/7 0/43 1/60 0/42 (große) PIMutationen PI-RAMs 2/8 1/7 4/43 7/60 4/42 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und Phänotyp-Daten, die den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs am Endpunkt im Vergleich zu Baseline zeigend, n/N HIV PI Darunavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/41 Amprenavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40 Atazanavir 0/8 0/7 0/39 2/56 0/40 Indinavir 0/8 0/7 0/39 2/57 0/40 Lopinavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40 Saquinavir 0/8 0/7 0/39 0/56 0/40 Tipranavir 0/8 0/7 0/39 0/58 0/41 a

b c d

virologisches Versagen ausgesucht für Resistenztests war definiert als: niemals unterdrückt: Reduktion der HIV-1-RNA gegenüber Baseline < 1 log10 und ≥ 50 Kopien/ml in Woche 8, bestätigt beim nächsten Besuch; Rebound: HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml gefolgt von einer bestätigten HIV-1-RNA bis ≥ 400 Kopien/ml oder einer bestätigten Steigerung um > 1 log10 der HIV-1-RNA gegenüber dem Nadir; Abbruch der Therapie mit einer HIV-1-RNA ≥ 400 Kopien/ml beim „last visit“ virologisches Versagen basierend auf TLOVR (nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus [HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml]) IAS-USA-Liste In GS-US-216-130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar

Kreuzresistenz Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet. Siehe vorherige Tabelle für Informationen zu ARTEMIS und ODIN. Klinische Ergebnisse Die antiretrovirale Wirkung von REZOLSTA beruht auf der Darunavir-Komponente. Die Wirkung von Cobicistat als pharmakokinetischem Verstärker für Darunavir wurde in pharmakokinetischen Studien gezeigt. In diesen pharmakokinetischen Studien entsprach die Exposition von 800 mg Darunavir, das mit 150 mg Cobicistat geboostert wurde der von Darunavir, das mit 100 mg Ritonavir geboostert wurde. Darunavir als Bestandteil von REZOLSTA ist bioäquivalent zu Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich, wenn beide als Einzelarzneimittel verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Der Nachweis der Wirksamkeit von REZOLSTA einmal täglich basiert auf der Analyse der 48-Wochen-Daten der Studie GS-US-216-130 bei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten, der Studie TMC114FD2HTX3001 bei ART-naiven Patienten sowie den beiden Phase-III-Studien ARTEMIS und ODIN, die mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven bzw. ART-vorbehandelten Patienten durchgeführt wurde.

Beschreibung der klinischen Studien von REZOLSTA bei Erwachsenen Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit Cobicistat 150 mg einmal täglich bei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten GS-US-216-130 ist eine einarmige, offene, Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (295 ART-naiv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich und einem vom Prüfarzt festgelegten optimierten Basisregime (OBR) bestehend aus 2 aktiven NRTIs. HIV-1-infizierte Patienten, die in die Studie aufgenommen werden konnten, hatten in der Genotypisierung beim Screening keine Darunavir-RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA ≥ 1.000 Kopien/ml. Nachfolgende Tabelle 4 zeigt die Wirksamkeitsdaten der Woche-48-Analyse der GS-US-216-130-Studie: Tabelle 4

a b

Behandlungserfolg in Woche 48

ART-naiv Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich + OBR N = 295

GS-US-216-130 ART-vorbehandelt Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich + OBR N = 18

HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla Mittlere Veränderung der HIV-1-RNA gegenüber Baseline (log10 Kopien/ml) CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb

245 (83,1%)

8 (44,4%)

Alle Studienteilnehmer Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich + OBR N = 313 253 (80,8%)

-3,01

-2,39

-2,97

+174

+102

+170

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Wirksamkeit der festen Dosiskombination Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich bei ARTnaiven Patienten TMC114FD2HTX3001 ist eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid gegenüber der festen Dosiskombination Darunavir/Cobicistat + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. In dem Behandlungsarm mit der festen Dosiskombination Darunavir/Cobicistat wurden 363 mit HIV-1 infizierte erwachsene, therapienaive Patienten behandelt. Die für diese Studie als geeignet eingestuften HIV-1-infizierten Patienten hatten eine Plasma-HIV-1RNA ≥ 1 000 Kopien/ml. Nachfolgende Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsdaten aus Woche 48 des Darunavir/Cobicistat-Arms der Studie TMC114FD2HTX3001: Tabelle 5

Behandlungserfolg in Woche 48 HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla Virologisches Versagena Keine virologischen Daten im 48Wochen-Fenstera

TMC114FD2HTX3001 (Darunavir/Cobicistat-Arm) therapienaiv Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat N = 363 321 (88,4%) 12 (3,3%) 30 (8,3%)

CD4+ Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb a

+173,8

Bewertungen nach dem Snapshot-Algorithmus. Nicht abgeschlossen wird als Versagen bewertet: Patienten, die vorzeitig ausgeschieden sind, wurden mit einer Veränderung von 0 bewertet.

Beschreibung der klinischen Studien von Darunavir/Ritonavir bei Erwachsenen Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-naiven Patienten Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich als Basisregime eine feste Kombination aus Tenofovir Disoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet. Nachfolgende Tabelle 6 zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie: Tabelle 6 ARTEMIS Woche 48a Lopinavir /Ritonavir 800/200 mg pro Tag N = 346

Behandlungs unterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)

Woche 96b Darunavir/Rito Lopinavir/ navir Ritonavir 800/100 mg 800/200 mg einmal täglich pro Tag N = 343 N = 346

Behandlungser folg

Darunavir/Ri tonavir 800/100 mg einmal täglich N = 343

HIV-1-RNA  50 Kopien/ml

83,7% (287)

78,3% (271)

5,3% (-0,5; 11,2)d

79,0% (271)

70,8% (245)

85,8% (194/226)

84,5% (191/226)

1,3% (-5,2; 7,9)d

80,5% (182/226)

75,2% (170/226)

79,5% (93/117)

66,7% (80/120)

12,8% (1,6; 24,1)d

76,1% (89/117)

62,5% (75/120)

79,4% (112/141)

70,3% (104/148)

9,2% (-0,8; 19,2)d

78,7% (111/141)

64,9% (96/148)

86,6% (175/202)

84,3% (167/198)

2,3% (-4,6; 9,2)d

79,2% (160/202)

75,3% (149/198)

+137

+141

+171

+188

Behandlun gsuntersch ied (95% Konfidenzi ntervall der Differenz) 8,2% (1,7; 14,7)d

Alle Patienten Mit Baseline HIV-RNA < 100.000 Mit Baseline HIV-RNA ≥ 100.000 Mit Baseline CD4+Zellzahl < 200 Mit Baseline CD4+Zellzahl ≥ 200 Mittlere CD4+-ZellzahlVeränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e

5,3% (-2,3; 13,0)d 13,6% (1,9; 25,3)d 13,9% (3,5; 24,2)d

4,0% (-4,3; 12,2)d

a b c d e

Daten basierend auf Analysen in Woche 48 Daten basierend auf Analysen in Woche 96 Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort Non-completer wird als „Versager“ gewertet: für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert  50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, „Intent-To-Treat“- (ITT) und „On Protocol“ - (OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten. Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1-RNA > 1 000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe nachfolgende Tabelle 7). Beide Arme wendeten ein optimiertes Basisregime (OBR) von ≥ 2 NRTIs an. Tabelle 7 ODIN Behandlungserfolg

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1-RNA (Kopien/ml) < 100 000 ≥ 100 000 Baseline CD4+-Zellzahl (x 106/l) ≥ 100 < 100 HIV-1-Stamm Typ B Typ AE Typ C Anderec Mittlere CD4+-Zellzahl Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a b c d e

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich + OBR N = 294 72,1% (212)

Woche 48 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N = 296 70,9% (210)

Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz) 1,2% (-6,1; 8,5)b

77,6% (198/255) 35,9% (14/39)

73,2% (194/265) 51,6% (16/31)

4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)

75,1% (184/245) 57,1% (28/49)

72,5% (187/258) 60,5% (23/38)

2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)

70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) +108

64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) +112

6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) -5d (-25; 16)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF und CRF06_CPX Differenz der Mittelwerte „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte NichtUnterlegenheits-Grenze von 12%). REZOLSTA sollte bei Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von

< 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung. Kinder und Jugendliche Beschreibung der klinischen Studie mit Darunavir/Cobicistat bei Jugendlichen und Kindern Die Pharmakokinetik, Sicherheit und antivirale Aktivität von Darunavir und Cobicistat, bei den als Einzelsubstanz zugelassenen Dosen und Formulierungen, sowie in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen, wurden in einer offenen Studie (GS-US-216-0128) bei HIV-1 virologisch supprimierten Kindern und Jugendlichen untersucht. Jugendliche Teilnehmer im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg (Kohorte 1, N = 7), erhielten Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg (als separate Tabletten angewendet) sowie mindestens 2 NRTIs einmal täglich. Kinder im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg (Kohorte 2, N = 8) erhielten Darunavir (600, 675 oder 800 mg, abhängig vom Körpergewicht) und 150 mg Cobicistat (als separate Tabletten angewendet) sowie mindestens 2 NRTIs einmal täglich. Kinder im Alter ab 3 Jahren mit einem Körpergewicht von 15 kg bis < 25 kg (Kohorte 3, N = 11), erhielten 600 mg Darunavir und 90 mg Cobicistat (als separate Darreichungsformen angewendet) sowie die F/TAF-Kombination in einer Dosierung von 120/15 mg einmal täglich. Nachfolgende Tabelle 8 zeigt die wichtigsten Endpunkte in Bezug auf die antivirale Aktivität für diese Kohorten. Tabelle 8

Virologisches Ansprechen bei ART-vorbehandelten, virologisch supprimierten Kindern und Jugendlichen in Woche 48 GS-US-216-0128 Ergebnisse in Kohorte 1 Kohorte 2 Kohorte 3 Woche 48 Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat + F/TAF(N = 11) + mindestens 2 NRTI + mindestens (N = 7) 2 NRTIs (N = 8) HIV-1-RNA 85,7% (6) 100% (8) 90,9% (10) < 50 Kopien/ml gemäß FDA„SnapshotApproach“ CD4+ Prozent -6,1% 0,75% 1,5% der medianen Veränderung gegenüber Baselinea CD4+-Zellzahl, -342 Zellen/mm³ -20 Zellen/mm³ 34 Zellen/mm3 mediane Veränderung gegenüber Baselinea a

Keine Bewertung (beobachtete Daten).

Wirksamkeitsdaten sowie das etablierte Sicherheitsprofil von zweimal täglich angewendetem Darunavir/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten unterstützt. In der Studie TMC114-C230 (DIONE) erhielten ART-naive Jugendliche mit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg (N = 12) 800 mg Darunavir einmal täglich in Kombination mit Ritonavir und anderen antiretroviralen Arzneimitteln. In der Studie TMC114-C228 (ARIEL) wurden ART-vorbehandelte Kinder im Alter von 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 bis < 20 kg (N = 21) untersucht, die ein körpergewichtsabhängiges Dosierungsschema mit zweimal täglicher Gabe erhielten. In einer pharmakokinetischen Substudie der Studie ARIEL wurde die Exposition von DRV/Ritonavir bei 10 Kindern untersucht, die entweder 40 mg/kg (Körpergewicht < 15 kg) oder 600 mg (Körpergewicht ≥ 15 kg) Darunavir in Kombination mit Ritonavir und anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten. Detaillierte Ergebnisse der Studien sind in der Fachinformation von PREZISTA beschrieben.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

In einer Studie zur Bioverfügbarkeit mit gesunden Studienteilnehmern zeigte sich im Steady-State und nach einer Mahlzeit eine vergleichbare Exposition von Darunavir bei REZOLSTA und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich. Die Bioäquivalenz zwischen REZOLSTA und Darunavir/Cobicistat als Einzelsubstanzen zusammen verabreicht, wurde bei gesunden Studienteilnehmern für 800/150 mg nach einer Mahlzeit und im nüchternen Zustand und für 675/150 mg nach einer Mahlzeit gezeigt. Die Bioäquivalenz von Darunavir wurde zwischen REZOLSTA 600/90 mg Darunavir/Cobicistat Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und der Darunavir-Suspension (100 mg/ml) nachgewiesen, jeweils in einer Dosis von 600 mg Darunavir in Kombination mit 90 mg Cobicistat, die als Einzelwirkstoffe nach einer Mahlzeit bei gesunden Erwachsenen verabreicht wurden. Resorption Darunavir Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37%. Bei gesunden Studienteilnehmern wurde Darunavir nach oraler Anwendung von REZOLSTA schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von Cobicistat im Allgemeinen innerhalb von 3-4,5 Stunden erreicht. Bei gesunden Studienteilnehmern wurden maximale Plasmakonzentration von Cobicistat nach oraler Anwendung von REZOLSTA innerhalb von 2-5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei Einnahme mit dem Essen liegt die Exposition von Darunavir 1,7-fach höher im Vergleich zur Einnahme ohne Essen. Deshalb sollten REZOLSTA-Tabletten mit dem Essen eingenommen werden. Die Art des Essens hat keinen Einfluss auf die Exposition von REZOLSTA. Verteilung Darunavir Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glycoprotein im Plasma. Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an. Cobicistat Cobicistat wird zu 97-98% an humane Plasmaproteine gebunden; das Verhältnis der mittleren Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut beträgt ca. 2.

Biotransformation Darunavir In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Teilnehmern durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten alle eine Aktivität, die um mindestens das 10-Fache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV. Cobicistat Cobicistat wird durch (vorwiegend) CYP3A- und (in geringerem Umfang) CYP2D6-vermittelte Oxidation metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Anwendung von 14C-Cobicistat entfielen 99% der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Cobicistat. Metabolite werden in geringer Konzentration im Urin und Stuhl gefunden; sie sind nicht an der CYP3A-hemmenden Wirkung von Cobicistat beteiligt. Elimination Darunavir Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir. Cobicistat Nach oraler Anwendung von 14C-Cobicistat waren im Stuhl 86% und im Urin 8,2% der Dosis nachweisbar. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Cobicistat nach Einnahme von REZOLSTA liegt im Median bei ca. 3-4 Stunden. Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Pharmakokinetische Daten im Steady State nach einmal täglicher Gabe von Darunavir/Cobicistat (DRV/COBI) als separate Tabletten aus der Erwachsenenstudie GS-US-216-0130 und der pädiatrischen Studie GS-US-216-0128 deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Duranavir und Cobicistat bei Erwachsenen (N = 60) und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg (N = 7) vergleichbar waren. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg (N = 8) war die mittlere Darunavir-Exposition vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen und Jugendlichen, während die mittlere Cobicistat-Exposition im Allgemeinen höher war (etwa 2-fach). Darüber hinaus waren die mittleren Expositionen von Darunavir und Cobicistat bei Kindern mit einem Körpergewicht von 15 kg bis < 25 kg (N = 11) im Allgemeinen höher (etwa 2-fach) als die bei Erwachsenen und Jugendlichen erreichten mittleren Expositionen (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Darunavir (DRV) und Cobicistat (COBI) im Steady-State nach einmal täglicher Anwendung in den Studien GSUS-216-0130 (Erwachsene) und GS-US-216-0128 (Pädiatrie) GS-US-216-0130

Studie/Popul ation

DRV N AUC0-24h (ng.h/ml) Cmax (ng/ml) C0h (ng/ml) COBI N AUC0-24h (ng.h/ml)a Cmax (ng/ml) C0h (ng/ml)

Erwachsene mit HIV-1 DRV 800 mg/ COBI 150 mg als einzelne Wirkstoffe Mittelwert (%CV)

81 646 (32,2)a, b 7 663 (25,1) 1 311 (74,0)b

7 596 (48,1)b 991 (33,4) 33 (289,4)b

GS-US-216-0128 Kohorte 1 Teil A Jugendliche mit HIV-1 im Alter von ≥ 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 40 kg DRV 800 mg / COBI 150 mg als einzelne Wirkstoffe Mittelwert (%CV)

Kohorte 2 Kinder mit HIV1 im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 25 bis < 40 kg DRV 675 mg / COBI 150 mg als einzelne Wirkstoffe Mittelwert (%CV)

80 877 (29,5)a 7 506 (21,7) 1 087 (91,6)

92 052 (18,7)c – 1 345 (42,3)c

8 741 (34,9) 1 116 (20,0) 28 (157,2)

16 103 (35,0)d 1 510 (21,9) 86 (95,9)d

Kohorte 3 Kinder mit HIV-1 im Alter von ≥ 3 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 15 kg bis < 25 kg, DRV 600 mg / COBI 90 mg als einzelne Wirkstoffe Mittelwert (%CV)

160 534 (54,0) 15 025 (38,4) 3 772 (92,1)

16 071 (46,9) 2 077 (36,0) 63,8 (138,6)

%CV=Variationskoeffizient; N=Anzahl der Teilnehmer; AUC0-24h=Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über ein 24-Stunden-Dosierungsintervall im Steady-State; Cmax=maximale Plasmakonzentration; C0h=Plasmakonzentration vor der Dosis; COBI=Cobicistat; DRV=Darunavir; HIV-1=humanes Immunschwäche-Virus Typ 1; a Gesammelt als AUC0h: Die Konzentration vor der Dosis (0 Stunden) wurde als Ersatz für die Konzentration nach 24 Stunden verwendet, um die AUC0-24h zu schätzen b N=59 c

Basierend auf der Modellierung der populationspharmakokinetischen Daten

N=5

Ältere Patienten Darunavir Es liegen nur begrenzt Informationen für diese Population vor. Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter ≥ 65 Jahre) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor. Cobicistat Die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) nicht vollständig untersucht. Geschlecht Darunavir Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.

Cobicistat Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund des Geschlechts für Cobicistat festgestellt. Nierenfunktionsstörung REZOLSTA wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Darunavir Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Cobicistat Bei nicht mit HIV-1 infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte KreatininClearance unter 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Studienteilnehmern keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt, was sich mit der geringen renalen Clearance von Cobicistat deckt. Leberfunktionsstörung REZOLSTA wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Darunavir Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir/Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). Cobicistat Cobicistat wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B), die nicht mit HIV-1 infiziert waren, wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Studienteilnehmern mit mäßiger Leberfunktionsstörung und gesunden Studienteilnehmern keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung von REZOLSTA erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde nicht untersucht. Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion Es ergaben sich aus den klinischen Studien unzureichende pharmakokinetische Daten, um den Effekt einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion auf die Pharmakokinetik von Darunavir und Cobicistat zu beurteilen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Schwangerschaft und postpartale Phase Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Darunavir-Verfügbarkeit. Bei Frauen, die REZOLSTA im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs

für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37%, 50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90%igen Verringerung der Cmin-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Verfügbarkeit ist eine merkliche Verringerung der Cobicistat-Verfügbarkeit als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion (siehe Tabelle 10). Tabelle 10 Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (n = 7) (n = 6) (n = 6) 4 340 ± 1 616 4 910 ± 970 Cmax, ng/ml 7 918 ± 2 199 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9 879 AUC24h, ng∙h/ml 99 613 ± 34 862 168 ± 149 184 ± 99 Cmin, ng/ml 1 538 ± 1 344 Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zu einem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50%, 63% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Darunavir Tierexperimentelle Studien mit Expositionen bis zur klinischen Exposition wurden mit Darunavir allein an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Darunavir zeigten nur geringe Auswirkungen bei Mäusen, Ratten und Hunden. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet. Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet und keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1 000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC– 0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir

zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme des Wirkstoffs über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindest teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1 000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten. Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen soll REZOLSTA nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden. Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäuse und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1 000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Gabe von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von gleichzeitig mit Ritonavir angewendetem Darunavir zwischen dem 0,4und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden. Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet. Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch. Cobicistat Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Im Rahmen von Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung festgestellt. Bei maternal toxischen Dosen, traten bei den Föten von Ratten Veränderungen der Ossifikation von Wirbelsäule und Brustbein (Sternebra) auf. Ex-vivo-Studien an Kaninchen und In-vivo-Studien an Hunden deuten darauf hin, dass Cobicistat bei mittleren Wirkstoffkonzentrationen, die mindestens um das 10-Fache über der humanen Exposition nach der empfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potential zur QT-Verlängerung

aufweist sowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion herabsetzen kann. Eine Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial von Cobicistat bei Ratten zeigte ein tumorförderndes Potential, das spezifisch für die Spezies ist und für den Menschen als nicht relevant erachtet wird. Eine Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

REZOLSTA 800 mg/150 mg Tabletten Tablettenkern Wasserfreies hochdisperses Siliciumdioxid (E 551) Mikrokristalline Cellulose (E 460(i)) Crospovidon Hypromellose Magnesiumstearat (E 572) Filmüberzug Macrogol/Polyethylenglykol (E 1209) Poly(vinylalkohol) – teilhydrolysiert (E 1203) Talkum (E 553b) Titandioxid (E 171) Eisen(III)-oxid (E 172) Eisen(II,III)-oxid (E 172) REZOLSTA 675 mg/150 mg Tabletten Tablettenkern Wasserfreies hochdisperses Siliciumdioxid (E 551) Mikrokristalline Cellulose (E 460(i)) Croscarmellose-Natrium (E 468) Magnesiumstearat (E 572) Filmüberzug Macrogol/Polyethylenglykol (E 1209) Poly(vinylalkohol) – teilhydrolysiert (E 1203) Talkum (E 553b) Titandioxid (E 171) Eisen(III)-oxid (E 172) Eisen(II,III)-oxid (E 172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

REZOLSTA 800 mg/150 mg Filmtabletten 3 Jahre 6 Wochen nach dem Öffnen der Flasche.

REZOLSTA 675 mg/150 mg Filmtabletten 3 Jahre 8 Wochen nach dem Öffnen der Flasche

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

REZOLSTA 800 mg/150 mg Filmtabletten Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) zu 30 Tabletten mit kindergesichertem und induktionsversiegeltem Verschluss aus Polypropylen (PP). Packungsgröße: 1 Flasche. REZOLSTA 675 mg/150 mg Filmtabletten Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) zu 30 Tabletten mit kindergesichertem und induktionsversiegeltem Verschluss aus Polypropylen (PP). Packungsgröße: 1 Flasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

800 mg/150 mg REZOLSTA: EU/1/14/967/001 675 mg/150 mg REZOLSTA: EU/1/14/967/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2014 Datum der Verlängerung der Zulassung: 31. Juli 2019

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

REZOLSTA 600 mg/90 mg Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 600 mg Darunavir (als Ethanolat) und 90 mg Cobicistat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Rotviolette, ovale, 21 mm x 10 mm große Filmtablette mit Prägung „690“ auf der einen Seite und „TG“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

REZOLSTA ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus-1 (HIV-1) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg zugelassen. Die Entscheidung über eine Anwendung von REZOLSTA sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen besitzt. REZOLSTA 600 mg Darunavir/90 mg Cobicistat Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen muss in Wasser dispergiert werden. Dosierung Pädiatrische Patienten ab 3 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg bis unter 25 kg Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) pädiatrische Patienten Die empfohlene Dosierung beträgt eine 600 mg Darunavir/90 mg Cobicistat Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen einmal täglich eingenommen mit dem Essen. ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten Eine 600 mg Darunavir/90 mg Cobicistat Tablette einmal täglich zusammen mit dem Essen kann von antiretroviral vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.1). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V.

Filmtabletten REZOLSTA ist auch als 800 mg Darunavir/150 mg Cobicistat Filmtablette für Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg erhältlich. REZOLSTA ist auch als 675 mg/150 mg Tablette mit einer Bruchkerbe für Kinder im Alter ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg bis unter 40 kg verfügbar. Hinweis bei ausgelassenen Dosen Falls die Einnahme von REZOLSTA vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen. Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte eine weitere Dosis REZOLSTA so bald wie möglich mit dem Essen eingenommen werden. Wenn ein Patient mehr als 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erbricht, muss der Patient bis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt keine weitere Dosis einnehmen. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte REZOLSTA bei Patienten über 65 Jahre mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Leberfunktionsstörungen Zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Darunavir und Cobicistat werden hepatisch metabolisiert. Separate Studien mit Darunavir/Ritonavir und Cobicistat legen nahe, dass bei Patienten mit milder (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung benötigt wird, jedoch sollte REZOLSTA bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zur Anwendung von Darunavir oder Cobicistat bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Exposition von Darunavir und/oder Cobicistat führen und deren Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf REZOLSTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Nierenfunktionsstörungen Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Eine Behandlung mit REZOLSTA sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für ein gleichzeitig angewendetes Arzneimittel (z. B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil) eine Dosisanpassung aufgrund der KreatininClearance erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2). Basierend auf der sehr geringen renalen Elimination von Cobicistat und Darunavir, sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen von REZOLSTA bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen notwendig. Darunavir, Cobicistat oder eine Kombination aus beiden wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht, daher kann für diese Patienten keine Empfehlung ausgesprochen werden (siehe Abschnitt 5.2). Für weitergehende Informationen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cobicistat.

Kinder und Jugendliche Aufgrund der Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Toxizität und der Sterblichkeit, die bei jungen Ratten beobachtet wurden, die Darunavir bis zum Alter von 23 bis 26 Tagen erhalten haben, darf Darunavir in Kombination mit Cobicistat nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 5.3). Schwangerschaft und postpartale Phase Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb sollte während der Schwangerschaft diese Kombination nicht eingeleitet werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden. Art der Anwendung Die Patienten sollten angewiesen werden, REZOLSTA innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). REZOLSTA Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen müssen in Wasser dispergiert werden. Der Patient darf die Tablette nicht kauen oder unzerkaut schlucken. Die folgenden Anweisungen sind zu befolgen: Die Tablette in einen Becher mit 30 ml (2 Esslöffel) stillem Wasser geben. Gut umrühren, bis die Tablette vollständig dispergiert ist. Die ganze zubereitete Suspension unmittelbar einnehmen. Falls erforderlich, um die Einnahme zu erleichtern, können zusätzlich Wasser (10 ml bzw. 2 Teelöffel) oder eines der folgenden Lebensmittel zu der dispergierten Mischung gegeben werden: Orangensaft (10 ml bzw. 2 Teelöffel), Apfelmus (1 Teelöffel) oder Joghurt (1 Teelöffel). Gut mischen und die gesamte Suspension sofort einnehmen. Der Becher sollte anschließend mit 5 ml (1 Teelöffel) Flüssigkeit oder ½ Teelöffel weicher Nahrung ausgespült werden; die Spülmenge ist vollständig zu schlucken, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird. Dieser Schritt kann bei Bedarf wiederholt werden. Die Dosis des Arzneimittels muss unmittelbar eingenommen werden. Erfolgt die Einnahme nicht sofort, ist die Mischung zu verwerfen und eine neue Dosis zuzubereiten.

4.3. Gegenanzeigen

Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) Rifampicin Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) Cisaprid Dapoxetin Domperidon Naloxegol Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) Elbasvir/Grazoprevir Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam, siehe Abschnitt 4.5) Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet, Avanafil Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) Ticagrelor

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden. Darunavir bindet überwiegend an saures α1-Glycoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die ebenfalls stark an saures α1-Glycoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5). ART-vorbehandelte Patienten Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte REZOLSTA nicht angewendet werden, wenn eine oder mehrere DRV-RAMs, ≥ 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l vorhanden sind (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1). Schwangerschaft Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu geringer Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel von etwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb sollte während der Schwangerschaft diese Kombination nicht eingeleitet werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit REZOLSTA schwanger werden, sollte ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als Alternative erwogen werden. Ältere Patienten Da zur Anwendung von REZOLSTA bei Patienten ab 65 Jahre nur wenige Informationen verfügbar sind, sollte diese mit Vorsicht erfolgen, zumal bei diesen Patienten die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Darunavir/Ritonavir (N = 3 063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde selten (< 0,1%) beschrieben; toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. REZOLSTA soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Sulfonamid-Allergie Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. REZOLSTA sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden. Hepatotoxizität Es wurde über arzneimittelinduzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Therapie mit Darunavir/Ritonavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 3 063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer hepatischer Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Ausgang. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel. Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit REZOLSTA durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung. Wenn es Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden. Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir und/oder Cobicistat bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist REZOLSTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte REZOLSTA bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Nierenfunktionsstörung Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dieser Effekt auf das Serumkreatinin, der zu einer Verringerung der geschätzten Kreatinin-Clearance führt, muss berücksichtigt werden, wenn man

REZOLSTA bei Patienten anwendet, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um über die weitere klinische Versorgung zu entscheiden, einschließlich einer Dosisanpassung der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Für weitergehende Informationen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cobicistat. Eine Behandlung mit REZOLSTA soll bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, wenn für einen oder mehrere gleichzeitig angewendete(n) Wirkstoff(e) eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist (z. B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil) (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Cobicistat ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht. Hämophilie-Patienten Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit HIV-PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Einblutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit HIV-PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden. Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren. Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und

gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glycoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.5). REZOLSTA soll nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden, die ebenfalls eine pharmakokinetische Verstärkung benötigen, da keine Dosierungsempfehlungen für solche Kombinationen vorliegen. REZOLSTA soll nicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die Ritonavir enthalten oder mit Therapieregimen, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten. Im Gegensatz zu Ritonavir ist Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1. Wenn von Ritonavir auf Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärker umgestellt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit REZOLSTA Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Dosis eines der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker titriert oder angepasst wurde. Sonstige Bestandteile REZOLSTA enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

REZOLSTA darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite). Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann. Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben. Arzneimittel, die die Darunavir/Cobicistat-Exposition beeinflussen Darunavir und Cobicistat werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3AAktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Cobicistat erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führt (z. B. Efavirenz, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Johanniskraut) (siehe Abschnitt 4.3 und die nachfolgende Wechselwirkungstabelle). Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Cobicistat vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führen (z. B. Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben. REZOLSTA soll nicht zusammen mit Arzneimitteln oder Therapieregimen angewendet werden, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten. REZOLSTA soll nicht zusammen mit den einzelnen Komponenten von REZOLSTA (Darunavir oder Cobicistat) angewendet werden. REZOLSTA soll nicht zusammen mit einem antiretroviralen Arzneimittel angewendet werden, das eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt, da für diese Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen vorliegen. Wechselwirkungstabelle Erwartete Wechselwirkungen zwischen REZOLSTA und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet und basieren auf bekannten Wechselwirkungen mit Darunavir/Ritonavir, Darunavir/Cobicistat und mit Cobicistat. Das Wechselwirkungsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird; daraus können sich unterschiedliche Empfehlungen für die Anwendung von Darunavir mit einer Komedikation ergeben. In der nachfolgenden Tabelle ist angegeben, wenn die Empfehlungen für REZOLSTA von denen für Darunavir geboostert mit niedrig dosiertem Ritonavir abweichen. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von PREZISTA. Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen in Tabelle 1 ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit REZOLSTA angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

Tabelle 1 WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem gleichzeitigen Anwendung Behandlungsgebiet HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist nicht zu erwarten, dass REZOLSTA und Dolutegravir ist Dolutegravir die Pharmakokinetik von ohne Dosisanpassungen möglich. REZOLSTA beeinflusst. Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf Derzeit scheint der Effekt von hin, dass Raltegravir eine mäßige Raltegravir auf die DarunavirVerringerung der DarunavirPlasmakonzentrationen klinisch Plasmakonzentrationen hervorrufen nicht relevant zu sein. Die kann. gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. HIV-Nukleo(s/t)idale Reverse-Transkriptaseinhibitoren (NRTIs) Didanosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg einmal täglich Überlegungen ist keine mechanistische REZOLSTA und Didanosin ist Interaktion zu erwarten. ohne Dosisanpassungen möglich. Wenn Didanosin zusammen mit REZOLSTA angewendet wird, sollte Didanosin auf leeren Magen 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von REZOLSTA (das mit dem Essen eingenommen wird) eingenommen werden. Tenofovirdisoproxil* Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA und *Studie wurde mit REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Tenofovirdisoproxil ist ohne Tenofovirdisoproxilfumarat von Tenofovir erhöht. Dosisanpassungen möglich. durchgeführt (P-gp-Inhibition) Wird REZOLSTA mit Tenofovirdisoproxil kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden systemischen Erkrankungen oder Nierenerkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen. Emtricitabin/Tenofoviralafe Tenofoviralafenamid ↔ In Kombination mit REZOLSTA namid (F/TAF) Tenofovir ↑ beträgt die empfohlene Dosis von F/TAF 200/10 mg einmal täglich. Abacavir Basierend auf den unterschiedlichen Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin Eliminationswegen der anderen NRTIs REZOLSTA mit diesen NRTIs ist Lamivudin (z. B. Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin ohne Dosisanpassungen möglich. Stavudin und Zidovudin), welche primär über die Zidovudin Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP vermittelt wird, sind keine Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit REZOLSTA zu erwarten.

HIV-Nicht-Nukleo(s/t)idale Reverse-Transkriptaseinhibitoren (NNRTIs) Efavirenz Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion)

Etravirin

Nevirapin

Rilpivirin

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Etravirin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion)

CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc 150 mg zweimal täglich

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Maraviroc erhöht. (CYP3A-Inhibition) α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöht. (CYP3A-Inhibition) ANÄSTHETIKUM Alfentanil Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Alfentanil erhöht.

ANTACIDA Aluminium/Magnesiumhydroxid Calciumcarbonat

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist keine mechanistische Interaktion zu erwarten.

Koronarmittel/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Basierend auf theoretischen Flecainid Überlegungen ist zu erwarten, dass systemisches Lidocain REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Mexiletin dieser Antiarrhythmika erhöht. Propafenon (CYP3A und/oder CYP2D6 -Inhibition) Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Chinidin Ranolazin Digoxin

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antiarrhythmika mit REZOLSTA ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin mit REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Digoxin erhöht. (P-gp-Inhibition)

ANTIBIOTIKA Clarithromycin

Basierend auf theoretischen Bei Kombination von Überlegungen ist zu erwarten, dass Clarithromycin mit REZOLSTA ist Clarithromycin die Vorsicht geboten. Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöht Siehe Fachinformation von (CYP3A-Inhibition). Clarithromycin für Die Konzentrationen von Clarithromycin Dosierungsempfehlungen bei könnten durch die gleichzeitige Patienten mit Anwendung mit REZOLSTA erhöht Nierenfunktionsstörung. sein. (CYP3A-Inhibition) ANTIKOAGULANTIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban Überlegungen kann die gleichzeitige REZOLSTA mit direkten oralen Anwendung von REZOLSTA mit diesen Antikoagulantien (DOAK), die Antikoagulantien die Konzentrationen durch CYP3A4 metabolisiert und der Antikoagulantien erhöhen. durch P-gp transportiert werden, (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) wird nicht empfohlen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Dabigatranetaxilat Dabigatranetexilat (150 mg): Wenn ein DOAK, das durch P-gp Edoxaban Darunavir/Cobicistat 800/150 mg transportiert aber nicht durch Einzeldosis: CYP3A4 metabolisiert wird Dabigatran AUC ↑ 164% (einschließlich Dabigatranetexilat Dabigatran Cmax ↑ 164% und Edoxaban), gleichzeitig mit REZOLSTA angewendet wird, ist Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal eine klinische Überwachung und täglich: eine Dosisreduktion erforderlich. Dabigatran AUC ↑ 88% Dabigatran Cmax ↑ 99% Ticagrelor

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Ticagrelor die Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Clopidogrel

Warfarin

ANTIKONVULSIVA Carbamazepin Phenobarbital Phenytoin

Clonazepam

ANTIDEPRESSIVA Pflanzliches Arzneimittel Johanniskraut

Paroxetin Sertralin

Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon ANTIDIABETIKA Metformin

ANTIEMETIKA Domperidon

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Clopidogrel wird nicht empfohlen. Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshemmer n empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder - Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel) (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit REZOLSTA wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und diesen Antikonvulsiva ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Johanniskraut die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion) Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöht. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) Frühere Daten mit Ritonavirgeboostertem Darunavir haben dagegen eine Verminderung der Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva gezeigt (unbekannter Mechanismus); das Letztere könnte Ritonavir-spezifisch sein.

Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut mit REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA und Clonazepam wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit REZOLSTA wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein.

Es wird eine sorgfältige Überwachung und eine Dosisanpassung von Metformin bei Patienten, die REZOLSTA anwenden, empfohlen.

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit REZOLSTA ist kontraindiziert.

ANTIMYKOTIKA Clotrimazol Fluconazol Itraconazol Isavuconazol Posaconazol

Voriconazol

GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin

ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin

Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit REZOLSTA können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein.

Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit REZOLSTA angewendet werden, es sei denn, die Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Colchicin erhöht. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sollte die Tagesdosis von Itraconazol nicht über 200 mg liegen.

Die Kombination von Rifampicin und REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rifabutin Rifapentin

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass diese Mittel gegen Mykobakterien die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindern. (CYP3A-Induktion)

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Rifabutin und Rifapentin wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination erforderlich ist, beträgt die empfohlene Dosis Rifabutin 150 mg dreimal pro Woche an festen Tagen (z. B. Montag, Mittwoch, Freitag). Eine verstärkte Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschließlich Neutropenie und Uveitis ist angezeigt, da mit einer Erhöhung der Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Eine weitere Dosisreduktion von Rifabutin wurde nicht untersucht. Es ist zu bedenken, dass eine zweimal wöchentliche Dosierung von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition gewährleistet und es dadurch zum Risiko einer Rifabutin-Resistenz und zu Therapieversagen kommen kann. Die offiziellen Leitlinien zur geeigneten Behandlung der Tuberkulose bei HIV-infizierten Patienten sollten berücksichtigt werden. Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavirgeboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir.

Everolimus Irinotecan

Lurasidon Pimozid Sertindol Quetiapin β-BLOCKER Carvedilol Metoprolol Timolol

Die Kombination von Lurasidon, Pimozid, Sertindol oder Quetiapin und REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Betablocker erhöht. (CYP3A-Inhibition)

CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Basierend auf theoretischen Diltiazem Überlegungen ist zu erwarten, dass Felodipin REZOLSTA die Plasmakonzentrationen Nicardipin dieser Calciumkanalblocker erhöht. Nifedipin (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) Verapamil CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch Basierend auf theoretischen CYP3A metabolisierte Überlegungen ist zu erwarten, dass Corticosteroide REZOLSTA die Plasmakonzentrationen (einschließlich dieser Corticosteroide erhöht. (CYP3ABetamethason, Budesonid, Inhibition) Fluticason, Mometason, Prednison und Triamcinolon).

Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit Betablockern wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eine Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit diesen Arzneimitteln wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen empfohlen. Die gleichzeitige Gabe von REZOLSTA und Corticosteroiden (alle Arten der Anwendung), die durch CYP3A metabolisiert werden, kann das Risiko systemischer Corticosteroidwirkungen wie Morbus Cushing und adrenaler Suppression erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Corticosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Corticosteroidwirkungen überwacht werden.

Dexamethason (systemisch)

Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom CYP3AMetabolismus abhängen, z. B. Beclometason sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden. Systemisches Dexamethason sollte bei Kombination mit REZOLSTA mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA mit Bosentan wird nicht empfohlen.

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Inhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen könnte REZOLSTA die REZOLSTA mit Exposition von Grazoprevir erhöhen. Elbasvir/Grazoprevir ist (OATP1B- und CYP3A-Inhibition) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist zu erwarten.dass REZOLSTA mit REZOLSTA die Exposition von Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht Glecaprevir/Pibrentasvir erhöht. empfohlen. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3Inhibition) HMG-COA-REDUKTASE-INHIBITOREN Atorvastatin Atorvastatin (10 mg einmal täglich): Die gleichzeitige Anwendung eines Fluvastatin Atorvastatin AUC ↑ 290 % HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Pitavastatin Atorvastatin Cmax ↑ 319 % und REZOLSTA kann die Pravastatin Atorvastatin Cmin ND Plasmakonzentrationen des Rosuvastatin Lipidsenkers erhöhen, was zu Rosuvastatin (10 mg einmal täglich): Nebenwirkungen wie Myopathie Rosuvastatin AUC ↑ 93 % führen kann. Rosuvastatin Cmax ↑ 277 % Rosuvastatin Cmin ND Wenn der Wunsch zu einer Anwendung von Basierend auf theoretischen HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren Überlegungen ist zu erwarten, dass und REZOLSTA besteht, wird REZOLSTA die Plasmakonzentrationen empfohlen, mit der von Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, geringstmöglichen Dosis zu Lovastatin und Simvastatin erhöht. beginnen und dann bei (CYP3A- und/oder Transport-Inhibition) gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Lovastatin Simvastatin

Die gleichzeitige Anwendung von REZOLSTA und Lovastatin und Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Salmeterol erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Methadon

Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Methadon erhöhen.

Ethinylestradiol AUC  30 % Ethinylestradiol Cmax  14 % Ethinylestradiol Cmin ND

Norethisteron

Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte REZOLSTA die Plasmakonzentrationen von Norethisteron verändern. (CYP3A-Inhibition, UGT/SULTInduktion)

OPIOIDANTAGONIST Naloxegol

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und REZOLSTA wird nicht empfohlen. Die Kombination kann zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QTVerlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. Eine Dosisanpassung für Buprenorphin bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA dürfte nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Überwachung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen. Es ist keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich, wenn die gleichzeitige Anwendung mit REZOLSTA begonnen wird. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von REZOLSTA mit diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Avanafil Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Sildenafil Tadalafil

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser PDE-5-Inhibitoren erhöht. (CYP3A-Inhibition)

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Dexlansoprazol Basierend auf theoretischen Esomeprazol Überlegungen werden keine Lansoprazol mechanistischen Wechselwirkungen Omeprazol erwartet. Pantoprazol Rabeprazol

REZOLSTA kann ohne Dosisanpassungen gleichzeitig mit Protonenpumpeninhibitoren angewendet werden.

SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass REZOLSTA die Plasmakonzentrationen dieser Sedativa/Hypnotika erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Midazolam (oral) Triazolam

Die gleichzeitige Anwendung von oral eingenommenem Midazolam oder Triazolam und REZOLSTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. UROLOGIKA Fesoterodin Solifenacin

4.6

Nicht untersucht.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

4.8. Nebenwirkungen

4.8. Nebenwirkungen von Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeits-kategorie Erkrankungen des Immunsystems häufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen häufig Anorexie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie gelegentlich

Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie

Psychiatrische Erkrankungen häufig abnorme Träume Erkrankungen des Nervensystems sehr häufig Kopfschmerzen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sehr häufig Diarrhö, Übelkeit häufig

Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz

gelegentlich Leber- und Gallenerkrankungen häufig

akute Pankreatitis, Pankreasenzyme erhöht Leberenzyme erhöht

Pruritus

gelegentlich

Stevens-Johnson-Syndrom#, Angioödem, Urtikaria

selten

DRESS*

nicht bekannt

Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische Pustulose* Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen häufig Myalgie gelegentlich

Osteonekrose*

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen Hautausschlag In klinischen Studien mit Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat war der Hautausschlag meist leicht bis mittelgradig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab (siehe Abschnitt 4.4). Die gepoolten Daten einer einarmigen Studie, die Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich und anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, und eines Arms einer Studie, in der 800/150 mg REZOLSTA einmal täglich und andere antiretrovirale Arzneimittel verabreicht wurden, zeigten, dass 1,9% der Patienten die Behandlung wegen Hautausschlag abgebrochen haben. Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von HIV-Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet. Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteaseinhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Verminderte geschätzte Kreatinin-Clearance Cobicistat senkt durch Hemmung der renalen tubulären Sekretion von Kreatinin die geschätzte Kreatinin-Clearance. Der Anstieg des Serumkreatinins infolge der hemmenden Wirkung von Cobicistat beträgt im Allgemeinen nicht mehr als 0,4 mg/dl. Die Auswirkung von Cobicistat auf das Serumkreatinin wurde in einer Phase-I-Studie bei Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) und solchen mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 50-79 ml/min, n = 18) untersucht. Eine Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate gegenüber Baseline, die nach der Cockcroft-Gault61

4.9. Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von REZOLSTA oder Darunavir in Kombination mit Cobicistat beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3 200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1 600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden gesunden Studienteilnehmern verabreicht, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten. Für eine Überdosierung mit REZOLSTA gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen

Proteinbindung von Darunavir und Cobicistat erscheint eine signifikante Entfernung der Wirkstoffe durch Dialyse als unwahrscheinlich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber HIV-PIs bei virologischem Versagen am Endpunkt der Studien GS-US-216-130, ARTEMIS und ODIN. Tabelle 3 GS-US-216-130a ARTEMISb ODINb ART-naiv ARTART-naiv ARTDarunavir/ vorbehandelt Darunavir/ vorbehandelt ART-vorbehandelt Cobicistat Darunavir/ Ritonavir Darunavir/ Darunavir/Ritonavir 800/150 mg Cobicistat 800/100 mg Ritonavir 800/100 mg einmal täglich 800/150 mg einmal täglich 600/100 mg einmal täglich N = 295 einmal täglich N = 343 zweimal täglich N = 294 N = 18 N = 296 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und Genotyp-Daten, die am Endpunkt Mutationenc entwickeln, n/N Primäre 0/8 1/7 0/43 1/60 0/42 (große) PIMutationen PI-RAMs 2/8 1/7 4/43 7/60 4/42 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und Phänotyp-Daten, die den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs am Endpunkt im Vergleich zu Baseline zeigend, n/N HIV PI Darunavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/41 Amprenavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40 Atazanavir 0/8 0/7 0/39 2/56 0/40 Indinavir 0/8 0/7 0/39 2/57 0/40 Lopinavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40 Saquinavir 0/8 0/7 0/39 0/56 0/40 Tipranavir 0/8 0/7 0/39 0/58 0/41 a

IAS-USA-Liste

In GS-US-216-130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar

GS-US-216-130 ist eine einarmige, offene, Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (295 ART-naiv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich und einem vom Prüfarzt festgelegten optimierten Basisregime (OBR) bestehend aus 2 aktiven NRTIs. HIV-1-infizierte Patienten, die in die Studie aufgenommen werden konnten, hatten in der Genotypisierung beim Screening keine Darunavir-RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA ≥ 1 000 Kopien/ml. Nachfolgende Tabelle 4 zeigt die Wirksamkeitsdaten der Woche-48-Analyse der GS-US-216-130-Studie: Tabelle 4 GS-US-216-130 Behandlungserfolg in Woche 48

ART-naiv Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich + OBR N = 295

ART-vorbehandelt Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich + OBR N = 18

HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla Mittlere Veränderung der HIV-1-RNA gegenüber Baseline (log10 Kopien/ml) CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb

245 (83,1%)

8 (44,4%)

Alle Studienteilnehmer Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich + OBR N = 313 253 (80,8%)

-3,01

-2,39

-2,97

+174

+102

+170

a b

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Behandlungserfolg in Woche 48 HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla Virologisches Versagena Keine virologischen Daten im 48Wochen-Fenstera CD4+ Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb

TMC114FD2HTX3001 (Darunavir/Cobicistat-Arm) therapienaiv Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat N = 363 321 (88,4%) 12 (3,3%) 30 (8,3%) +173,8

Bewertungen nach dem Snapshot-Algorithmus.

Nicht abgeschlossen wird als Versagen bewertet: Patienten, die vorzeitig ausgeschieden sind, wurden mit einer Veränderung von 0 bewertet.

Behandlungserfolg

Darunavir/Ri tonavir 800/100 mg einmal täglich N = 343

HIV-1-RNA  50 Kopien/mlc Alle Patienten Mit Baseline HIV-RNA < 100 000 Mit Baseline HIV-RNA ≥ 100 000 Mit Baseline CD4+Zellzahl < 200

83,7% (287)

78,3% (271)

5,3% (-0,5; 11,2)d

79,0% (271)

70,8% (245)

85,8% (194/226)

84,5% (191/226)

1,3% (-5,2; 7,9)d

80,5% (182/226)

75,2% (170/226)

79,5% (93/117)

66,7% (80/120)

12,8% (1,6; 24,1)d

76,1% (89/117)

62,5% (75/120)

79,4% (112/141)

70,3% (104/148)

9,2% (-0,8; 19,2)d

78,7% (111/141)

64,9% (96/148)

86,6% (175/202)

84,3% (167/198)

2,3% (-4,6; 9,2)d

79,2% (160/202)

75,3% (149/198)

+137

+141

+171

+188

Mit Baseline CD4+Zellzahl ≥ 200 Mittlere CD4+-ZellzahlVeränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e

Behandlungs unterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)

Woche 96b Darunavir/Rito Lopinavir/ navir Ritonavir 800/100 mg 800/200 mg einmal täglich pro Tag N = 343 N = 346

Behandlun gsuntersch ied (95% Konfidenzi ntervall der Differenz) 8,2% (1,7; 14,7)d 5,3% (-2,3; 13,0)d 13,6% (1,9; 25,3)d 13,9% (3,5; 24,2)d

Daten basierend auf Analysen in Woche 48

Daten basierend auf Analysen in Woche 96

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

Non-completer wird als „Versager“ gewertet: für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

4,0% (-4,3; 12,2)d

„On Protocol“ - (OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten. Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z. B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1-RNA > 1 000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe nachfolgende Tabelle 7). Beide Arme wendeten ein optimiertes Basisregime (OBR) von ≥ 2 NRTIs an. Tabelle 7 ODIN Behandlungserfolg

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1-RNA (Kopien/ml) < 100 000 ≥ 100 000 Baseline CD4+-Zellzahl (x 106/l) ≥ 100 < 100

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich + OBR N = 294 72,1% (212)

Woche 48 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N = 296 70,9% (210)

77,6% (198/255) 35,9% (14/39)

73,2% (194/265) 51,6% (16/31)

4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)

75,1% (184/245) 57,1% (28/49)

72,5% (187/258) 60,5% (23/38)

2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)

70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) +108

64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) +112

6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) -5d (-25; 16)

HIV-1-Stamm Typ B Typ AE Typ C Anderec Mittlere CD4+-Zellzahl Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF und CRF06_CPX

Differenz der Mittelwerte

„Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz) 1,2% (-6,1; 8,5)b

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte NichtUnterlegenheits-Grenze von 12%). REZOLSTA sollte bei Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche Beschreibung der klinischen Studie mit Darunavir/Cobicistat bei Jugendlichen und Kindern Die Pharmakokinetik, Sicherheit und antivirale Aktivität von Darunavir und Cobicistat, bei den als Einzelsubstanz zugelassenen Dosen und Formulierungen, sowie in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen, wurden in einer offenen Studie (GS-US-216-0128) bei HIV-1 virologisch supprimierten Kindern und Jugendlichen untersucht. Jugendliche Teilnehmer im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg (Kohorte 1, N = 7) erhielten Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg (als separate Tabletten angewendet) sowie mindestens 2 NRTIs einmal täglich. Kinder im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg (Kohorte 2, N = 8) erhielten Darunavir (600, 675 oder 800 mg, abhängig vom Körpergewicht) und 150 mg Cobicistat (als separate Tabletten angewendet) sowie mindestens 2 NRTIs einmal täglich. Kinder im Alter ab 3 Jahren, mit einem Körpergewicht von 15 kg bis < 25 kg (Kohorte 3, N = 11), erhielten Darunavir 600 mg und Cobicistat 90 mg (als separate Darreichungsformen angewendet) sowie die F/TAF-Kombination in einer Dosierung von 120/15 mg einmal täglich. Nachfolgende Tabelle 8 zeigt die wichtigsten Endpunkte in Bezug auf die antivirale Aktivität für diese Kohorten. Tabelle 8

Virologisches Ansprechen bei ART-vorbehandelten, virologisch supprimierten Kindern und Jugendlichen in Woche 48 GS-US-216-0128 Ergebnisse in Kohorte 1 Kohorte 2 Kohorte 3 Woche 48 Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat + F/TAR + mindestens 2 NRTI + mindestens 2 NRTIs (N = 11) (N = 7) (N = 8) HIV-1-RNA 85,7% (6) 100% (8) 90,9% (10) < 50 Kopien/ml gemäß FDA„SnapshotApproach“ CD4+ Prozent -6,1% 0,75% 1,5% der medianen Veränderung gegenüber Baselinea CD4+-Zellzahl, -342 Zellen/mm³ -20 Zellen/mm³ 34 Zellen/mm3 mediane Veränderung gegenüber Baselinea a

Keine Bewertung (beobachtete Daten).

Beschreibung der klinischen Studien mit Darunavir/Ritonavir bei Jugendlichen und Kindern Darunavir, einmal täglich in Kombination mit Ritonavir und zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-1-Infektion bei Jugendlichen und Kindern im Alter von ≥ 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 15 kg angewendet, wurde auf Grundlage von Daten aus den Studien TMC114-C230 (DIONE) und TMC114-C228 (ARIEL), zugelassen. Diese wurden durch modellbasierte pharmakokinetische Simulationen, aus Studien mit Erwachsenen extrapolierte Wirksamkeitsdaten, sowie das etablierte Sicherheitsprofil von zweimal täglich angewendetem Darunavir/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten, unterstützt. In der Studie TMC114-C230 (DIONE) erhielten ART-naive Jugendliche mit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg (N = 12) 800 mg Darunavir einmal täglich in Kombination mit Ritonavir und anderen antiretroviralen Arzneimitteln. In der Studie TMC114-C228 (ARIEL) wurden ART-vorbehandelte

Kinder im Alter von 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 bis < 20 kg (N = 21) untersucht, die ein körpergewichtsabhängiges Dosierungsschema mit zweimal täglicher Gabe erhielten. In einer pharmakokinetischen Substudie der Studie ARIEL wurde die Exposition von DRV/Ritonavir bei 10 Kindern untersucht, die entweder 40 mg/kg (Körpergewicht < 15 kg) oder 600 mg (Körpergewicht ≥ 15 kg) Darunavir in Kombination mit Ritonavir und anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten. Detaillierte Ergebnisse der Studien sind in der Fachinformation von PREZISTA beschrieben.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Teilnehmern durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten alle eine Aktivität, die um mindestens das 10-Fache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV. Cobicistat Cobicistat wird durch (vorwiegend) CYP3A- und (in geringerem Umfang) CYP2D6-vermittelte Oxidation metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Anwendung von 14C-Cobicistat entfielen 99% der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Cobicistat. Metabolite werden in geringer Konzentration im Urin und Stuhl gefunden; sie sind nicht an der CYP3A-hemmenden Wirkung von Cobicistat beteiligt. Elimination Darunavir Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir. Cobicistat Nach oraler Anwendung von 14C-Cobicistat waren im Stuhl 86% und im Urin 8,2% der Dosis nachweisbar. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Cobicistat nach Einnahme von REZOLSTA liegt im Median bei ca. 3-4 Stunden. Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Pharmakokinetische Daten im Steady State nach einmal täglicher Gabe von Darunavir/Cobicistat (DRV/COBI) als separate Tabletten aus der Erwachsenenstudie GS-US-216-0130 und der pädiatrischen Studie GS-US-216-0128 deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Duranavir und Cobicistat be