Ramipril HCTad 5 mg/25 mg Tabletten – Fachinformation

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_________Ramipril HCTad® 2,5 mg/12,5 mg/- 5 mg/25 mg Tabletten 1. BEZEICHNUNG DER Ramipril HCTad kann vor, während oder 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid ARZNEIMITTEL nach den Mahlzeiten eingenommen werden, täglich. Ramipril HCTad® 2,5 mg/12,5 mg Tabletten da die Bioverfügbarkeit nicht durch Ramipril HCTad® 5 mg/25 mg Tabletten Nahrungsaufnahme beeinflusst wird (siehe Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leicht bis mäßig 2. QUALITATIVE UND Ramipril HCTad muss mit Flüssigkeit eingeschränkter Leberfunktion darf die QUANTITATIVE ZUSAM- geschluckt werden. Die Tablette darf nicht Behandlung mit Ramipril HCTad nur unter MENSETZUNG zerkaut oder zerstoßen werden. strenger medizinischer Überwachung Wirkstoffe: Ramipril und eingeleitet werden, die höchste Tagesdosis Hydrochlorothiazid. Erwachsene beträgt 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Die Dosis wird entsprechend dem Hydrochlorothiazid. Ramipril HCTad 2,5 mg/12,5 mg Tabletten: Patientenprofil (siehe Abschnitt 4.4) und den Ramipril HCTad ist bei schwerer 1 Tablette enthält 2,5 mg Ramipril und Blutdruckwerten individuell eingestellt. Die Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Anwendung der fixen Kombination Ramipril Abschnitt 4.3). und Hydrochlorothiazid wird üblicherweise Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: erst nach vorangegangener individueller Ältere Patienten Jede Ramipril HCTad 2,5 mg/12,5 mg Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen Insbesondere bei sehr alten und gebrechlichen Tablette enthält 61,27 mg Lactose. empfohlen. Patienten sollte die Anfangsdosis niedriger sein und die anschließende Dosiseinstellung Ramipril HCTad 5 mg/25 mg Tabletten: Zu Behandlungsbeginn wird Ramipril HCTad allmählicher vorgenommen werden, da die 1 Tablette enthält 5 mg Ramipril und 25 mg in der niedrigstmöglichen Dosis verabreicht. Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen Hydrochlorothiazid. Falls erforderlich, kann die Dosis schrittweise höher ist. erhöht werden, um die Zielvorgabe des Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Blutdrucks zu erreichen. Die zulässigen Kinder und Jugendliche Jede Ramipril HCTad 5 mg/25 mg Tablette Höchstdosen betragen 10 mg Ramipril und Ramipril HCTad wird für die Anwendung bei enthält 122,55 mg Lactose. 25 mg Hydrochlorothiazid täglich. Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Vollständige Auflistung der sonstigen Besondere Patientengruppen Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. Mit Diuretika behandelte Patienten empfohlen. Bei Patienten unter Diuretika ist Vorsicht 3. DARREICHUNGSFORM geboten, da es zu Beginn der Therapie zu Art der Anwendung Tablette einer Hypotonie kommen kann. Deswegen Zum Einnehmen. sollte vor Beginn einer Behandlung mit Ramipril HCTad 2,5 mg/12,5 mg Tabletten: Ramipril HCTad eine Verringerung der Dosis 4.3 Gegenanzeigen Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige, oder ein Absetzen des Diuretikums erwogen - Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff nicht überzogene, flache Tabletten, 4 x 8 mm, werden. Ramipril oder andere ACE-Hemmer Bruchrille auf einer Seite. (ACE = Angiotensin Converting Markierung: 12,5. Wenn ein Absetzen der Behandlung nicht Enzyme), Hydrochlorothiazid, andere Die Kerbe dient nicht zum Teilen der möglich ist, wird empfohlen, die Behandlung Thiaziddiuretika, Sulfonamide oder einen Tablette. mit der niedrigsten möglichen Dosierung von der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Ramipril (1,25 mg täglich) in einer freien Bestandteile Ramipril HCTad 5 mg/25 mg Tabletten: Kombination zu beginnen. Anschließend wird - Angioödem in der Vorgeschichte Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige, ein Wechsel zu einer Initialdosis von nicht (hereditär, idiopathisch oder füheres nicht überzogene, flache Tabletten, 5 x 10 mehr als 2,5 mg Ramipril/12,5 mg Angioödem aufgrund der Einnahme von mm, Bruchrille auf einer Seite. Hydrochlorothiazid empfohlen. ACE-Hemmern oder Angiotensin-II- Markierung: 25. Rezeptorantagonisten). Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion - Extrakorporale Behandlungen, bei denen werden. Wegen des Bestandteils Hydrochlorothiazid es zu einem Kontakt zwischen Blut und ist Ramipril HCTad bei Patienten mit negativ geladenen Oberflächen kommt 4. KLINISCHE ANGABEN schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin- (siehe Abschnitt 4.5). 4.1 Anwendungsgebiete Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe - Signifikante beidseitige Nierenarterien- Essentielle Hypertonie, die durch Ramipril- Abschnitt 4.3). stenose oder einseitige Nierenarterien- Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert Bei Patienten mit eingeschränkter stenose bei nur einer funktionsfähigen werden kann. Nierenfunktion ist möglicherweise eine Niere. niedrigere Dosis Ramipril HCTad angebracht. - Zweites und drittes Schwangerschafts- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Patienten mit einer Kreatinin-Clearance trimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6) zwischen 30 und 60 ml/min sollten nach einer - Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6). Dosierung Ramipril-Monotherapie nur mit der - Schwere Einschränkung der Es wird empfohlen, Ramipril HCTad einmal niedrigsten Dosis der fixen Kombination Nierenfunktion mit einer Kreatinin- täglich zur selben Tageszeit, vorzugsweise Ramipril und Hydrochlorothiazid behandelt Clearance < 30 ml/min bei nicht morgens, einzunehmen. werden. Die zulässigen Höchstdosen betragen dialysierten Patienten. - Klinisch relevante Elektrolytstörungen,

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_________Ramipril HCTad® 2,5 mg/12,5 mg/- 5 mg/25 mg Tabletten die sich im Laufe einer Behandlung mit -Patienten mit schwerer Hypertonie, Dosierung, insbesondere in den ersten Ramipril HCTad verschlechtern können -Patienten mit dekompensierter Behandlungswochen, entsprechend (siehe Abschnitt 4.4). Herzinsuffizienz, eingestellt werden. Patienten mit - Schwere Einschränkung der Leber- - Patienten mit hämodynamisch relevanter eingeschränkter Nierenfunktion (siehe funktion, hepatische Enzephalopathie. linksventrikulärer Ein- oder Abschnitt 4.2) bedürfen einer besonders - Die gleichzeitige Anwendung von Ausflussbehinderung (z. B. Aorten- oder engmaschigen Kontrolle. Insbesondere bei Ramipril HCTad mit Aliskiren-haltigen Mitralklappenstenose), Patienten mit dekompensierter Herz- Arzneimitteln ist bei Patienten mit insuffizienz oder nach Nierentransplantation - Patienten mit einseitiger Diabetes mellitus oder eingeschränkter oder mit renovaskulärer Erkrankung Nierenarterienstenose und einer zweiten Nierenfunktion (GFR einschließlich hämodynamisch relevanter funktionsfähigen Niere, < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert unilateraler Stenose der Nierenarterie besteht (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). - Patienten mit manifestem oder latentem das Risiko einer Beeinträchtigung der - Gleichzeitige Anwendung einer Flüssigkeits- oder Salzmangel Nierenfunktion. Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die (einschließlich Patienten unter Diuretika), Behandlung mit Ramipril HCTad darf - Patienten mit Leberzirrhose und/oder Eingeschränkte Nierenfunktion frühestens 36 Stunden nach der letzten Aszites, Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen - Patienten, bei denen ein größerer können Thiazide eine plötzliche Urämie werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und operativer Eingriff durchgeführt wird auslösen. Bei Patienten mit eingeschränkter 4.5). oder während einer Anästhesie mit Nierenfunktion können kumulative Effekte Arzneimitteln, die eine Hypotonie der Wirkstoffe entstehen. Wenn eine 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- verursachen können. fortschreitende Nierenfunktionsein- sichtsmaßnahmen für die Anwendung Vor Beginn der Behandlung ist es generell schränkung durch einen Anstieg des empfehlenswert, eine Dehydratation, Reststickstoffs evident wird, muss kritisch Besondere Patientengruppen Hypovolämie oder einen Salzmangel über ein Weiterführen der Behandlung auszugleichen (bei Patienten mit entschieden werden. Ein Absetzen der • Schwangerschaft Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen Diuretikatherapie sollte in Erwägung gezogen Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie jedoch sorgfältig gegenüber dem Risiko einer werden (siehe Abschnitt 4.3). Ramipril oder Angiotensin-II-Antagonisten Volumenüberlastung abzuwägen). (AIIRAs) sollte nicht während der Störungen des Elektrolythaushalts Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer kardialen oder Wie bei jedem Patienten unter Diuretika- Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch zerebralen Ischämie bei akuter Hypotonie therapie sollte regelmäßig in angemessenen sollte eine Umstellung auf eine alternative In der Anfangsphase der Behandlung muss Abständen eine Bestimmung der blutdrucksenkende Behandlung mit der Patient sorgfältig ärztlich überwacht Serumelektrolyte durchgeführt werden. geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere werden. Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der können Störungen im Flüssigkeits- oder Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs ist • Primärer Hyperaldosteronismus Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, zwingend erforderlich. Wird eine Die Kombination Ramipril + Hydro- Hyponatriämie und hypochlorämische Schwangerschaft festgestellt, ist die chlorothiazid stellt bei primärem Hyper- Alkalose) verursachen. Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs aldosteronismus nicht die Behandlung der Zwar kann sich bei Anwendung von unverzüglich zu beenden und, wenn Wahl dar. Wird Ramipril + Hydrochloro- Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie erforderlich, eine alternative Therapie zu thiazid dennoch bei einem Patienten mit entwickeln, die gleichzeitige Therapie mit beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6). primärem Hyperaldosteronismus ange- Ramipril kann jedoch eine durch Diuretika wendet, ist eine engmaschige Kontrolle des induzierte Hypokaliämie verringern. Das • Patienten mit hohem Hypotonierisiko Kaliumblutspiegels erforderlich. Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin- • Ältere Patienten gesteigerter Diurese, bei Patienten mit Angiotensin-Aldosteron-Systems Siehe Abschnitt 4.2. unzureichender Elektrolytaufnahme und bei Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems • Patienten mit Lebererkrankungen Kortikosteroiden oder ACTH (siehe besteht das Risiko eines plötzlichen Bei Patienten mit Lebererkrankungen können Abschnitt 4.5). Die erste Messung des ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Elektrolytstörungen aufgrund einer Therapie Serumkaliumspiegels sollte in der ersten Verschlechterung der Nierenfunktion mit Diuretika, wie Hydrochlorothiazid, zu Woche nach Behandlungsbeginn aufgrund der ACE-Hemmung. Dies gilt einer hepatischen Enzephalopathie führen. durchgeführt werden. Wenn niedrige insbesondere, wenn ein ACE-Hemmer zum Kaliumspiegel festgestellt werden, ist eine ersten Mal oder erstmals gleichzeitig mit Operationen Korrektur erforderlich. einem Diuretikum verabreicht wird oder bei Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE- Es kann eine Verdünnungshyponatriämie der ersten Dosissteigerung. Hemmern wie Ramipril möglichst einen Tag auftreten. Erniedrigte Natriumspiegel können Eine erhöhte Aktivität des Renin- vor einer Operation abzusetzen. anfangs asymptomatisch sein; eine Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine regelmäßige Untersuchung ist daher ärztliche Überwachung mit Kontrolle des Kontrolle der Nierenfunktion unbedingt notwendig. Bei älteren Patienten Blutdrucks erfordert, ist z. B. bei folgenden Die Nierenfunktion sollte vor und während und Patienten mit Leberzirrhose sollten die Patienten zu erwarten: der Behandlung überwacht und die Untersuchungen häufiger stattfinden.

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_________Ramipril HCTad® 2,5 mg/12,5 mg/- 5 mg/25 mg Tabletten Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- einsetzende verminderte Sehschärfe oder Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen Augenschmerzen können typischerweise Dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen. des erhöhten Risikos eines Angioödems innerhalb von Stunden bis Wochen nach kontraindiziert. Eine Behandlung mit Behandlungsbeginn auftreten. Ein Überwachung der Elektrolyte: Hyperkaliämie Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 unbehandeltes akutes ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie Stunden nach der letzten Dosis Ramipril Winkelverschlussglaukom kann zu bewirken, da sie die Freisetzung von HCTad begonnen werden. Eine Behandlung dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im mit Ramipril HCTad darf frühestens 36 Behandlung besteht darin, Allgemeinen bei Patienten mit normaler Stunden nach der letzten Dosis Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich Nierenfunktion nicht bedeutsam. Zu Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe abzusetzen. Umgehende medizinische oder Patienten, bei denen das Risiko einer Abschnitte 4.3 und 4.5). operative Behandlungen müssen bei Hyperkaliämie besteht, gehören Patienten mit anhaltendem unkontrolliertem Niereninsuffizienz, Ältere (> 70 Jahre), Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern Augeninnendruck in Betracht gezogen Patienten mit nicht oder unzureichend und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. werden. Risikofaktoren, die die Entstehung behandeltem Diabetes mellitus und/oder Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und eines akuten Engwinkelglaukoms Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko begünstigen könnten, schließen eine Allergie (einschließlich Salzersatzmittel), eines Angioödems führen (z. B. Schwellung gegenüber Sulfonamiden oder Penicillinen in kaliumsparende Diuretika und andere der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne der Krankengeschichte ein. Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen, Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). anwenden, oder Patienten, die andere Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung Neutropenie/Agranulozytose Wirkstoffe, die mit einem erhöhten Serum- mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Neutropenie/Agranulozytose wurde selten Kalium-Spiegel zusammenhängen (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und beobachtet, auch über Knochenmark- Heparin, Trimethoprim oder Co-Trimoxazol, Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die depression wurde berichtet. Zur Erkennung auch bekannt als bereits einen ACE-Hemmer einnehmen. einer möglichen Leukopenie wird eine Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Bei Auftreten eines Angioödems ist die Häufigere Kontrollen sind zu Beginn der Angiotensin-Rezeptor-Blocker) anwenden. Behandlung mit Ramipril HCTad Behandlung ratsam sowie bei Patienten mit Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin- abzubrechen. Nierenfunktionsstörungen, Patienten mit Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die Es ist sofort eine Notfallbehandlung gleichzeitiger Kollagenose (z. B. ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht einzuleiten. Der Patient ist mindestens 12 bis systemischem Lupus erythematodes oder angewendet werden. Serumkalium und 24 Stunden zu beobachten und erst nach Sklerodermie) und allen Patienten, die Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe vollständigem Rückgang der Symptome zu gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt Abschnitt 4.5). entlassen. werden, die Störungen des Blutbildes verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und Überwachung der Elektrolyte: Hyponatriämie Bei Patienten unter ACE-Hemmern, wie 4.8). Das Syndrom der inadäquaten ADH- Ramipril HCTad, wurde das Auftreten von Sekretion (SIADH) und eine nachfolgende intestinalen Angioödemen berichtet (siehe Ethnische Unterschiede Hyponatriämie wurden bei einigen mit Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten unter ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit Ramipril behandelten Patienten beobachtet. Abdominalschmerzen (mit oder ohne schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme Es wird empfohlen, die Serumnatriumspiegel Übelkeit oder Erbrechen). Die Symptome des als bei Patienten mit nicht schwarzer bei älteren Patienten und bei anderen intestinalen Angioödems verschwanden, Hautfarbe. Patienten mit dem Risiko einer nachdem der ACE-Hemmer abgesetzt wurde. Hyponatriämie regelmäßig zu kontrollieren. Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es Anaphylaktische Reaktionen während einer möglich, dass Ramipril bei schwarzen Hepatische Enzephalopathie Hyposensibilisierung Patienten weniger effektiv zur Elektrolytstörungen aufgrund einer Therapie Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Blutdrucksenkung beiträgt als bei nicht mit Diuretika, einschließlich Hydrochloro- Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von schwarzen Patienten, möglicherweise thiazid, können zu einer hepatischen anaphylaktischen und anaphylaktoiden aufgrund der höheren Prävalenz einer Enzephalopathie bei Patienten mit Reaktionen auf Insektengift und andere Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Lebererkrankungen führen. Im Falle einer Allergene. Vor einer Hyposensibilisierung Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe. hepatischen Enzephalopathie sollte die sollte ein vorübergehendes Absetzen von Behandlung sofort abgesetzt werden. Ramipril HCTad erwogen werden. Sportler Hydrochlorothiazid kann bei Dopingtests zu Hyperkalzämie Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute einem positiven Analyseergebnis führen. Hydrochlorothiazid stimuliert die Myopie und sekundäres Winkelverschluss- Kalziumreabsorption in den Nieren und kann glaukom Metabolische und endokrine Effekte so eine Hyperkalzämie verursachen. Dies Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate Eine Thiazidtherapie kann die kann eine Funktionsprüfung der können eine idiosynkratische Reaktion Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei Nebenschilddrüsen verfälschen. auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Diabetikern ist unter Umständen eine Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und Dosisanpassung von Insulin oder oralen Angioödeme zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Symptome wie eine akut

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_________Ramipril HCTad® 2,5 mg/12,5 mg/- 5 mg/25 mg Tabletten blutzuckersenkenden Substanzen erforder- (HCTZ) beobachtet. Photosensibilisierende Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor- lich. Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Wirkungen von HCTZ könnten zur Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Thiazidtherapie manifest werden. Entstehung von NMSC beitragen. Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf Ein Anstieg der Cholesterin- und das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an Triglyceridspiegel wurde mit der Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Thiaziddiuretika-Therapie in Zusammenhang das NMSC-Risiko informiert werden, und es Hyperkaliämie und einer Abnahme der gebracht. Bei bestimmten Patienten unter sollte ihnen geraten werden, ihre Haut Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Thiazidtherapie kann eine Hyperurikämie regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und Nierenversagens) einhergeht (siehe auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst unverzüglich alle verdächtigen Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1). werden. Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen Kontraindizierte Kombinationen Husten empfohlen werden, um das Risiko von Extrakorporale Behandlungen, bei denen es Bei der Anwendung von ACE-Hemmern Hautkrebs zu minimieren; z. B. zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ wurde über Husten berichtet. Typischerweise Einschränkung der Exposition gegenüber geladenen Oberflächen kommt, wie ist dieser Husten nicht produktiv, anhaltend Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall Hämodialyse oder Hämofiltration mit und geht nach dem Absetzen der Behandlung einer Exposition Verwendung eines bestimmten High-Flux-Membranen (z. B. zurück. Durch ACE-Hemmer verursachter angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Polyacrylnitrilmembranen) und LDL- Husten sollte bei der Differenzialdiagnose Hautveränderungen sollten unverzüglich Apherese mit Dextransulfat aufgrund eines von Husten als eine Möglichkeit in Betracht untersucht werden, ggf. einschließlich erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider gezogen werden. histologischer Untersuchungen von Biopsien. Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3): Wenn eine Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Sonstiges aufgetreten ist, sollte die Verwendung von Verwendung einer anderen Dialysemembran Bei Patienten mit oder ohne Allergien oder HCTZ überprüft werden (siehe auch oder eine andere Antihypertensiva-Klasse Bronchialasthma in der Vorgeschichte Abschnitt 4.8). erwogen werden. können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Eine mögliche Exazerbation oder Akute Atemwegstoxizität Sacubitril/Valsartan Aktivierung eines systemischen Lupus Es wurden sehr seltene schwere Fälle von Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- erythematodes wurde berichtet. akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der des erhöhten Risikos eines Angioödems Duale Blockade des Renin-Angiotensin- Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4). Aldosteron-Systems (RAAS) Ein Lungenödem entwickelt sich Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige typischerweise innerhalb von Minuten bis Kombinationen, die besondere Vorsicht Anwendung von ACE-Hemmern, Stunden nach der Einnahme von erfordern Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen - Kaliumsparende Diuretika, Kalium- Aliskiren das Risiko für Hypotonie, gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Hyperkaliämie und eine Abnahme der Verschlechterung der Lungenfunktion und Salzersatzmittel: Obwohl der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Serumkaliumwert üblicherweise im Nierenversagens) erhöht. Eine duale Ramipril HCTad abgesetzt und eine Normbereich bleibt, kann bei einigen Blockade des RAAS durch die gleichzeitige angemessene Behandlung eingeleitet werden. Patienten, die mit Ramipril behandelt Anwendung von ACE-Hemmern, Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder angewendet werden, bei denen nach der Kaliumsparende Diuretika (z. B. Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits Spironolacton, Triamteren oder Abschnitte 4.5 und 5.1). einmal ein ARDS aufgetreten ist. Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade oder kaliumhaltige Salzersatzmittel als absolut notwendig erachtet wird, sollte Lactose und Natrium können zu einem signifikanten Anstieg dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und Patienten mit der seltenen hereditären des Serumkaliums führen. Vorsicht ist unter Durchführung engmaschiger Kontrollen Galactose-Intoleranz, völligem Lactase- auch geboten, wenn Ramipril zusammen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Mangel oder Glucose-Galactose- mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Blutdruck erfolgen. Malabsorption sollten Ramipril HCTad Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor- 2,5 mg/12,5 mg Tabletten/- 5 mg/25 mg und Cotrimoxazol Antagonisten sollten bei Patienten mit Tabletten nicht einnehmen. (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 Trimethoprim bekanntermaßen wie ein angewendet werden. mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es kaliumsparendes Diuretikum wie ist nahezu „natriumfrei“. Amilorid wirkt. Deshalb wird die Nicht-melanozytärer Hautkrebs Kombination von In zwei epidemiologischen Studien auf der 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- Ramipril/Hydrochlorothiazid mit den Grundlage des dänischen nationalen neimitteln und sonstige Wechselwirkungen vorgenannten Arzneimitteln nicht Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von empfohlen. Wenn die gleichzeitige nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, Anwendung angezeigt ist, muss sie mit [Basalzellkarzinom (BCC) und dass eine duale Blockade des Renin- Vorsicht und unter regelmäßiger Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Kontrolle des Serumkaliums erfolgen. kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid durch gleichzeitige Anwendung von ACE-

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_________Ramipril HCTad® 2,5 mg/12,5 mg/- 5 mg/25 mg Tabletten - Antihypertensiva (z. B. Diuretika) und - Orale Antikoagulanzien: Die andere blutdrucksenkende Wirkstoffe (z. gerinnungshemmende Wirkung wird - Chinin: Hydrochlorothiazid vermindert B. Nitrate, trizyklische Antidepressiva, durch gleichzeitige Gabe von die Chininausscheidung. Anästhetika, akute Alkoholaufnahme, Hydrochlorothiazid möglicherweise Baclofen, Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, abgeschwächt. - Heparin: Bei gleichzeitiger Anwendung Tamsulosin, Terazosin): mögliche von ACE-Hemmern und Heparin kann Verstärkung des Risikos eines - Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin B, eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird Blutdruckabfalls (siehe Abschnitt 4.2 Carbenoxolon, große Lakritzmengen, empfohlen, das Serumkalium zu über Diuretika). Laxativa (bei längerer Anwendung) und überwachen. andere Kaliuretika oder Wirkstoffe, die - Vasopressorische Sympathomimetika und das Serumkalium senken: erhöhtes Risiko - mTOR-Inhibitoren oder Vildagliptin: andere Wirkstoffe (Epinephrin), die die einer Hypokaliämie. Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- antihypertensive Wirkung von Ramipril Hemmern und Racecadotril, mTOR- schwächen können: Eine regelmäßige - Digitalisglykoside, Wirkstoffe, von denen Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Kontrolle des Blutdrucks ist bekannt ist, dass sie das QT-Intervall Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu empfehlenswert. Außerdem kann die verlängern, und Antiarrhythmika: Bei einem erhöhten Risiko eines Angioödems Wirkung der vasopressorischen Störungen des Elektrolythaushalts (z. B. führen (siehe Abschnitt 4.4). Sympathomimetika durch Hydrochloro- Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) kann thiazid vermindert werden. es zu einer Verstärkung der - Ciclosporin: Bei gleichzeitiger proarrhythmischen oder einer Anwendung von ACE-Hemmern und - Allopurinol, Immunsuppressiva, Abschwächung der antiarrhythmischen Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie Kortikosteroide, Procainamid, Effekte kommen. auftreten. Es wird empfohlen, das Zytostatika und andere Substanzen, die Serumkalium zu überwachen. das Blutbild verändern können: erhöhte - Methyldopa: mögliche Hämolyse. Wahrscheinlichkeit hämatologischer 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4). - Colestyramin oder andere enteral verabreichte Ionenaustauscher: Schwangerschaft - Lithiumsalze: ACE-Hemmer können die beeinträchtigte Resorption von Ramipril Lithiumausscheidung vermindern, sodass Hydrochlorothiazid. Sulfonamiddiuretika Ramipril HCTad wird im ersten die toxische Wirkung von Lithium sollten mindestens eine Stunde vor oder Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen zunehmen kann. Es ist eine regelmäßige vier bis sechs Stunden nach diesen (siehe Abschnitt 4.4) und ist im zweiten und Kontrolle des Lithiumserumspiegels Arzneimitteln eingenommen werden. dritten Schwangerschaftstrimester erforderlich. Bei gleichzeitiger kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Anwendung von Thiaziddiuretika kann - Muskelrelaxanzien vom Curaretyp: das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöht mögliche Verstärkung und Verlängerung Es liegen keine endgültigen und das unter ACE-Hemmern bereits der muskelentspannenden Wirkung. epidemiologischen Daten hinsichtlich eines erhöhte Risiko einer Lithiumtoxizität teratogenen Risikos nach Anwendung von weiter gesteigert werden. Daher wird die - Kalziumsalze und den ACE-Hemmern während des ersten Kombination Ramipril und Serumkalziumspiegel erhöhende Schwangerschaftstrimesters vor; ein Hydrochlorothiazid mit Lithium nicht Arzneimittel: Bei gleichzeitiger Gabe von geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht empfohlen. Hydrochlorothiazid ist ein Anstieg der ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen Serumkalziumkonzentration zu erwarten, der ACE-Hemmer-Therapie nicht als - Antidiabetika, einschließlich Insulin: Es weswegen eine engmaschige Kontrolle notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, können hypoglykämische Reaktionen des Serumkalziums erforderlich ist. die planen, schwanger zu werden, auf eine auftreten. Hydrochlorothiazid kann die alternative antihypertensive Therapie mit Wirkung von Antidiabetika abschwächen. - Carbamazepin: Risiko einer geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere Dies verlangt eine besonders Hyponatriämie aufgrund der ver- umgestellt werden. Wird eine engmaschige Kontrolle der stärkenden Wirkung von Hydro- Schwangerschaft festgestellt, ist eine Blutzuckerwerte in der Anfangsphase der chlorothiazid. Behandlung mit ACE-Hemmern gleichzeitigen Gabe. unverzüglich zu beenden und, wenn - Iod-haltige Kontrastmittel: Im Falle einer erforderlich, eine alternative Therapie zu - Nicht steroidale Antiphlogistika und durch Diuretika, einschließlich beginnen. Acetylsalicylsäure: Eine Verminderung Hydrochlorothiazid, induzierten Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE- der antihypertensiven Wirkung von Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko Hemmern/AIIRAs während des zweiten und Ramipril HCTad ist zu erwarten. einer akuten Nierenfunktionsstörung, dritten Schwangerschaftstrimesters Außerdem kann die gleichzeitige insbesondere bei beträchtlichen Dosen fetotoxische Effekte (verminderte Behandlung mit ACE-Hemmern und iodhaltiger Kontrastmittel. Nierenfunktion, Oligohydramnion, NSAIDs das Risiko einer verzögerte Schädelossifikation) und neonatal- Nierenfunktionsstörung und eines - Penicillin: Hydrochlorothiazid wird über toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Anstiegs des Serumkaliumspiegels den distalen Nierentubulus ausgeschieden Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt erhöhen. und vermindert so die 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE- Penicillinausscheidung.

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_________Ramipril HCTad® 2,5 mg/12,5 mg/- 5 mg/25 mg Tabletten Hemmern ab dem zweiten Therapie mit einem besser geeigneten Dosissteigerung nicht ratsam. Schwangerschaftstrimester werden Ultra- Sicherheitsprofil bei Anwendung in der schalluntersuchungen der Nierenfunktion und Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn 4.8 Nebenwirkungen des Schädels empfohlen. Neugeborene oder Frühgeborene gestillt Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer werden. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils eingenommen haben, sollten häufig Im Sicherheitsprofil von Ramipril + wiederholt auf Hypotonie, Oligurie und Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid sind Nebenwirkungen Hyperkaliämie untersucht werden (siehe auch Hydrochlorothiazid geht in die Muttermilch aufgeführt, die in Verbindung mit Hypotonie Abschnitt 4.3 und 4.4). über. Die Anwendung von Thiaziden bei und/oder Flüssigkeitsmangel aufgrund der stillenden Müttern wurde mit einer verstärkten Diurese auftreten. Der Wirkstoff Hydrochlorothiazid Verminderung oder sogar Unterdrückung des Ramipril kann persistierenden trockenen Hydrochlorothiazid kann bei längerfristiger Milchflusses in Verbindung gebracht. Es kann Husten verursachen, der Wirkstoff Anwendung während des letzten Trimenons zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Hydrochlorothiazid beeinträchtigt unter der Schwangerschaft zu einer fetoplazentaren Sulfonamidderivaten, zu Hypokaliämie und Umständen den Metabolismus von Glucose, Ischämie sowie zum Risiko einer Kernikterus kommen. Da die Anwendung Lipiden und Harnsäure. Die beiden Wachstumsverzögerung führen. Des beider Wirkstoffe bei Stillkindern zu Wirkstoffe haben eine inverse Wirkung auf Weiteren wurden bei einer Anwendung gegen schweren Nebenwirkungen führen kann, das Serumkalium. Zu schweren Neben- Ende der Schwangerschaft seltene Fälle von sollte entschieden werden, ob entweder das wirkungen gehören Angioödeme oder ana- Hypoglykämie und Thrombozytopenie beim Stillen weitergeführt oder die Therapie – unter phylaktische Reaktionen, Nieren- oder Neugeborenen berichtet. Hydrochlorothiazid Berücksichtigung der Wichtigkeit der Leberschädigung, Pankreatitis, schwere kann das Plasmavolumen sowie die Therapie für die Mutter - abgebrochen wird. Hautreaktionen und Neutropenie/Agranulo- uteroplazentare Blutversorgung vermindern. zytose. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- Stillzeit tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Tabellarische Darstellung der Neben- Ramipril HCTad ist kontraindiziert während Maschinen wirkungen der Stillzeit. Ramipril und Hydrochloro- Einige Nebenwirkungen (z. B. Symptome Bei den Häufigkeitsangaben zu thiazid werden in solchen Mengen in die eines niedrigen Blutdrucks, wie Schwindel) Nebenwirkungen werden folgende Muttermilch ausgeschieden, dass bei können die Konzentrations- und Reaktions- Kategorien zu Grunde gelegt: Anwendung von therapeutischen Dosen von fähigkeit des Patienten einschränken und Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), Ramipril und Hydrochlorothiazid bei stellen somit in Situationen, in denen diese gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> stillenden Frauen eine Wirkung auf das Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000), Stillkind wahrscheinlich ist. (z. B. Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der von Maschinen) ein Risiko dar. verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Ramipril Dies gilt insbesondere zu Beginn der Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Da ungenügende Erkenntnisse zur Behandlung oder bei einem Wechsel des Nebenwirkungen nach abnehmendem Anwendung von Ramipril in der Stillzeit Präparats. Das Führen eines Fahrzeugs oder Schweregrad angegeben. vorliegen, wird Ramipril HCTad nicht das Bedienen von Maschinen ist mehrere empfohlen. Eine alternative antihypertensive Stunden nach der ersten Dosis und nach jeder Häufig Gelegentlich Sehr selten Häufigkeit nicht bekannt Gutartige, bösartige Nicht-melanozytärer und unspezifische Hautkrebs Neubildungen (einschl. (Basalzellkarzinom und Zysten und Polypen) Plattenepithelkarzinom) Erkrankungen des Verringerte Knochenmark- Blutes und Leukozytenzahl, depression, Lymphsystems verringerte Neutropenie Erythrozytenzahl, einschließlich verringerte Agranulozytose, Hämoglobinwerte, Panzytopenie, hämolytische Anämie, Eosinophilie, verringerte Hämokonzentration bei Thrombozytenzahl Flüssigkeitsmangel Erkrankungen des Anaphylaktische oder Immunsystems anaphylaktoide Reaktionen auf Ramipril oder anaphylaktische Reaktionen auf Hydrochlorothiazid, Anstieg antinukleärer Antikörper

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_________Ramipril HCTad® 2,5 mg/12,5 mg/- 5 mg/25 mg Tabletten Endokrine Syndrom der Erkrankungen inadäquaten ADH- Sekretion (SIADH) Stoffwechsel- Unzureichend Anorexie, Anstieg des Serum- Vermindertes und Ernährungs- eingestellter Diabetes Appetitlosigkeit kaliums durch Ramipril Serumnatrium störungen mellitus, verminderte Vermindertes Glucosetoleranz, Serumkalium, Glucosurie, erhöhter Durst durch metabolische Alkalose, Blutzuckerspiegel, Hydrochlorothiazid Hypochlorämie, erhöhter Hypomagnesiämie, Harnsäurespiegel, Hyperkalzämie, Verschlimmerung von Dehydratation durch Gicht, erhöhte Hydrochlorothiazid Blutcholesterin- und/oder Triglyceridspiegel durch Hydrochlorothiazid Psychiatrische Depressive Verwirrtheit, Erkrankungen Verstimmung, Unruhe, Apathie, Angst, Aufmerksam- Nervosität, keitsstörungen Schlafstörungen einschließlich Somnolenz Erkrankungen des Kopfschmerzen, Vertigo, Zerebrale Ischämie Nervensystems Schwindel Parästhesien, einschließlich Tremor, ischämischen Gleichgewichts- Schlaganfalls und störungen, transitorischer Brennen, ischämischer Attacken, Dysgeusie, Ageusie Beeinträchtigung psychomotorischer Fähigkeiten, Geruchsstörungen Augenerkrankungen Sehstörungen wie Xanthopsie, verschwommenes Sehen, verminderte Konjunktivitis Tränensekretion, akute Myopie, akutes Winkelverschlussglauk om, Aderhauterguss durch Hydrochlorothiazid Erkrankungen des Ohrs Tinnitus Hörstörungen und des Labyrinths Herzerkrankungen Myokardischämie Myokardinfarkt einschließlich Angina pectoris, Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, periphere Ödeme Gefäßerkrankungen Hypotonie, Thrombose in orthostatischer Verbindung mit Blutdruckabfall, schwerem Synkope, Flush Flüssigkeitsmangel, Gefäßstenose, Hypoperfusion, Raynaud-Syndrom, Vaskulitis Erkrankungen der Trockener Reizhusten, Sinusitis, Dyspnoe, Akutes Atemnotsyndrom Bronchospasmus Atemwege, des Bronchitis Schwellungen der (ARDS) (siehe Abschnitt einschließlich Nasenschleimhaut 4.4)

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_________Ramipril HCTad® 2,5 mg/12,5 mg/- 5 mg/25 mg Tabletten Brustraums und Verschlechterung eines Mediastinums Asthma bronchiale

Allergische Alveolitis, nicht kardiogenes Lungenödem durch Hydrochlorothiazid Erkrankungen des Entzündungen des Erbrechen, Pankreatitis (Fälle mit Gastrointestinaltrakts Magen-Darm-Trakts, Stomatitis aphthosa, Todesfolge unter ACE- Verdauungsstörungen, Glossitis, Hemmern wurden in Bauchschmerzen, Diarrhö, Ausnahmefällen Dyspepsie, Schmerzen im berichtet), Anstieg der Gastritis, Übelkeit, Oberbauch, Pankreasenzyme, Obstipation Mundtrockenheit Angioödeme des Dünndarms Gingivitis durch Hydrochlorothiazid Sialoadenitis durch Hydrochlorothiazid Leber- und Cholestatische oder Akutes Leberversagen, Gallenerkrankungen zytolytische Hepatitis (in cholestatische Ausnahmefällen mit Gelbsucht, Todesfolge), Anstieg der Leberzellschäden Leberenzyme und/oder des konjugierten Bilirubins

Kalkulöse Cholezystitis durch Hydrochloro- thiazid Erkrankungen der Haut Angioödeme, in Toxische epidermale und des Unterhautzell- Ausnahmefällen kann die Nekrolyse, Stevens- gewebes Atemwegsobstruktion Johnson-Syndrom, aufgrund der Erythema multiforme, Angioödeme tödlich sein; Pemphigus, psoriasiforme Dermatitis, Verschlimmerung einer Hyperhidrose, Exanthem, Psoriasis, insbesondere exfoliative Dermatitis, makulopapulöses, Photosensibilität, Pruritus, Alopezie Onycholyse, pemphigoides oder lichenoides Exanthem oder Enanthem, Urtikaria

Systemischer Lupus erythematodes durch Hydrochlorothiazid Skelettmuskulatur-, Myalgie Arthralgie, Bindegewebs- Muskelkrämpfe und Knochenerkran- kungen Muskelschwäche, Steifheit der Skelettmuskulatur, Tetanie durch Hydrochlorothiazid Erkrankungen der Nierenfunktionsstö- Verschlechterung einer Nieren und Harnwege rungen einschließlich vorbestehenden akuten Nierenversagens, Proteinurie gesteigerte Diurese, Anstieg des Interstitielle Nephritis Serumharnstoffs,

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_________Ramipril HCTad® 2,5 mg/12,5 mg/- 5 mg/25 mg Tabletten Anstieg des durch Hydrochloro- Serumkreatinins thiazid Erkrankungen der Vorübergehende erektile Verminderte Libido, Geschlechtsorgane und Impotenz Gynäkomastie der Brustdrüse Allgemeine Müdigkeit, Asthenie Brustschmerzen, Fieber Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Blutkreislauf nur schlecht entfernt. sind eine Verschiebung des Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Natriumgleichgewichts, eine Verringerung Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der 5. PHARMAKOLOGISCHE des extrazellulären Flüssigkeits- und Grundlage der vorliegenden Daten aus EIGENSCHAFTEN Plasmavolumens, eine Veränderung des epidemiologischen Studien wurde ein 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Widerstands der Nierengefäße sowie eine kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE- geringere Reaktion auf Norepinephrin und zwischen HCTZ und NMSC festgestellt Hemmer und Diuretika, Ramipril und Angiotensin II. (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1). Diuretika ATC Code: C09BA05 Pharmakodynamische Wirkungen Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Wirkmechanismus: Ramipril Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von Die Gabe von Ramipril bewirkt eine deutliche großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine Ramipril Verringerung des peripheren arteriellen kontinuierliche Überwachung des Nutzen- Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Widerstands. In der Regel kommt es zu Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Ramipril, hemmt das Enzym keinen wesentlichen Veränderungen des Angehörige von Gesundheitsberufen sind Dipeptidylcarboxypeptidase I (auch als renalen Plasmaflusses und der glomerulären aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Angiotensin Converting Enzyme oder Filtrationsrate. Die Gabe von Ramipril führt Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Kininase II bekannt). Dieses Enzym bei Patienten mit Hypertonie zu einer Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. katalysiert in Plasma und Gewebe die Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Umwandlung von Angiotensin I in die Stehen, ohne dass die Herzfrequenz Allee 3, D-53175 Bonn, Website: vasokonstriktorisch wirkende Substanz kompensatorisch ansteigt. www.bfarm.de anzuzeigen. Angiotensin II und den Abbau des Bei den meisten Patienten zeigt sich der vasodilatorisch wirkenden Bradykinin. Eine Beginn der antihypertensiven Wirkung einer 4.9 Überdosierung verminderte Bildung von Angiotensin II und Einzeldosis ca. 1 bis 2 Stunden nach oraler Symptome die Hemmung des Bradykininabbaus führen Gabe. Die maximale Wirkung einer Zu Symptomen einer Überdosierung von zu einer Vasodilatation. Einzeldosis wird gewöhnlich 3 bis 6 Stunden ACE-Hemmern gehören übermäßige nach oraler Gabe erreicht. Die Dilatation peripherer Gefäße (mit Da Angiotensin II auch die Freisetzung von blutdrucksenkende Wirkung einer ausgeprägter Hypotonie, Schock), Aldosteron stimuliert, verursacht Ramiprilat Einzeldosis hält normalerweise 24 Stunden Bradykardie, Elektrolytstörungen, Nieren- eine Verminderung der Aldosteronsekretion. an. versagen, Herzrhythmusstörungen, Bewusst- Im Durchschnitt sprachen Hypertoniker mit Die maximale blutdrucksenkende Wirkung seinsstörungen einschließlich Koma, zere- schwarzer Hautfarbe (afrokaribische einer kontinuierlichen Behandlung mit brale Krampfanfälle, Paresen und para- Patienten), generell eine hypertensive Ramipril wird in der Regel nach 3 bis 4 lytischer Ileus. Population mit niedriger Reninaktivität, Wochen erreicht. Es wurde belegt, dass die Bei prädisponierten Patienten (z. B. bei geringer auf eine Monotherapie mit ACE- antihypertensive Wirkung über eine 2-jährige Prostatahyperplasie) kann eine Hydrochloro- Hemmern an als Patienten mit nicht Langzeittherapie erhalten bleibt. thiazid-Überdosis eine akute Harnretention schwarzer Hautfarbe. Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu induzieren. keinem schnellen, übermäßigen Hydrochlorothiazid Blutdruckanstieg (Rebound). Therapiemaßnahmen Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Patient muss engmaschig überwacht Der antihypertensive Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid werden. Die Therapie ist symptomatisch und Thiaziddiuretika ist nicht vollständig geklärt. Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese unterstützend. Zu hilfreichen Maßnahmen Sie hemmen die Natrium- und innerhalb von 2 Stunden ein und hält ungefähr gehören eine primäre Detoxifikation Chloridreabsorption in den distalen Tubuli. 6 bis 12 Stunden an, wobei die maximale (Magenspülung, Gabe eines Die erhöhte renale Ausscheidung dieser Ionen Wirkung nach 4 Stunden erreicht ist. Adsorptionsmittels) und Maßnahmen zur wird (aufgrund der osmotischen Bindung von Die antihypertensive Wirkung beginnt nach 3 Wiederherstellung des hämodynamischen Wasser) von einer Erhöhung des bis 4 Tagen und kann bis zu 1 Woche nach Gleichgewichts, wie die Gabe von alpha-1- Harnvolumens begleitet. Die Ausscheidung Therapieende anhalten. adrenergen Agonisten oder Angiotensin II von Kalium und Magnesium steigt ebenfalls Die blutdrucksenkende Wirkung wird von (Angiotensinamid). Ramiprilat, der aktive an, die von Harnsäure hingegen nimmt ab. einem leichten Anstieg der Metabolit von Ramipril, wird durch Mögliche Wirkmechanismen von Filtrationsfraktion, des renalen Hämodialyse aus dem allgemeinen Hydrochlorothiazid bei der Blutdrucksenkung Gefäßwiderstands und der

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_________Ramipril HCTad® 2,5 mg/12,5 mg/- 5 mg/25 mg Tabletten Plasmareninaktivität begleitet. mellitus Typ 2 sowie chronischer des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer oraler Gabe von 2,5 und 5 mg Ramipril Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die beträgt etwa 45 %. Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos Die maximalen Plasmakonzentrationen des Gleichzeitige Gabe von Ramipril + Hydro- unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, chlorothiazid Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Ramiprilat, werden innerhalb von 2 bis 4 In klinischen Studien führte die Kombination Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe Stunden nach der Einnahme von Ramipril zu einer höheren Blutdrucksenkung als die numerisch häufiger auf als in der Placebo- erreicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen Verabreichung der beiden Wirkstoffe allein. Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und von Ramiprilat werden nach einmal täglicher Die gleichzeitige Gabe von Ramipril und besondere schwerwiegende unerwünschte Einnahme üblicher Ramipril-Dosen nach Hydrochlorothiazid verringert vermutlich Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, etwa 4 Behandlungstagen erreicht. durch Hemmung des Renin-Angiotensin- Nierenfunktionsstörung). Aldosteron-Systems den mit diesen Diuretika Verteilung verbundenen Kaliumverlust. Die Nicht-melanozytärer Hautkrebs Die Serumproteinbindung beträgt für Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Auf der Grundlage der vorliegenden Daten Ramipril etwa 73 % und für Ramiprilatetwa Thiaziddiuretikum erzeugt einen aus epidemiologischen Studien wurde ein 56 %. Synergieeffekt und verringert zudem das kumulativer dosisabhängiger Risiko einer Hypokaliämie, die durch das Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC Biotransformation Diuretikum allein hervorgerufen wird. beobachtet. Eine Studie umfasste eine Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC sowie dem Diketopiperazinester, der Duale Blockade des Renin-Angiotensin- und 8 629 Fällen von SCC mit Diketopiperazinsäure und den Glucuroniden Aldosteron-Systems (RAAS) Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 von Ramipril und Ramiprilat, metabolisiert. In zwei großen randomisierten, kontrollierten Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 Studien („ONTARGET” [ONgoing 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer Elimination Telmisartan Alone and in combination with bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und vorwiegend renal. Die Ramiprilat- NEPHRON-D” [The Veterans Affairs 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4;31) Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch Nephropathy in Diabetes]) wurde die für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC ab. Aufgrund der starken, sättigungsfähigen gleichzeitige Anwendung eines ACE- wurde eine eindeutige kumulative Dosis- Bindung an ACE und der langsamen Hemmers mit einem Angiotensin-II- Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Abspaltung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei Rezeptor-Antagonisten untersucht. Studie ergab einen möglichen sehr niedrigen Plasmakonzentrationen eine Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Zusammenhang zwischen Lippenkrebs verlängerte terminale Eliminationsphase. Die Patienten mit einer kardiovaskulären oder (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: effektive Halbwertszeit von Ramiprilat einer zerebrovaskulären Erkrankung in der 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels beträgt nach wiederholter einmal täglicher Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus eines risikoorientierten Gabe von 5–10 mg Ramipril 13 bis 17 Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden Stichprobenverfahrens mit einer Stunden und länger bei der Gabe der durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“- Kontrollgruppe von 63 067 Personen niedrigeren Dosen (1,25-2,5 mg). Dieser Studie wurde bei Patienten mit Diabetes abgeglichen. Es wurde eine kumulative Unterschied beruht auf der mellitus Typ 2 und diabetischer Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer Sättigungskapazität der Enzym-Ramiprilat- Nephropathie durchgeführt. bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Bindung. Nach oraler Verabreichung einer Diese Studien zeigten keinen signifikanten Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die Einzeldosis Ramipril wurden in der vorteilhaften Effekt auf renale und/oder sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf Muttermilch weder Ramipril noch dessen kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der Metaboliten nachgewiesen. Die Wirkung von während ein höheres Risiko für höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) wiederholten Dosen ist jedoch nicht bekannt. Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) und/oder Hypotonie im Vergleich zur erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund (siehe Abschnitt 4.2) vergleichbarer pharmakodynamischer 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Bei Patienten mit eingeschränkter Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II- Pharmakokinetik und Metabolisierung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Ramipril renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Kreatinin-Clearance verhält. Daraus Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Resorption resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasma- Patienten mit diabetischer Nephropathie Ramipril wird nach oraler Anwendung konzentrationen, die langsamer abnehmen als nicht gleichzeitig angewendet werden. schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resor- bei Nierengesunden. In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial biert; maximale Ramipril-Plasmakonzentra- in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and tionen werden innerhalb von 1 Stunde erzielt. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, Unter Berücksichtigung der Recovery im (siehe Abschnitt 4.2) ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich Urin beträgt die Resorption mindestens 56 % Bei Patienten mit eingeschränkter zu einer Standardtherapie mit einem ACE- und wird durch die Gegenwart von Leberfunktion verzögert sich die Aktivierung Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor- Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der Antagonisten bei Patienten mit Diabetes wesentlich beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit geringeren Aktivität von hepatischen

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_________Ramipril HCTad® 2,5 mg/12,5 mg/- 5 mg/25 mg Tabletten Esterasen. Diese Patienten weisen erhöhte (in Dosen von bis zu etwa 100 mg/kg/Tag). Ramipril-Serumspiegel auf. Die maximale 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Das NTP fand jedoch uneindeutige Hinweise Plasmakonzentration von Ramiprilat ist bei Ramipril + Hydrochlorothiazid für Hepatokarzinogenität bei männlichen diesen Patienten jedoch mit der von Bei Ratten und Mäusen führten bis zu Mäusen. Lebergesunden identisch. 10.000 mg/kg Körpergewicht der Kombination Ramipril und Hydrochloro- 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Hydrochlorothiazid thiazid zu keiner akuten Toxizität. Studien an 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Ratten und Affen mit wiederholten Dosen Natriumhydrogencarbonat, Lactose-Mono- Resorption belegten nur Störungen des Elektrolyt- hydrat, Croscarmellose-Natrium, Vorver- Hydrochlorothiazid wird nach oraler gleichgewichts. kleisterte Stärke (aus Maisstärke), Natrium- Anwendung zu 70 % aus dem Magen-Darm- Studien zur Mutagenität und Karzinogenität stearylfumarat (Ph.Eur.). Trakt resorbiert. Die maximalen wurden mit der Kombination nicht Plasmakonzentrationen von Hydrochloro- durchgeführt. 6.2 Inkompatibilitäten thiazid werden innerhalb von 1,5 bis 5 Fortpflanzungsstudien mit Ratten und Nicht zutreffend. Stunden erreicht. Kaninchen zeigten, dass die Kombination etwas toxischer ist als die beiden Wirkstoffe 6.3 Dauer der Haltbarkeit Verteilung allein, eine teratogene Wirkung der 24 Monate. Die Serumproteinbindung beträgt für Kombination wurde jedoch in keiner Studie Hydrochlorothiazid etwa 40 %. nachgewiesen. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Biotransformation Ramipril Nicht über 25°C lagern. Hydrochlorothiazid wird in der Leber in Umfassende Studien zur Mutagenität mit vernachlässigbar geringen Mengen meta- mehreren Testmodellen ergaben keine 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses bolisiert. Anzeichen für mutagene oder genotoxische Ramipril HCTad 2,5 mg/12,5 mg Tabletten Eigenschaften von Ramipril. Langzeitstudien Blisterpackungen (Aluminium/Aluminium) Elimination an Ratten und Mäusen ergaben keine 20, 50 und 100 Tabletten. Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig Anzeichen für eine tumorigene Wirkung. (> 95 %) unverändert über die Nieren Nierentubuli mit oxyphilen Zellen und Tubuli Ramipril HCTad 5 mg/25 mg Tabletten ausgeschieden; innerhalb von 24 Stunden mit oxyphiler zellulärer Hyperplasie bei Blisterpackungen (Aluminium/Aluminium) werden 50 bis 70 % einer oralen Einzeldosis Ratten werden als Reaktion auf funktionelle 20, 48, 50, 98 und 100 Tabletten. eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit und morphologische Veränderungen und beträgt 5 bis 6 Stunden. nicht als neoplastische oder präneoplastische 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Reaktion angesehen. die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Handhabung (siehe Abschnitt 4.2) Hydrochlorothiazid Keine besonderen Anforderungen. Bei Patienten mit eingeschränkter Hydrochlorothiazid war nicht genotoxisch in Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung vitro im Ames-Mutagenitätstest der 7. INHABER DER ZULASSUNG von Hydrochlorothiazid vermindert, wobei Salmonella´typhimurium-Stämme TA 98, TA TAD Pharma GmbH sich die renale Hydrochlorothiazid-Clearance 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 und im Heinz-Lohmann-Straße 5 proportional zur Kreatinin-Clearance verhält. Chinese HamsterOvary (CHO)-Test auf 27472 Cuxhaven Daraus resultieren erhöhte Hydrochloro- Chromosomenaberrationen oder in vivo in thiazid-Plasmakonzentrationen, die lang- Assays mit Keimzellchromosomen der Maus, Telefon: (0 47 21) 6 06-0 samer abklingen als bei Nierengesunden. Knochenmarkzellchromosomen des Telefax: (0 47 21) 6 06-333 chinesischen Hamsters und dem Drosophila email: [email protected] Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sex-linked recessive lethal trait Gen. Positive (siehe Abschnitt 4.2) Testergebnisse wurden nur in den In-vitro- 8. ZULASSUNGSNUMMERN Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Assays für CHO Ramipril HCTad 2,5 mg/12,5 mg Tabletten: Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid Schwesterchromatidaustausch (Klastogenität) 58305.00.00 nicht wesentlich verändert. Es liegen keine und in den Mauslymphomzell- Pharmakokinetikstudien über die Gabe von (Mutagenitäts)-Assays unter Verwendung Ramipril HCTad 5 mg/25 mg Tabletten: Hydrochlorothiazid bei Patienten mit von Hydrochlorothiazidkonzentrationen von 58305.01.00 Herzinsuffizienz vor. 43 bis 1300 μg/ml und im Aspergillus nidulans non-disjunction-Assay bei einer 9. DATUM DER ERTEILUNG DER Ramipril + Hydrochlorothiazid nicht spezifizierten Konzentration erzielt. ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen ZULASSUNG Die gleichzeitige Gabe von Ramipril und und Ratten, die unter der Federführung des 19.01.2004/19.01.2009/25.02.2013 Hydrochlorothiazid hat keinen Einfluss auf US National Toxicology Program (NTP) deren Bioverfügbarkeit. Das Kombinations- durchgeführt wurden, ergaben keinen Beleg 10. STAND DER INFORMATION präparat kann als bioäquivalent zu Arznei- auf ein karzinogenes Potenzial von November 2024 mitteln mit den Einzelwirkstoffen betrachtet Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen werden. (in Dosen von bis zu etwa 600 mg/kg/Tag) 11. VERKAUFSABGRENZUNG oder bei männlichen und weiblichen Ratten Verschreibungspflichtig