RamiDipin 5 mg/5 mg Hartkapseln – Fachinformation

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RamiDipin® 5 mg/5 mg;- 5 mg/10 mg; - 10 mg/5 mg;- 10 mg/10 mg Hartkapseln 1. BEZEICHNUNG DES anhand der Kreatinin-Clearance bestimmt ARZNEIMITTELS 4. KLINISCHE ANGABEN werden (siehe Abschnitt 5.2):  bei einer Kreatinin-Clearance von ≥ RamiDipin® 5 mg/5 mg Hartkapseln 4.1 Anwendungsgebiete 60 ml/min ist eine Anpassung der An- RamiDipin® 5 mg/10 mg Hartkapseln fangsdosis (2,5 mg/Tag) nicht erforder- RamiDipin® 10 mg/5 mg Hartkapseln RamiDipin ist angezeigt als Substitutions- lich; die Tageshöchstdosis beträgt RamiDipin® 10 mg/10 mg Hartkapseln therapie zur Behandlung der Hypertonie bei 10 mg; Patienten, deren Blutdruck ausreichend  bei einer Kreatinin-Clearance von 30- 2. QUALITATIVE UND durch die gleichzeitige Einnahme der Ein- 60 ml/min ist eine Anpassung der An- QUANTITATIVE zelpräparate in der gleichen Dosisstärke wie fangsdosis (2,5 mg/Tag) nicht erforder- ZUSAMMENSETZUNG in der Kombination kontrolliert wird. lich; die Tageshöchstdosis beträgt 5 mg;  bei einer Kreatinin-Clearance von 10- 5 mg/5 mg Hartkapseln: 4.2 Dosierung und Art der Anwendung 30 ml/min beträgt die Anfangsdosis Jede Hartkapsel enthält 5 mg Ramipril und 1,25 mg/Tag und die Tageshöchstdosis 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat). Dosierung von Ramipril ist 5 mg;  bei hypertensiven Patienten unter Hämo- 5 mg/10 mg Hartkapseln: Die empfohlene Tagesdosis ist eine Hart- dialyse: Ramipril ist schwach dialysier- Jede Hartkapsel enthält 5 mg Ramipril und kapsel der verordneten Stärke. bar; die Anfangsdosis beträgt 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat). Die Einnahme des Kombinationspräparats 1,25 mg/Tag und die Tageshöchstdosis eignet sich nicht zur Initialtherapie. ist 5 mg; das Arzneimittel sollte wenige 10 mg/5 mg Hartkapseln: Stunden nach Abschluss der Hämodia- Jede Hartkapsel enthält 10 mg Ramipril und Vor Umstellung auf RamiDipin sollte der lyse verabreicht werden. 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat). Blutdruck der Patienten durch stabile Dosen der gleichzeitig eingenommenen Einzel- Es ist keine Dosisanpassung von Amlodipin 10 mg/10 mg Hartkapseln: komponenten kontrolliert sein. Die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- Jede Hartkapsel enthält 10 mg Ramipril und von RamiDipin sollte zum Zeitpunkt der funktion erforderlich. 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat). Umstellung auf den Dosen der Einzelkom- Amlodipin ist nicht dialysierbar. Bei dialy- ponenten des Kombinationspräparats basie- sepflichtigen Patienten sollte Amlodipin nur Vollständige Auflistung der sonstigen Be- ren. mit besonderer Vorsicht angewendet werden standteile, siehe Abschnitt 6.1. (siehe Abschnitt 4.4). Falls eine Dosisanpassung notwendig ist, 3. DARREICHUNGSFORM sollte dies nur über eine individuelle Dosis- Patienten mit eingeschränkter Leberfunk- einstellung mit den Einzelkomponenten er- tion Hartkapsel folgen. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- funktion kann die Elimination von Amlodi- 5 mg/5 mg Hartkapseln: Besondere Patientengruppen pin verlängert sein. Da es für diese Patien- Der Kapselboden hat eine orange braune tengruppe bisher keine spezielle Dosisemp- Farbe mit der schwarzen Prägung 0505. Die Patienten unter Diuretika-Therapie fehlungen für Amlodipin gibt, ist bei der Kapselkappe hat eine orange braune Farbe. Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt Einnahme des Arzneimittels besondere Vor- Der Kapselinhalt ist ein weißes bis fast wei- werden, ist Vorsicht geboten, da es bei die- sicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). ßes Pulver mit möglichen Kristallen. Kap- sen Patienten zu Flüssigkeits- und/oder Eine Behandlung mit Ramipril sollte bei Pa- selgröße Nr. 2. Salzmangel kommen kann. Nierenfunktion tienten mit eingeschränkter Leberfunktion und Serumkaliumkonzentration sollten re- nur unter strenger ärztlicher Aufsicht einge- 5 mg/10 mg Hartkapseln: gelmäßig kontrolliert werden. leitet werden und die Tageshöchstdosis be- Der Kapselboden hat eine weiße bis fast trägt 2,5 mg Ramipril. weiße Farbe mit der grauen bis schwarzen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk- Eine Dosierung von 2,5 mg Ramipril ist mit Prägung 0510. Die Kapselkappe hat eine tion diesem Arzneimittel nicht möglich. bräunlich rote Farbe. Der Kapselinhalt ist Um die optimale Anfangs- und Erhaltungs- ein weißes bis fast weißes Pulver mit mögli- dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nie- Ältere Patienten chen Kristallen. Kapselgröße Nr. 0. renfunktion zu ermitteln, sollte eine indivi- Bei älteren Patienten können die üblichen duelle Dosisanpassung durch getrenntes Dosierungen von Amlodipin verabreicht 10 mg/5 mg Hartkapseln: Einstellen der Ramipril- und Amlodipin- werden. Bei einer Dosissteigerung ist jedoch Der Kapselboden hat eine weiße bis fast Komponente erfolgen. Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2). weiße Farbe mit der grauen bis schwarzen Prägung 1005. Die Kapselkappe hat eine Während der Behandlung mit RamiDipin Die Anfangsdosis von Ramipril sollte nied- orange braune Farbe. Der Kapselinhalt ist sollte eine regelmäßige Kontrolle der Nie- riger sein und die anschließende Dosisein- ein weißes bis fast weißes Pulver mit mögli- renfunktion und der Serumkaliumkonzent- stellung sollte allmählich vorgenommen chen Kristallen. Kapselgröße Nr. 0. ration erfolgen. Falls sich die Nierenfunk- werden, da die Wahrscheinlichkeit von Ne- tion verschlechtert, ist die Behandlung mit benwirkungen höher ist. 10 mg/10 mg Hartkapseln: RamiDipin abzubrechen und stattdessen Eine Anwendung von RamiDipin bei sehr Der Kapselboden hat eine bräunlich rote sind die Einzelkomponenten in entspre- alten und gebrechlichen Patienten wird nicht Farbe mit der weißen Prägung 1010. Die chend angepasster Dosierung zu verabrei- empfohlen. Kapselkappe hat eine bräunlich rote Farbe. chen. Der Kapselinhalt ist ein weißes bis fast wei- Kinder und Jugendliche ßes Pulver mit möglichen Kristallen. Kap- Die Tagesdosis von Ramipril sollte bei Pati- selgröße Nr. 0. enten mit eingeschränkter Nierenfunktion

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RamiDipin® 5 mg/5 mg;- 5 mg/10 mg; - 10 mg/5 mg;- 10 mg/10 mg Hartkapseln Die Anwendung von RamiDipin bei Kin- 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- Vor Beginn der Behandlung ist es generell dern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird sichtsmaßnahmen für die Anwendung empfehlenswert, eine Dehydratation, Hy- nicht empfohlen, da keine ausreichenden povolämie oder einen Salzmangel auszu- Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor- In Bezug auf Ramipril: gleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen. sind diese Maßnahmen jedoch sorgfältig ge- Besondere Patientengruppen genüber dem Risiko einer Volumenüberlas- Art der Anwendung tung abzuwägen). Die Hartkapseln sollten einmal täglich zur Schwangerschaft selben Tageszeit zu oder unabhängig von Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Al- den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Ramipril oder Angiotensin-II-Antagonisten dosteron-Systems (RAAS) Hartkapseln dürfen nicht zerkaut oder zer- (AIIRAs) sollte nicht während der Schwan- stoßen werden. Die Einnahme sollte nicht gerschaft begonnen werden. Bei Patientin- Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige mit Grapefruitsaft erfolgen. nen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Anwendung von ACE-Hemmern, Angioten- Umstellung auf eine alternative blutdruck- sin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliski- 4.3 Gegenanzeigen senkende Behandlung mit geeignetem Si- ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliä- cherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es mie und eine Abnahme der Nierenfunktion  Überempfindlichkeit gegen die Wirk- sei denn, eine Fortführung der Behandlung (einschließlich eines akuten Nierenversa- stoffe, andere ACE-Hemmer (ACE = mit ACE-Hemmern/AIIRAs ist zwingend gens) erhöht. Eine duale Blockade des Angiotensin-Converting-Enzym), erforderlich. Wird eine Schwangerschaft RAAS durch die gleichzeitige Anwendung Dihydropyridin-Derivate oder einen der festgestellt, ist die Behandlung mit ACE- von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be- Hemmern/AIIRAs unverzüglich zu beenden Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird standteile. und, wenn erforderlich, eine alternative The- deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte rapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5 und 5.1). In Bezug auf Ramipril: 4.6).  Angioödeme in der Vorgeschichte (here- Wenn die Therapie mit einer dualen Blo- ditär, idiopathisch oder früheres An- Patienten mit hohem Hypotonierisiko ckade als absolut notwendig erachtet wird, gioödem aufgrund der Einnahme von sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia- ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-  Patienten mit stark erhöhter Aktivität des listen und unter Durchführung engmaschi- Rezeptorantagonisten). Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektro-  Extrakorporale Behandlungen, bei denen lytwerten und Blutdruck erfolgen. es zu einem Kontakt zwischen Blut und Bei Patienten mit stark erhöhter Aktivität ACE-Hemmer und Angiotensin-II- negativ geladenen Oberflächen kommt des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten (siehe Abschnitt 4.5). besteht das Risiko eines plötzlichen, ausge- mit diabetischer Nephropathie nicht gleich-  Signifikante beidseitige Nierenarteriens- prägten Blutdruckabfalls und einer Ver- zeitig angewendet werden. tenose oder Nierenarterienstenose bei nur schlechterung der Nierenfunktion aufgrund einer funktionsfähigen Niere. der ACE-Hemmung. Dies gilt insbesondere,  Transiente oder persistierende Herzin-  Zweites und drittes Schwangerschaftstri- wenn ein ACE-Hemmer zum ersten Mal o- suffizienz nach Myokardinfarkt. mester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6), der erstmals gleichzeitig mit einem Diureti-  Patienten mit dem Risiko einer Myokard-  Ramipril darf nicht angewendet werden kum verabreicht wird oder bei der ersten Do- oder Zerebralischämie bei akuter Hypo- bei hypotensiven oder hämodynamisch sissteigerung. tonie. instabilen Patienten. Eine signifikante Aktivierung des Renin-  Die gleichzeitige Anwendung von Ra- Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine Während der Anfangsphase der Behandlung miDipin mit Aliskiren-haltigen Arznei- ärztliche Überwachung mit Kontrolle des muss der Patient sorgfältig ärztlich über- mitteln ist bei Patienten mit Diabetes Blutdrucks erfordert, ist z. B. bei folgenden wacht werden. mellitus oder eingeschränkter Nieren- Patienten zu erwarten: funktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)  Patienten mit schwerer Hypertonie, Ältere Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und  Patienten mit dekompensierter Herzin- Siehe Abschnitt 4.2. 5.1). suffizienz,  Gleichzeitige Anwendung einer Sacubit-  Patienten mit hämodynamisch relevanter Operationen ril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbe- Es wird empfohlen, die Behandlung mit mit RamiDipin darf frühestens 36 Stun- hinderung (z. B. Aorten- oder Mitralklap- ACE-Hemmern, wie Ramipril, möglichst ei- den nach der letzten Dosis Sacubitril/Va- penstenose), nen Tag vor einer Operation abzubrechen. lsartan begonnen werden (siehe auch Ab-  Patienten mit einseitiger Nierenarteriens- schnitte 4.4 und 4.5). tenose und einer zweiten funktionsfähi- Kontrolle der Nierenfunktion gen Niere, Die Nierenfunktion sollte vor und während In Bezug auf Amlodipin:  Patienten mit manifestem oder latentem der Behandlung überwacht und eine entspre- Flüssigkeits- oder Salzmangel (ein- chende Dosisanpassung sollte insbesondere  Schwere Hypotonie, schließlich Patienten unter Diuretika), während der ersten Behandlungswochen  Schock (einschließlich kardiogener  Patienten mit Leberzirrhose und/oder As- vorgenommen werden. Patienten mit einge- Schock). zites, schränkter Nierenfunktion bedürfen einer  Obstruktion des linksventrikulären Aus- besonders engmaschigen Überwachung flusstrakts (z. B. höhergradige Aortenste-  Patienten, bei denen ein größerer operati- ver Eingriff durchgeführt wird oder wäh- (siehe Abschnitt 4.2). Insbesondere bei Pati- nose). rend einer Anästhesie mit Arzneimitteln, enten mit dekompensierter Herzinsuffizienz  Hämodynamisch instabile Herzinsuffizi- oder nach Nierentransplantation besteht das enz nach akutem Myokardinfarkt. die eine Hypotonie verursachen können. Risiko einer Nierenfunktionsstörung.

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RamiDipin® 5 mg/5 mg;- 5 mg/10 mg; - 10 mg/5 mg;- 10 mg/10 mg Hartkapseln tem Risiko eine Hyperkaliämie zu entwi- tierend und klingt nach Beendigung der The- Angioödeme ckeln, sind Patienten mit Niereninsuffizienz, rapie ab. Durch ACE-Hemmer induzierter Bei Patienten unter ACE-Hemmern, ein- ältere Patienten (> 70 Jahre), nicht oder un- Husten sollte bei der Differentialdiagnose schließlich Ramipril, wurde über das Auftre- zureichend behandeltem Diabetes oder Pati- des Hustens berücksichtigt werden. ten von Angioödemen berichtet (siehe Ab- enten, die Kaliumsalze, kaliumsparende Di- schnitt 4.8). uretika und andere Wirkstoffe, die das Se- In Bezug auf Amlodipin: Bei Auftreten eines Angioödems muss die rumkalium erhöhen, anwenden (z. B. Hepa- Behandlung mit Ramipril abgebrochen wer- rin, Trimethoprim oder Co-Trimoxazol, Die Sicherheit und Wirksamkeit von Am- den. auch bekannt als Trimethoprim/Sulfametho- lodipin bei einer hypertensiven Krise konnte Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzu- xazol, und insbesondere Aldosteron-Anta- bisher nicht bestätigt werden. leiten. Der Patient ist für mindestens 12-24 gonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blo- Stunden zu beobachten und erst nach voll- cker) oder Bedingungen, die eine Dehydra- Patienten mit Herzinsuffizienz ständigem Rückgang der Symptome zu ent- tation, akute kardiale Dekompensation oder Bei der Behandlung von Patienten mit Herz- lassen. metabolische Azidose verursachen. Wenn insuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer Bei Patienten unter ACE-Hemmern, ein- eine gleichzeitige Einnahme der oben ge- plazebokontrollierten Langzeitstudie bei Pa- schließlich Ramipril, wurde über das Auftre- nannten Substanzen angebracht ist, ist eine tienten mit schwerer Herzinsuffizienz ten von intestinalen Angioödemen berichtet regelmäßige Kontrolle der Serumkalium- (NYHA-Klassen III und IV) wurden unter (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten konzentration und Nierenfunktion notwen- Amlodipin häufiger Lungenödeme berichtet unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne dig (siehe Abschnitt 4.5). als unter Plazebo (siehe Abschnitt 5.1). Übelkeit oder Erbrechen). Calciumkanalblocker, einschließlich Am- Elektrolytkontrolle: Hyponatriämie lodipin, sollten bei Patienten mit dekompen- Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- Das Syndrom der inadäquaten ADH- sierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht ange- Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist we- Sekretion (SIADH) und eine nachfolgende wendet werden, da sie das Risiko zukünfti- gen des erhöhten Risikos eines Angioödems Hyponatriämie wurden bei einigen mit Ra- ger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sa- mipril behandelten Patienten beobachtet. Es Mortalitätsrisiko erhöhen können. cubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stun- wird empfohlen, die Serumnatriumspiegel den nach der letzten Dosis Ramipril begon- bei älteren Patienten und bei anderen Patien- Patienten mit eingeschränkter Leberfunk- nen werden. Eine Behandlung mit Ramipril ten mit dem Risiko einer Hyponatriämie re- tion darf frühestens 36 Stunden nach der letzten gelmäßig zu kontrollieren. Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Pa- Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen wer- tienten mit eingeschränkter Leberfunktion den (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Neutropenie/Agranulozytose verlängert; es gibt bisher keine Dosierungs- In seltenen Fällen wurden Neutropenie/Ag- empfehlungen. Die Behandlung mit Am- Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern ranulozytose sowie Thrombozytopenie und lodipin sollte daher bei diesen Patienten im und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Anämie beobachtet, auch über Knochen- unteren Dosierungsbereich begonnen und Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und markdepression wurde berichtet. Zur Erken- sowohl bei Therapiebeginn als auch bei ei- Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko nung einer möglichen Leukopenie wird eine ner Dosiserhöhung mit Vorsicht durchge- eines Angioödems (z. B. Schwellung der Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. führt werden. Bei Patienten mit stark einge- Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Eine häufigere Überwachung ist in der An- schränkter Leberfunktion können eine lang- Beeinträchtigung der Atemwege) (siehe Ab- fangsphase der Behandlung ratsam, sowie same Dosistitration sowie eine engmaschige schnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- Überwachung notwendig sein. Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhi- funktion, bei Patienten mit gleichzeitig be- bitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsi- stehender Kollagenose (z. B. Lupus erythe- Ältere Patienten rolimus) und Vildagliptin bei Patienten be- matodes oder Sklerodermie) und allen Pati- Bei älteren Patienten sollte die Dosierung gonnen wird, die bereits einen ACE- enten, die gleichzeitig mit anderen Arznei- nur mit Vorsicht erhöht werden (siehe Ab- Hemmer einnehmen. mitteln behandelt werden, die Veränderun- schnitte 4.2 und 5.2). gen des Blutbildes verursachen können Anaphylaktische Reaktionen während einer (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Patienten mit Niereninsuffizienz Hyposensibilisierung Amlodipin kann in dieser Patientengruppe Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Ethnische Unterschiede in der üblichen Dosierung angewendet wer- Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad ACE-Hemmer verursachen bei Patienten den. Es besteht keine Korrelation zwischen von anaphylaktischen und anaphylaktoiden schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme dem Grad einer Nierenfunktionsstörung und Reaktionen auf Insektengift und andere Al- als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe. den Veränderungen der Amlodipin-Plasma- lergene. Vor einer Hyposensibilisierung Wie bei anderen ACE-Hemmern ist Ramip- spiegel. Amlodipin ist nicht dialysierbar. sollte ein vorübergehendes Absetzen von ril bei Patienten schwarzer Hautfarbe mög- Ramipril erwogen werden. licherweise weniger wirksam zur Blutdruck- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- senkung als bei Patienten nicht schwarzer neimitteln und sonstige Wechselwirkun- Elektrolytkontrolle: Hyperkaliämie Hautfarbe, möglicherweise aufgrund der hö- gen Bei einigen Patienten unter ACE-Hemmern heren Prävalenz von Hypertonie mit niedri- einschließlich Ramipril wurde das Auftreten gem Reninspiegel bei Hypertonikern mit In Bezug auf Ramipril: einer Hyperkaliämie beobachtet. ACE- schwarzer Hautfarbe. Hemmer können eine Hyperkaliämie bewir- Kontraindizierte Kombinationen ken, da sie die Freisetzung von Aldosteron Husten Extrakorporale Behandlungen, bei denen es verhindern. Die Wirkung ist im Allgemei- Unter der Therapie mit ACE-Hemmern zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ nen bei Patienten mit normaler Nierenfunk- wurde über Husten berichtet. Typischer- geladenen Oberflächen kommt, wie Dialyse tion nicht bedeutsam. Patienten mit erhöh- weise ist der Husten nicht produktiv, persis- oder Hämofiltration mit bestimmten High-

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RamiDipin® 5 mg/5 mg;- 5 mg/10 mg; - 10 mg/5 mg;- 10 mg/10 mg Hartkapseln Flux-Membranen (z. B. Polyacryl- Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor- nitrilmembranen) und Low-Density-Lip- Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Am- oprotein-Apherese mit Dextransulfat auf- zur Anwendung einer einzelnen Substanz, lodipin grund eines erhöhten Risikos schwerer ana- die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren phylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hy- CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige An- 4.3). Wenn eine solche Behandlung erfor- potonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme wendung von Amlodipin mit starken oder derlich ist, sollte die Verwendung einer an- der Nierenfunktion (einschließlich eines mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteasein- deren Dialysemembran oder eine andere akuten Nierenversagens) einher geht (siehe hibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide Antihypertensiva-Klasse erwogen werden. Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1). wie z. B. Erythromycin, Verapamil oder Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhö- Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist we- Vasopressorische Sympathomimetika und hung der Amlodipin-Exposition führen. Die gen des erhöhten Risikos eines Angioödems andere Wirkstoffe (z. B. Isoproterenol, klinischen Konsequenzen der geänderten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und Dobutamin, Dopamin, Epinephrin), die die Pharmakokinetik können bei älteren Patien- 4.4). blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril ten ausgeprägter sein. Daher können eine schwächen können: Eine regelmäßige Kon- klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpas- Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung trolle des Blutdrucks ist empfehlenswert. sung notwendig werden. Kaliumsalze, Heparin, kaliumsparende Di- uretika und andere Wirkstoffe, die die Se- Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikoste- Clarithromycin: Clarithromycin ist ein In- rumkaliumkonzentration erhöhen (wie Angi- roide, Procainamid, Zytostatika und andere hibitor von CYP3A4. Bei Patienten, die Cla- otensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Ta- Wirkstoffe, die das Blutbild verändern kön- rithromycin zusammen mit Amlodipin er- crolimus, Ciclosporin): Es kann zum Auf- nen: Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatolo- halten, besteht ein erhöhtes Risiko für Hypo- treten einer Hyperkaliämie kommen, daher gischer Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4). tonie. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithro- muss die Serumkaliumkonzentration eng- mycin und Amlodipin wird eine engma- maschig überwacht werden. Lithiumsalze: ACE-Hemmer können die Li- schige Überwachung der Patienten empfoh- Vorsicht ist auch geboten, wenn Ramipril thium-Ausscheidung herabsetzen, so dass len. zusammen mit anderen Mitteln gegeben die toxische Wirkung von Lithium zuneh- wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Tri- men kann. Eine regelmäßige Kontrolle des CYP3A4-Induktoren: Bei gleichzeitiger An- methoprim und Cotrimoxazol (Trime- Lithium-Serumspiegels ist erforderlich. wendung von bekannten CYP3A4- thoprim/Sulfamethoxazol), weil Trime- Induktoren kann es zu unterschiedlichen thoprim bekanntermaßen wie ein kaliumspa- Antidiabetika, einschließlich Insulin: Es Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. rendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Des- kann zu einer Hypoglykämie kommen. Eine Somit sollte der Blutdruck überwacht und halb wird die Kombination von Ramipril mit regelmäßige Kontrolle des Blutzuckerspie- eine Dosisregulierung in Betracht gezogen den vorgenannten Arzneimitteln nicht emp- gels ist empfehlenswert. werden, sowohl während als auch nach der fohlen. gleichzeitigen Gabe insbesondere von star- Nichtsteroidale Antiphlogistika und Acetyl- ken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Ciclosporin salicylsäure: Eine Verminderung der anti- Johanniskraut [Hypericum perforatum]). Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE- hypertensiven Wirkung von Ramipril ist zu Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyper- erwarten. Außerdem kann die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von Amlodi- kaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Behandlung mit ACE-Hemmern und pin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird Serumkalium zu überwachen. NSAIDs das Risiko einer Nierenfunktions- nicht empfohlen, weil dadurch die Biover- störung und eines Anstiegs des Serumkali- fügbarkeit von Amlodipin bei einigen Pati- Heparin umspiegels erhöhen. enten erhöht sein kann. Dies würde zu einer Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE- verstärkten Blutdrucksenkung führen. Hemmern und Heparin kann eine Hyperka- Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern liämie auftreten. Es wird empfohlen, das Se- und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Dantrolen (Infusion): Bei Tieren wurde rumkalium zu überwachen. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und nach Verabreichung von Verapamil und in- Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko travenösem Dantrolen letales Kammerflim- eines Angioödems führen (siehe Abschnitt mern und Kreislaufkollaps in Verbindung Antihypertensiva (z. B. Diuretika) und an- 4.4). mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund dere blutdrucksenkende Wirkstoffe (z. B. des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, Nitrate, trizyklische Antidepressiva, Anäs- Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfametho- eine gleichzeitige Gabe von Calciumblo- thetika, akute Alkoholaufnahme, Baclofen, xazol): Bei Patienten, die gleichzeitig Co- ckern wie Amlodipin bei Patienten, die emp- Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Tamsulo- Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfametho- fänglich für eine maligne Hyperthermie sind sin, Terazosin): Eine Verstärkung des Risi- xazol) anwenden, besteht eventuell ein er- oder wegen einer malignen Hyperthermie kos eines Blutdruckabfalls ist zu erwarten höhtes Risiko für Hyperkaliämie (siehe Ab- behandelt werden, zu vermeiden. (siehe Abschnitt 4.2 über Diuretika). schnitt 4.4). Einfluss von Amlodipin auf andere Arznei- Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Al- Trimethoprim in einer fest dosierten Kombi- mittel dosteron-Systems (RAAS) durch gleichzei- nation mit Sulfamethoxazol (Co-Trimo- tige Anwendung von ACE-Hemmern, Angio- xazol): Bei Patienten, die ACE-Hemmer und Die blutdrucksenkende Wirkung von Am- tensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis- Trimethoprim in einer fest dosierten Kombi- lodipin kann die blutdrucksenkende Wir- kiren nation mit Sulfamethoxazol (Co-Trimo- kung von anderen Arzneimitteln mit antihy- Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, xazol) einnahmen, wurde eine erhöhte Inzi- pertensiven Eigenschaften verstärken. dass eine duale Blockade des Renin-Angio- denz von Hyperkaliämie beobachtet. tensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE- In Bezug auf Amlodipin:

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RamiDipin® 5 mg/5 mg;- 5 mg/10 mg; - 10 mg/5 mg;- 10 mg/10 mg Hartkapseln Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabrei- empfohlen. Eine alternative antihyperten- chung von Amlodipin besteht das Risiko ei- In Bezug auf Ramipril: sive Therapie mit einem besser geeigneten nes erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut. Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Um die Toxizität von Tacrolimus zu vermei- RamiDipin wird im ersten Schwanger- Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn den, muss bei mit Tacrolimus behandelten schaftstrimester nicht empfohlen (siehe Ab- Neugeborene oder Frühgeborene gestillt Patienten, die Amlodipin erhalten, der Ta- schnitt 4.4) und ist im zweiten und dritten werden. crolimusspiegel im Blut überwacht und ge- Schwangerschaftstrimester kontraindiziert gebenenfalls die Tacrolimusdosis angepasst (siehe Abschnitt 4.3). In Bezug auf Amlodipin: werden. Es liegen keine endgültigen epidemiologi- Amlodipin geht beim Menschen in die Mut- mTOR(mechanistic target of Rapamycin)- schen Daten hinsichtlich eines teratogenen termilch über. Der Anteil der mütterlichen Inhibitoren Risikos nach Anwendung von ACE- Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird mTOR-Inhibitoren, wie z. B. Sirolimus, Hemmern während des ersten Schwanger- in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % Temsirolimus und Everolimus, sind schaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöh- geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein tes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswir- schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodipin werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE- kungen auf Säuglinge hat. Bei der Entschei- kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Hemmer-Therapie nicht als notwendig er- dung, entweder weiterzustillen/abzustillen mTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren- achtet wird, sollten Patientinnen, die planen, oder die Behandlung mit Amlodipin fortzu- Exposition erhöhen. schwanger zu werden, auf eine alternative setzen/abzusetzen, sind der Nutzen des Stil- antihypertensive Therapie mit geeignetem lens für das Kind und der Nutzen der Thera- Ciclosporin: Es wurden keine Studien zur Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt pie mit Amlodipin für die Mutter zu berück- Erfassung von Arzneimittelwechselwirkun- werden. Wird eine Schwangerschaft festge- sichtigen. gen mit Ciclosporin und Amlodipin an ge- stellt, ist eine Behandlung mit ACE- sunden Probanden oder anderen Patienten- Hemmern unverzüglich zu beenden und, Fertilität gruppen durchgeführt. Eine Ausnahme sind wenn erforderlich, eine alternative Therapie Patienten mit Nierentransplantation, bei de- zu beginnen. Bei einigen Patienten, die mit Calciumblo- nen variable Anstiege der Talspiegelkon- Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE- ckern behandelt worden waren, wurden re- zentrationen (durchschnittlich 0 % bis 40 %) Hemmern während des zweiten und dritten versible biochemische Veränderungen im von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei Pa- Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die tienten mit Nierentransplantation sollte un- Effekte (verminderte Nierenfunktion, Olig- klinischen Daten in Hinblick auf einen mög- ter Anwendung von Amlodipin eine Über- ohydramnion, verzögerte Schädelossifika- lichen Einfluss von Amlodipin auf die Ferti- wachung der Ciclosporinspiegel erwogen tion) und neonatal-toxische Effekte (Nieren- lität sind unzureichend. In einer Studie an und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion versagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat Ratten zeigten sich negative Auswirkungen von Ciclosporin vorgenommen werden. (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Exposition mit ACE-Hemmern ab dem Abschnitt 5.3). Simvastatin: Die gleichzeitige Mehrfach- zweiten Schwangerschaftstrimester werden gabe von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Sim- Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunk- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- vastatin führte, im Vergleich zur alleinigen tion und des Schädels empfohlen. Säug- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen Gabe von Simvastatin, zu einer 77 %igen linge, deren Mütter ACE-Hemmer einge- von Maschinen Erhöhung der Simvastatin-Exposition. Bei nommen haben, sollten häufig wiederholt RamiDipin kann einen geringen oder mäßi- Patienten, die Amlodipin erhalten, ist die auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie gen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich zu untersucht werden (siehe auch Abschnitte die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beschränken. 4.3 und 4.4.). haben. Einige Nebenwirkungen (z. B. Symptome der Blutdrucksenkung wie In klinischen Wechselwirkungsstudien In Bezug auf Amlodipin: Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit) zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die können die Konzentrations- und Reaktions- Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin Die Sicherheit von Amlodipin während der fähigkeit des Patienten beeinträchtigen und oder Warfarin. Schwangerschaft konnte bisher noch nicht daher ein Risiko in solchen Situationen dar- nachgewiesen werden. stellen, in denen diese Fähigkeiten von be- 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- In tierexperimentellen Studien wurde bei sonderer Bedeutung sind (z. B. beim Führen zeit hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Maschinen). Dies kann insbesondere bei Be- RamiDipin wird im ersten Schwanger- Eine Anwendung während der Schwanger- handlungsbeginn oder beim Wechsel von schaftstrimester nicht empfohlen und ist im schaft wird nur dann empfohlen, wenn keine anderen Präparaten auftreten. Vorsicht ist zweiten und dritten Schwangerschaftstri- sichereren Therapiealternativen zur Verfü- besonders zu Beginn der Behandlung ange- mester kontraindiziert. gung stehen und die Krankheit ein höheres zeigt. Risiko für Mutter und Fötus bedingt. RamiDipin wird während der Stillzeit nicht 4.8 Nebenwirkungen empfohlen. Bei der Entscheidung, entweder Stillzeit weiterzustillen/abzustillen oder die Behand- Das Sicherheitsprofil von Ramipril umfasst lung mit RamiDipin fortzusetzen/abzuset- In Bezug auf Ramipril: andauernden trockenen Husten und Reakti- zen, sind der Nutzen des Stillens für das onen, die auf die Blutdrucksenkung zurück- Kind und der Nutzen der Therapie mit Am- Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwen- zuführen sind. Zu den schwerwiegenden Ne- lodipin für die Mutter zu berücksichtigen. dung von Ramipril in der Stillzeit vorliegen benwirkungen gehören Schlaganfall, Myo- (siehe Abschnitt 5.2), wird Ramipril nicht kardinfarkt, Angioödem, Hyperkaliämie, Schwangerschaft

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RamiDipin® 5 mg/5 mg;- 5 mg/10 mg; - 10 mg/5 mg;- 10 mg/10 mg Hartkapseln Verschlechterung der Nieren- oder Leber- Übelkeit, Knöchelschwellungen, Ödeme 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf funktion, Pankreatitis, schwere Hautreaktio- und Müdigkeit. Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- nen und Neutropenie/Agranulozytose. schätzbar). Den Nebenwirkungen werden folgende Die am häufigsten berichteten Nebenwir- Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: Die folgenden Nebenwirkungen wurden kungen bei der Behandlung mit Amlodipin Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < während der Behandlung mit den Einzel- sind Somnolenz, Schwindel, Kopfschmer- 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); sel- wirkstoffen Ramipril und Amlodipin berich- zen, Palpitationen, Flush, Bauchschmerzen, ten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< tet:

Systemorganklasse Häufigkeit Ramipril Amlodipin Erkrankungen des Blutes Gelegentlich Eosinophilie und des Lymphsystems Selten Rückgang der Leukozytenzahl (einschließlich Neutropenie o- der Agranulocytose), Abnahme der Erythrozytenzahl, verrin- gerte Hämoglobinwerte, Rück- gang der Thrombozytenzahl Sehr selten Leukozytopenie, Thrombozyto- penie Nicht bekannt Knochenmarkdepression, Panzytopenie, hämolytische Anämie Erkrankungen des Immunsys- Sehr selten Allergische Reaktionen tems Nicht bekannt Anaphylaktische oder anaphy- laktoide Reaktionen, Anstieg antinukleärer Antikörper Endokrine Störungen Nicht bekannt Syndrom der inadäquaten anti- diuretischen Hormonsekretion (SIADH) Stoffwechsel- und Ernäh- Häufig Anstieg der Serumkaliumkon- rungsstörungen zentration Gelegentlich Anorexie, verminderter Appetit Sehr selten Hyperglykämie Nicht bekannt Abfall der Serumnatriumkon- zentration Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Depressive Verstimmungen, Schlaflosigkeit, Stimmungsän- Angst, Nervosität, Unruhe, derungen (einschließlich Schlafstörungen einschließlich Angst), Depression Somnolenz Selten Verwirrtheitszustände Verwirrtheit Nicht bekannt Aufmerksamkeitsstörungen Erkrankungen des Nervensys- Häufig Kopfschmerzen, Schwindel Somnolenz, Schwindel, Kopf- tems schmerzen (insbesondere zu Beginn der Behandlung) Gelegentlich Vertigo, Parästhesien, Ageusie, Tremor, Dysgeusie, Synkope, Dysgeusie Hypästhesie, Parästhesien Selten Tremor, Gleichgewichtsstörun- gen Sehr selten Erhöhter Muskeltonus (Hyper- tonus), periphere Neuropathie Nicht bekannt Zerebrale Ischämie einschließ- Extrapyramidale Erkrankung lich ischämischer Schlaganfall und transitorischer ischämi- scher Attacken, Beeinträchti- gung der psychomotorischen Fähigkeiten, Gefühl des Bren- nens, Parosmie Augenerkrankungen Gelegentlich Sehstörungen, einschließlich Sehstörungen (einschließlich verschwommenes Sehen Diplopie) Selten Konjunktivitis Erkrankungen des Ohrs und Gelegentlich Tinnitus des Labyrinths Selten Hörstörungen, Tinnitus

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RamiDipin® 5 mg/5 mg;- 5 mg/10 mg; - 10 mg/5 mg;- 10 mg/10 mg Hartkapseln Systemorganklasse Häufigkeit Ramipril Amlodipin Herzerkrankungen Häufig Palpitationen Gelegentlich Myokardischämie, einschließ- Arrhythmie, (einschließlich lich Angina pectoris oder Myo- Bradykardie, ventrikuläre Ta- kardinfarkt, Tachykardie, Ar- chykardie und Vorhofflim- rhythmie, Palpitationen, perip- mern) here Ödeme Sehr selten Myokardinfarkt Gefäßerkrankungen Häufig Hypotonie, orthostatischer Flush Blutdruckabfall, Synkope Gelegentlich Flush Hypotonie Selten Gefäßstenose, Hypoperfusion, Vaskulitis Sehr selten Vaskulitis Nicht bekannt Raynaud-Syndrom Erkrankungen der Atemwege, Häufig Trockener Reizhusten, Bron- Dyspnoe des Brustraums und des Me- chitis, Sinusitis, Dyspnoe diastinums Gelegentlich Bronchospasmus, einschließ- Husten, Rhinitis lich Verschlechterung eines Asthma bronchiale, verstopfte Nase Erkrankungen des Gastroin- Häufig Entzündungen des Magen- Abdominalschmerzen, Übel- testinaltrakts Darm-Traktes, Verdauungsstö- keit, Dyspepsie, veränderte rungen, Verdauungsbeschwer- Darmentleerungsgewohnheiten den, Dyspepsie, Durchfall, (einschließlich Durchfall und Erbrechen Obstipation) Gelegentlich Pankreatitis (Todesfälle wur- Erbrechen, Mundtrockenheit den in seltenen Ausnahmen in Verbindung mit ACE- Hemmern berichtet), Anstieg der Pankreasenzyme, An- gioödeme des Dünndarms, Oberbauchschmerzen ein- schließlich Gastritis, Obstipa- tion, Mundtrockenheit Selten Glossitis Sehr selten Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie Nicht bekannt Stomatitis aphtosa Leber-und Gallenerkrankun- Gelegentlich Erhöhung von Leberenzymen gen und/oder des konjugierten Bili- rubins Selten Cholestatische Gelbsucht, Le- berzellschäden Sehr selten Hepatitis, Gelbsucht, erhöhte Leberenzymwerte* Nicht bekannt Akutes Leberversagen, cho- lestatische oder zytolytische Hepatitis (in seltenen Fälle mit Todesfolge) Erkrankungen der Haut und Häufig Ausschlag insbesondere ma- des Unterhautzellgewebes kulo-papulös Gelegentlich Angioodem; in seltenen Aus- Alopezie, Purpura, Hautverfär- nahmefällen kann die Atem- bung, Hyperhidrosis, Pruritus, wegsobstruktion aufgrund der Ausschlag, Exanthem, Urtika- Angioödeme tödlich sein; ria Pruritus, Hyperhidrosis Selten Exfoliative Dermatitis, Urtika- ria, Onycholyse Sehr selten Photosensitivität Angioödem, Erythema, multi- forme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Quincke-Ödem, Photosensitivi- tät

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RamiDipin® 5 mg/5 mg;- 5 mg/10 mg; - 10 mg/5 mg;- 10 mg/10 mg Hartkapseln Systemorganklasse Häufigkeit Ramipril Amlodipin Nicht bekannt Toxische epidermale Nekro- Toxische epidermale Nekrolyse lyse, Stevens-Johnson-Syn- drom, Erythema multiforme, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, psoriasiforme Dermatitis, pemphigoides oder lichenoides Exanthem oder Enanthem, Alopezie Skelettmuskulatur- und Häufig Muskelkrämpfe, Myalgie Knöchelschwellung, Muskel- Bindegewebserkrankungen krämpfe Gelegentlich Arthralgie Arthralgie, Myalgie, Rücken- schmerzen Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich Nierenfunktionsstörungen ein- Miktionsstörungen, Nykturie, Harnwege schließlich akutem Nierenver- vermehrtes Wasserlassen sagen, gesteigerte Urinaus- scheidung, Verschlechterung einer vorbestehenden Proteinu- rie, Anstieg von Serumharn- stoff, Anstieg von Serumkrea- tinin Erkrankungen der Ge- Gelegentlich vorübergehende erektile Impo- Impotenz, Gynäkomastie schlechtsorgane und der tenz, verminderte Libido Brustdrüse Nicht bekannt Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Ödeme und Beschwerden am Verab- Häufig Brustkorbschmerzen, Fatigue Fatigue, Asthenie reichungsort Gelegentlich Pyrexie Brustkorbschmerzen, Schmer- zen, Unwohlsein Selten Asthenie Untersuchungen Gelegentlich Gewichtszunahme, Gewichts- abnahme *meistens in Verbindung mit Cholestase

Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Maßnahmen gehören eine primäre Detoxifi- nach Einnahme) und Beatmungshilfe erfor- kungen kation (Magenspülung, Gabe eines Absorp- derlich macht. Frühzeitige Wiederbele- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- tionsmittels) und Maßnahmen zur Wieder- bungsmaßnahmen (einschließlich Flüssig- kungen nach der Zulassung ist von großer herstellung der hämodynamischen Stabili- keitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblu- Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- tät, wie die Gabe von alpha1-adrenergen A- tung und der Herzleistung können Auslöser liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- gonisten oder von Angiotensin II (Angioten- sein. hältnisses des Arzneimittels. sinamid). Ramiprilat, der aktive Metabolit Angehörige von Gesundheitsberufen sind von Ramipril kann nur schlecht durch Dia- Behandlung aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- lyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf ent- Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei- fernt werden. einer Überdosis Amlodipin bedarf es aktiver mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, In Bezug auf Amlodipin: einschließlich engmaschiger Überwachung D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an- von Herz- und Lungenfunktion, Hochlage- zuzeigen. Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit beab- rung der Extremitäten und Kontrolle der sichtigten Überdosierungen bei Menschen. Flüssigkeitsbilanz und der Urinausschei- 4.9 Überdosierung dung. Symptome Informationen zur Überdosierung mit Ra- Die vorliegenden Daten lassen vermuten, Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und mipril/Amlodipin beim Menschen liegen dass eine erhebliche Überdosierung zu aus- des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor nicht vor. geprägter peripherer Vasodilatation und verabreicht werden, sofern dieser nicht kont- möglicherweise zu reflektorischer Ta- raindiziert ist. Intravenös verabreichtes Cal- In Bezug auf Ramipril: chykardie führen kann. Ausgeprägte und ciumgluconat kann bei der Umkehr der Ef- möglicherweise anhaltende systemische Hy- fekte der Calciumkanalblockade von Nutzen Zu den Symptomen einer Überdosierung potonie bis hin zu und einschließlich einer sein. von ACE-Hemmern gehören übermäßige tödlichen Schockreaktion wurden berichtet. Dilatation peripherer Gefäße (mit ausge- Eine Magenspülung kann in bestimmten prägter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Als Folge einer Überdosierung mit Amlodi- Fällen hilfreich sein. Bei gesunden Proban- Elektrolytstörungen und Nierenversagen. pin wurde selten von nicht-kardiogenem den hat sich gezeigt, dass durch die Gabe Der Patient sollte engmaschig überwacht Lungenödem berichtet, welches sich verzö- von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der werden und eine symptomatische und unter- gert manifestieren kann (24-48 Stunden Einnahme von 10 mg Amlodipin die Re- stützende Therapie erhalten. Zu möglichen sorption von Amlodipin verringert wird.

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RamiDipin® 5 mg/5 mg;- 5 mg/10 mg; - 10 mg/5 mg;- 10 mg/10 mg Hartkapseln Da Amlodipin in großem Umfang an Plas- eine Verminderung der Aldosteronsekre- erreicht. Es ist belegt, dass die blutdrucksen- maproteine gebunden wird, ist eine Dialyse tion. Im Durchschnitt sprachen Hypertoni- kende Wirkung über eine 2-jährige Lang- nicht Erfolg versprechend. ker schwarzer Hautfarbe (afrokaribische Pa- zeittherapie erhalten bleibt. tienten), generell eine hypertensive Popula- Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu 5. PHARMAKOLOGISCHE tion mit niedriger Reninaktivität, geringer keinem schnellen und übermäßigen Blut- EIGENSCHAFTEN auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern druckanstieg (Rebound). an als Patienten mit nicht schwarzer Haut- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften farbe. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE- Pharmakodynamische Wirkungen Kardiovaskuläre Prävention: Hemmer und Calciumkanalblocker Bei einer placebokontrollierten Präventions- ATC-Code: C09BB07 Antihypertensive Eigenschaften: studie (der HOPE-Studie) erhielten mehr als Die Gabe von Ramipril bewirkt eine deutli- 9.200 Patienten Ramipril zusätzlich zur Ramipril che Abnahme des peripheren arteriellen Wi- Standardtherapie. Eingeschlossen in die Stu- derstands. In der Regel kommt es zu keinen die wurden Patienten mit einem erhöhten Ri- Wirkmechanismus wesentlichen Veränderungen des renalen siko einer kardiovaskulären Erkrankung Ramiprilat, der aktive Metabolit des Pro- Plasmaflusses und der glomerulären Filtrati- nach entweder atherothrombotischer kardi- drugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipep- onsrate. Die Gabe von Ramipril führt bei Pa- ovaskulärer Erkrankung (vorausgegangene tidylcarboxypeptidase I (auch bekannt als tienten mit Hypertonie zu einer Senkung des koronare Herzerkrankung oder zerebraler Angiotensin-Converting-Enzyme oder Kini- Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne Insult oder periphere arterielle Verschluss- nase II). Dieses Enzym katalysiert im dass die Herzfrequenz kompensatorisch an- krankheit) oder Diabetes mellitus und zu- Plasma und Geweben die Umwandlung von steigt. sätzlich mindestens einem Risikofaktor (ma- Angiotensin I in die aktive vasokonstrikto- Bei den meisten Patienten zeigt sich der Be- nifeste Mikroalbuminurie, Hypertonie, er- risch wirkende Substanz Angiotensin II und ginn der antihypertensiven Wirkung einer höhter Gesamtcholesterinspiegel, niedriger den Abbau des aktiven Vasodilatators Einzeldosis ca. 1 bis 2 Stunden nach oraler HDL-Cholesterinspiegel oder Rauchen). Bradykinin. Eine verminderte Bildung von Gabe. Die maximale Wirkung einer Einzel- Angiotensin II und die Hemmung des dosis wird gewöhnlich 3 bis 6 Stunden nach Die Studie belegt, dass Ramipril die Inzi- Bradykininabbaus führen zur Vasodilata- oraler Gabe erreicht. Die blutdrucksenkende denz von Myokardinfarkt, kardiovaskulär tion. Wirkung einer Einzeldosis hält normaler- bedingtem Tod und zerebralem Insult al- weise 24 Stunden an. leine und zusammengefasst (im primären Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Die maximale blutdrucksenkende Wirkung Endpunkt zusammengefasste Ereignisse) Aldosteron anregt, bewirkt Ramiprilat auch einer kontinuierlichen Behandlung mit Ra- signifikant senkt. mipril wird in der Regel nach 3-4 Wochen

Tabelle 1. Die HOPE-Studie: die wichtigsten Ergebnisse Ramipril Placebo relatives Risiko (Kon- p-Wert % % fidenzintervall 95 %)

Alle Patienten n = 4.645 n = 4.652 Im primären Endpunkt zu- 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) < 0,001 sammengefasste Ereignisse Myokardinfarkt 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) < 0,001 Kardiovaskulär bedingter 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) < 0,001 Tod Zerebraler Insult 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) < 0,001 Sekundäre Endpunkte Tod beliebiger Ursache 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005 Revaskularisierung 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 Krankenhausaufenthalt we- 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS gen instabiler Angina Krankenhausaufenthalt we- 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 gen Herzinsuffizienz Diabetesbedingte Komplika- 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03 tionen

In der MICRO-HOPE-Studie, einer genau mit in der Mehrzahl Diabetes mellitus Typ 2 (relative Risikoreduktion) von 24 % ent- abgegrenzten Substudie der HOPE-Studie, (und zusätzlich mindestens einem weiteren sprach; Konfidenzintervall (KI): 95 % [3- wurde die Wirkung der zusätzlichen Gabe kardiovaskulären Risikofaktor) untersucht. 40], p = 0,027. von 10 mg Ramipril zur bestehenden medi- Die primäre Analyse ergab, dass 117 zinischen Behandlung im Vergleich zu Pla- (6,5 %) der Teilnehmer unter Ramipril und In zwei großen randomisierten, kontrollier- cebo bei 3.577 normotonen oder hypertensi- 149 (8,4 %) unter Placebo eine manifeste ten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel- ven Patienten mit einem Mindestalter von 55 Nephropathie entwickelten, was einer RRR misartan Alone and in combination with Ra- Jahren (keine obere Altersbegrenzung) und mipril Global Endpoint Trial] und „VA

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RamiDipin® 5 mg/5 mg;- 5 mg/10 mg; - 10 mg/5 mg;- 10 mg/10 mg Hartkapseln NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Ne- phropathy in Diabetes]) wurde die gleichzei- 1) Amlodipin erweitert die peripheren Arte- Treatment-to-Prevent-Heart-Attack tige Anwendung eines ACE-Hemmers mit riolen. Damit wird der periphere Gesamtwi- (ALLHAT)-Studie einem Angiotensin-II-Rezeptor- derstand (Nachlast), gegen den das Herz ar- Um neuere Therapieansätze zu vergleichen, Antagonisten untersucht. beiten muss, gesenkt. Da die Herzfrequenz wurden die Auswirkungen auf Mortalität Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Pati- stabil bleibt, verringert diese Entlastung des und Morbidität in einer randomisierten dop- enten mit einer kardiovaskulären oder einer Herzens den myokardialen Energiever- pelblinden Studie (Antihypertensive and Li- zerebrovaskulären Erkrankung in der Vor- brauch und den Sauerstoffbedarf. pid-Lowering Treatment to Prevent Heart geschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 Attack Trial, ALLHAT) von täglich 2,5 bis mit nachgewiesenen Endorganschäden 2) Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin auch 10 mg Amlodipin (Calciumkanalblocker) o- durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“- eine Dilatation von koronaren Arterien und der täglich 10 bis 40 mg Lisinopril (ACE- Studie wurde bei Patienten mit Diabetes Arteriolen, sowohl in normalen als auch in Hemmer) als First-Line-Therapie im Ver- mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropa- ischämischen Bereichen. Durch diese Dila- gleich mit täglich 12,5 bis 25 mg Thiaziddi- thie durchgeführt. tation wird die myokardiale Sauerstoffver- uretikum Chlortalidon bei leichter bis mit- Diese Studien zeigten keinen signifikanten sorgung bei Patienten mit Spasmen der Ko- telschwerer Hypertonie untersucht. vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kar- ronararterien (Prinzmetal oder Variantenan- diovaskuläre Endpunkte und Mortalität, gina) verstärkt. In diese Studie wurden insgesamt 33.357 während ein höheres Risiko für Hyperkaliä- Hypertoniepatienten ab einem Alter von 55 mie, akute Nierenschädigung und/oder Hy- Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Jahren eingeschlossen und über durch- potonie im Vergleich zur Monotherapie be- Gabe zu einer klinisch signifikanten Sen- schnittlich 4,9 Jahre beobachtet. Sie hatten obachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer kung des Blutdrucks im Liegen und im Ste- mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor pharmakodynamischer Eigenschaften sind hen über 24 Stunden. Aufgrund des langsa- für eine koronare Herzkrankheit, einschließ- diese Ergebnisse auch auf andere ACE- men Wirkeintritts ist bei Amlodipingabe lich Myokardinfarkt oder Apoplex in der Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor- nicht mit einem akuten Blutdruckabfall zu Anamnese (> 6 Monate vor Einschluss in die Antagonisten übertragbar. rechnen. Studie) bzw. eine andere nachgewiesene Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkran- und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Unter Amlodipin kam es zu keinen uner- kung (insgesamt 51,5 %), Typ 2 Diabetes bei Patienten mit diabetischer Nephropathie wünschten metabolischen Wirkungen oder (36,1 %) HDL-C <35 mg/dl (11,6 %), durch nicht gleichzeitig angewendet werden. zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann EKG oder Echokardiographie bestätigte In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial bei Patienten mit Asthma, Diabetes und linksventrikuläre Hypertrophie (20,9 %), in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular Gicht angewendet werden. Zigarettenraucher (21,9 %). and Renal Disease Endpoints) wurde unter- sucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu- Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizi- Der primäre Endpunkt war eine Kombina- sätzlich zu einer Standardtherapie mit einem enz tion aus Tod durch koronare Herzkrankheit ACE-Hemmer oder Angiotensin-II- Bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA oder nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwi- Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Di- Grad II bis IV zeigten hämodynamische Stu- schen der Amlodipin-Therapie und der abetes mellitus Typ 2 sowie chronischer dien und kontrollierte klinische Belastungs- Chlortalidon-Therapie ergab sich hinsicht- Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä- studien keine klinische Verschlechterung lich des primären Endpunkts kein signifi- rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die durch Amlodipin in den Messparametern kanter Unterschied (RR 0,98; 95 %-KI 0,90 Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos Belastbarkeit, linksventrikuläre Ejektions- bis 1,07; p=0,65). Bei den sekundären End- unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. fraktion und klinische Symptomatik. punkten war die Häufigkeit von Herzinsuf- Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch fizienz (Bestandteil eines zusammengesetz- Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe Eine plazebokontrollierte Studie (PRAISE) ten kardiovaskulären Endpunkts) in der Am- numerisch häufiger auf als in der Placebo- zur Untersuchung von Patienten mit Herzin- lodipin-Gruppe im Vergleich mit der Chlor- Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse suffizienz im NYHA Grad III und IV, die talidon-Gruppe signifikant höher (10,2 % und besondere schwerwiegende uner- mit Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern vs. 7,7 %; RR 1,38; 95 %-KI 1,25 bis 1,52; wünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypo- behandelt wurden, zeigte, dass Amlodipin p<0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es tonie, Nierenfunktionsstörung). zu keiner Erhöhung des Mortalitätsrisikos o- zwischen der Amlodipin-Therapie und der der der kombinierten Mortalität und Morbi- Chlortalidon-Therapie keine signifikanten Amlodipin dität bei Patienten mit Herzinsuffizienz Unterschiede (RR 0,96; 95 %-KI 0,89 bis führte. 1,02; p=0,20). Wirkmechanismus Amlodipin ist ein Calciumantagonist vom In einer anschließenden, langfristigen, pla- 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von zebokontrollierten Studie (PRAISE-2) mit Calciumionen in die Herzmuskelzellen und Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuffizi- Ramipril glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blo- enz im NYHA Grad III und IV ohne klini- ckade der langsamen Calciumkanäle; Calci- sche Symptome oder objektive Befunde ei- Resorption umkanalblocker). ner zugrundeliegenden ischämischen Er- Ramipril wird nach oraler Anwendung krankung, die gleichzeitig mit ACE- schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resor- Die blutdrucksenkende Wirkung von Am- Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler biert. Maximale Plasmakonzentrationen von lodipin beruht auf dem direkten, relaxieren- Dosis behandelt wurden, ergab sich für Am- Ramipril werden innerhalb von 1 Stunde er- den Einfluss auf die glatte Gefäßmuskulatur. lodipin kein Einfluss auf die gesamte kardi- zielt. Unter Berücksichtigung der Recovery Die genaue Wirkungsweise, durch die Am- ovaskuläre Mortalität. In der gleichen Pati- im Urin beträgt die Resorption mindestens lodipin antianginös wirkt, ist noch nicht entenpopulation wurde Amlodipin mit ver- 56 % und wird durch die Gegenwart von vollständig bekannt, es verringert die Ischä- mehrt berichteten Lungenödemen in Verbin- Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt mie jedoch durch folgende zwei Wirkungen: dung gebracht.

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RamiDipin® 5 mg/5 mg;- 5 mg/10 mg; - 10 mg/5 mg;- 10 mg/10 mg Hartkapseln nicht wesentlich beeinflusst. Die Bioverfüg- Nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg und Blutbildveränderungen bei allen drei barkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat Ramipril konnte eine Ramipril-Konzentra- Spezies. beträgt nach oraler Gabe von 2,5 mg und tion in der Muttermilch nicht nachgewiesen Bei Hunden und Affen wurde ab einer Ta- 5 mg Ramipril etwa 45 %. Maximale Plas- werden. Die Auswirkungen nach Mehrfach- gesdosis von 250 mg/kg/Tag als Ausdruck makonzentrationen von Ramiprilat, dem dosen sind jedoch nicht bekannt. der pharmakodynamischen Aktivität von einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, Ramipril eine erhebliche Vergrößerung des werden 2-4 Stunden nach der Einnahme von Amlodipin juxtaglomerulären Apparats beobachtet. Ta- Ramipril erreicht. Steady-State-Plasmakon- gesdosen von 2, 2,5 und 8 mg/kg Körperge- zentrationen von Ramiprilat werden bei ein- Resorption, Verteilung, Plasmaproteinbin- wicht zeigten bei Ratten, Hunden bzw. Af- mal täglicher Gabe der üblichen Ramipril- dung fen gute Verträglichkeit ohne Nebenwirkun- Dosierungen ungefähr am vierten Behand- Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird gen. lungstag erreicht. Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzen- Studien zur Reproduktionstoxizität an Rat- konzentrationen nach 6 bis 12 Stunden er- ten, Kaninchen und Affen ergaben keine Verteilung reicht werden. Die absolute Bioverfügbar- teratogenen Eigenschaften. Die Serumproteinbindung beträgt für Ra- keit beim Menschen beträgt etwa 64 bis Weder bei männlichen noch bei weiblichen mipril etwa 73 % und für Ramiprilat unge- 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa Ratten wurde die Fertilität beeinträchtigt. fähr 56 %. 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass Die Verabreichung von Ramipril in einer etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht Metabolisierung an Plasmaproteine gebunden sind. und darüber an trächtige oder säugende Rat- Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat ten führte bei den Nachkommen zu irrever- sowie dem Diketopiperazinester, der Dike- Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist un- siblen Nierenschädigungen (Nierenbecken- topiperazinsäure und Glucuroniden von Ra- abhängig von der Nahrungsaufnahme. erweiterung). mipril und Ramiprilat metabolisiert. Umfassende Studien zur Mutagenität an Biotransformation/Elimination mehreren Testmodellen ergaben keine An- Elimination Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt zeichen für mutagene oder genschädigende Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine ein- Eigenschaften von Ramipril. Bei sehr jun- größtenteils renal. Die Ramiprilat-Plasma- mal tägliche Dosierung. Amlodipin wird in gen Ratten wurde eine irreversible Nieren- konzentrationen nehmen polyphasisch ab. der Leber größtenteils zu inaktiven Metabo- schädigung nach einmaliger Ramipril-Gabe Aufgrund der starken sättigungsfähigen Bin- liten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % beobachtet. dung an ACE und der langsamen Abspal- der Substanz unverändert sowie 60 % der tung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei sehr Metaboliten ausgeschieden. Amlodipin niedrigen Plasmakonzentrationen eine ver- längerte terminale Eliminationsphase. Eingeschränkte Leberfunktion Reproduktionstoxizität: Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat Zur Anwendung von Amlodipin bei Patien- In Studien zur Reproduktionstoxizität wur- beträgt nach wiederholter einmal täglicher ten mit eingeschränkter Leberfunktion lie- den bei Ratten und Mäusen bei Dosierun- Gabe von 5-10 mg Ramipril 13-17 Stunden gen sehr begrenzte klinische Daten vor. Pa- gen, die rund 50-mal höher waren als die auf und länger bei der Gabe der niedrigeren Do- tienten mit eingeschränkter Leberfunktion mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis sen von 1,25-2,5 mg. Dieser Unterschied be- zeigen eine verringerte Clearance von Am- beim Menschen, eine Verzögerung des Ge- ruht auf der Sättigungskapazität der Enzym- lodipin, was zu einer verlängerten Halb- burtstermins, eine Verlängerung des Ge- Ramiprilat-Bindung. wertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % er- burtsvorgangs und eine erhöhte perinatale höhten AUC führt. Mortalität der Nachkommen beobachtet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk- tion (siehe Abschnitt 4.2) Ältere Patienten Beeinträchtigung der Fertilität: Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- Die Zeitspanne bis zum Erreichen von ma- Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das funktion ist die renale Ausscheidung von ximalen Plasmakonzentrationen ist bei älte- 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale ren und jüngeren Patienten vergleichbar. Bei von 10 mg beim Menschen, bezogen auf Ramiprilat-Clearance proportional zur Kre- älteren Patienten scheint die Amlodipin- mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen atinin-Clearance verhält. Daraus resultieren Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer auf die Fertilität von mit Amlodipin behan- erhöhte Plasmakonzentrationen von Ramip- Erhöhung der AUC und der Eliminations- delten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weib- rilat, die langsamer abnehmen als bei Pati- halbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC chen: 14 Tage vor der Paarung). In einer an- enten mit normaler Nierenfunktion. und der Eliminationshalbwertszeit bei Pati- deren Studie an Ratten, in der männliche enten mit Herzinsuffizienz entsprach den Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Patienten mit eingeschränkter Leberfunk- Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf tion (siehe Abschnitt 4.2) Altersgruppe. mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- vergleichbar waren, wurde sowohl eine Ab- funktion verzögert sich die Aktivierung von 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit nahme des follikelstimulierenden Hormons Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der gerin- und des Testosterons im Plasma als auch geren Aktivität der hepatischen Esterasen. Ramipril eine Abnahme der Spermiendichte und eine Diese Patienten weisen erhöhte Ramipril- Verringerung reifer Spermatiden und Serumspiegel auf. Die maximale Plasma- Die orale Gabe von Ramipril bei Nagern und Sertoli-Zellen gefunden. konzentration von Ramiprilat ist bei diesen Hunden zeigte keine akute Toxizität. Patienten jedoch mit der von Lebergesunden Studien mit chronischer oraler Gabe bei Rat- Kanzerogenität/Mutagenität: identisch. ten, Hunden und Affen ergaben Anzeichen Bei Ratten und Mäusen, die über 2 Jahre von Elektrolytverschiebungen im Plasma Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und Stillzeit 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die

11  Fachinformation

RamiDipin® 5 mg/5 mg;- 5 mg/10 mg; - 10 mg/5 mg;- 10 mg/10 mg Hartkapseln höchste Dosis (für Mäuse ebensoviel und für 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Ratten das Doppelte* der empfohlenen Ma- ximaldosis von 10 mg beim Menschen, be- Blister (OPA/Al/PVC//Al-Folie): 10, 30, 50, zogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal 60, 90 und 100 Hartkapseln, in einer Falt- von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht schachtel. an der von Ratten. Mutagenitätsstudien ergaben keine arznei- Perforierte Einzeldosisblister mittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- o- (OPA/Al/PVC//Al-Folie): 10 x 1, 30 x 1, der auf dem Chromosomenniveau. 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1 und 100 x 1 Hartkap- sel, in einer Faltschachtel. * basierend auf einem 50 kg schweren Pati- enten Es werden möglicherweise nicht alle Pa- ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile die Beseitigung

Kapselinhalt Keine besonderen Anforderungen für die Hypromellose Beseitigung. Vorverkleisterte Stärke (aus Mais) Mikrokristalline Cellulose 7. INHABER DER ZULASSUNG Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] TAD Pharma GmbH Kapselhülle Heinz-Lohmann-Straße 5 5 mg/5 mg Hartkapseln und 10 mg/5 mg 27472 Cuxhaven Hartkapseln Tel.: (04721) 606-0 Titandioxid (E171) Fax: (04721) 606-266 Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) E-Mail: [email protected] Eisen(III)-oxid (E172) Eisen(II, III)-oxid (E172) 8. ZULASSUNGSNUMMER Gelatine Schwarze Drucktinte (Schellack, Propy- RamiDipin 5 mg/5 mg Hartkapseln: lenglycol, Kaliumhydroxid, Eisen(II, III)- 97297.00.00 oxid (E172)) RamiDipin 5 mg/10 mg Hartkapseln: 97298.00.00 5 mg/10 mg Hartkapseln RamiDipin 10 mg/5 mg Hartkapseln: Titandioxid (E171) 97299.00.00 Eisen(III)-oxid (E172) RamiDipin 10 mg/10 mg Hartkapseln: Gelatine 97300.00.00 Schwarze Drucktinte (Schellack, Propy- lenglycol, Kaliumhydroxid, Eisen(II, III)- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER oxid (E172)) ZULASSUNG

10 mg/10 mg Hartkapseln 31.01.2017 Titandioxid (E171) Eisen(III)-oxid (E172) 10. STAND DER INFORMATION Gelatine Weiße Drucktinte (Schellack, Propylengly- Juni 2022 col, Kaliumhydroxid, Titandioxid (E171)) 11 VERKAUFSABGRENZUNG 6.2 Inkompatibilitäten Verschreibungspflichtig. Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.