Prezista – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Prezista.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

PREZISTA 100 mg/ml Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml der Suspension zum Einnehmen enthält 100 mg Darunavir (als Ethanolat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219) 3,43mg/ ml. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Suspension zum Einnehmen Weiße bis gebrochen weiße, undurchsichtige Suspension

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 15 kg Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2). PREZISTA zusammen mit Cobicistat eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei Erwachsenen und bei Jugendlichen (ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen) (siehe Abschnitt 4.2). Bei der Entscheidung, die Behandlung mit PREZISTA zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden. Die Anwendung von PREZISTA sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit PREZISTA ist daher entsprechend entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten. Cobicistat ist nicht für das zweimal tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren indiziert, die unter 40 kg wiegen. Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen. ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem Essen. Es kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden aber keine Virusmutationen, die mit DarunavirResistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V Wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, ist die empfohlene Dosierung von PREZISTA 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem Essen. Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Die gewichtsbasierte Dosis von PREZISTA mit Ritonavir oder Cobicistat zusammen mit dem Essen für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Die Dosis von Cobicistat, die mit PREZISTA bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden. Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für PREZISTA und Ritonavira oder Cobicistatb Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen) ≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich ≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg (6,8 ml)c PREZISTA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich ≥ 40 kg 800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich oder 800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg (Tablette) Cobicistatb einmal täglich a b c

mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml Jugendliche ab 12 Jahren zur einfacheren Dosierung der Suspension aufgerundet

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Im Allgemeinen wird empfohlen, PREZISTA zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Essen einzunehmen. Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von PREZISTA mit Ritonavir oder Cobicistat zusammen mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V Die gewichtsbasierte Dosis von PREZISTA mit Ritonavir oder Cobicistat für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Die empfohlene Dosis von PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir soll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) nicht überschreiten. Die Dosis von PREZISTA mit Cobicistat bei Jugendlichen ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen, beträgt 800/150 mg einmal täglich mit dem Essen. Die Dosis

von Cobicistat, die mit PREZISTA bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden. Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für PREZISTA und Ritonavira oder Cobicistatb Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen Dosis (zweimal täglich eingenommen mit dem Essen) mit dem Essen) ≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg 380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich (0,6 ml) Ritonavir zweimal täglich ≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg (6,8 ml)c PREZISTA/100 mg 460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich (0,8 ml) Ritonavir zweimal täglich ≥ 40 kg 800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich (1,2 ml) Ritonavir zweimal täglich oder 800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg (Tablette) Cobicistatb einmal täglich a b c

mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml Jugendliche ab 12 Jahren zur einfacheren Dosierung der Suspension aufgerundet

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Bei zweimal täglicher Einnahme: Für den Fall, dass eine Dosis PREZISTA und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von PREZISTA und Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen. Bei einmal täglicher Einnahme: Für den Fall, dass eine Dosis PREZISTA und/oder Cobicistat oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von PREZISTA und Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von PREZISTA mit Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von PREZISTA mit Cobicistat oder Ritonavir einzunehmen.

Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte PREZISTA in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte PREZISTA bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf PREZISTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden. Cobicistat hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin und kann zu einer mäßigen Erhöhung des Serum-Kreatinins sowie einer mäßigen Verminderung der Kreatinin-Clearance führen. Daher kann die Verwendung der Kreatinin-Clearance zur Beurteilung der renalen Eliminationsrate falsche Ergebnisse liefern. Eine Behandlung mit Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärker von Darunavir darf folglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für eine gleichzeitig angewendete Substanz eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist: z. B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil. Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat. Kinder und Jugendliche PREZISTA soll bei Kindern nicht angewendet werden, die unter 3 Jahre sind aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) oder die weniger als 15 kg wiegen, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten untersucht werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). PREZISTA mit Cobicistat darf bei Kindern im Alter von 3 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht < 40 kg nicht angewendet werden, da die bei diesen Kindern anzuwendende Dosis von Cobicistat nicht untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. PREZISTA/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2). Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). PREZISTA/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Art der Anwendung Die Patienten sollten angewiesen werden, PREZISTA mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2). PREZISTA-Suspension wird oral angewendet. Die Flasche vor jeder Dosis kräftig schütteln. Die mitgelieferte Dosierungspipette darf für kein anderes Arzneimittel verwendet werden.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Verminderung der Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). Starke CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird: Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion, als Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Exposition gegenüber Cobicistat und Darunavir reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeit führen würde. Starke CYP3A-Induktoren schließen z. Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin ein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert (zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: Alfuzosin Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin Astemizol, Terfenadin Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) Elbasvir/Grazoprevir Cisaprid Dapoxetin Domperidon Naloxegol Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil

Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden. PREZISTA ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit PREZISTA ist daher entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten. Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu verändern. Darunavir bindet überwiegend an 1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an 1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5). ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1). Kinder und Jugendliche PREZISTA wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3). Schwangerschaft PREZISTA/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu geringer Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel von etwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kann als Alternative erwogen werden. Ältere Patienten Da zur Anwendung von PREZISTA bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte PREZISTA bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. PREZISTA soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime PREZISTA/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die PREZISTA/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne PREZISTA erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. PREZISTA sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden. Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter PREZISTA berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit PREZISTA/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel. Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir. Wenn es bei Patienten, die PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden. Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von PREZISTA bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist PREZISTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration, sollte PREZISTA bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung

von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2). Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit Cobicistat bei Patienten anwendet wird, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln anzupassen (siehe Abschnitt 4.2 und Fachinformation von Cobicistat). Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht. Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden. Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren. Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von PREZISTA und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5. Pharmakokinetischer Verstärker und Begleitmedikation Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionsprofile, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion: daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und starken CYP3A-Induktoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen bis mäßigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat mit starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen Produkten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder Transportproteine (siehe Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischen Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln titriert oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels notwendig sein. Efavirenz in Kombination mit geboostertem PREZISTA kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit PREZISTA kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Siehe Fachinformation von PREZISTA 75 mg, 150 mg und 600 mg Tabletten (siehe Abschnitt 4.5). Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). PREZISTA Suspension zum Einnehmen enthält Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219). Natriummethyl-4-hydroxybenzoat kann Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen. PREZISTA Suspension zum Einnehmen enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. sie ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Interaktionsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4); weiterhin ist zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir

erhöhen könnten; dies führt zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglich auch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwicklung führt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen Rifampicin, Johanniskraut und Lopinavir ein. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavir führen. Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion als Ritonavir-geboostertes Darunavir: die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z. B. Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit schwachen oder mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungstabelle unten). Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, unabhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen Abschnitt). Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten). Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3). Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine klinische "Cocktail-Studie", in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann. Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann. Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten). Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3 stimmen die Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Ritonavir mit den Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Cobicistat überein (siehe Kontraindikationen und oben gegebene Empfehlungen). Cobicistat 150 mg mit Darunavir 800 mg einmal täglich erhöht die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir in einer vergleichbaren Weise wie Ritonavir (siehe Abschnitt 5.2). Im Gegensatz zu Ritonavir, induziert Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1 nicht. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat. Wechselwirkungstabelle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein. Das Interaktionsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die Substanz mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird. Soweit nicht anders angegeben, gelten die gleichen Empfehlungen. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat. Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND). In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die Empfehlungen unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck „geboostertes/geboostertem PREZISTA“ verwendet. Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit PREZISTA angewendet

wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten. WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung Behandlungsgebiet (%) HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA und Dolutegravir C24h ↓ 38% Dolutegravir ist ohne Dolutegravir Cmax ↓ 11% Dosisanpassungen möglich. Darunavir ↔* * Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mäßige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen kann.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% 400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND Didanosin Cmax ↓ 16% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmax ↔

Tenofovirdisoproxil 245 mg einmal täglich‡

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Tenofovir AUC ↑ 22% Tenofovir Cmin ↑ 37% Tenofovir Cmax ↑ 24% # Darunavir AUC ↑ 21% # Darunavir Cmin ↑ 24% # Darunavir Cmax ↑ 16% (↑ Tenofovir durch den Effekt des MDR1Transports in den Nierentubuli)

Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die DarunavirPlasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Didanosin ist ohne Dosisanpassung möglich. Didanosin ist auf leeren Magen einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von geboostertem PREZISTA mit Essen eingenommen werden. Wird Tenofovirdisoproxil mit geboostertem PREZISTA kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Nierenerkrankungen oder systemischen Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen. PREZISTA zusammen mit Cobicistat vermindert die KreatininClearance. Siehe Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-Clearance zur Dosiseinstellung von Tenofovirdisoproxil herangezogen wird. Die empfohlene Dosis Emtricitabin/Tenofoviralafenamid beträgt 200/10 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem PREZISTA.

Tenofoviralafenamid ↔ Tenofovir ↑

Etravirin 100 mg zweimal täglich

Nevirapin 200 mg zweimal täglich

Die gleichzeitige Anwendung mit PREZISTA zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). PREZISTA kann zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Etravirin 200 mg zweimal täglich ohne Dosis-Anpassung angewendet werden.

Etravirin AUC ↓ 37% Etravirin Cmin ↓ 49% Etravirin Cmax ↓ 32% Darunavir AUC ↑ 15% Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmax ↔

Nevirapin AUC ↑ 27% Nevirapin Cmin ↑ 47% Nevirapin Cmax ↑ 18% # Darunavir: Die Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung mit PREZISTA zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA und niedrig dosiertem Ritonavir mit Nevirapin ist ohne Dosisanpassungen möglich. Die gleichzeitige Anwendung mit PREZISTA zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Indinavir 800 mg zweimal täglich

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich. Indinavir AUC ↑ 23% Indinavir Cmin ↑ 125% Indinavir Cmax ↔ # Darunavir AUC ↑ 24% # Darunavir Cmin ↑ 44% # Darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: Vergleich von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir 800/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg zweimal täglich.

Bei kombinierter Anwendung von PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist bei Unverträglichkeit gegebenenfalls eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich gerechtfertigt. PREZISTA zusammen mit Cobicistat soll nicht in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Substanz angewendet werden, die eine pharmakokinetische Verstärkung durch die gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc 150 mg zweimal täglich

Maraviroc AUC ↑ 305% Maraviroc Cmin ND Maraviroc Cmax ↑ 129% Die Darunavir/Ritonavir Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass PREZISTA die Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöht. (CYP3A-Inhibition) ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus von Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt und kann daher durch geboostertes PREZISTA inhibiert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem PREZISTA sollte die Dosis von Maraviroc 150 mg zweimal täglich betragen.

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA und Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem PREZISTA kann eine Verringerung der Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig.

Digoxin AUC ↑ 61% Digoxin Cmin ND Digoxin Cmax ↑ 29% (↑ Digoxin durch eine vermutliche P-gp-Inhibition)

ANTIBIOTIKA Clarithromycin 500 mg zweimal täglich

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin mit geboostertem PREZISTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Auf Grund der engen therapeutischen Breite von Digoxin wird empfohlen, bei mit geboostertem PREZISTA behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen.

Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von Clarithromycin mit geboostertem Clarithromycin Cmin ↑ 174% PREZISTA ist Vorsicht geboten. Clarithromycin Cmax ↑ 26% # Darunavir AUC ↓ 13% Siehe Fachinformation von # Darunavir Cmin ↑ 1% Clarithromycin für # Darunavir Cmax ↓ 17% Dosierungsempfehlungen bei 14-OH-Clarithromycin Konzentrationen Patienten mit waren in Kombination mit Nierenfunktionsstörung. PREZISTA/Ritonavir nicht nachweisbar. (↑ Clarithromycin durch CYP3A-Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition) ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban Anwendung von geboostertem PREZISTA geboostertem PREZISTA mit mit diesen Antikoagulanzien kann die direkten oralen Antikoagulanzien Konzentrationen der Antikoagulanzien (DOAK), die durch CYP3A4 erhöhen. metabolisiert und durch P-gp (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) transportiert werden, wird nicht empfohlen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Ticagrelor die Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gpInhibition).

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Clopidogrel

Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem PREZISTA kann die Plasmakonzentration der aktiven Metabolite von Clopidogrel vermindern, was zu einer Abnahme der gerinnungshemmenden Wirkung von Clopidogrel führen kann.

Warfarin

Nicht untersucht. Die Konzentration von Warfarin kann bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem PREZISTA beeinflusst werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem PREZISTA wird nicht empfohlen. Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshemmern empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel). Im Falle einer Kombination von Warfarin mit geboostertem PREZISTA wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen.

ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Phenytoin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Phenobarbital und Phenytoin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und seiner pharmakokinetischen Verstärker senken. (Induktion der CYP450-Enzyme)

PREZISTA mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir sollte nicht mit diesen Arzneimitteln kombiniert werden. Die Anwendung dieser Arzneimittel mit PREZISTA/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Clonazepam

ANTIDEPRESSIVA Paroxetin 20 mg einmal täglich

Sertralin 50 mg einmal täglich

Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Clonazepam kann die Konzentrationen von Clonazepam erhöhen. (CYP3AInhibition) Paroxetin AUC ↓ 39% Paroxetin Cmin ↓ 37% Paroxetin Cmax ↓ 36% # Darunavir AUC ↔ # Darunavir Cmin ↔ # Darunavir Cmax ↔ Sertralin AUC ↓ 49% Sertralin Cmin ↓ 49% Sertralin Cmax ↓ 44% # Darunavir AUC ↔ # Darunavir Cmin ↓ 6% # Darunavir Cmax ↔ Im Gegensatz zu den Daten mit PREZISTA/Ritonavir kann PREZISTA/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit diesen Antidepressiva kann die Plasmakonzentrationen der Antidepressiva erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Die Anwendung von Carbamazepin und PREZISTA zusammen mit Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von Clonazepam mit geboostertem PREZISTA wird eine klinische Überwachung empfohlen. Die empfohlene Vorgehensweise bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit geboostertem PREZISTA ist eine Dosistitration des Antidepressivums, basierend auf der klinischen Auswertung des Ansprechens auf das Antidepressivum. Außerdem sollte bei Patienten, die stabil auf eines dieser Antidepressiva eingestellt sind und die eine Behandlung mit geboostertem PREZISTA beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit geboostertem PREZISTA wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein.

GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und geboostertem PREZISTA können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell) Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und geboostertem PREZISTA kann die Exposition von Colchicin ansteigen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Bei Patienten mit normaler Nierenoder Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit geboostertem PREZISTA notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin zusammen mit geboostertem PREZISTA kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung Behandlungsgebiet (%) Rifabutin Eine Reduktion der Rifabutindosis Rifabutin AUC** ↑ 55% 150 mg einmal jeden um 75% der normalen Dosis von Rifabutin Cmin** ↑ ND zweiten Tag 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg Rifabutin Cmax** ↔ einmal jeden zweiten Tag) und ein Darunavir AUC ↑ 53% verstärktes Monitoring hinsichtlich Darunavir Cmin ↑ 68% Rifabutin-bedingter Darunavir Cmax ↑ 39% Nebenwirkungen ist bei Patienten, ** Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin die eine Kombination mit (Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl-Metabolit) PREZISTA zusammen mit Ritonavir erhalten, angezeigt. Im Die Interaktionsstudie zeigte eine verFalle von Sicherheitsbedenken, gleichbare systemische Rifabutin-Verfügsollte eine weitere Verlängerung des barkeit bei einer Behandlung mit 300 mg Dosierungsintervalls von Rifabutin einmal täglich allein und mit 150 mg und/oder eine Überwachung der einmal jeden zweiten Tag in Kombination Rifabutin-Spiegel in Betracht mit PREZISTA/Ritonavir (600/100 mg gezogen werden. zweimal täglich), bei einem ca. 10-fachen Offizielle Empfehlungen bezüglich Anstieg der Verfügbarkeit des aktiven einer angemessenen Behandlung Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. von Tuberkulose bei HIV infizierten Weiterhin war die AUC der Summe der Patienten sollten berücksichtigt aktiven Fraktion von Rifabutin werden. (Ausgangsarzneistoff + 25-O-DesacetylBasierend auf dem Sicherheitsprofil Metabolit) um das 1,6-fache erhöht, von PREZISTA/Ritonavir während die Cmax vergleichbar blieb. rechtfertigt der Anstieg der Daten zum Vergleich mit einer 150 mg Darunavir-Verfügbarkeit in einmal täglichen Dosierung fehlen. Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von (Rifabutin ist ein Induktor und Substrat PREZISTA/Ritonavir. von CYP3A.) Bei gleichzeitiger AnwenDiese Dosisreduktion um 75% ist dung von PREZISTA, das gemeinsam mit auch anwendbar, wenn Patienten 100 mg Ritonavir angewendet wurde, und andere Dosierungen als 300 mg/Tag Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten Rifabutin erhalten (basierend auf Tag) wurde ein Anstieg der systemischen pharmakokinetischen Exposition von Darunavir beobachtet. Modellierungen). Die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA zusammen mit Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Nilotinib geboostertes PREZISTA die Vinblastin Plasmakonzentrationen dieser Vincristin antineoplastischen Arzneimittel erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Everolimus Irinotecan

Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem PREZISTA könnten sich die Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von geboostertem PREZISTA mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen. Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und geboostertem PREZISTA wird nicht empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung Behandlungsgebiet (%) CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Studie, in Die gleichzeitige Gabe von CYP3A metabolisierte der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal geboostertem PREZISTA und Corticosteroide täglich gleichzeitig mit 50 µg Corticosteroiden (alle Arten der (einschließlich Fluticasonpropionat intranasal viermal Anwendung), die durch CYP3A Betamethason, täglich über 7 Tage an gesunden metabolisiert werden, kann das Budesonid, Fluticason, Studienteilnehmern angewendet wurde, Risiko systemischer Mometason, Prednison, stiegen die FluticasonpropionatCorticosteroidwirkungen wie Triamcinolon) Plasmaspiegel signifikant an, während die Morbus Cushing und adrenaler endogenen Kortisol-Spiegel um etwa 86% Suppression erhöhen. absanken (90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Stärkere Wirkungen sind nach Die gleichzeitige Verabreichung mit Inhalation von Fluticason zu erwarten. CYP3A-metabolisierten Systemische corticosteroide Wirkungen Corticosteroiden wird nicht einschließlich Morbus Cushing und empfohlen, es sei denn, der Suppression der Nebennierenfunktion sind potenzielle Nutzen für den Patienten bei Patienten berichtet worden, die überwiegt das Risiko; in diesem Fall Ritonavir zusammen mit inhalativ oder sollten die Patienten im Hinblick intranasal angewendetem Fluticason auf systemische erhalten hatten. Die Wirkungen einer Corticosteroidwirkungen überwacht hohen systemischen werden. Fluticason-Verfügbarkeit auf die Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht Alternative Corticosteroide, die bekannt. weniger stark vom CYP3AMetabolismus abhängen, z. B. Andere Corticosteroide: Beclometason sollten insbesondere Wechselwirkungen nicht untersucht. Die für eine langfristige Anwendung in Plasmakonzentration dieser Arzneimittel Erwägung gezogen werden. kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit geboostertem PREZISTA verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt. Dexamethason (systemisch) Nicht untersucht. Dexamethason kann die Systemisches Dexamethason sollte Plasmakonzentrationen von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung mit verringern. geboostertem PREZISTA mit (CYP3A-Induktion) Vorsicht angewendet werden. ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Bosentan Anwendung von Bosentan und sollte bei Patienten überwacht geboostertem PREZISTA können die werden, die gleichzeitig PREZISTA Plasmakonzentrationen von Bosentan mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht sein. anwenden. Es wird erwartet, dass Bosentan die Die gleichzeitige Anwendung von Plasmakonzentrationen von Darunavir Bosentan und PREZISTA und/oder seiner pharmakokinetischen zusammen mit Cobicistat wird nicht Verstärker vermindert. empfohlen. (CYP3A-Induktion) DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Protease-Inhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Geboostertes PREZISTA kann die Die gleichzeitige Anwendung von Exposition von Grazoprevir erhöhen. geboostertem PREZISTA mit (CYP3A- und OATP1B-Inhibition) Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Pravastatin 40 mg Einzeldosis

Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Pravastatin Cmin ND Pravastatin Cmax ↑ 63% ¶

eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einer kleineren Untergruppe der Studienteilnehmer beobachtet

Ist eine gleichzeitige Anwendung von Pravastatin und geboostertem PREZISTA erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und geboostertem PREZISTA wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und geboostertem Darunavir kann die Plasmakonzentration von Salmeterol ansteigen.

NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% individuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15% Dosisanpassung von R(-) Methadon Cmax ↓ 24% 55 mg bis 150 mg einmal täglich Im Gegensatz dazu, kann PREZISTA/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Methadon erhöhen (siehe Fachinformation von Cobicistat).

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und geboostertem PREZISTA wird nicht empfohlen. Die Kombination kann zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. Es ist keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich, wenn eine gemeinsame Gabe mit geboostertem PREZISTA begonnen wird. Dennoch kann bei gemeinsamer Anwendung über einen längeren Zeitraum eine Anpassung der Methadondosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen.

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann geboostertes PREZISTA die Plasmakonzentrationen dieser Analgetika erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Drospirenon AUC ↑ 58%€ Ethinylestradiol Drospirenon Cmin ND€ (3 mg/0,02 mg einmal Drospirenon Cmax ↑ 15%€ täglich) Ethinylestradiol AUC  30%€ Ethinylestradiol Cmin ND€ Ethinylestradiol Cmax  14%€ € mit Darunavir/Cobicistat Ethinylestradiol Norethisteron 35 µg/1 mg einmal täglich

OPIOIDANTAGONIST Naloxegol

Ethinylestradiol AUC ↓ 44%β Ethinylestradiol Cmin ↓ 62%β Ehinylestradiol Cmax ↓ 32%β Norethisteron AUC ↓ 14%β Norethisteron Cmin ↓ 30%β Norethisteron Cmax ↔β β mit Darunavir/Ritonavir

Nicht untersucht.

einer Opiattoxizität empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem PREZISTA mit diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von PREZISTA mit einem Drospirenonhaltigen Produkt wird aufgrund des möglichen Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von estrogenhaltigen Kontrazeptiva und geboostertem PREZISTA sind alternative oder zusätzliche Methoden der Empfängnisverhütung zu empfehlen. Patienten, die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem PREZISTA ist kontraindiziert.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung Behandlungsgebiet (%) PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER Zur Behandlung der Die Kombination von Avanafil und In einer Interaktionsstudie #, ergaben sich erektilen Dysfunktion geboostertem PREZISTA ist vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten Avanafil kontraindiziert (siehe bei einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil Sildenafil allein und einer Einzeldosis von Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Tadalafil Anwendung anderer 25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger Vardenafil PDE-5-Hemmer zur Behandlung Anwendung von PREZISTA und niedrig der erektilen Dysfunktion und dosiertem Ritonavir. geboostertem PREZISTA sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und geboostertem PREZISTA indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame Dosis pulmonalen arteriellen Anwendung von Sildenafil oder Tadalafil von Sildenafil zur Behandlung der Hypertonie zur Behandlung der pulmonalen arteriellen pulmonalen arteriellen Hypertonie Sildenafil Hypertonie und geboostertem PREZISTA zusammen mit geboostertem Tadalafil kann die Plasmakonzentration von PREZISTA wurde nicht ermittelt. Sildenafil oder Tadalafil ansteigen. Es gibt ein erhöhtes Potential für (CYP3A-Inhibition) sildenafilassoziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von geboostertem PREZISTA und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und geboostertem PREZISTA wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN # Omeprazol Geboostertes PREZISTA kann Darunavir AUC ↔ # 20 mg einmal täglich gleichzeitig mit Darunavir Cmin ↔ # Protonenpumpenhemmern ohne Darunavir Cmax ↔ Dosisanpassungen angewendet werden.

Midazolam (oral) Triazolam

Die gleichzeitige Anwendung von Triazolam oder oral eingenommenem Midazolam und geboostertem PREZISTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. UROLOGIKA Fesoterodin Solifenacin

# †

‡

Wenn geboostertes PREZISTA zusammen mit parenteral verabreichtem Midazolam angewendet wird, soll dies in einer intensivmedizinischen oder vergleichbaren Einrichtung, die eine lückenlose klinische Überwachung und adäquate medizinische Betreuung im Falle von Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem PREZISTA ist kontraindiziert. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein.

Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von PREZISTA mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z. B. (Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). PREZISTA sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Während der Schwangerschaft soll keine Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte. Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie PREZISTA einnehmen. Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen. Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die PREZISTA zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie. In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naïven Studienteilnehmern ähnlich dem von PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naïven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter

Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naïven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert. Während der klinischen Phase-III-Studie GS-US-216-130 mit Darunavir/Cobicistat (N = 313 ART-naïve und ART-vorbehandelte Studienteilnehmer) trat bei 66,5% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer betrug 58,4 Wochen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (28%), Übelkeit (23%) und Hautausschlag (16%). Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Diabetes mellitus, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag und Erbrechen. Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich

Nebenwirkung

Selten Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich

Eosiniphilie

Herpes simplex Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie

Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig

Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

Gelegentlich

Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

Psychiatrische Erkrankungen Häufig

Schlaflosigkeit

Gelegentlich

Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume, verminderte Libido

Selten

Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Erkrankungen des Nervensystems Häufig

Nebenwirkung

Gelegentlich

Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

Selten

Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus

Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel

Augenerkrankungen Gelegentlich

konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Selten Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Herzerkrankungen Gelegentlich

Sehstörung

Selten

akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen

Drehschwindel Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardie

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen Selten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig

Rhinorrhoe

Häufig

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz

Gelegentlich

Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund

Selten

Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge

Diarrhö

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig

Alaninaminotransferase erhöht

Gelegentlich

Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus Gelegentlich

Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung

Selten

DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie

Nicht bekannt

Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut Selten

muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich

akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie

Selten

verminderte renale Kreatinin-Clearance, KristallNephropathie§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue) Gelegentlich

Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz

Selten

Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis

Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Erkrankungen des Immunsystems Häufig

Nebenwirkung

Gelegentlich

Immunrekonstitutionssyndrom

(Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig

Nebenwirkung Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig

abnorme Träume Kopfschmerzen Diarrhö, Übelkeit

Häufig

Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz, Pankreasenzyme erhöht

Gelegentlich Leber- und Gallenerkrankungen Häufig

akute Pankreatitis Leberenzyme erhöht

Gelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis* Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, juckender, generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis) Häufig

Angioödem, Pruritus, Urtikaria

Selten

DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom*

Nicht bekannt

Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische Pustulose* Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Myalgie Gelegentlich Osteonekrose* Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten Kristall-Nephropathie*§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Gynäkomastie* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung (Fatigue) Gelegentlich Untersuchungen Häufig *

Asthenie Serumkreatinin erhöht

Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werden können. Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen Hautausschlag In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. In einer einarmigen Studie, die Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich und anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, brachen 2,2% der Patienten die Behandlung wegen Hautausschlag ab. Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit PREZISTA/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter PREZISTA/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne PREZISTA/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4). Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet. Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche Die Beurteilung der Sicherheit von PREZISTA mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II–Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1): ● 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die PREZISTA Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. ● 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die PREZISTA Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. ● 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die PREZISTA Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation. Die Beurteilung der Sicherheit von PREZISTA mit Cobicistat bei pädiatrischen Patienten wurde bei Jugendlichen im Alter zwischen 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg im Rahmen der klinischen Studie GS-US-216-0128 (therapieerfahren, virologisch supprimiert, N = 7) untersucht. Die Analyse von Sicherheitsdaten dieser Studie bei jugendlichen Patienten ergab keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir und Cobicistat bei erwachsenen Patienten. Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die PREZISTA zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von PREZISTA zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten. Für eine Überdosierung mit PREZISTA gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit PREZISTA besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE10. Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel. Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus

dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM. Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität. Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange ( 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden. Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten. Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse). Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich. Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

Absolute Anzahl der virologischen Versagena, n (%) Rebound Viruslast nie supprimiert

ARTEMIS Woche 192 PREZISTA/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N = 343 55 (16,0%)

ODIN Woche 48 PREZISTA/ PREZISTA/ Ritonavir Ritonavir 800/100 mg 600/100 mg einmal täglich zweimal täglich N = 294 N = 296 65 (22,1%) 54 (18,2%)

39 (11,4%) 16 (4,7%)

11 (3,7%) 54 (18,4%)

11 (3,7%) 43 (14,5%)

TITAN Woche 48 PREZISTA/ Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N = 298 31 (10,4%) 16 (5,4%) 15 (5,0%)

ARTEMIS ODIN TITAN Woche 192 Woche 48 Woche 48 PREZISTA/ PREZISTA/ PREZISTA/ PREZISTA/ Ritonavir Ritonavir Ritonavir Ritonavir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg einmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich N = 343 N = 294 N = 296 N = 298 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre (majore) PI0/43 1/60 0/42 6/28 Mutationen PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a b

TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml) IAS-USA-Liste

Niedrige Resistenzraten des HIV-1-Virus wurden bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir/Cobicistat einmal täglich in Kombination mit anderen ART behandelt werden und bei ART-vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-RAMs, die Darunavir/Cobicistat in Kombination mit anderen ART erhalten haben. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1Protease-Mutationen und Resistenzen gegenüber HIV-PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der Studie GS-US-216-130. GS-US-216-130 Woche 48 ART-naïv ART-vorbehandelt Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich 800/150 mg einmal täglich N = 295 N = 18 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Genotyp-Daten, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre (große) PI-Mutationen 0/8 1/7 PI-RAMs 2/8 1/7 a Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und Phänotyp-Daten, die Resistenzen gegenüber PIs am Endpunkt zeigenc, n/N HIV-PI Darunavir 0/8 0/7 Amprenavir 0/8 0/7 Atazanavir 0/8 0/7 Indinavir 0/8 0/7 Lopinavir 0/8 0/7 Saquinavir 0/8 0/7 Tipranavir 0/8 0/7 a

b c

virologisches Versagen war definiert als: niemals unterdrückt: bestätigte Verminderung der HIV-1-RNA gegenüber Baseline < 1 log10 und ≥ 50 Kopien/ml in Woche 8; Rebound: HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml gefolgt von einer bestätigten HIV-1-RNA bis ≥ 400 Kopien/ml oder einer bestätigten Steigerung um > 1 log10 der HIV-1-RNA gegenüber dem Nadir; Abbruch der Therapie mit einer HIV-1-RNA ≥ 400 Kopien/ml beim “last visit” IAS-USA-Liste In GS-US-216-130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar

Kreuzresistenz Die Darunavir FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet. Klinische Ergebnisse Der Effekt der pharmakokinetischen Verstärkung von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Studienteilnehmern untersucht, die 800 mg Darunavir entweder mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter im Steady-State von Darunavir waren für Cobicistat-geboostertes und Ritonavirgeboostertes Darunavir vergleichbar. Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat. Erwachsene Patienten Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 150 mg Cobicistat einmal täglich bei ART-naïven und ART-vorbehandelten Patienten GS-US-216-130 ist eine einarmige, offene, Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (295 ART-naïv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich mit einem vom Prüfarzt festgelegten Basisregime bestehend aus 2 aktiven NRTIs. HIV-1-infizierte Patienten, die geeignet für die Studie waren, hatten einen Genotyp, der keine Darunavir-RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA ≥ 1.000 Kopien/ml zeigte. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der Woche-48-Analyse der GS-US-216-130-Studie: Behandlungserfolg in Woche 48

HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla Mittlere Veränderung der HIV-1-RNA gegenüber Baseline (log10 Kopien/ml) CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb a b

GS-US-216-130 ART-naïv ART-vorbehandelt Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat 800/150 mg 800/150 mg einmal täglich + OBR einmal täglich + OBR N = 295 N = 18 245 (83,1%) 8 (44,4%)

Alle Studienteilnehmer Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich + OBR N = 313 253 (80,8%)

-3,01

-2,39

-2,97

+174

+102

+170

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Wirksamkeit von PREZISTA 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naïven Patienten Der Nachweis der Wirksamkeit von PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden

Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovir Disoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie: ARTEMIS Behandlungserfolg

HIV-1-RNA  50 Kopien/mlc Alle Patienten Mit Baseline HIV-RNA < 100.000 Mit Baseline HIV-RNA ≥ 100.000 Mit Baseline CD4+Zellzahl < 200 Mit Baseline CD4+Zellzahl ≥ 200 Mittlere CD4+-Zellzahl:Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a b c d e

PREZISTA/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N = 343

Woche 48a Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N = 346

Woche 96b PREZISTA/ Lopinavir/ Ritonavir Ritonavir 800/100 mg 800/200 mg einmal täglich pro Tag N = 343 N = 346

Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)

83,7% (287) 85,8% (194/226)

78,3% (271) 84,5% (191/226)

5,3% (-0,5; 11,2)d 1,3% (-5,2; 7,9)d

79,0% (271) 80,5% (182/226)

70,8% (245) 75,2% (170/226)

79,5% (93/117)

66,7% (80/120)

12,8% (1,6; 24,1)d

76,1% (89/117)

62,5% (75/120)

8,2% (1,7; 14,7)d 5,3% (-2,3; 13,0)d 13,6% (1,9; 25,3)d

79,4% (112/141)

70,3% (104/148

9,2% (-0,8; 19,2)d

78,7% (111/141)

64,9% (96/148)

13,9% (3,5; 24,2)d

86,6% (175/202)

84,3% (167/198)

2,3% (-4,6; 9,2)d

79,2% (160/202)

75,3% (149/198)

4,0% (-4,3; 12,2)d

Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)

Daten basierend auf Analysen in Woche 48 Daten basierend auf Analysen in Woche 96 Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der PREZISTA/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert  50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, "Intent-To-Treat"- (ITT) und "On Protocol"-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten. Wirksamkeit von PREZISTA 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten Die Nachweise für die Wirksamkeit von PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der PhaseIII-Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 9640

Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz. TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der PREZISTA, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich), mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) bei ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs). Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie: Behandlungserfolg

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)c a b c

TITAN PREZISTA/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Behandlungs600/100 mg 400/100 mg unterschied zweimal täglich + zweimal täglich + (95% KonfidenzinterOBR OBR vall der Differenz) N = 298 N = 297 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der PREZISTA/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert  400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im PREZISTA/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8; 13,1)]. ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z. B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an. ODIN

Behandlungserfolg

HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml) < 100.000 ≥ 100.000 Baseline CD4+ Zellzahl (x 106/l) ≥ 100 < 100

PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich + OBR N = 294 72,1% (212)

PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N = 296 70,9% (210)

77,6% (198/255) 35,9% (14/39)

73,2% (194/265) 51,6% (16/31)

75,1% (184/245) 57,1% (28/49)

72,5% (187/258) 60,5% (23/38)

Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz) 1,2% (-6,1; 8,5)b

4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)

ODIN

Behandlungserfolg

HIV-1-Stamm Typ B Typ AE Typ C Anderec CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a b c d e

PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich + OBR N = 294

PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N = 296

Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)

70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)

64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)

6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) -5d (-25; 16)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX Differenz der Mittelwerte „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte NichtUnterlegenheits-Grenze von 12%). PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung. POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien.

Behandlungserfolg

HIV RNA < 50 Kopien/ mla CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)b

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2 Woche 48 PREZISTA/R Kontrolle BehandlungsunPREZISTA/ itonavir n = 124 terschied Ritonavir 600/100 mg 600/100 mg zweimal zweimal täglich täglich n = 131 n = 131 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% c (59) (14) (51) (23,4%; 44,1%)

(57; 114)c

Woche 96 Kontroll Behandlungsune terschied n = 124

8,9% (11)

30,1% (20,1; 40,0)c

(83,9; 153,4)c

a b c

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus „Last Observation Carried Forward“-Bewertung 95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile. Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder. Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg. Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWERund DUET-Studien. Anzahl der Baseline-Mutationena Alle 0-2 ≥4 Bereiche

Ansprechen (HIV-1RNA < 50 Kopien/ ml in Woche 24) %, n/N Alle 45% Patienten 455/1.014 Patienten 39% ohne oder 290/741 mit erneuter Anwendung von ENFc Patienten mit 60% erstmaliger 165/273 Anwendung von ENFd a b c d

Alle Bereiche

Baseline DRV-FCb ≤10 10-40

> 40

54% 359/660 50% 238/477

39% 67/172 29% 35/120

12% 20/171 7% 10/135

45% 55% 455/1.014 364/659 39% 51% 290/741 244/477

29% 59/203 17% 25/147

8% 9/118 5% 5/94

66% 121/183

62% 32/52

28% 10/36

60% 165/273

61% 34/56

17% 4/24

66% 120/182

Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf PREZISTA/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V) Veränderung der Empfindlichkeit als EC50 „Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben „Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Kinder und Jugendliche Wirksamkeit von PREZISTA mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten PREZISTA/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert. In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z. B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten. DELPHI Behandlungserfolg in Woche 48 HIV-1-RNA  50 Kopien/mla CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb a b

PREZISTA/Ritonavir N = 80 47,5% (38)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Response) hatten. ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von PREZISTA/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten ein gewichtsbasiertes zweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis < 20 kg und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die PREZISTA/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). ARIEL Behandlungserfolg in Woche 48 HIV-1-RNA  50 Kopien/mla CD4+ Prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb a b

PREZISTA/Ritonavir 10 kg bis < 15 kg 15 kg bis < 20 kg N=5 N = 16 80,0% (4) 81,3% (13)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus NC=F

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. ART-naïve pädiatrische Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naïven HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

DIONE Behandlungserfolg in Woche 48 HIV-1-RNA  50 Kopien/mla CD4+ prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber Baselineb ≥ 1,0 log10 Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber Baseline a

PREZISTA/Ritonavir N = 12 83,3% (10) 100%

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Wirksamkeit von PREZISTA mit Cobicistat bei pädiatrischen Patienten In der offenen Phase-II/III-Studie GS-US-216-0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg (als separate Tabletten angewendet) und mindestens 2 NRTIs bei 7 HIV-1-infizierten, therapieerfahrenen, virologisch supprimierten Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg untersucht. Die Patienten erhielten ein stabiles antiretrovirales Dosierungsschema (mindestens 3 Monate lang), bestehend aus Darunavir in Kombination mit Ritonavir und 2 NRTIs. Sie wurden von Ritonavir auf Cobicistat 150 mg einmal täglich umgestellt und setzten die Behandlung mit Darunavir (N = 7) und 2 NRTIs fort. Virologischer Behandlungserfolg bei ART-vorbehandelten, virologisch supprimierten Jugendlichen in Woche 48 GS-US-216-0128 Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Cobicistat + mindestens 2 NRTIs (N = 7) HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach Snapshot85,7% (6) Algorithmus gemäß FDA-Empfehlung CD4+ Prozentuale mediane Veränderung gegenüber -6,1% Baselinea CD4+-Zellzahl: Mediane Veränderung gegenüber -342 Zellen/mm³ Baselinea a

Keine Bewertung (beobachtete Daten).

Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Cobicistat oder Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Cobicistat und Ritonavir hemmen CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt. Für Informationen zu pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat. Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5-4,0 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82% an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4). Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten PREZISTA-Tabletten zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit. Verteilung Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma. Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an. Biotransformation In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV. Elimination Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir. Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von PREZISTA/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naïven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine DarunavirResistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von PREZISTA/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naïv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V Die Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg bei pädiatrischen Patienten wurde in der Studie GS-US-216-0128 bei 7 Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht untersucht. Der geometrische Mittelwert der Exposition (AUCtau) bei Jugendlichen war bei Darunavir ähnlich und stieg bei Cobicistat um 19% im Vergleich zu den Expositionen, die bei Erwachsenen erreicht wurden, die in der Studie GS-US-216-0130 Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg erhielten. Der für Cobicistat beobachtete Unterschied wurde als klinisch nicht relevant betrachtet.

N DRV PKParameter AUCtau (ng.h/ml)d Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml)d

Erwachsene in Studie GS-US-216-0130, Woche 24 (Referenz)a Mittelwert (%CV) GLSM 60c

Jugendliche in Studie GS-US-216-0128, Tag 10 (Test)b Mittelwert (%CV) GLSM

81.646 (32,2) 77.534 7.663 (25,1) 7.422 1.311 (74,0)

80.877 (29,5) 77.217 7.506 (21,7) 7.319 1.087 (91,6)

GLSM Ratio (90%-KI) (Test/Referenz)

1,00 (0,79-1,26) 0,99 (0,83-1,17) 0,71 (0,34-1,48)

N COBI PKParameter AUCtau (ng.h/ml)d Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml)d a b c d

Erwachsene in Studie GS-US-216-0130, Woche 24 (Referenz)a Mittelwert (%CV) GLSM 60c

Jugendliche in Studie GS-US-216-0128, Tag 10 (Test)b Mittelwert (%CV) GLSM

7.596 (48,1) 7.022 991 (33,4) 32,8 (289,4) 17,2e

8.741 (34,9) 8.330 1.116 (20,0) 1.095 28,3 (157,2) 22,0e

GLSM Ratio (90%-KI) (Test/Referenz)

1,19 (0,95-1,48) 1,16 (1,00-1,35) 1,28 (0,51-3,22)

Woche 24 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten. Tag 10 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten. N = 59 für AUCtau und Ctau. Die Konzentration zur Stunde 0 (Prädosis) wurde in der Studie GS-US-216-0128 als Surrogat für die Konzentration nach 24 Stunden zur Schätzung der AUCtau und Ctau verwendet. N = 57 und N = 5 für den geometrischen kQ-Mittelwert (GLSM) der Ctau in der Studie GS-US-216-0130 bzw. der Studie GS-US-216-0128.

Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter  65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor. Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant. Nierenfunktionsstörung Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte PREZISTA mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist. Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs (Mittelwert ± SD) Cmax, ng/ml AUC12h, ng.h/ml Cmin, ng/ml a

Trimenon der Schwangerschaft (n = 12)a 4.668 ± 1.097 39.370 ± 9.597 1.922 ± 825

Trimenon der Schwangerschaft (n = 12) 5.328 ± 1.631 45.880 ± 17.360 2.661 ± 1.269

Postpartale Phase (6-12 Wochen) (n = 12) 6.659 ± 2.364 56.890 ± 26.340 2.851 ± 2.216

n = 11 für AUC12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs (Mittelwert ± SD) Cmax, ng/ml AUC24h, ng.h/ml Cmin, ng/ml

Trimenon der Schwangerschaft (n = 17) 4.964 ± 1.505 62.289 ± 16.234 1.248 ± 542

Trimenon der Schwangerschaft (n = 15) 5.132 ± 1.198 61.112 ± 13.790 1.075 ± 594

Postpartale Phase (6-12 Wochen) (n = 16) 7.310 ± 1.704 92.116 ± 29.241 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des GesamtDarunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im Vergleich zur postpartalen Phase. Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des GesamtDarunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition. Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des GesamtDarunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37%, 50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90%igen Verringerung der Cmin-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist eine deutliche Verringerung der Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion (siehe unten).

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs (Mittelwert ± SD) Cmax, ng/ml AUC24h, ng.h/ml Cmin, ng/ml

Trimenon der Schwangerschaft (n = 7) 4.340 ± 1.616 47.293 ± 19.058 168 ± 149

Trimenon der Schwangerschaft (n = 6) 4.910 ± 970 47.991 ± 9.879 184 ± 99

Postpartale Phase (6-12 Wochen) (n = 6) 7.918 ± 2.199 99.613 ± 34.862 1.538 ± 1.344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zu einem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50%, 63% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung. Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet. Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet. Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC–0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu den selben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eine

erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten. Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen, ist PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden. Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden. Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet. Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Hyprolose mikrokristalline Cellulose Carmellose-Natrium Citronensäure-Monohydrat Sucralose Erdbeer-Sahne-Aroma maskierendes Aroma Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219) Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung) gereinigtes Wasser

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Keiner starken Hitze aussetzen. Im Originalbehältnis aufbewahren.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Bernsteinfarbene Glasflasche zur Mehrfachdosierung für 200 ml Suspension mit einem PolypropylenVerschluss mit einer LDPE-Auskleidung, abgepackt mit einer 6 ml Dosierungspipette mit 0,2-mlGraduierung. Der Flaschenhals enthält einen Einsatz aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE), in den die Dosierungspipette gesteckt wird. PREZISTA Suspension zum Einnehmen ist in Packungen mit einer Flasche erhältlich.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Flasche vor jeder Dosis kräftig schütteln. Die beigefügte Dosierungspipette darf für kein anderes Arzneimittel zum Einnehmen verwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/06/380/006

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Februar 2007 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2013

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

PREZISTA 75 mg Filmtabletten PREZISTA 150 mg Filmtabletten PREZISTA 600 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

PREZISTA 75 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 75 mg Darunavir (als Ethanolat). PREZISTA 150 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 150 mg Darunavir (als Ethanolat). PREZISTA 600 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 600 mg Darunavir (als Ethanolat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält maximal 2,750 mg Gelborange S (E110). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

PREZISTA 75 mg Filmtabletten Filmtablette. Weiße, kapselförmige, 9,2 mm große Tablette mit Prägung "75" auf der einen Seite und "TMC" auf der anderen Seite. PREZISTA 150 mg Filmtabletten Filmtablette. Weiße, ovale, 13,7 mm große Tablette mit Prägung "150" auf der einen Seite und "TMC" auf der anderen Seite. PREZISTA 600 mg Filmtabletten Filmtablette. Orangefarbene, ovale, 21,1 mm große Tablette mit Prägung "600MG" auf der einen Seite und "TMC" auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2). PREZISTA 75 mg, 150 mg und 600 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2):  Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen, einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden.  Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 15 kg Körpergewicht.

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden. Die Anwendung von PREZISTA sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit PREZISTA sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen. Dosierung PREZISTA ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit PREZISTA ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten. PREZISTA ist auch als Suspension zum Einnehmen für die Anwendung bei Patienten, die die PREZISTA-Tabletten nicht schlucken können, verfügbar (siehe Fachinformation der PREZISTA Suspension zum Einnehmen). ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem Essen. PREZISTA 75 mg, 150 mg und 600 mg kann angewendet werden, um die Dosis von zweimal täglich 600 mg zu erreichen. Die Anwendung der 75 mg und 150 mg Tabletten zur Erreichung der empfohlenen Dosis ist angebracht, wenn die Möglichkeit einer Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Farbstoffen besteht oder Schluckschwierigkeiten bei den 600 mg Tabletten vorliegen. Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten Dosierungsempfehlungen für ART-naïve Patienten siehe Fachinformation von PREZISTA 400 mg und 800 mg Tabletten. Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Die gewichtsbasierte Dosis von PREZISTA und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für PREZISTA-Tabletten und Ritonavira Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen) ≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg PREZISTA/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg PREZISTA/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥ 40 kg 800 mg PREZISTA/100 mg Ritonavir einmal täglich a

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

< 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V Die gewichtsbasierte Dosis von PREZISTA und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Die empfohlene Dosis von PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir soll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) nicht überschreiten. Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für PREZISTA-Tabletten und Ritonavira Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich Dosis (zweimal täglich eingenommen eingenommen mit dem Essen) mit dem Essen) ≥ 15 kg - < 30 kg 600 mg PREZISTA/100 mg 375 mg PREZISTA/50 mg Ritonavir Ritonavir einmal täglich zweimal täglich ≥ 30 kg - < 40 kg 675 mg PREZISTA/100 mg 450 mg PREZISTA/60 mg Ritonavir Ritonavir einmal täglich zweimal täglich ≥ 40 kg 800 mg PREZISTA/100 mg 600 mg PREZISTA/100 mg Ritonavir Ritonavir einmal täglich zweimal täglich a

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wenn jedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von PREZISTA/Ritonavir für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit Protease-Inhibitoren vorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungsschema wird für bereits mit Protease-Inhibitoren vorbehandelte Patienten empfohlen. Die alleinige Anwendung von 75 mg und 150 mg Tabletten oder der 100 mg/ml Suspension zum Einnehmen zur Erreichung der empfohlenen Dosis von PREZISTA kann bei einer möglichen Überempfindlichkeit gegenüber spezifischen Farbstoffen angezeigt sein. Hinweis bei ausgelassenen Dosen Für den Fall, dass eine Dosis PREZISTA und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von PREZISTA und Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen. Diese Empfehlung basiert auf der 15-stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden. Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von PREZISTA mit Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von PREZISTA mit Ritonavir einzunehmen. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte PREZISTA in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht

zu empfehlen, jedoch sollte PREZISTA bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf PREZISTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche PREZISTA/Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht angewendet werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten getestet werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). PREZISTA/Ritonavir soll aufgrund von Sicherheitsbedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Die gewichtsbasierten Dosisregime von PREZISTA und Ritonavir sind in den Tabellen oben dargestellt. Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. PREZISTA/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2). Art der Anwendung Die Patienten sollten angewiesen werden, PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin und PREZISTA in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen. Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: Alfuzosin Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin Astemizol, Terfenadin Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5)

Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) Elbasvir/Grazoprevir Cisaprid Dapoxetin Domperidon Naloxegol Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden. PREZISTA muss immer oral mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit PREZISTA ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten. Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu verändern. Darunavir bindet überwiegend an 1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an 1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5). ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1). Kinder und Jugendliche PREZISTA wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3). Schwangerschaft PREZISTA/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Ältere Patienten Da zur Anwendung von PREZISTA bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte PREZISTA bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. PREZISTA soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime PREZISTA/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die PREZISTA/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne PREZISTA erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. PREZISTA sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden. Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter PREZISTA berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit PREZISTA/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel. Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit PREZISTA/Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der PREZISTA/Ritonavir Behandlung. Wenn es bei Patienten, die PREZISTA/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden. Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von PREZISTA bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist PREZISTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration, sollte PREZISTA bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden. Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren. Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von PREZISTA und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5. Efavirenz in Kombination mit geboostertem PREZISTA einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit PREZISTA kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

PREZISTA 600 mg Tabletten enthalten Gelborange S (E110), welches allergische Reaktionen hervorrufen kann. PREZISTA 75 mg, 150 mg und 600 mg Tabletten enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. sie sind nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten). PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3). Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf PREZISTA nur in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine klinische "Cocktail-Studie", in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann. Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann. Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die die Darunavir/Ritonavirverfügbarkeit beeinflussen Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3AAktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führt (Beispiele sind Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispiele sind Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben. Wechselwirkungstabelle Wechselwirkungen zwischen PREZISTA/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND). Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein. Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit PREZISTA angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten. WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung Behandlungsgebiet (%) HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA zusammen mit niedrig Dolutegravir C24h ↓ 38% dosiertem Ritonavir und Dolutegravir Cmax ↓ 11% Dolutegravir ist ohne Darunavir ↔* Dosisanpassungen möglich. * Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mäßige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen kann.

Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die DarunavirPlasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA und niedrig dosiertem Ritonavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Didanosin ist ohne Dosisanpassung möglich. Didanosin ist auf leeren Magen einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von PREZISTA/Ritonavir mit Essen eingenommen werden.

Etravirin 100 mg zweimal täglich

Etravirin AUC ↓ 37% Etravirin Cmin ↓ 49% Etravirin Cmax ↓ 32% Darunavir AUC ↑ 15% Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmax ↔

Efavirenz in Kombination mit PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit PREZISTA/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). PREZISTA kann zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Etravirin 200 mg zweimal täglich ohne Dosis-Anpassung angewendet werden.

Indinavir 800 mg zweimal täglich

Atazanavir: Vergleich von Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmal täglich mit Atazanavir 300 mg einmal täglich in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich. Indinavir AUC ↑ 23% Indinavir Cmin ↑ 125% Indinavir Cmax ↔ # Darunavir AUC ↑ 24% # Darunavir Cmin ↑ 44% # Darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: Vergleich von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir 800/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg zweimal täglich.

auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc 150 mg zweimal täglich

Die Dosierung von Maraviroc sollte 150 mg zweimal täglich betragen, bei gleichzeitiger Anwendung mit PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir. Die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung mit PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kann eine Verringerung der Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig.

Digoxin AUC ↑ 61% Digoxin Cmin ND Digoxin Cmax ↑ 29% (↑ Digoxin durch eine vermutliche P-gp-Inhibition)

ANTIBIOTIKA Clarithromycin 500 mg zweimal täglich

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin mit PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Auf Grund der engen therapeutischen Breite von Digoxin empfiehlt sich, bei mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen.

Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von Clarithromycin mit PREZISTA bei Clarithromycin Cmin ↑ 174% gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin Cmax ↑ 26% # niedrig dosiertem Ritonavir ist Darunavir AUC ↓ 13% Vorsicht geboten. # Darunavir Cmin ↑ 1% # Darunavir Cmax ↓ 17% Siehe Fachinformation von 14-OH-Clarithromycin Konzentrationen Clarithromycin für waren in Kombination mit Dosierungsempfehlungen bei PREZISTA/Ritonavir nicht nachweisbar. Patienten mit (↑ Clarithromycin durch CYP3ANierenfunktionsstörung. Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition) ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban Anwendung von geboostertem PREZISTA geboostertem PREZISTA mit mit diesen Antikoagulanzien kann die direkten oralen Antikoagulanzien Konzentrationen der Antikoagulanzien (DOAK), die durch CYP3A4 erhöhen. metabolisiert und durch P-gp (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) transportiert werden, wird nicht empfohlen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Ticagrelor die Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gpInhibition).

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Clopidogrel

Warfarin

Nicht untersucht. Die Konzentration von Warfarin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beeinflusst werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem PREZISTA wird nicht empfohlen. Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshemmern empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel). Im Falle einer Kombination von Warfarin mit PREZISTA bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen.

ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Phenytoin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Phenobarbital und Phenytoin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und seiner pharmakokinetischen Verstärker senken. (Induktion der CYP450-Enzyme)

PREZISTA mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir sollte nicht mit diesen Arzneimitteln kombiniert werden.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung Behandlungsgebiet (%) Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für PREZISTA/Ritonavir wird 200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54% keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Carbamazepin Cmax ↑ 43% PREZISTA/Ritonavir und Darunavir AUC ↔ Carbamazepin zu kombinieren, Darunavir Cmin ↓ 15% sollten die Patienten auf potentielle Darunavir Cmax ↔ Carbamazepin-bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die CarbamazepinKonzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die CarbamazepinDosis in Anwesenheit von PREZISTA/Ritonavir um 25% bis 50% zu reduzieren. Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung von Anwendung von geboostertem PREZISTA Clonazepam mit geboostertem mit Clonazepam kann die Konzentrationen PREZISTA wird eine klinische von Clonazepam erhöhen. (CYP3AÜberwachung empfohlen. Inhibition) ANTIDEPRESSIVA Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene Vorgehensweise 20 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Anwendung Paroxetin Cmin ↓ 37% dieser Antidepressiva mit Paroxetin Cmax ↓ 36% # PREZISTA zusammen mit niedrig Darunavir AUC ↔ dosiertem Ritonavir ist eine # Darunavir Cmin ↔ Dosistitration des # Darunavir Cmax ↔ Antidepressivums, basierend auf der Sertralin Sertralin AUC ↓ 49% klinischen Auswertung des 50 mg einmal täglich Sertralin Cmin ↓ 49% Ansprechens auf das Sertralin Cmax ↓ 44% Antidepressivum. Außerdem sollte # Darunavir AUC ↔ bei Patienten, die stabil auf eines # Darunavir Cmin ↓ 6% dieser Antidepressiva eingestellt # sind und die eine Behandlung mit Darunavir Cmax ↔ PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden. Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung Desipramin PREZISTA zusammen mit niedrig dieser Antidepressiva mit Imipramin dosiertem Ritonavir und diesen PREZISTA zusammen mit niedrig Nortriptylin Antidepressiva kann die Konzentrationen dosiertem Ritonavir wird eine Trazodon der Antidepressiva erhöhen. klinische Überwachung empfohlen, (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein. ANTIEMETIKA Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem PREZISTA ist kontraindiziert.

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell)

GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Exposition von Colchicin ansteigen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin 80/480 mg, 6 Dosen in der Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und 60

Artemether AUC ↓ 16% Artemether Cmin ↔ Artemether Cmax ↓ 18%