Pravafenix – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pravafenix 40 mg/160 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 40 mg Pravastatin-Natrium und 160 mg Fenofibrat. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Hartkapsel enthält 19 mg Lactose-Monohydrat und 33,3 mg Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel. Hartkapsel mit hellgrünem Unterteil und olivfarbenem Oberteil. Die Kapsel enthält eine wachsartige weiß-beige Masse und eine Tablette.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Pravafenix ist angezeigt als Ergänzung zu Diät und anderen nicht-pharmakologischen Behandlungen (z.B. Bewegung, Gewichtsreduzierung) zur Behandlung von gemischter Hyperlipidämie bei erwachsenen Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko zur Senkung der Triglyzerid- und Erhöhung der HDL-C-Werte, deren LDL-Cholesterinspiegel bei monotherapeutischer Behandlung mit Pravastatin 40 mg oder einer anderen Statintherapie mittlerer Intensität angemessen eingestellt ist.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Vor Einleitung der Behandlung mit Pravafenix sind sekundäre Ursachen einer kombinierten Dyslipidämie auszuschließen. Die Patienten sollten eine cholesterin- und triglyzeridsenkende Standarddiät befolgen, die während des Behandlungszeitraums fortgeführt werden sollte. Dosierung Die empfohlene Dosis beträgt eine Kapsel täglich. Bereits vor der Behandlung bestehende Diätvorschriften sind weiter zu befolgen. Das Ansprechen auf die Behandlung ist durch eine Bestimmung der Serumlipidspiegel zu überwachen. Nach Einleitung der Behandlung mit Pravafenix kommt es gewöhnlich zu einem raschen Absinken des Serumlipidspiegels. Die Behandlung ist jedoch abzusetzen, falls der Patient nicht innerhalb von drei Monaten angemessen auf die Therapie anspricht. Spezifische Patientengruppen Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) Der Entscheidung über eine Einleitung der Behandlung mit Pravafenix sollte eine Beurteilung der Nierenfunktion vorausgehen (siehe Abschnitt 4.4). Eingeschränkte Nierenfunktion Pravafenix ist kontraindiziert bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (definiert als Creatinin-Clearance < 60 ml/min – siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion sollte keine Änderung der Dosierung erforderlich sein.

Eingeschränkte Leberfunktion Die Anwendung von Pravafenix ist bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre) Es gibt bei gemischter Dyslipidämie keinen relevanten Nutzen von Pravafenix bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (siehe Abschnitt 4.3). Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die empfohlene Dosis beträgt 1 Kapsel täglich, eingenommen zum Abendessen. Da Pravafenix auf nüchternen Magen nicht so gut aufgenommen wird, sollte es stets zu den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). 4.3 -

-

4.4

Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwere Leberfunktionsstörung, einschließlich biliärer Zirrhose, oder aktive Lebererkrankung einschließlich nicht abgeklärter, persistierend erhöhter Werte bei Leberfunktionstests (u. a. erhöhte Serumtransaminase), die das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs (ULN) überschreiten (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren). Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung (definiert als geschätzte Creatinin-Clearance < 60 ml/min). Bekannte Lichtallergie oder phototoxische Reaktion während der Behandlung mit Fibraten oder Ketoprofen. Erkrankungen der Gallenblase (siehe Abschnitt 4.4). Chronische oder akute Pankreatitis mit Ausnahme einer akuten Pankreatitis infolge schwerer Hypertriglyzeridämie (siehe Abschnitt 4.4). Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6). Myopathie und/oder Rhabdomyolyse unter Statinen und/oder Fibraten in der Anamnese oder gesicherte Erhöhung der Creatinphosphokinase (CK) auf mehr als das Fünffache der ULN unter einer früheren Behandlung mit Statinen (siehe Abschnitt 4.4). Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pravafenix sind bei Einnahme zu einer fettreichen Mahlzeit oder auf nüchternen Magen nicht exakt dieselben wie im Falle der gleichzeitigen Gabe der bestehenden Monotherapien. Die Patienten sollten nicht von einer gleichzeitigen Einnahme separater Fenofibrat- und Pravastatinpräparate auf Pravafenix umgestellt werden (siehe Abschnitt 5.2). Erkrankungen des Nervensystems In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen. (siehe Abschnitt 4.8). Pravafenix sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Ebenso wie andere Lipidsenker werden auch Pravastatin oder Fenofibrat mit dem Auftreten von Myalgie, Myopathie und sehr selten Rhabdomyolyse mit oder ohne sekundäre Niereninsuffizienz in Zusammenhang gebracht. Rhabdomyolyse ist eine akute, potenziell tödlich verlaufende Erkrankung der Skelettmuskulatur, die während der Behandlung jederzeit auftreten kann und durch einen massiven

Abbau von Muskelgewebe in Verbindung mit einer starken Erhöhung der CK (in der Regel auf das über 30- oder 40-Fache des ULN) und nachfolgender Myoglobinurie gekennzeichnet ist. Das Risiko der Muskeltoxizität ist bei gleichzeitiger Gabe eines Fibrats und eines 3-Hydroxy-3Methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA)-Reduktasehemmers erhöht. Eine Myopathie ist bei allen Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen ungeklärte muskuläre Symptome wie Muskelschmerzen oder -empfindlichkeit, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfe auftreten. In diesen Fällen ist der CKSpiegel zu messen (siehe unten). Folglich ist das potenzielle Nutzen/Risiko-Verhältnis von Pravafenix vor Einleitung der Behandlung eingehend zu beurteilen, und die Patienten sind auf etwaige Anzeichen für eine Muskeltoxizität zu überwachen. Bestimmte prädisponierende Faktoren wie ein Alter über 70 Jahren, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen, Schilddrüsenunterfunktion, anamnestisch bekannte Muskeltoxizität unter Statin- oder Fibratbehandlung, erbliche Muskelerkrankungen in der persönlichen bzw. familiären Anamnese oder Alkoholabusus können das Risiko einer Muskeltoxizität erhöhen. Daher ist vor Beginn der Kombinationstherapie in diesen Fällen eine Messung des CKSpiegels angezeigt (siehe unten). Statine, einschließlich Pravastatin, dürfen nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach dem Ende einer Behandlung mit Fusidinsäure verabreicht werden. Bei Patienten, bei denen der Einsatz von systemisch verabreichter Fusidinsäure als unerlässlich erachtet wird, muss die Statin-Behandlung für die gesamte Dauer der FusidinsäureBehandlung ausgesetzt werden. Es gibt Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhalten haben (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten müssen angewiesen werden, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Symptome wie Muskelschwäche, -schmerzen oder Druckempfindlichkeit der Muskulatur bemerken. Die Statin-Therapie kann sieben Tage nach der letzten Fusidinsäure-Gabe wieder aufgenommen werden. In Ausnahmefällen, wenn eine länger dauernde systemische Behandlung mit Fusidinsäure, z.B. zur Behandlung von schweren Infektionen, notwendig ist, kann die gleichzeitige Gabe von Pravafenix und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter strenger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden. Vor Behandlungsbeginn Vor Behandlungsbeginn ist der CK-Spiegel zu messen. Der CK-Spiegel zur Baseline kann im Falle eines späteren Anstiegs unter der Kombinationstherapie auch als Referenzwert herangezogen werden. Der gemessene CK-Spiegel ist im Kontext anderer potenzieller Faktoren zu interpretieren, die zu einer vorübergehenden Muskelschädigung führen können, z. B. anstrengender körperlicher Betätigung oder Muskeltrauma; gegebenenfalls ist erneut zu messen. Ist der CK-Spiegel zur Baseline signifikant erhöht (> 5 x ULN), ist das Messergebnis nach 5 bis 7 Tagen zu überprüfen. Bei einer Bestätigung des Ergebnisses sollte die Behandlung definitiv nicht eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3). Während der Behandlung Eine routinemäßige Überwachung des CK-Spiegels wird in den ersten 12 Monaten der Kombinationstherapie im Abstand von drei Monaten systematisch empfohlen und liegt nach dieser Initialphase im Ermessen des Arztes. Die Patienten sind anzuhalten, ungeklärte Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfe umgehend zu berichten. In diesen Fällen sollte der CK-Spiegel gemessen werden. Wird ein deutlich erhöhter (> 5 x ULN) CK-Spiegel nachgewiesen und bestätigt, ist Pravafenix abzusetzen. Ein Absetzen der Behandlung ist des Weiteren in Erwägung zu ziehen, wenn die Muskelsymptome schwer sind und täglich Beschwerden verursachen (unabhängig von der Höhe des CK-Spiegels). Besteht bei diesen Patienten der Verdacht auf eine erbliche Muskelerkrankung, wird eine Wiederaufnahme der Pravafenix-Therapie nicht empfohlen.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen. Leber- und Gallenerkrankungen Ebenso wie bei anderen Lipidsenkern wurde bei einigen Patienten unter Pravastatin oder Fenofibrat ein moderater Anstieg der Transaminasewerte berichtet. In der Mehrzahl der Fälle sank der Lebertransaminasespiegel wieder auf den Ausgangswert, ohne dass ein Absetzen der Behandlung erforderlich war. Es wird empfohlen, die Transaminasewerte in den ersten 12 Monaten der Behandlung alle drei Monate zu überprüfen. Nach dieser Initialphase liegt die Kontrolle im Ermessen des Arztes. Patienten, bei denen es zu einem Anstieg der Transaminasewerte kommt, sind besonders aufmerksam zu beobachten. Die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn der Anstieg der Aspartataminotransferase (AST) und der Alaninaminotransferase (ALT) das Dreifache des ULN dauerhaft übersteigt. Bei der Anwendung von Pravafenix bei Patienten mit Lebererkrankungen oder starkem Alkoholkonsum in der Anamnese ist mit Vorsicht vorzugehen. Pankreatitis Es liegen Berichte über Pankreatitis bei Patienten unter Fenofibrat oder Pravastatin vor (siehe Abschnitt 4.3). Diese Fälle können durch mangelnde Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer Hypertriglyzeridämie, eine direkte Wirkung des Arzneimittels oder eine sekundäre Erscheinung, vermittelt durch Gallengangssteine oder ein Sludging-Phänomen, mit nachfolgender Obstruktion des Hauptgallengangs, bedingt sein. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Pravafenix ist bei mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine systematische Beurteilung der geschätzten Creatinin-Clearance zu Beginn der Behandlung sowie alle drei Monate in den ersten 12 Monaten der Kombinationstherapie wird empfohlen. Nach diesem Zeitraum liegt die Kontrolle im Ermessen des Arztes. Bei einer geschätzten Creatinin-Clearance < 60 ml/min ist die Behandlung abzubrechen. Interstitielle Lungenerkrankung Interstitielle Lungenerkrankung wurde im Zusammenhang mit einigen Statinen, vor allem bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Als Symptome können u. a. Dyspnoe, nicht produktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust und Fieber) auftreten. Bei Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung sollte die Behandlung mit Pravafenix abgebrochen werden. Gallensteine Fenofibrat kann die Cholesterinausscheidung in die Galle erhöhen, was potenziell zur Gallensteinbildung (Cholelithiasis) führen kann. Bei Verdacht auf Gallensteine sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt. Wenn Gallensteine entdeckt werden, sollte Pravafenix abgesetzt werden. Venöse thromboembolische Ereignisse Im Rahmen der FIELD-Studie wurden ein statistisch signifikanter Anstieg der LungenembolieInzidenz (0,7 % in der Placebogruppe im Vergleich zu 1,1 % in der Fenofibratgruppe; p = 0,022) und ein statistisch nicht signifikanter Anstieg der Inzidenz tiefer Venenthrombosen (Placebo 1,0 % [48/4.900 Patienten] im Vergleich zu Fenofibrat 1,4 % [67/4.895 Patienten]; p = 0,074) berichtet. Das erhöhte Risiko venöser thrombotischer Ereignisse kann mit dem erhöhten Homocysteinspiegel, einem Risikofaktor für Thrombose, und anderen unbekannten Faktoren in Zusammenhang stehen. Die klinische Bedeutung hiervon ist unklar. Daher ist bei Patienten mit Lungenembolie in der Anamnese mit Vorsicht vorzugehen.

Diabetes mellitus Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Klasse zu einem Anstieg der Blutzuckerwerte führen. Bei einigen Patienten, bei denen ein hohes Risiko für Diabetes besteht, können sich Blutzuckerwerte entwickeln, die eine formale Diabetes-Behandlung rechtfertigen. Dieses Risiko wird durch die Verringerung des vaskulären Risikos durch die Statine mehr als ausgeglichen und sollte kein Grund für ein Absetzen der Statin-Behandlung sein. Risikopatienten (Nüchternglucose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2 , erhöhte Triglyceridwerte, Bluthochdruck) sollten entsprechend den nationalen Richtlinien klinisch und biochemisch überwacht werden. Gleichzeitige Anwendung mit Glecaprevir/Pibrentasvir Die Anwendung von Pravafenix wird bei Patienten, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir behandelt werden, nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung mit Glecaprevir/Pibrentasvir kann die Plasmakonzentration von Pravafenix erhöhen und kann zu einer Verstärkung dosisabhängiger Nebenwirkungen, einschließlich des Risikos einer Myopathie, führen. Patienten, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir behandelt werden, sollten nicht mehr als 20 mg Pravastatin täglich einnehmen. Lactose Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totaler Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Medizin nicht einnehmen. Natrium Dieses Arzneimittel enthält 33,3 mg Natrium pro Kapsel (Hilfsstoffe und Wirkstoff), was 1,7 % der von der WHO (Weltgesundheitsorganisation) empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien zu Pravafenix durchgeführt. Allerdings hat die gleichzeitige Anwendung der Wirkstoffe bei Patienten in klinischen Studien zu keinen unerwarteten Wechselwirkungen geführt. In den folgenden Abschnitten sind die Informationen, die über die einzelnen Wirkstoffe (Fenofibrat und Pravastatin) vorliegen, aufgeführt. Wechselwirkungen in Bezug auf Pravastatin Colestyramin/Colestipol Die gleichzeitige Gabe führte zu einer Verminderung der Bioverfügbarkeit von Pravastatin um etwa 40 bis 50 %. Eine klinisch signifikante Verminderung der Bioverfügbarkeit oder der therapeutischen Wirkung trat nicht ein, wenn Pravastatin eine Stunde vor oder vier Stunden nach Colestyramin bzw. eine Stunde vor Colestipol gegeben wurde. Ciclosporin Die gleichzeitige Gabe von Pravastatin und Ciclosporin führt zu einem Anstieg der systemischen Pravastatin-Exposition auf etwa das Vierfache. Bei manchen Patienten kann die PravastatinExposition jedoch noch höher ausfallen. Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, wird eine Überwachung der klinischen und biochemischen Parameter empfohlen. Durch Cytochrom P450 metabolisierte Arzneimittel Pravastatin wird nicht in klinisch signifikantem Ausmaß durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die über das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden oder dieses hemmen, ergänzend zu einem stabilen Pravastatin-Regime gegeben werden, ohne dass dies signifikante Veränderungen der Pravastatin-Plasmaspiegel zur Folge hat, wie im Zusammenhang mit anderen Statinen beobachtet. Das Fehlen signifikanter pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Pravastatin wurde für verschiedene Arzneimittel spezifisch nachgewiesen, vor allem für CYP3A4Substrate/Inhibitoren wie Diltiazem, Verapamil, Itraconazol, Ketoconazol, Proteasehemmer, Grapefruitsaft und CYP2C9-Hemmer (z. B. Fluconazol).

In einer von zwei Wechselwirkungsstudien mit Pravastatin und Erythromycin wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC) (70 %) und von Cmax (121 %) von Pravastatin beobachtet. In einer vergleichbaren Studie mit Clarithromycin wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der AUC (110 %) und von Cmax (127 %) beobachtet. Auch wenn es sich hierbei um geringfügige Veränderungen handelte, sollte bei der gleichzeitigen Gabe von Pravastatin mit Erythromycin oder Clarithromycin mit Vorsicht vorgegangen werden. Fusidinsäure Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Gabe von systemisch verabreichter Fusidinsäure und Statinen erhöht werden. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (pharmakodynamisch, pharmakokinetisch oder beides) ist noch nicht geklärt. Es gab Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten, die diese Kombination erhalten haben. Wenn die Behandlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, muss die Behandlung mit Pravastatin während der gesamten Dauer der Fusidinsäure-Behandlung ausgesetzt werden. Siehe auch Abschnitt 4.4. Glecaprevir/Pibrentasvir Die gleichzeitige Anwendung von Pravastatin und Glecaprevir/Pibrentasvir kann die Plasmakonzentration von Pravafenix erhöhen und kann zu einer Verstärkung dosisabhängiger Nebenwirkungen, einschließlich des Risikos einer Myopathie, führen. Patienten, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir behandelt werden, sollten nicht mehr als 20 mg Pravastatin täglich einnehmen. Die Anwendung von Pravafenix wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen. Sonstige Arzneimittel Im Rahmen von Wechselwirkungsstudien zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Bioverfügbarkeit, wenn Pravastatin mit Acetylsalicylsäure, Antazida (bei Gabe eine Stunde vor Pravastatin), Nicotinsäure oder Probucol gegeben wurde. Wechselwirkungen in Bezug auf Fenofibrat Gallensäure bindende Harze Gallensäure bindende Harze führen häufig zu einer verminderten Resorption von Arzneimitteln. Bei gleichzeitiger Gabe von Harzen sollte Fenofibrat eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach dem Harz eingenommen werden, um die Resorption von Fenofibrat nicht zu beeinträchtigen. Orale Antikoagulanzien Fenofibrat verstärkt die Wirkung oraler Antikoagulanzien und kann das Blutungsrisiko erhöhen. Es wird empfohlen, die Dosis der Antikoagulanzien bei Behandlungsbeginn um etwa ein Drittel zu senken und danach schrittweise anzupassen, sofern gemäß INR (International Normalised Ratio)Überwachung erforderlich. Daher wird eine Kombination dieser Arzneimittel nicht empfohlen. Ciclosporin Unter gleichzeitiger Behandlung mit Fenofibrat und Ciclosporin wurden einige schwere Fälle von reversibler Nierenfunktionsstörung berichtet. Daher ist die Nierenfunktion bei diesen Patienten engmaschig zu überwachen, und bei einer starken Veränderung der Laborparameter ist die Behandlung mit Fenofibrat abzusetzen. Glitazone Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fenofibrat und Glitazonen wurden einige Fälle einer reversiblen paradoxen Senkung des HDL-Cholesterins berichtet. Daher wird empfohlen, das HDL-Cholesterin zu überwachen, wenn Pravafenix zusammen mit einem Glitazon verabreicht wird, und eine der beiden Behandlungen abzubrechen, wenn das HDL-Cholesterin zu niedrig ist. Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln Pravafenix ist zu einer Mahlzeit einzunehmen, da die Bioverfügbarkeit von Fenofibrat durch Nahrung erhöht wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

In allen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Pravafenix täglich zum Abendessen einzunehmen und vor Behandlungsbeginn festgelegte Diätvorschriften weiter zu befolgen. Da die aktuellen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit auf einer Einnahme mit Nahrung unter Befolgung von Diätvorschriften basieren, wird empfohlen, Pravafenix zu einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Pravafenix Es liegen keine Daten aus der kombinierten Anwendung von Pravastatin und Fenofibrat bei Schwangeren vor. Die Kombination wurde nicht in Studien zur Reproduktionstoxizität untersucht. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher ist Pravafenix, sofern Pravastatin kontraindiziert ist (siehe unten), während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Pravastatin-Natrium Pravastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann gegeben werden, wenn bei diesen Patientinnen der Eintritt einer Schwangerschaft unwahrscheinlich ist und sie über die möglichen Risiken aufgeklärt worden sind. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist besondere Vorsicht geboten um zu gewährleisten, dass das mit einer Pravastatin-Therapie während der Schwangerschaft verbundene potenzielle Risiko richtig verstanden wird. Plant eine Patientin eine Schwangerschaft oder wird eine Patientin schwanger, ist der Arzt unverzüglich hiervon in Kenntnis zu setzen, und Pravastatin muss aufgrund des potenziellen Risikos für den Fetus abgesetzt werden. Fenofibrat Es liegen keine Daten aus der Anwendung von Fenofibrat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt. Embryotoxische Wirkungen wurden bei Dosierungen im Bereich der maternalen Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Stillzeit Pravafenix Es wurden keine Studien mit Pravafenix an laktierenden Tieren durchgeführt. In Anbetracht der Kontraindikation für Pravastatin während der Stillzeit ist Pravafenix während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Pravastatin-Natrium Pravastatin wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Daher ist Pravastatin während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Fenofibrat Fenofibrat wird in die Milch weiblicher Ratten ausgeschieden. Es liegen keine Daten darüber vor, ob Fenofibrat und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Fertilität Weder für Fenofibrat noch für Pravastatin wurden in Studien zur Reproduktionstoxizität Wirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Aus der kombinierten Anwendung von Fenofibrat und Pravastatin liegen keine Daten zur Fertilität vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pravafenix hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass während der Behandlung Schwindel und Sehstörungen auftreten können. 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen (UNW) bei Behandlung mit Pravafenix sind erhöhte Transaminase und Magen-Darm-Störungen. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Im Rahmen klinischer Studien wurden über 1.566 Patienten mit Pravafenix behandelt. Die Nebenwirkungen waren gewöhnlich leicht und vorübergehend. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist folgendermaßen gestaffelt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Systemorganklasse Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Herzerkrankungen

Nebenwirkung Überempfindlichkeitsreaktionen

Häufigkeit Gelegentlich

Diabetes mellitus verschlimmert, Adipositas

Gelegentlich

Schlafstörungen einschließlich Schlaflosigkeit und Alpträume

Gelegentlich

Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie

Gelegentlich

Palpitationen

Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Abdominelles Spannungsgefühl, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Aufstoßen, Flatulenz, Übelkeit, abdominelle Beschwerden, Erbrechen Transaminasen erhöht Leberschmerzen, Gamma-Glutamyltransferase erhöht Juckreiz, Nesselsucht

Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen

Häufig

Häufig Gelegentlich Gelegentlich

Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Creatinphosphokinase im Serum erhöht, Muskelkrämpfe, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten Serumcreatinin erhöht, renale Creatinin-Clearance vermindert, renale Creatinin-Clearance erhöht, Niereninsuffizienz Schwäche, Abgeschlagenheit, grippeähnliche Erkrankung

Gelegentlich

Serumcholesterin erhöht, Serumtriglyzeride erhöht, Low Density Lipoprotein (LDL) erhöht, Gewichtszunahme

Gelegentlich

Gelegentlich Gelegentlich

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Skelettmuskulatur: Es liegen seltene Berichte über eine deutliche und anhaltende Erhöhung der Creatinphosphokinase (CK) vor. In klinischen Studien lag die Inzidenz einer wesentlichen Erhöhung der Creatinphosphokinase (CK ≥ 3 x ULN, < 5 x ULN) bei Patienten, die mit Pravafenix behandelt

wurden, bei 1,92 %. Eine klinisch signifikante Erhöhung der Creatinphosphokinase (CK ≥ 5 x ULN, < 10 x ULN ohne muskuläre Symptome) wurde bei 0,38 % der Patienten unter Pravafenix beobachtet. Eine klinisch signifikante CK-Erhöhung ≥ 10 x ULN (ohne muskuläre Symptome) wurde bei 0,06 % der Patienten unter Pravafenix beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Wirkungen auf die Leber: Es liegen seltene Berichte über eine deutliche und anhaltende Erhöhung der Serumtransaminasen vor. In klinischen Studien lag die Inzidenz einer wesentlichen Erhöhung der Serumtransaminasen (ALT und/oder AST ≥ 3 x ULN, < 5 x ULN) bei Patienten, die mit Pravafenix behandelt wurden, bei 0,83 %. Eine klinisch signifikante Erhöhung der Serumtransaminasen (ALT und/oder AST ≥ 5 x ULN) wurde bei 0,38 % der Patienten unter Pravafenix beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Zusätzliche Angaben über die einzelnen Wirkstoffe der fixen Kombination Pravafenix enthält Pravastatin und Fenofibrat. Weitere Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Arzneimitteln, die Pravastatin oder Fenofibrat enthalten, im Rahmen von klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen festgestellt wurden und die möglicherweise unter Pravafenix auftreten können, sind im Folgenden aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben basieren auf Daten der Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels für Pravastatin und Fenofibrat, die in der EU vorliegen. Systemorganklasse Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nebenwirkung (Fenofibrat) Hämoglobin vermindert, Zahl der weißen Blutzellen vermindert

Erkrankungen des Nervensystems

Abgeschlagenheit und Schwindel

Augenerkrankungen

Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Leber- und Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Thromboembolie (Lungenembolie, tiefe Venenthrombose)* Interstitielle Lungenerkrankungen

Nebenwirkung (Pravastatin)

Häufigkeit Selten

Selten

Periphere Polyneuropathie

Sehr selten

Myasthenia gravis Sehstörungen (einschließlich verschwommenes Sehen und Doppeltsehen) Okuläre Myasthenie

Nicht bekannt Gelegentlich Nicht bekannt Gelegentlich Nicht bekannt

Gallensteine

Gelegentlich

Ikterus, Komplikationen bei Gallensteinen (z. B. Cholezystitis, Cholangitis, Gallenkolik, usw.) Haarausfall, Lichtempfindlichkeitsreaktionen

Ikterus, fulminante Lebernekrose, Hepatitis

Sehr selten

Hautausschlag, Kopfhaut/Haare (einschließlich Haarausfall)

Gelegentlich

Dermatomyositis

Sehr selten

Nicht bekannt

Selten

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelerkrankungen (z. B. Myositis, Muskelschwäche)

Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Lichenoides Arzneimittelexanthem

Nicht bekannt

Rhabdomyolyse, möglicherweise assoziiert mit akutem Nierenversagen infolge Myoglobinurie, Myopathie (siehe Abschnitt 4.4); Myositis, Polymyositis. Einzelfälle von Sehnenerkrankungen, gelegentlich kompliziert durch Rupturen. Lupuserythematodes-ähnliches Syndrom Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4) Muskelriss Miktionsanomalien (einschließlich Dysurie, Häufigkeit, Nykturie) Sexuelle Dysfunktion

Sehr selten

Gelegentlich

Nicht bekannt

Gelegentlich

Erkrankungen der Sexuelle Dysfunktion Gelegentlich Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Abgeschlagenheit Gelegentlich Erkrankungen Untersuchungen Blutharnstoff erhöht Selten * Im Rahmen der FIELD-Studie (Studie zu Fenofibrat), einer randomisierten placebokontrollierten Studie an 9.795 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, ließ sich bei Patienten unter Fenofibrat im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine statistisch signifikante Zunahme von Pankreatitis-Fällen beobachten (0,8 % versus 0,5 %; p = 0,031). In derselben Studie wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenembolie-Inzidenz (0,7 % in der Placebogruppe versus 1,1 % in der Fenofibratgruppe; p = 0,022) sowie eine statistisch nicht signifikante Zunahme der tiefen Venenthrombosen (Placebo: 1,0 % [48/4.900 Patienten] versus Fenofibrat: 1,4 % [67/4.895 Patienten]; p = 0,074) berichtet. Folgende unerwünschte Ereignisse wurden im Zusammenhang mit einigen Statinen berichtet: - Alpträume - Gedächtnisverlust - Depression - in Ausnahmefällen interstitielle Lungenerkrankung, insbesondere bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4). - Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt davon ab, ob Risikofaktoren vorhanden sind oder nicht (Nüchternglucose ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2 , erhöhte Triglyceridwerte, Bluthochdruck in der Vorgeschichte). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Pravastatin Die berichteten Fälle von Überdosierung verliefen asymptomatisch und führten nicht zu Auffälligkeiten in Labortests. Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Bei Verdacht auf Überdosierung sind eine symptomatische Behandlung und bei Bedarf geeignete unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Fenofibrat Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Bei Verdacht auf Überdosierung sind eine symptomatische Behandlung und bei Bedarf geeignete unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Fenofibrat wird nicht durch Hämodialyse eliminiert.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, Kombinationen; HMG-CoA-Reduktasehemmer in Kombination mit anderen Mitteln, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10BA03 Pharmakodynamische Wirkungen Pravafenix enthält Fenofibrat und Pravastatin, die unterschiedliche Wirkmechanismen besitzen und im Hinblick auf eine Senkung der Serumlipide additive Wirkungen aufweisen. Die folgenden Angaben beziehen sich auf die pharmakodynamischen/pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Pravafenix. Fenofibrat Fenofibrat ist ein Fibrinsäurederivat, dessen beim Menschen berichtete lipidmodifizierende Wirkungen durch eine Aktivierung des PPARα-Rezeptors (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Typ alpha) vermittelt werden. Untersuchungen über die Wirkung von Fenofibrat auf Lipoproteinfraktionen zeigen eine Senkung des LDL- und des VLDL-Cholesterinspiegels. Der HDLCholesterinspiegel ist häufig erhöht. Die LDL- und VLDL-Triglyzeride sind vermindert. Die Gesamtwirkung besteht in einer Verminderung des Verhältnisses von Lipoproteinen niedriger und sehr niedriger Dichte gegenüber Lipoproteinen hoher Dichte. Die in der klinischen Praxis beobachteten lipidsenkenden Eigenschaften von Fenofibrat wurden in vivo bei transgenen Mäusen und humanen Hepatozytenkulturen durch eine Aktivierung des PPARαRezeptors (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Typ alpha) erklärt. Über diesen Mechanismus erhöht Fenofibrat die Lipolyse und die Elimination triglyzeridreicher Partikel aus dem Plasma durch Aktivierung der Lipoproteinlipase und eine Senkung der Produktion von Apoprotein C-III. Die Aktivierung von PPARα führt zudem zu einer verstärkten Synthese der Apoproteine A-I und A-II sowie von HDL-Cholesterin. Es liegen Belege dafür vor, dass die Behandlung mit Fibraten die Häufigkeit von Ereignissen bei koronaren Herzerkrankungen reduziert. Es liegen jedoch keine Hinweise für einen positiven Effekt im Hinblick auf die Gesamtmortalität in der primären oder sekundären Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen vor. Bei der ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Lipid-Studie handelte es sich um eine randomisierte placebokontrollierte Studie bei 5.518 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibrat behandelt wurden. Bei der Behandlung mit Fenofibrat plus Simvastatin wurden gegenüber der Simvastatin-Monotherapie keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts bestehend aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulär bedingtem Tod beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,92; 95%-KI: 0,79 – 1,08; p = 0,32; absolute Risikoreduktion: 0,74 %). In der vorab festgelegten Untergruppe dyslipidämischer Patienten, definiert als diejenigen Patienten im untersten Terzil des

HDL-C-Werts (≤ 34 mg/dl bzw. 0,88 mmol/l) und im obersten Terzil des TG-Werts (≥ 204 mg/dl bzw. 2,3 mmol/l) zu Studienbeginn, wurde bei der Behandlung mit Fenofibrat plus Simvastatin gegenüber der Simvastatin-Monotherapie eine relative Risikoreduktion von 31 % in Bezug auf das kombinierte primäre Zielkriterium beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95%-KI: 0,49 – 0,97; p = 0,03; absolute Risikoreduktion: 4,95 %). Eine weitere vorab festgelegte Untergruppenanalyse ergab eine statistisch signifikante geschlechtsspezifische Interaktion bei der Behandlung (p = 0,01), die auf einen möglichen Behandlungsnutzen der Kombinationstherapie bei Männern hinweist (p = 0,037), während bei Frauen für die Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie ein potentiell höheres Risiko für das Erreichen des primären Endpunkts bestand (p = 0,069). In der bereits genannten Untergruppe dyslipidämischer Patienten wurde eine solche Interaktion nicht beobachtet, es gab jedoch keine klaren Belege für den Nutzen einer Behandlung dyslipidämischer Frauen mit Fenofibrat plus Simvastatin; ferner konnte in dieser Untergruppe eine mögliche nachteilige Wirkung nicht ausgeschlossen werden. Der Plasma-Harnsäurespiegel ist bei etwa 20 % der hyperlipidämischen Patienten, insbesondere bei jenen mit Typ-IV-Krankheit, erhöht. Fenofibrat fördert die Harnsäureausscheidung und ist daher bei diesen Patienten von zusätzlichem Nutzen. Pravastatin Pravastatin ist ein kompetitiver Inhibitor der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase), desjenigen Enzyms, das den frühen geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt bei der Cholesterin-Biosynthese katalysiert. Pravastatin wirkt auf zwei Arten lipidsenkend: Erstens bewirkt es durch die reversible und spezifische kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase eine mäßige Verringerung der Synthese von intrazellulärem Cholesterin. Dies führt zu einer Zunahme der Anzahl der LDL-Rezeptoren auf den Zelloberflächen sowie einem verstärkten rezeptorvermittelten Abbau und einer Clearance von zirkulierendem LDL-Cholesterin. Zweitens hemmt Pravastatin die LDL-Produktion durch Inhibition der Synthese von VLDLCholesterin, des Vorläufers von LDL-Cholesterin, in der Leber. Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Hypercholesterinämie senkt Pravastatin die folgenden Lipidwerte: Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, VLDL-Cholesterin und Triglyzeride. Die Werte von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A sind hingegen erhöht. Pravafenix Die jeweiligen Wirkungen von Pravastatin und Fenofibrat sind komplementär. Pravastatin senkt LDLund Gesamtcholesterin effektiver, zeigt jedoch nur mäßige Wirkungen auf Triglyzeride und HDLCholesterin. Fenofibrat hingegen senkt Triglyzeride und erhöht das HDL-Cholesterin äußerst wirksam, zeigt jedoch nur geringe Wirkungen auf den LDL-Cholesterinspiegel. Ferner sind Fibrate aufgrund ihrer Eigenschaften in der Lage, Größe und Dichte der LDLCholesterinpartikel zu beeinflussen, so dass diese weniger atherogen sind. Des Weiteren hat sich gezeigt, dass Fibrat-Statin-Kombinationen die Transkriptionsaktivität von PPARα-Rezeptoren synergistisch erhöhen. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Es wurden vier Multicenterstudien mit Pravafenix 40 mg/160 mg, Pravastatin 40 mg oder Simvastatin 20 mg durchgeführt: Drei Studien umfassten eine zwölfwöchige randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Phase mit einer offenen Extensionsphase, und bei einer Studie handelte es sich um eine offene Studie über 24 Wochen. Insgesamt wurden bei diesen Studien 1.637 Patienten in Europa und den USA eingeschlossen, die auf eine Behandlung mit Pravastatin 40 mg Monotherapie oder Simvastatin 20 mg nicht adäquat angesprochen hatten. In der zulassungsrelevanten europäischen klinischen Multicenterstudie über 64 Wochen, die eine zwölfwöchige randomisierte, doppelblinde, zweiarmige Studienphase mit Double-Dummy- und Parallelgruppendesign umfasste, wurden 248 Patienten mit einem hohen vaskulären Risiko und gemischter Dyslipidämie in eine der folgenden beiden Behandlungsgruppen randomisiert: Pravafenix

40 mg/160 mg oder Pravastatin 40 mg. Es wurden lediglich Patienten randomisiert, die die LDLCholesterin- und Triglyzerid-Zielwerte nach NCEP ATP III (LDL > 100 mg/dl und TG > 150 mg/dl) nach achtwöchiger Behandlung mit Pravastatin 40 mg (1 Tablette einmal täglich) nicht erreicht hatten. Die Patienten unter Pravafenix 40 mg/160 mg wurden mit den Patienten unter Pravastatin 40 mg verglichen: In stärkerem Ausmaß als Pravastatin 40 mg senkte Pravafenix das Nicht-HDL-, das LDLund das Gesamtcholesterin signifikant und erhöhte das HDL-Cholesterin signifikant (siehe Tabelle). Mittlere prozentuale Veränderungen von Baseline bis Woche 12 für Patienten unter Pravafenix 40 mg/160 mg oder Pravastatin 40 mg einmal täglich Pravafenix 40 mg/160 mg Na = 120 Mittel (%) ± SEb

PRAVASTATIN 40 mg Na = 119 Mittel (%) ± SEb

Pravafenix versus PRAVASTATIN p-Wertc

Nicht-HDL-C 0,0018 -14,1 ± 1,78 -6,1 ± 1,79 (mg/dl) LDL-C (mg/dl) -11,7 ± 1,75 -5,9 ± 1,76 0,019 HDL-C (mg/dl) +6,5 ± 1,12 +2,3 ± 1,13 0,0089 TG (mg/dl) 0,0010 -22,6 ± 4,37 -2,0 ± 4,39 Gesamt-C (mg/dl) -9,9 ± 1,37 -4,4 ± 1,38 0,006 Apo A 1 (g/l) +5,5 ± 0,99 +2,8 ± 0,97 0,058 Apo B (g/l) < 0,0001 -12,6 ± 1,57 -3,8 ± 1,53 Apo B/Apo A 1 < 0,0001 -16,3 ± 1,66 -6,0 ± 1,61 Fibrinogen (g/l) -8,8 ± 1,80 +1,4 ± 1,75 < 0,0001 Hs-CRP (mg/l) 0,003 -1,1 ± 0,61 +0,6 ± 0,70 a Anzahl der Patienten b Mittlere prozentuale Veränderung (Least-square-Mittelwert ± Standardfehler) von der Baseline, gemessen nach acht Wochen unter Pravastatin 40 mg und 12 weiteren Wochen unter Pravafenix 40 mg/160 mg oder Pravastatin 40 mg c Paarweiser p-Wert ist signifikant, wenn < 0,05 C - Cholesterin

Die Wirkungen von Pravafenix 40 mg/160 mg wurden in einer vergleichbaren Multicenterstudie über 64 Wochen mit einer randomisierten, doppelblinden Phase über 12 Wochen in den USA bestätigt. Bei dieser Studie wurde Pravafenix 40 mg/160 mg bei Patienten mit gemischter Dyslipidämie mit Fenofibrat 160 mg Monotherapie und Pravastatin 40 mg Monotherapie verglichen. Der inkrementelle Nutzen von Pravafenix 40 mg/160 mg auf die zentralen Lipidparameter gegenüber Pravastatin 40 mg und Fenofibrat 160 mg Monotherapie wurde ebenfalls nachgewiesen. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pravafenix eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Erkrankungen des Lipoproteinstoffwechsels und anderen Hyperlipidämien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei der gleichzeitigen Gabe von Fenofibrat mit Pravastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt. Resorption Pravafenix war im Rahmen einer Studie mit einmaliger Gabe bioäquivalent mit gleichzeitig gegebenem Fenofibrat und Pravastatin. Die Ergebnisse einer Studie mit mehrmaliger Gabe zeigten jedoch keine Bioäquivalenz für das Arzneimittel, da seine Bioverfügbarkeit nach mehrmaliger Gabe

für die Fenofibrat-Komponente der Kombination um 20 % niedriger liegt. Dies ist auf den Fettgehalt der Mahlzeit zurückzuführen. Daher können die fixe Kombination (Pravafenix) und die gleichzeitige Gabe von Fenofibrat und Pravastatin als Einkomponenten-Arzneimittel nicht als austauschbar erachtet werden. Eine Pharmakokinetikstudie nach Gabe einer Einzeldosis Pravafenix wurde nach Nahrungsaufnahme und unter Nüchternbedingungen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sich Nahrung auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Aufnahme der fixen Kombination auswirkt. Die Bioverfügbarkeit von Fenofibrinsäure ist unter Nüchternbedingungen nach Gabe einer Einzeldosis der Kombination Fenofibrat 160 mg/Pravastatin 40 mg niedriger. Die Werte AUCt , AUC∞ und Cmax von Fenofibrinsäure (Punktschätzung) sind um 30,94 %, 10,9 % bzw. 68,71 % verringert. Die Bioverfügbarkeit von Pravastatin ist nach Gabe einer Einzeldosis des Prüfpräparats Fenofibrat 160 mg/Pravastatin 40 mg unter Nüchternbedingungen höher als nach einer Einzeldosis des Präparats nach Nahrungsaufnahme. Der Anstieg der Werte AUC∞, AUCt und Cmax beträgt 111,88 %, 114,06 % bzw. 115,28 %. Ebenso wie bei verschiedenen Formulierungen von Fenofibrat wird für die fixe Kombination eine Einnahme zu den Mahlzeiten empfohlen, da sich die Bioverfügbarkeit von Fenofibrat bei einer Einnahme mit Nahrung erhöht und sich die lipidsenkende Wirkung von Pravastatin nicht verändert. Pravastatin Pravastatin wird oral in der aktiven Form gegeben. Es wird rasch resorbiert, und der maximale Serumspiegel wird 1 bis 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Durchschnittlich werden 34 % der oral gegebenen Dosis resorbiert; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 17 %. Das Vorhandensein von Nahrung im Gastrointestinaltrakt führt zu einer Verminderung der Bioverfügbarkeit. Die cholesterinsenkende Wirkung von Pravastatin ist jedoch unabhängig davon, ob es im Zusammenhang mit Nahrung eingenommen wird oder nicht, identisch. Nach der Resorption unterliegen 66 % von Pravastatin einer First-pass-Extraktion durch die Leber, den primären Wirkort sowie den Hauptort der Cholesterinsynthese und der Clearance von LDLCholesterin. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Pravastatin in die Leberzellen transportiert wird und in wesentlich geringerem Ausmaß in andere Zellen gelangt. In Anbetracht dieses erheblichen Firstpass-Effekts durch die Leber besitzt der Plasmaspiegel von Pravastatin nur einen begrenzten Wert für die Vorhersage der lipidsenkenden Wirkung. Der Plasmaspiegel ist proportional zu der gegebenen Dosis. Fenofibrat Der maximale Plasmaspiegel (Cmax) wird innerhalb von 4 bis 5 Stunden nach oraler Gabe erzielt. Der Plasmaspiegel ist bei allen Personen unter Dauerbehandlung stabil. Die Resorption von Fenofibrat ist bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme erhöht. Dieser Effekt verstärkt sich mit dem Fettgehalt: je höher der Fettanteil der Nahrung, desto höher die Bioverfügbarkeit von Fenofibrat. Verteilung Pravastatin Das zirkulierende Pravastatin ist zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,5 l/kg. Pravastatin wird beim Menschen in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Fenofibrat Fenofibrinsäure ist stark an Plasmaalbumin gebunden (zu über 99 %). Biotransformation und Elimination Pravastatin

Pravastatin wird nicht in signifikantem Ausmaß durch Cytochrom P450 verstoffwechselt. Es scheint kein Substrat oder Inhibitor des P-Glycoproteins, sondern eher ein Substrat anderer Transportproteine zu sein. Nach oraler Gabe werden 20 % der Initialdosis über den Urin und 70 % über die Fäzes ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit von oralem Pravastatin beträgt 1,5 bis 2 Stunden. Nach intravenöser Verabreichung werden 47 % der Dosis durch renale Ausscheidung und 53 % durch biliäre Ausscheidung und Biotransformation eliminiert. Das wichtigste Abbauprodukt von Pravastatin ist der isomere 3-α-Hydroxy-Metabolit. Dieser Metabolit besitzt ein Zehntel bis ein Vierzigstel der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Aktivität der Muttersubstanz. Die systemische Clearance von Pravastatin beträgt 0,81 l/h/kg; die renale Clearance beträgt 0,38 l/h/kg, was auf eine tubuläre Sekretion schließen lässt. Fenofibrat Im Plasma ist kein unverändertes Fenofibrat nachweisbar, und der Hauptmetabolit ist Fenofibrinsäure. Der Wirkstoff wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Er wird innerhalb von sechs Tagen nahezu vollständig eliminiert. Fenofibrat wird überwiegend in Form von Fenofibrinsäure und ihres Glukuronidkonjugats ausgeschieden. Bei älteren Patienten ist die apparente Gesamt-Plasma-Clearance von Fenofibrinsäure nicht verändert. Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit von Fenofibrinsäure liegt bei etwa 20 Stunden. Kinetische Untersuchungen nach Gabe einer Einzeldosis und nach fortlaufender Behandlung haben ergeben, dass sich der Wirkstoff nicht anreichert. Fenofibrinsäure wird nicht durch Hämodialyse eliminiert.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Sicherheit einer gleichzeitigen Gabe von Pravastatin und Fenofibrat wurde an der Ratte untersucht. Die toxikologischen Befunde dieser Studien mit gleichzeitiger Gabe standen in Übereinstimmung mit den Ergebnissen derjenigen Studien, bei denen Pravastatin und Fenofibrat einzeln gegeben wurden. Pravastatin Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Reproduktionstoxizität lassen sich keine anderen Gefahren für den Patienten erkennen, als diejenigen, die aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus zu erwarten sind. Studien mit wiederholter Gabe weisen darauf hin, dass Pravastatin Hepatotoxizität und Myopathie unterschiedlichen Schweregrades hervorrufen kann, wobei sich wesentliche Wirkungen auf diese Gewebe im Allgemeinen nur bei Dosierungen in Höhe der mindestens 50-fachen maximalen Dosis für den Menschen (in mg/kg) zeigten. In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität erbrachten keinen Nachweis eines mutagenen Potenzials. Eine zweijährige Studie zur Kanzerogenität an Mäusen mit Pravastatin belegt für die Dosen 250 und 500 mg/kg/Tag (> das 310-Fache der maximalen Dosis für den Menschen in mg/kg) statistisch signifikante Anstiege der Inzidenzen von Leberzellkarzinomen bei männlichen und weiblichen Tieren sowie von Lungenadenomen nur bei weiblichen Tieren. Eine zweijährige Studie zur Kanzerogenität an Ratten belegt für eine Dosis von 100 mg/kg/Tag (der 125-fachen maximalen Dosis für den Menschen in mg/kg) einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Leberzellkarzinomen nur bei männlichen Tieren. Fenofibrat Studien zur chronischen Toxizität haben keine relevanten Informationen über eine spezifische Toxizität von Fenofibrat ergeben. Studien zur Mutagenität von Fenofibrat waren negativ. Bei Ratten und Mäusen wurden unter hoher Dosierung Lebertumoren gefunden, die auf eine Peroxisomenproliferation zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind spezifisch für kleine Nager und wurden nicht bei anderen Tierspezies beobachtet. Diese Veränderungen sind daher für die therapeutische Anwendung beim Menschen nicht von Relevanz. Untersuchungen an Mäusen, Ratten und Kaninchen ergaben keine teratogene Wirkung. Embryotoxische Wirkungen wurden bei Dosierungen im Bereich der maternalen Toxizität beobachtet.

Unter hohen Dosierungen wurden eine Verlängerung der Trächtigkeit und Schwierigkeiten bei der Geburt beobachtet. Es wurden keine Anzeichen von Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Palmitoylascorbinsäure Povidon (K 29-32) Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz Magnesiumstearat Talkum Triacetin Natriumhydrogencarbonat Macrogolglycerollaurate (1500) Hyprolose Macrogol (20000) Kapselhülle Gelatine Indigocarmin Eisen(II,III)-oxid Titandioxid Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2 O

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Polyamid-Aluminium-PVC/Aluminium-Blisterpackung 2 Jahre. HDPE-Flasche 3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Polyamid-Aluminium-PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Packungen mit 30, 60 und 90 Hartkapseln. Undurchsichtige weiße HDPE-Flaschen mit 14, 30, 60 und 90 Hartkapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Laboratoires SMB s.a. Rue de la Pastorale, 26-28 B-1080 Brüssel Belgien Tel. +32 (2) 411 48 28 Fax +32 (2) 411 28 2

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/11/679/001-007

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. April 2011 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Januar 2016

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.