Pifeltro – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Pifeltro.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pifeltro 100 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 100 mg Doravirin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Filmtablette enthält 222 mg Lactose (als Monohydrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette). Weiße, ovale Tabletten, mit den Maßen 19,00 mm x 9,50 mm, auf der einen Seite mit dem Firmenlogo und „700“ geprägt, auf der anderen Seite neutral.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Pifeltro ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 35 kg, die mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) infiziert sind. Die HI Viren dürfen keine Mutationen aufweisen, die bekanntermaßen mit einer Resistenz gegen die Substanzklasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) assoziiert sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Dosierung Die empfohlene Dosierung beträgt eine 100-mg-Tablette oral einmal täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Dosisanpassungen Falls Pifeltro gleichzeitig mit Rifabutin angewendet wird, sollte zweimal täglich (mit etwa 12 Stunden Abstand) eine 100-mg-Tablette Pifeltro eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Die gemeinsame Anwendung von Doravirin mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren wurde nicht untersucht, aber verringerte Konzentrationen von Doravirin sind zu erwarten. Ist eine gemeinsame Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Thioridazin, Nafcillin, Modafinil, Telotristat) unumgänglich, sollte zweimal täglich (mit etwa 12 Stunden Abstand) eine 100-mg-Tablette Pifeltro eingenommen werden.

Ausgelassene Dosis Falls der Patient eine Dosis Pifeltro innerhalb von 12 Stunden nach dem planmäßigen Einnahmezeitpunkt versäumt, sollte der Patient diese Dosis so bald wie möglich einnehmen und dann das normale Dosierungsschema wiederaufnehmen. Wenn später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, dass eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient diese Dosis nicht nachholen, sondern die nächste Dosis zum planmäßigen Einnahmezeitpunkt einnehmen. Der Patient sollte keine 2 Dosen auf einmal einnehmen. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung von Doravirin erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Für Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Doravirin erforderlich. Doravirin wurde nicht bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ESRD) oder bei Dialysepatienten untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) oder moderater (Child-Pugh-Stadium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Doravirin erforderlich. Doravirin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) untersucht. Es ist nicht bekannt, ob die Exposition mit Doravirin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ansteigt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet wird (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei Kindern unter 12 Jahren oder einem Gewicht unter 35 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Pifeltro ist einmal täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme einzunehmen und als Ganzes zu schlucken (siehe Abschnitt 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Eine gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln, bei denen es sich um starke Induktoren von Cytochrom-P450-CYP3A-Enzymen handelt, ist kontraindiziert, da signifikante Verringerungen der Doravirin-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind, welche die Wirksamkeit von Pifeltro vermindern könnten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Zu diesen starken Induktoren gehören u. a. die folgenden Arzneimittel: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin • • Rifampicin, Rifapentin • Johanniskraut (Hypericum perforatum) Mitotan • • Enzalutamid • Lumacaftor

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

NNRTI-Substitutionen und die Anwendung von Doravirin Doravirin wurde nicht bei Patienten mit vorherigem virologischen Versagen auf andere antiretrovirale Therapien untersucht. NNRTI-assoziierte Mutationen, die beim Screening entdeckt wurden, waren Teil der Ausschlusskriterien in den Phase-IIb- und -III-Studien. Ein Grenzwert für die durch verschiedene NNRTI-Substitutionen herabgesetzte Empfindlichkeit, der mit einer Verringerung der klinischen Wirksamkeit einhergeht, wurde nicht ermittelt (siehe Abschnitt 5.1). Für die Anwendung von Doravirin bei HIV-1-infizierten Patienten mit nachgewiesener Resistenz gegen die NNRTISubstanzklasse gibt es keine ausreichende Evidenz. Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCARs) Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN), wurden während der Erfahrungen nach Markteinführung unter Doravirin-haltigen Therapieschemata berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich wurde in einer klinischen Studie mit einem dualen Therapieschema, das Doravirin enthielt, eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Pifeltro sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden (wie angemessen). Der klinische Status sollte engmaschig überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Wenn der Patient bei der Anwendung von Pifeltro eine schwerwiegende Reaktion wie SJS/TEN oder DRESS entwickelt hat, darf die Behandlung mit Pifeltro bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden. Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Induktoren Vorsicht ist geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln verordnet wird, welche die Exposition von Doravirin herabsetzen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Immun-Reaktivierungs-Syndrom Bei Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie ist das Immun-ReaktivierungsSyndrom beschrieben worden. Während der Einleitungsphase der antiretroviralen Kombinationstherapie können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen (wie eine Mycobacterium-aviumInfektion, eine Zytomegalie-Infektion, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie [PCP] oder eine Tuberkulose) entwickeln, die eine weitere Evaluierung und Behandlung notwendig machen kann. Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow, Autoimmunhepatitis, Polymyositis und GuillainBarré-Syndrom) sind im Kontext von Immunreaktivierungen ebenfalls beschrieben worden; allerdings ist die Zeit bis zum Auftreten variabler und ein Auftreten ist viele Monate nach Einleitung der Therapie möglich. Lactose Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseIntoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Doravirin Doravirin wird hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt und es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder inhibieren, die Elimination von Doravirin beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2). Doravirin sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind, angewendet werden, da signifikante Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind, welche die Wirkung von Doravirin herabsetzen können (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Die gemeinsame Anwendung mit dem moderaten CYP3A-Induktor Rifabutin verminderte DoravirinPlasmakonzentrationen (siehe Tabelle 1). Bei gemeinsamer Anwendung von Doravirin mit Rifabutin sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich erhöht werden (die Dosen sollten mit etwa 12 Stunden Abstand eingenommen werden) (siehe Abschnitt 4.2). Die gemeinsame Anwendung von Doravirin mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren wurde nicht untersucht, aber verringerte Konzentrationen von Doravirin sind zu erwarten. Ist eine gemeinsame Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Thioridazin, Nafcillin, Modafinil, Telotristat) unumgänglich, sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich erhöht werden (die Dosen sollten mit etwa 12 Stunden Abstand eingenommen werden) (siehe Abschnitt 4.2). Die gemeinsame Anwendung von Doravirin und Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Jedoch ist keine Dosisanpassung bei einer gemeinsamen Anwendung von Doravirin mit CYP3A-Inhibitoren erforderlich. Wirkung von Doravirin auf andere Arzneimittel Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich klinisch relevante Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel hat, deren Resorption und/oder Elimination von Transportproteinen abhängt oder die über CYP-Enzyme verstoffwechselt werden. Jedoch führte die gemeinsame Anwendung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln kombiniert wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Tacrolimus und Sirolimus). Tabellarische Zusammenfassung der Wechselwirkungen Tabelle 1 zeigt die bekannten und andere potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen von Doravirin, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit (↑ kennzeichnet eine Zunahme, eine Abnahme, keine Veränderung). Tabelle 1: Wechselwirkungen von Doravirin mit anderen Arzneimitteln Arzneimittel nach Therapiegebiet

Auswirkungen auf das Verhältnis Empfehlungen zur gleichzeitigen der geometrischen Mittel der Anwendung mit Doravirin Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Antazida und Protonenpumpenhemmer

Antazidum (Aluminium- und Doravirin Magnesiumhydroxid als AUC 1,01 (0,92; 1,11) Suspension zum Einnehmen) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) (20 ml als Einzeldosis, Doravirin C24 1,03 (0,94; 1,12) 100 mg als Einzeldosis) Doravirin Pantoprazol (40 mg einmal AUC 0,83 (0,76; 0,91) täglich, Doravirin 100 mg als Cmax 0,88 (0,76; 1,01) Einzeldosis) C24 0,84 (0,77; 0,92)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Omeprazol

Lisinopril

Enzalutamid

Auswirkungen auf das Verhältnis der geometrischen Mittel der Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Doravirin ACE-Inhibitoren Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Lisinopril Antiandrogene Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Doravirin (Induktion von CYP3A) Antibiotika Wechselwirkung nicht untersucht.

Nafcillin

Carbamazepin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Metformin (1 000 mg als Einzeldosis, Doravirin 100 mg einmal täglich) Canagliflozin Liraglutid Sitagliptin

Erwartet: Doravirin (Induktion von CYP3A)

Lesinurad

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.

Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist zweimal täglich eine Tablette Doravirin einzunehmen (mit etwa 12 Stunden Abstand).

Antiepileptika Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Doravirin (Induktion von CYP3A) Antidiabetika Metformin AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) Wechselwirkungen nicht untersucht. Erwartet: Canagliflozin Liraglutid Sitagliptin Antidiarrhoika

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist Erwartet: zweimal täglich eine Tablette Doravirin Doravirin einzunehmen (mit etwa (Induktion von CYP3A) 12 Stunden Abstand). Arzneimittel gegen Gicht inkl. Urikosurika Eine gemeinsame Anwendung ist Wechselwirkung nicht untersucht. zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist Erwartet: zweimal täglich eine Tablette Doravirin Doravirin einzunehmen (mit etwa (Induktion von CYP3A) 12 Stunden Abstand). Wechselwirkung nicht untersucht.

Telotristat

Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Doravirin

Auswirkungen auf das Verhältnis der geometrischen Mittel der Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Antimykobakterielle Wirkstoffe Doravirin Rifampicin als Einzeldosis AUC 0,91 (0,78; 1,06) (600 mg als Einzeldosis, Cmax 1,40 (1,21; 1,63) Doravirin 100 mg als Einzeldosis) C24 0,90 (0,80; 1,01) Arzneimittel nach Therapiegebiet

Doravirin Rifampicin als Mehrfachdosis AUC 0,12 (0,10; 0,15) (600 mg als jeweilige Einzeldosis, Cmax 0,43 (0,35; 0,52) Doravirin 100 mg als Einzeldosis) C24 0,03 (0,02; 0,04) (Induktion von CYP3A) Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Doravirin (Induktion von CYP3A) Doravirin AUC 0,50 (0,45; 0,55) Rifabutin (300 mg einmal täglich, Cmax 0,99 (0,85; 1,15) Doravirin 100 mg als Einzeldosis) C24 0,32 (0,28; 0,35) (Induktion von CYP3A) Rifapentin

Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Doravirin

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert. Falls Doravirin gleichzeitig mit Rifabutin angewendet wird, so ist die Doravirin-Dosis auf 100 mg zweimal täglich zu erhöhen (einzunehmen mit etwa 12 Stunden Abstand).

Antineoplastische Arzneimittel Wechselwirkung nicht untersucht. Mitotan

Erwartet: Doravirin (Induktion von CYP3A) Antipsychotika Wechselwirkung nicht untersucht.

Thioridazin

Erwartet: Doravirin (Induktion von CYP3A)

Azol-Antimykotika Doravirin Ketoconazol AUC 3,06 (2,85; 3,29) (400 mg einmal täglich, Doravirin Cmax 1,25 (1,05; 1,49) 100 mg als Einzeldosis) C24 2,75 (2,54; 2,98) (Hemmung von CYP3A) Wechselwirkungen nicht untersucht. Fluconazol Itraconazol Erwartet: Posaconazol Doravirin Voriconazol (Hemmung von CYP3A) Calciumkanalblocker Wechselwirkungen nicht untersucht. Diltiazem Verapamil

Lumacaftor

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.

Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist zweimal täglich eine Tablette Doravirin einzunehmen (mit etwa 12 Stunden Abstand).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist nicht Erwartet: erforderlich. Doravirin (Hemmung von CYP3A) Behandlung der zystischen Fibrose (Mukoviszidose) Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Doravirin (Induktion von CYP3A)

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Auswirkungen auf das Verhältnis der geometrischen Mittel der Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Endothelin-Rezeptorantagonisten

Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Doravirin

Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist Erwartet: zweimal täglich eine Tablette Doravirin Doravirin einzunehmen (mit etwa (Induktion von CYP3A) 12 Stunden Abstand). Antivirale Wirkstoffe gegen Hepatitis C Doravirin AUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (Hemmung von CYP3A) Wechselwirkung nicht untersucht.

Bosentan

Elbasvir + Grazoprevir (Elbasvir 50 mg einmal täglich Elbasvir + Grazoprevir 200 mg einmal AUC 0,96 (0,90; 1,02) täglich, Doravirin 100 mg einmal Cmax 0,96 (0,91; 1,01) täglich) C24 0,96 (0,89; 1,04)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Grazoprevir AUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) ↑ Doravirin AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) Ledipasvir Ledipasvir + Sofosbuvir AUC 0,92 (0,80; 1,06) (Ledipasvir 90 mg als Einzeldosis Cmax 0,91 (0,80; 1,02) + Sofosbuvir 400 mg als Einzeldosis, Doravirin 100 mg als Sofosbuvir Einzeldosis) AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Wechselwirkungen nicht untersucht. Sofosbuvir/Velpatasvir

Sofosbuvir

Erwartet: Doravirin Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Doravirin Wechselwirkung nicht untersucht.

Daclatasvir Erwartet: Doravirin Wechselwirkungen nicht untersucht. Ombitasvir /Paritaprevir /Ritonavir und Dasabuvir +/Ritonavir

Erwartet: Doravirin (Hemmung von CYP3A durch Ritonavir)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Dasabuvir

Glecaprevir, Pibrentasvir

Ribavirin

Auswirkungen auf das Verhältnis der geometrischen Mittel der Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Doravirin Wechselwirkungen nicht untersucht. Erwartet: Doravirin (Hemmung von CYP3A) Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Doravirin Pflanzliche Arzneimittel Wechselwirkung nicht untersucht.

Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Doravirin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Die gleichzeitige Anwendung ist Erwartet: kontraindiziert. Doravirin (Induktion von CYP3A) Antiretrovirale Wirkstoffe gegen HIV Fusionsinhibitoren Wechselwirkung nicht untersucht.

Enfuvirtid

Erwartet: Doravirin Enfuvirtid Wechselwirkung nicht untersucht.

Maraviroc

Erwartet: Doravirin Maraviroc Protease-Inhibitoren (PIs) Wechselwirkungen nicht untersucht.

Ritonavir†-geboosterte PIs (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir)

Erwartet: Doravirin (Hemmung von CYP3A)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

geboosterte PIs Wechselwirkungen nicht untersucht. Cobicistat-geboosterte PIs (Darunavir, Atazanavir)

Dolutegravir (50 mg einmal täglich, Doravirin 200 mg einmal täglich)

Erwartet: Doravirin (Hemmung von CYP3A)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

geboosterte PIs Integrase-Strang-Transfer-Inhibitoren Doravirin AUC 1,00 (0,89; 1,12) Cmax 1,06 (0,88; 1,28) C24 0,98 (0,88; 1,09) Dolutegravir AUC 1,36 (1,15; 1,62) Cmax 1,43 (1,20; 1,71) C24 1,27 (1,06; 1,53) (Hemmung von BCRP)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Auswirkungen auf das Verhältnis der geometrischen Mittel der Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Wechselwirkung nicht untersucht.

Raltegravir

Erwartet: Doravirin Raltegravir Wechselwirkung nicht untersucht.

Ritonavir†-geboostertes Elvitegravir

Erwartet: Doravirin (Hemmung von CYP3A) Elvitegravir Wechselwirkung nicht untersucht.

Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Doravirin

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Erwartet: Eine Dosisanpassung ist nicht Doravirin erforderlich. (Hemmung von CYP3A) Elvitegravir Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) Doravirin Tenofovirdisoproxil (245 mg Eine Dosisanpassung ist nicht AUC 0,95 (0,80; 1,12) einmal täglich, Doravirin erforderlich. Cmax 0,80 (0,64; 1,01) 100 mg als Einzeldosis) C24 0,94 (0,78; 1,12) Doravirin AUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) Lamivudin C24 0,94 (0,83; 1,06) + Tenofovirdisoproxil (Lamivudin 300 mg als Eine Dosisanpassung ist nicht Lamivudin Einzeldosis erforderlich. AUC 0,94 (0,88; 1,00) + Tenofovirdisoproxil 245 mg Cmax 0,92 (0,81; 1,05) als Einzeldosis, Doravirin 100 mg als Einzeldosis) Tenofovir AUC 1,11 (0,97; 1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42) Wechselwirkung nicht untersucht. Cobicistat geboostertes Elvitegravir

Abacavir

Erwartet: Doravirin Abacavir Wechselwirkung nicht untersucht.

Emtricitabin

Erwartet: Doravirin Emtricitabin Wechselwirkung nicht untersucht.

Tenofoviralafenamid

Erwartet: Doravirin Tenofoviralafenamid Immunsuppressiva Wechselwirkungen nicht untersucht.

Tacrolimus Sirolimus

Erwartet: Doravirin Tacrolimus, Sirolimus (Induktion von CYP3A) Proteinkinase-Inhibitoren

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Die Blutkonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus sollten überwacht werden, da für diese Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Auswirkungen auf das Verhältnis der geometrischen Mittel der Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Wechselwirkung nicht untersucht.

Dabrafenib

Erwartet: Doravirin (Induktion von CYP3A)

Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Doravirin Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist zweimal täglich eine Tablette Doravirin einzunehmen (mit etwa 12 Stunden Abstand).

Opioidanalgetika Doravirin AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03) Methadon R-Methadon individualisierte Dosierung von AUC 0,95 (0,90; 1,01) 20–200 mg einmal täglich, Cmax 0,98 (0,93; 1,03) Doravirin 100 mg einmal täglich C24 0,95 (0,88; 1,03)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

S-Methadon AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10) Wechselwirkungen nicht untersucht. Buprenorphin Naloxon

Ethinylestradiol 0,03 mg/Levonorgestrel 0,15 mg als Einzeldosis, Doravirin 100 mg einmal täglich

Norgestimat/Ethinylestradiol

Ritonavir (100 mg zweimal täglich, Doravirin 50 mg als Einzeldosis)

Cobicistat

Erwartet: Buprenorphin Naloxon Orale Kontrazeptiva Ethinylestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87) Levonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Wechselwirkungen nicht untersucht. Erwartet: Norgestimat/Ethinylestradiol Pharmakokinetische Booster Doravirin AUC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62) (Hemmung von CYP3A) Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Doravirin (Hemmung von CYP3A) Psychostimulanzien Wechselwirkung nicht untersucht.

Modafinil

Erwartet: Doravirin (Induktion von CYP3A)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist zweimal täglich eine Tablette Doravirin einzunehmen (mit etwa 12 Stunden Abstand).

Arzneimittel nach Therapiegebiet Midazolam (2 mg als Einzeldosis, Doravirin 120 mg einmal täglich) Atorvastatin (20 mg als Einzeldosis, Doravirin 100 mg einmal täglich) Rosuvastatin Simvastatin

Auswirkungen auf das Verhältnis der geometrischen Mittel der Arzneimittelspiegel (90 %-KI)* Sedativa/Hypnotika Midazolam AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Statine Atorvastatin AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) Wechselwirkungen nicht untersucht.

Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Doravirin

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Erwartet: Rosuvastatin Simvastatin : keine Veränderung

: Zunahme; : Abnahme; KI: Konfidenzintervall. * AUC0– bei Einzeldosen, AUC0–24 bei Anwendung einmal täglich. † Wechselwirkungen wurden nur mit Ritonavir evaluiert.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Doravirin bei Schwangeren vor. Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Anti-retroviral pregnancy registry) Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von Patientinnen, die während ihrer Schwangerschaft einen antiretroviralen Wirkstoff eingenommen hatten, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patientinnen in dieses Register einzutragen. Tierexperimentelle Studien zu Doravirin ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Doravirin während der Schwangerschaft vermieden werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Doravirin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Doravirin in die Milch übergeht (für Details siehe Abschnitt 5.3). Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden. Fertilität Es sind keine Daten zu den Auswirkungen von Doravirin auf die Fertilität beim Menschen verfügbar. Tierexperimentelle Studien deuten nicht darauf hin, dass Doravirin bei Expositionen, die höher sind als die beim Menschen unter der empfohlenen klinischen Dosis erzielte Exposition, schädliche Wirkungen auf die Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pifeltro hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass unter der Behandlung mit Doravirin Ermüdung, Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils In klinischen Phase-III-Studien mit Doravirin zusammen mit zwei nukleosidischen ReverseTranskriptase-Inhibitoren (NRTIs) waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit (4 %) und Kopfschmerzen (3 %). Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen unter Doravirin zusammen mit zwei NRTIs aus klinischen Phase-III-Studien (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT und DRIVE AHEAD) und aus den Erfahrungen nach Markteinführung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen absteigend nach ihrem Schweregrad geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der mit Doravirin assoziierten Nebenwirkungen bei Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln Häufigkeit Infektionen und parasitäre Erkrankungen Selten Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Selten Psychiatrische Erkrankungen Häufig Gelegentlich Selten Erkrankungen des Nervensystems Häufig Gelegentlich

Nebenwirkungen pustulöser Ausschlag Hypophosphatämie Hypomagnesiämie abnorme Träume, Schlaflosigkeit1 Alpträume, Depression2, Angst3, Reizbarkeit, Verwirrtheitszustände, Suizidgedanken Aggression, Halluzinationen, Anpassungsstörungen, Verstimmung, Schlafwandeln Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit (Somnolenz) Aufmerksamkeitsstörungen, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Parästhesie, erhöhter Muskeltonus, schlechte Schlafqualität

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Selten Dyspnoe, tonsilläre Hypertrophie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Übelkeit, Diarrhö, Flatulenz, Abdominalschmerz4, Erbrechen

Häufigkeit Gelegentlich

Nebenwirkungen Obstipation, Abdominalbeschwerden5, aufgetriebener Bauch, Dyspepsie, weicher Stuhl6, Motilitätsstörungen des Darms7 schmerzhafter Stuhldrang (Tenesmus ani)

Selten Leber- und Gallenerkrankungen Nicht bekannt Hepatitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Ausschlag8 Gelegentlich Pruritus Selten allergische Dermatitis, Rosazea Nicht bekannt Toxische epidermale Nekrolyse Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Arthralgie Selten muskuloskelettale Schmerzen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten akute Nierenschädigung, Nierenerkrankung, Harnsteinbildung, Nephrolithiasis Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung (Fatigue) Gelegentlich Asthenie, Unwohlsein Selten Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost, Schmerzen, Durst Untersuchungen Häufig erhöhte Alaninaminotransferase9 Gelegentlich erhöhte Lipase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Amylase, erniedrigtes Hämoglobin Selten erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut 1 Schlaflosigkeit umfasst: Schlaflosigkeit, Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen

Depression umfasst: Depression, depressive Verstimmung, endogene (Major) Depression und anhaltende depressive Verstimmung 3 Angst umfasst: Angst und generalisierte Angststörung 4 Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Oberbauchschmerzen 5 Abdominalbeschwerden umfasst: Abdominalbeschwerden und epigastrische Beschwerden 6 Weicher Stuhl umfasst: weicher Stuhl und abnormer Stuhl 7 Motilitätsstörungen des Darms umfasst: Motilitätsstörungen des Darms und häufige Darmentleerungen 8 Ausschlag umfasst: Ausschlag, makulöses Exanthem, erythematöses Exanthem, generalisierter Ausschlag, makulopapuläres Exanthem, papulöser Ausschlag und Urtikaria 9 erhöhte Alaninaminotransferase umfasst: erhöhte Alaninaminotransferase und hepatozelluläre Läsion

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Immun-Reaktivierungs-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schwerwiegenden Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCARs) Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs), wie z. B. toxische epidermale Nekrolyse (TEN), wurden in Verbindung mit Doravirin-haltigen Therapieschemata berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Zusätzlich wurde in einer klinischen Studie mit einem dualen Therapieschema, das Doravirin enthielt, eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit von Doravirin als Bestandteil von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil wurde an 45 HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit supprimierter Viruslast oder ohne Vorbehandlung bis Woche 48 in einer offenen Studie untersucht (IMPAACT 2014 [Protokoll 027]). Das Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten war dem von Erwachsenen ähnlich. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es gibt keine Informationen über mögliche akute Symptome und Anzeichen einer Überdosierung mit Doravirin.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, ATC-Code: J05AG06 Wirkmechanismus Doravirin ist ein nicht-nukleosidischer HIV-1-Reverse-Transkriptase-Inhibitor aus der Gruppe der Pyridinone und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1-ReverseTranskriptase (RT). Doravirin hemmt weder die humanen zellulären DNA-Polymerasen α und ß, noch die mitochondriale DNA-Polymerase γ. Antivirale Aktivität in Zellkultur Doravirin zeigte eine EC50 von 12,0 ± 4,4 nM gegen Wildtyp-Laborstämme von HIV-1, wenn es in Anwesenheit von 100 % normalem Humanserum unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellen getestet wurde. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum an HIV-1Primärisolaten (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), mit EC50 von 1,2–10,0 nM. Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiretroviralen HIV-Arzneimitteln Die antivirale Aktivität von Doravirin war nicht antagonistisch in Kombination mit den NNRTIs Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin oder Rilpivirin, den NRTIs Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovirdisoproxil oder Zidovudin, den PIs Darunavir oder Indinavir, dem Fusionshemmer Enfuvirtid, dem CCR5-Co-Rezeptor-Antagonist Maraviroc oder dem Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor Raltegravir. Resistenz In Zellkultur Ausgehend von Wildtyp-HIV-1 unterschiedlichen Ursprungs und unterschiedlicher Subtypen sowie von NNRTI-resistentem HIV-1 wurden in Zellkultur doravirinresistente Stämme selektiert. Unter anderem wurde das Auftreten folgender Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L und Y318F. Die Substitutionen V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L und Y318F führten zu 3,4-fachen bis 70-fachen Verringerungen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin. Y318F in Kombination mit V106A, V106M, V108I oder F227C führte zu größeren Verringerungen der

Empfindlichkeit gegenüber Doravirin als Y318F allein, welches zu einer 10-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin führte. Häufige NNRTI-Resistenzmutationen (K103N, Y181C) wurden in vitro nicht beobachtet. V106A (führt zu einer etwa 19-fachen Änderung) trat als initiale Substitution im Virussubtyp B auf, und V106A oder M in den Virussubtypen A und C. Daraufhin trat F227(L/C/V) oder L234I zusätzlich zu den V106 Substitutionen auf (doppelte Mutanten ergeben eine Veränderung über das 100-Fache). In klinischen Studien Therapienaive erwachsene Patienten In den Phase-III-Studien, DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD, waren für therapienaive Patienten (n = 747) folgende NNRTI Substitutionen unter den Ausschlusskriterien: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V. Das Neuauftreten der folgenden Resistenzen wurde in einer Resistenzanalyse einer Untergruppe (Patienten mit einer HIV-1 RNA > 400 Kopien/ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Ausscheiden aus der Studie und vorliegenden Resistenzdaten) beobachtet. Tabelle 3: Resistenzentwicklung bis Woche 96 in der Gruppe mit protokolldefiniertem virologischen Versagen und der Gruppe mit vorzeitigem Ausscheiden

Erfolgreicher Genotyp, n Genotypische Resistenz gegen Doravirin oder Kontrolle (DRV oder EFV) NRTI Hintergrundtherapie nur M184I/V nur K65R K65R + M184I/V

DRIVE-FORWARD Doravirin + DRV + r + NRTIs* NRTIs* (383) (383)

DRIVE-AHEAD Doravirin/TDF/3TC EFV/TDF/FTC (364) (364)

2 (Doravirin)

0 (DRV)

8 (Doravirin)

14 (EFV)

2†

*NRTIs in der Doravirin-Gruppe: FTC/TDF (333) oder ABC/3TC (50); NRTIs in der DRV + r Gruppe: FTC/TDF (335) oder ABC/3TC (48) † Die Patienten erhielten FTC/TDF ABC = Abacavir, FTC = Emtricitabin, DRV = Darunavir, r = Ritonavir

Die aufgetretenen Doravirin-assoziierten Resistenzsubstitutionen in der RT umfassten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F. Vorbehandelte erwachsene Patienten mit supprimierter Viruslast In die DRIVE-SHIFT-Studie waren vorbehandelte Patienten ohne Therapieversagen in der Vorgeschichte eingeschlossen, deren Viruslast supprimiert war (N = 670) (siehe Abschnitt „Klinische Erfahrung“). Patienten, die von einer Proteaseinhibitor- oder Integraseinhibitor-basierten Therapie umgestellt wurden, durften als Einschlusskriterium keine dokumentierte genotypische Resistenz (vor Start der initialen Therapie) gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir aufweisen. Ausgeschlossen davon waren die oben genannten NNRTI-Substitutionen (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD), mit Ausnahme der RT-Substitutionen K103N, G190A und Y181C (in DRIVE-SHIFT akzeptiert). Eine

Dokumentation der genotypischen Resistenz vor Behandlung war nicht für Patienten erforderlich, die von einer NNRTI-basierten Ausgangstherapie umgestellt wurden. In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT kam es zu keiner genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegenüber Doravirin, Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil, weder während der initialen 48 Wochen (unmittelbare Umstellung, N = 447) noch während der 24 Wochen (verzögerte Umstellung, N = 209) der Therapie mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil. Ein Patient entwickelte die RT-Mutation M184M/I sowie eine phänotypische Resistenz gegenüber Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit der Ausgangstherapie. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung, 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen. Kinder und Jugendliche In der klinischen Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erfüllte kein Studienteilnehmer, der zu Baseline virologisch supprimiert war, die Kriterien für eine Resistenzanalyse. Ein nicht vorbehandelter Studienteilnehmer entsprach den Kriterien des Protokolls für virologisches Versagen (definiert als 2 aufeinanderfolgende HIV-1-RNA Plasmatestergebnisse ≥ 200 Kopien/ml in oder nach Woche 24) und wurde hinsichtlich einer Resistenzentwicklung ausgewertet; es wurde weder das Entstehen einer genotypischen noch einer phänotypischen Resistenz gegenüber Doravirin festgestellt. Kreuzresistenz Doravirin wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit NNRTI-Resistenz (K103N n = 7, G190A n = 1) untersucht; alle Patienten lagen bei < 40 Kopien/ml in Woche 48. Ein Cut-off für eine Verminderung der Sensibilität durch mehrere NNRTI-Substitutionen, welcher mit einer Verminderung der klinischen Wirksamkeit assoziiert ist, wurde nicht bestimmt. HIV-1-Laborstämme, die die häufigen NNRTI-assoziierten Substitutionsmutationen K103N, Y181C oder K103N/Y181C in der RT tragen, zeigen bei Testung in Anwesenheit von 100 % normalem Humanserum im Vergleich zum Wildtyp-Virus eine um weniger als das 3-Fache verringerte Sensibilität gegenüber Doravirin. In In-vitro-Studien konnte Doravirin die folgenden NNRTIassoziierten Substitutionen unter klinisch relevanten Konzentrationen supprimieren: Mutanten K103N, Y181C und G190A. Ein Panel von 96 unterschiedlichen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Mutationen wurde in Anwesenheit von 10 % fetalem Rinderserum auf Sensibilität gegenüber Doravirin getestet. Klinische Isolate mit Substitution Y188L oder mit Substitutionen an V106 in Kombination mit A98G, H221Y, P225H, F227C oder Y318F zeigten eine um mehr als das 100-Fache verringerte Sensibilität gegenüber Doravirin. Weitere nachgewiesene NNRTI-Substitutionen führten zu einer Veränderung um das 5-10Fache (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9) Y181V (5,1)). Die klinische Relevanz einer 5-10-fachen Verringerung der Sensibilität ist nicht bekannt. Unter der Therapie auftretende, mit einer Doravirinresistenz assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegenüber Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin vermitteln. Von den 8 Patienten, die in den pivotalen Studien eine hochgradige Doravirinresistenz entwickelten, zeigten im PhenoSense-Assay von Monogram 6 Patienten eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz und Nevirapin, 3 Patienten gegenüber Rilpivirin und 3 Patienten eine partielle Resistenz gegenüber Etravirin. Klinische Erfahrung Therapienaive erwachsene Patienten Die Wirksamkeit von Doravirin beruht auf den Auswertungen der 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-III-Studien (DRIVEFORWARD und DRIVE-AHEAD) bei nicht mit antiretroviralen Arzneimitteln vorbehandelten

HIV-1-infizierten Patienten (n = 1 494). Siehe die NNRTI-Substitutionen im Abschnitt zu Resistenz, die Teil der Ausschlusskriterien waren. In der Studie DRIVE-FORWARD wurden 766 Patienten randomisiert und erhielten mindestens 1 Dosis Doravirin 100 mg einmal täglich oder Darunavir+Ritonavir 800+100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC) je nach Ermessen des Prüfarztes. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Patienten 33 Jahre (Bereich von 18 bis 69 Jahre); 86 % hatten eine CD4+-T-Zellzahl > 200 Zellen/mm³, 84 % waren männlich, 27 % hatten keine weiße Hautfarbe, 4 % waren mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infiziert, 10 % hatten AIDS in der Anamnese, 20 % hatten HIV-1-RNA > 100 000 Kopien/ml, 13 % erhielten ABC/3TC und 87 % erhielten FTC/TDF; diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. In der Studie DRIVE-AHEAD wurden 728 Patienten randomisiert und erhielten mindestens 1 Dosis Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (EFV/FTC/TDF) einmal täglich. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Patienten 31 Jahre (Bereich von 18 bis 70 Jahre); 85 % waren männlich, 52 % hatten keine weiße Hautfarbe, 3 % waren mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus ko-infiziert, 14 % hatten AIDS in der Anamnese, 21 % hatten HIV-1-RNA > 100 000 Kopien/ml und 12 % hatten eine CD4+-T-Zellzahl < 200 Zellen/mm³; diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Woche-48- und Woche-96-Ergebnisse aus den Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die auf Doravirin basierten Therapieschemata zeigten über alle demographischen und prognostischen Baselinefaktoren hinweg eine konsistente Wirksamkeit. Tabelle 4: Wirksamkeitsansprechen (< 40 Kopien/ml, Snapshot-Ansatz) in den pivotalen Studien DRIVE-FORWARD DOR + 2 NRTIs (383) 83 %

DRV + r + 2 NRTIs (383) 79 %

Woche 48 Unterschied (95 % 4,2 % (-1,4 %; 9,7 %) KI) Woche 96* 72 % (N = 379) 64 % (N = 376) Unterschied (95 % 7,6 % (1,0 %; 14,2 %) KI) Ergebnisse zu Woche 48 (< 40 Kopien/ml) nach Baselinefaktoren HIV-1 RNA Kopien/ml 256/285 (90 %) 248/282 (88 %) ≤ 100 000 > 100 000 63/79 (80 %) 54/72 (75 %) CD4-Zellzahl, Zellen/µl 34/41 (83 %) 43/61 (70 %) ≤ 200 > 200 285/323 (88 %) 260/294 (88 %) NRTI-Hintergrundtherapie TDF/FTC 276/316 (87 %) 267/312 (86 %) ABC/3TC 43/48 (90 %) 36/43 (84 %) Viraler Subtyp B 222/254 (87 %) 219/255 (86 %) Nicht-B 97/110 (88 %) 84/100 (84 %) Mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl zu Baseline Woche 48 Woche 96

DRIVE-AHEAD DOR/3TC/TDF EFV/FTC/TDF (364) (364) 84 % 80 % 4,1 % (-1,5 %; 9,7 %) 76 % (N = 364)

73 % (N = 364)

3,3 % (-3,1 %; 9,6 %)

251/277 (91 %) 54/69 (78 %)

234/258 (91 %) 56/73 (77 %)

27/42 (64 %) 278/304 (91 %)

35/43 (81 %) 255/288 (89 %)

NA 194/222 (87 %) 109/122 (89 %)

199/226 (88 %) 91/105 (87 %)

* In Woche 96 wurden bestimmte Patienten mit fehlenden Daten zur HIV-1 RNA von der Analyse ausgeschlossen.

P007 war eine Phase-IIb-Studie bei nicht mit antiretroviralen Arzneimitteln vorbehandelten HIV-1infizierten erwachsenen Patienten (n = 340). In Teil I wurden die Patienten zu Doravirin in einer von vier Dosierungen oder zu EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle zu Doravirin randomisierten Patienten auf Doravirin 100 mg umgestellt (bzw. setzten

diese Behandlung fort). In Teil II wurden zusätzliche Patienten zu Doravirin 100 mg oder zu EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. In beiden Teilen der Studie wurden Doravirin und EFV verblindet und FTC/TDF unverblindet angewendet. Tabelle 5: Wirksamkeitsansprechen zu Woche 24 (Snapshot-Ansatz)

HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml Behandlungsunterschied * (95 % KI) † Mittlere CD4-Veränderung gegenüber Baseline (Zellen/mm3) ‡

Doravirin 25 mg

Doravirin 50 mg

Doravirin 100 mg

Doravirin 200 mg

Efavirenz 600 mg

(N = 40) n (%) 32 (80) 16 (-4, 34)

(N = 43) n (%) 32 (74) 10 (-10, 29)

(N =4 2) n (%) 30 (71) 6,6 (-13, 26)

(N = 41) n (%) 33 (80) 16 (-3, 34)

(N =4 2) n (%) 27 (64)

* Ein positiver Wert begünstigt Doravirin gegenüber Efavirenz. Die 95 % KIs wurden gemäß der Miettinen / Nurminen-Methode berechnet, mit einer proportionalen Gewichtung je nach Größe der jeweiligen Behandlungsgruppe (HBV-1 RNA > 100 000 Kopien/ml oder ≤ 100 000 Kopien/ml bei Screening). ‡ Ansatz zur Auswertung fehlender Daten: Observed-Failure-Ansatz: Für die Auswertung der mittleren Veränderung der CD4+-Zellzahl wurden Daten, die aufgrund eines Abbruchs wegen mangelnder Wirksamkeit fehlten, gemäß dem Baselinecarried-forward-Ansatz ausgewertet. Hinweis: Sowohl Doravirin als auch Efavirenz wurden mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) gegeben. †

Vorbehandelte erwachsene Patienten mit supprimierter Viruslast Die Wirksamkeit einer Therapieumstellung von einer Ausgangstherapie mit zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterten Proteasehemmer, Cobicistat-geboostertem Elvitegravir oder einem NNRTI auf Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVESHIFT) bei HIV-1 infizierten, vorbehandelten Erwachsenen, deren Viruslast supprimiert war, untersucht. Die Viruslast der Patienten musste unter dem bestehenden Therapieregime mindestens 6 Monate vor Studieneinschluss supprimiert sein (HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml), ohne ein Therapieversagen in der Krankengeschichte und ohne dokumentierte RT-Substitutionen, die zu Resistenzen gegenüber Doravirin, Lamivudin und Tenofovir führen (siehe Abschnitt „Resistenz“). Die Patienten wurden randomisiert entweder gleich zu Studienbeginn auf Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil umgestellt [N= 447, Gruppe mit unmittelbarer Umstellung, Immediate Switch Group (ISG)], oder sie behielten ihre Ausgangstherapie bis Woche 24 bei und wurden dann auf Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil umgestellt [N= 223, Gruppe mit verzögerter Umstellung, Delayed Switch Group (DSG)]. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Studienteilnehmer 43 Jahre, 16 % waren weiblich und 24 % hatten keine weiße Hautfarbe. In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine unmittelbare Umstellung auf Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil zu Woche 48 einer Fortführung der Ausgangstherapie bis Woche 24 nicht unterlegen war, definiert durch den Anteil der Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. In Studienwoche 24 wurden zwischen beiden Behandlungsgruppen konsistente Ergebnisse beobachtet. Tabelle 6: Wirksamkeitsansprechen (< 40 Kopien/ml, Snapshot-Ansatz) in der DRIVE-SHIFTStudie Doravirin/ Lamivudin/ Tenoforvirdisoproxil Einmal täglich ISG Woche 48 N = 447 90 %

Ergebnis

HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml

Ausgangstherapie DSG Woche 24 N = 223 93 %

ISG-DSG, Unterschied (95 % KI)*

-3,6 % (-8,0 %; 0,9 %)

Anteil (%) der Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml nach Ausgangstherapie Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterter PI

280/316 (89 %)

145/156 (93 %)

Cobicistat-geboostertes Elvitegravir

23/25 (92 %)

11/12 (92 %)

NNRTI

98/106 (92 %)

52/55 (95 %)

Anteil (%) von Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml nach Ausgangswerten für CD4+ TZellzahl (Zellen/mm3) < 200 Zellen/mm3

10/13 (77 %)

3/4 (75 %)

384/426 (90 %)

202/216 (94 %)

HIV-1 RNA ≥ 40 Kopien/ml†

Keine virologischen Daten im Zeitfenster

Studienabbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses oder Tod‡

Studienabbruch aus anderen Gründen§

≥ 200 Zellen/mm

Studie fortgesetzt, aber fehlende Daten im Zeitfenster

* Das 95 % KI für die Behandlungsunterschiede wurde mit der Mantel-Haenszel-Methode nach Stratum adjustiert. † Umfasst Patienten, welche die Behandlung oder die Studie aufgrund eines Nicht-Ansprechens oder

Wirksamkeitsverlusts der Therapie vor Woche 48 für ISG oder vor Woche 24 für DSG abbrachen, und Patienten mit einer HIV-1 RNA ≥ 40 Kopien/ml im Zeitfenster von 48 Wochen für ISG und im Zeitfenster von 24 Wochen für DSG. ‡ Umfasst Patienten, die aufgrund eines unerwünschten Ereignisses oder Tod die Studie abbrachen, wenn dies dazu führte, dass keine virologischen Daten im spezifizierten Zeitfenster vorlagen. § Andere Gründe umfassen: ohne Verlaufskontrolle, Non-Compliance mit der Studienbehandlung, Entscheidung des Prüfarztes, Protokollabweichung, Studienabbruch auf Wunsch des Patienten. Ausgangstherapie = Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterter Proteasehemmer (insbesondere Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), Cobicistat-geboostertes Elvitegravir, oder NNRTI (insbesondere Efavirenz, Nevirapin oder Rilpivirin), jeweils mit 2 NRTIs angewendet.

Studienabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen In einer gepoolten Analyse der kombinierten Daten aus zwei Studien bei nicht vorbehandelten Patienten (P007 und DRIVE-AHEAD) war der Anteil an Patienten, welche die Behandlung bis Woche 48 aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, in den kombinierten Behandlungsgruppen unter Doravirin (100 mg) niedriger (2,8 %) als in der kombinierten EFVBehandlungsgruppe (6,1 %) (Behandlungsunterschied: -3,4 %; p-Wert 0,012). Kinder und Jugendliche Die Wirksamkeit von Doravirin wurde in Kombination mit Lamivudin und Tenofovirdisoproxil (DOR/3TC/TDF) in einer offenen, einarmigen Studie an HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren untersucht (IMPAACT 2014 [Protokoll 027]). Zu Baseline betrug das mediane Alter der Studienteilnehmer 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17), 58 % waren weiblich, 78 % waren asiatischer Herkunft und 22 % waren Schwarz. Die mediane CD4+ TZell Zahl betrug 713 Zellen pro mm3 (Bereich: 84 bis 1.397). Nach der Umstellung auf DOR/3TC/TDF waren 95 % (41/43) der virologisch supprimierten Studienteilnehmer in Woche 24 weiterhin supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml) und 93 % (40/43) (HIV-1 RNA < 59 Kopien/ml) blieben in Woche 48 supprimiert. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Doravirin eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der HIV-1-Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten Patienten vergleichbar. Ein Steady State wurde in der Regel bis Tag 2 bei einmal täglicher Dosierung erreicht, mit Kumulationsfaktoren von 1,2 bis 1,4 für die AUC0–24, die Cmax und die C24. Die auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung basierende Pharmakokinetik von Doravirin im Steady State nach Anwendung von 100 mg einmal täglich bei HIV-1-infizierten Patienten ist unten aufgeführt. Parameter AUC0–24 Cmax C24 GM (% VK) µg•h/ml µg/ml µg/ml Doravirin 100 mg 16,1 (29) 0,962 (19) 0,396 (63) einmal täglich GM: geometrischer Mittelwert; % VK: geometrischer Variationskoeffizient. Bei oraler Anwendung sind die Plasmaspitzenspiegel 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Doravirin als 100-mg-Tablette hat eine geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von ca. 64 %. Auswirkungen von Nahrung auf die Resorption bei Einnahme Die Anwendung einer Einzeldosis Doravirin als Tablette zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit bei gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der AUC von Doravirin um 16 % und der C24 um 36 %, während Cmax nicht in signifikanter Weise beeinflusst wurde. Verteilung Basierend auf der Gabe einer intravenösen Mikrodosis beträgt das Verteilungsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin liegt zu ca. 76 % an Plasmaproteine gebunden vor. Biotransformation Basierend auf In-vitro-Daten wird Doravirin hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt. Elimination Doravirin hat eine terminale Halbwertzeit (t1/2) von ca. 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen, über CYP3A4 vermittelten Stoffwechsel eliminiert. Eine biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs kann zur Elimination von Doravirin beitragen, aber es ist nicht zu erwarten, dass dieser Eliminationsweg von entscheidender Bedeutung ist. Die Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff über den Harn ist gering. Nierenfunktionsstörung Die renale Elimination von Doravirin ist gering. In einer Studie, in der 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit 8 Patienten ohne Nierenfunktionsstörung verglichen wurden, war die Doravirin-Exposition nach Einzeldosisanwendung 31 % höher bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, die auch Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 17 und 317 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Doravirin

wurde weder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz noch bei dialysepflichtigen Patienten untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Leberfunktionsstörung Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (als Child-Pugh-Stadium B hauptsächlich über erhöhte Enzephalopathie und Aszites-Scores klassifiziert) mit 8 Patienten ohne Leberfunktionsstörung verglichen wurden, gab es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Doravirin. Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Doravirin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 4.2). Kinder und Jugendliche Die mittleren Doravirin-Expositionen von 54 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 35 kg, die Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil in der Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erhielten, waren ähnlich denen von Erwachsenen nach der Anwendung von Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil (Tabelle 7). Tabelle 7: Steady-State Pharmakokinetik von Doravirin nach Anwendung von Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 35 kg Parameter* AUC0-24 (µg•h/ml) Cmax (µg/ml) C24 (µg/ml)

Doravirin† 16,4 (24) 1,03 (16) 0,379 (42)

*Dargestellt als geometrischer Mittelwert (% VK: geometrischer Variationskoeffizient) †Aus einer populationspharmakokinetischen Studienanalyse (n = 54) Abkürzungen: AUC = area under the time concentration curve/Fläche unter der Zeitkonzentrationskurve; Cmax = maximale Konzentration; C24 = Konzentration nach 24 Stunden

Ältere Patienten Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Patienten ≥ 65 Jahren (n = 36) in die klinischen Studien eingeschlossen wurde, zeigten sich zwischen Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren und Patienten mit einem Alter von weniger als 65 Jahren weder in einer Phase-I-Studie noch in einer populationspharmakokinetischen Analyse klinisch relevante Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Geschlecht Zwischen Männern und Frauen zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin. Ethnische Zugehörigkeit Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Doravirin bei Probanden und HIV-1infizierten Patienten zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität Reproduktionsstudien zu peroral verabreichtem Doravirin sind bei Ratten und Kaninchen mit Expositionen durchgeführt worden, die ungefähr das 9-Fache (Ratten) bzw. 8-Fache (Kaninchen) der Exposition betrugen, die beim Menschen unter der empfohlenen Dosis (Recommended Human Dose, RHD) erzielt wird, und haben keine Auswirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale (Ratten) Entwicklung ergeben. Studien bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass Doravirin über die Plazenta zum Fetus gelangt, mit fetalen Plasmakonzentrationen von bis zu 40 % (Kaninchen) bzw. 52 % (Ratten) der maternalen Konzentrationen an Gestationstag 20. Nach der peroralen Anwendung ging Doravirin bei Ratten während der Laktation in die Milch über, mit Milchkonzentrationen, die ungefähr das 1,5-Fache der maternalen Plasmakonzentrationen betrugen. Kanzerogenese Studien zur Langzeitkanzerogenität bei peroraler Gabe von Doravirin bei Mäusen und Ratten ergaben bei geschätzten Expositionen, die das bis zu 6-Fache (Mäuse) bzw. 7-Fache (Ratten) der Exposition betrugen, die beim Menschen unter der RHD erzielt wird, keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential. Mutagenität Doravirin war in einer Serie von In-vitro- oder In-vivo-Assays nicht genotoxisch. Beeinträchtigung der Fertilität Es gab keine Effekte auf die Fertilität, das Paarungsverhalten oder die embryonale Frühentwicklung, wenn Doravirin Ratten in bis zu dem 7-Fachen der Exposition, die beim Menschen unter der RHD erzielt wird, verabreicht wurde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Croscarmellose-Natrium (E 468) Hypromelloseacetatsuccinat Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (E 470b) Mikrokristalline Cellulose (E 460) Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551) Filmüberzug Carnaubawachs (E 903) Hypromellose (E 464) Lactose-Monohydrat Titandioxid (E 171) Triacetin (E 1518)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

30 Monate. Nach Anbruch der Flasche innerhalb von 35 Tagen aufbrauchen.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalflasche aufbewahren. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Trockenmittel nicht herausnehmen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch der Flasche, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Jede Faltschachtel enthält eine Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss mit Silica-Gel-Trockenmittel. Folgende Packungsgrößen stehen zur Verfügung: • 1 Flasche mit 30 Filmtabletten • 90 Filmtabletten (3 Flaschen mit jeweils 30 Filmtabletten) Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/18/1332/001 EU/1/18/1332/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 22. November 2018 Datum der letztenVerlängerung der Zulassung: 7. Juli 2023

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.euverfügbar.