Paxneury – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Paxneury 1 mg Retardtabletten Paxneury 2 mg Retardtabletten Paxneury 3 mg Retardtabletten Paxneury 4 mg Retardtabletten Paxneury 5 mg Retardtabletten Paxneury 6 mg Retardtabletten Paxneury 7 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Paxneury 1 mg Retardtabletten Eine Tablette enthält Guanfacinhydrochlorid entsprechend 1 mg Guanfacin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Tablette enthält 41,32 mg Lactose (als Monohydrat). Paxneury 2 mg Retardtabletten Eine Tablette enthält Guanfacinhydrochlorid entsprechend 2 mg Guanfacin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Tablette enthält 82,63 mg Lactose (als Monohydrat). Paxneury 3 mg Retardtabletten Eine Tablette enthält Guanfacinhydrochlorid entsprechend 3 mg Guanfacin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Tablette enthält 17,56 mg Lactose (als Monohydrat). Paxneury 4 mg Retardtabletten Eine Tablette enthält Guanfacinhydrochlorid entsprechend 4 mg Guanfacin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine 4 mg Tablette enthält 23,41 mg Lactose (als Monohydrat). Paxneury 5 mg Retardtabletten Eine Tablette enthält Guanfacinhydrochlorid entsprechend 5 mg Guanfacin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine 5 mg Tablette enthält 29,26 mg Lactose (als Monohydrat). Paxneury 6 mg Retardtabletten Eine Tablette enthält Guanfacinhydrochlorid entsprechend 6 mg Guanfacin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine 6 mg Tablette enthält 35,11 mg Lactose (als Monohydrat). Paxneury 7 mg Retardtabletten Eine Tablette enthält Guanfacinhydrochlorid entsprechend 7 mg Guanfacin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine 7 mg Tablette enthält 40,96 mg Lactose (als Monohydrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtabletten Paxneury 1 mg Retardtabletten Guanfacin 1 mg Retardtabletten sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und der Aufschrift „1“ auf einer Seite. Paxneury 2 mg Retardtabletten

Guanfacin 2 mg Retardtabletten sind weiße, 14 x 6 mm große, längliche, bikonvexe Tabletten mit der Aufschrift „II“ auf einer Seite. Paxneury 3 mg Retardtabletten Guanfacin 3 mg Retardtabletten sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und der Aufschrift „3“ auf einer Seite. Paxneury 4 mg Retardtabletten Guanfacin 4 mg Retardtabletten sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm und der Aufschrift „IV“ auf einer Seite. Paxneury 5 mg Retardtabletten Guanfacin 5 mg Retardtabletten sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und der Aufschrift „V“ auf einer Seite. Paxneury 6 mg Retardtabletten Guanfacin 6 mg Retardtabletten sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm und der Aufschrift „VI“ auf einer Seite. Paxneury 7 mg Retardtabletten Guanfacin 7 mg Retardtabletten sind weiße, 12,5 x 6,5 mm große, längliche, bikonvexe Tabletten mit der Aufschrift „7“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Paxneury wird angewendet zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6–17 Jahren, für die eine Behandlung mit Stimulanzien nicht in Frage kommt oder unverträglich ist oder sich als unwirksam erwiesen hat. Paxneury muss im Rahmen einer umfassenden therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung der ADHS angewendet werden, die in der Regel sowohl psychologische, pädagogische als auch sozialeMaßnahmen umfasst.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines geeigneten Spezialisten für Verhaltensstörungen beiKindern und/oder Jugendlichen begonnen werden. Untersuchungen vor Behandlungsbeginn Vor einer Verordnung ist es notwendig, den Patienten hinsichtlich eines erhöhten Risikos für Somnolenz und Sedierung, Hypotonie und Bradykardie sowie Arrhythmien mit QT-Verlängerung, Gewichtszunahme/Adipositas-Risiko in der Ausgangslage zu beurteilen. Diese Untersuchung sollte den kardiovaskulären Status des Patienten, einschließlich Blutdruck und Herzfrequenz, beurteilen undeine umfassende Anamnese sollte Begleitmedikationen, frühere und aktuelle internistische und psychiatrische Begleiterkrankungen oder Symptome, familienanamnestisch bekannte plötzliche kardiale/unerklärte Todesfälle sowie eine exakte Erfassung von Körpergröße und -gewicht vor der Behandlung in einem Wachstumsdiagramm (Abschnitt 4.4) beinhalten. Dosierung Zu Beginn der Behandlung ist eine sorgfältige Dosistitration und Überwachung des Patienten erforderlich, da die Erzielung einer klinischen Besserung und die Risiken für das Auftreten verschiedener klinisch signifikanter unerwünschter Reaktionen (Kreislaufkollaps, Hypotonie, Bradykardie, Somnolenz und Sedierung) dosis- und expositionsabhängig sind. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es zu

Somnolenz und Sedierung kommen kann, besonders zu Beginn der Behandlung und nach einer Dosissteigerung. Wenn Somnolenz und Sedierung als klinisch bedenklich einzustufen sind oder persistieren, sollte eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch inErwägung gezogen werden. Für alle Patienten beträgt die empfohlene Initialdosis 1 mg Guanfacin einmal täglich oral. Die Dosis kann in wöchentlichen Abständen in Schritten von maximal 1 mg angepasst werden. DieDosis ist je nach Ansprechen des Patienten und Verträglichkeit der Behandlung individuell einzustellen. In Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit von Paxneury liegt die empfohlene Erhaltungsdosis bei 0,05 bis 0,12 mg/kg/Tag. Die Empfehlungen für die Dosistitration beiKindern und Jugendlichen sind unten aufgeführt (siehe Tabellen 1 und 2). Dosisanpassungen (Dosiserhöhung bzw. senkung) bis zu einer verträglichen Höchstdosis innerhalb des empfohlenen optimalen, an das Körpergewicht angepassten Dosisbereichs basieren auf der klinischen Beurteilungdes therapeutischen Ansprechens des Patienten und der Verträglichkeit und können nach der Initialdosis in wöchentlichen Abständen vorgenommen werden. Überwachung während der Dosistitration Während der Dosistitration sollten die Patienten einmal wöchentlich auf Anzeichen und Symptomevon Somnolenz und Sedierung, Hypotonie und Bradykardie untersucht werden. Fortlaufende Überwachung Im ersten Jahr der Behandlung sollten die Patienten mindestens alle 3 Monate untersucht werden auf • Anzeichen und Symptome von: o Somnolenz und Sedierung o Hypotonie o Bradykardie • Gewichtszunahme/Adipositasrisiko Es wird empfohlen, sich während dieses Zeitraums an der klinischen Beurteilung zu orientieren. Danach sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate durchgeführt und die Überwachung nach Dosisanpassungen intensiviert werden (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 1 Dosistitrationsschema für Kinder im Alter von 6 bis12 Jahren Gewichtsgruppe Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 25 kg und mehr 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg Höchstdosis = 4 mg Tabelle 2 Dosistitrationsschema für Jugendliche (im Alter von 13 bis 17 Jahren) Woche1 Woche2 Woche3 Gewichtsgruppea Woche 4 Woche 5 Woche 6 34 bis 41,4 kg Höchstdosis = 4 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

41,5 bis 49,4 kg Höchstdosis = 5 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

5 mg

Woche1

Woche2

Woche3 Woche 4

Woche 5

Gewichtsgruppea

Woche 6

Woche 7

Woche 7

49,5 bis 58,4 kg Höchstdosis = 6 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

5 mg

6 mg

58,5 kg und mehr Höchstdosis = 7 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

5 mg

6 mg

7 mgb

a

Jugendliche müssen ein Köpergewicht von mindestens 34 kg haben. Jugendliche mit einem Körpergewicht von 58,5 kg und darüber können auf eine Dosis von 7 mg/Tag titriert werden, wenn der betreffende Patient mindestens 1 Woche lang mit einer Dosis von 6 mg/Tag behandelt wurde und der Arzt eine gründliche Überprüfung der Verträglichkeit und Wirksamkeit der Behandlung bei diesem Patienten vorgenommen hat.

b

Der Arzt, der sich entschließt, Guanfacin über einen längeren Zeitraum (mehr als 12 Monate) anzuwenden, sollte im ersten Behandlungsjahr alle 3 Monate und danach mindestens einmal jährlich den Nutzen von Guanfacin basierend auf der klinischen Beurteilung neu bewerten (siehe Abschnitt 4.4). Es sollten behandlungsfreie Zeitabschnitte, vorzugsweise während der Schulferien, in Erwägunggezogen werden, um das Verhalten des Patienten ohne medikamentöse Behandlung zu beurteilen. Abtitrierung und Absetzen des Arzneimittels Patienten / Betreuungspersonen sind darauf hinzuweisen, dass sie Guanfacin nicht ohne Rücksprachemit dem behandelnden Arzt absetzen dürfen. Beim Beenden der Behandlung muss die Dosis ausschleichend in Schritten von höchstens 1 mg alle 3 bis 7 Tage reduziert werden. Blutdruck und Puls sollten kontrolliert werden, um potenzielle Absetzerscheinungen zu minimieren, insbesondere eine Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz (siehe Abschnitt 4.4). In einer Studie zur Aufrechterhaltung der Wirksamkeit trat bei einem Wechsel von Guanfacin zu Placebo bei 7 von 158 (4,4 %) der Probanden eine Erhöhung des Blutdrucks auf Werte über 5 mmHgund über dem 95. Perzentil für Alter, Geschlecht und Statur auf (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Versäumte Dosis Wenn eine Dosis versäumt wird, kann die Behandlung mit der verordneten Dosis am nächsten Tag wieder aufgenommen werden. Wurden zwei oder mehr aufeinander folgende Dosen versäumt, wirdeine Neutitration der Dosis auf der Grundlage der Verträglichkeit von Guanfacin für den Patienten empfohlen. Umstellung von anderen Guanfacin-Formulierungen Guanfacin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung sollten auf Grund der unterschiedlichen pharmakokinetischen Profile nicht auf mg /mg-Basis substituiert werden. Besondere Patientengruppen Erwachsene und ältere Personen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Guanfacin bei Erwachsenen und älteren Personen mit ADHS istnicht erwiesen. Daher sollte Guanfacin bei dieser Patientengruppe nicht angewendet werden. Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen aller Schweregrade kann daher eine Dosisanpassungerforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2). Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Guanfacin bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren) wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 29-15 ml/min) und terminalem Nierenversagen (GFR < 15 ml/min oder Dialysepflichtigkeit) ist eine Dosisreduktion erforderlich. Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Guanfacin bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren) wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Kinder unter 6 Jahren Die Sicherheit und Wirksamkeit von Guanfacin bei Kindern im Alter unter 6 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Patienten, die mit CYP3A4- und CYP3A5-Inhibitoren/-Induktoren behandelt wurden CYP3A4/5-Inhibitoren haben nachweislich einen erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Guanfacin, wenn sie gleichzeitig mit diesem Arzneimittel angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von moderaten / starken CYP3A4/5-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Grapefruitsaft) oderstarken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Bei gleichzeitiger Anwendung von starken und moderaten CYP3A-Inhibitoren wird eine Reduktionder Guanfacin-Dosis um 50 % empfohlen. Auf Grund der Variabilität der Wechselwirkungen kann eine weitere Dosisreduktion erforderlich sein (siehe oben). Wenn Guanfacin mit starken Enzyminduktoren kombiniert wird, kann bei Bedarf eine erneute Titration zur Erhöhung der Dosis auf eine Tageshöchstdosis von 7 mg in Erwägung gezogen werden.Wird die Behandlung mit dem Induktor beendet, wird in den darauffolgenden Wochen eine Abtitrierung zur Senkung der Guanfacin-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Art der Anwendung Zum Einnehmen. Guanfacin wird einmal täglich entweder morgens oder abends eingenommen. Die Tabletten dürfen vordem Schlucken nicht zerbissen, zerkaut oder anders zerkleinert werden, weil dies die Freisetzung von Guanfacin beschleunigt. Die Behandlung wird nur für Kinder empfohlen, die in der Lage sind, die Tablette problemlos imGanzen zu schlucken. Guanfacin kann mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden, es darf aberwegen der erhöhten Exposition nicht in Verbindung mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5 und 5.2). Guanfacin darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigenBestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypotonie, Bradykardie und Synkope Guanfacin kann Synkope, Hypotonie und Bradykardie auslösen. Eine Synkope kann mit einem Risikofür Stürze oder Unfälle verbunden sein, die zu ernsthaften Verletzungen führen können (siehe Abschnitt 4.8 und 4.7).

Vor Einleitung der Therapie sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten mit Blutdruck- und Herzfrequenzparametern und familienanamnestisch bekannten plötzlichen kardialen/unerklärten Todesfällen beurteilt werden, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Bradykardie undQTVerlängerung/einem Arrhythmie-Risiko zu ermitteln. Während der Dosistitration und -stabilisierung sollten die Herzfrequenz- und Blutdruckparameter fortlaufend einmal wöchentlichund im ersten Jahr mindestens alle 3 Monate unter Berücksichtigung der klinischen Beurteilung kontrolliert werden. Danach sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate erfolgen, nach Dosisanpassungen häufiger. Die Behandlung mit Guanfacin von Patienten mit anamnestisch bekannter Hypotonie, Herzblock, Bradykardie oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder einer Vorgeschichte mit Synkope oder einem Zustand, der sie für das Auftreten eines Kreislaufkollapses anfällig machen kann, wie z. B. Hypotonie,orthostatische Hypotonie, Bradykardie oder Dehydratation, ist mit Vorsicht durchzuführen. Vorsicht ist ferner geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Antihypertensiva oder anderen Arzneimitteln, dieden Blutdruck oder die Herzfrequenz senken oder das Risiko für eine Synkope erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sind anzuweisen, reichlich Flüssigkeit zu trinken. Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz bei Therapieabbruch Nach dem Absetzen von Guanfacin kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks und der Pulsfrequenz kommen. Nach der Markteinführung wurde bei abruptem Absetzen der Behandlung in sehr seltenen Fällen eine hypertensive Enzephalopathie beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko eines Blutdruckanstiegs beim Absetzen zu minimieren, ist die Tagesgesamtdosis in Schritten von höchstens1 mg alle 3 bis 7 Tage zu verringern (siehe Abschnitt 4.2). Bei einer Reduktion der Dosis oder beim Absetzen der Behandlung müssen Blutdruck und Puls überwacht werden. QTc-Intervall In randomisierten doppelblinden Monotherapie-Studien der Phase II-III wurden jeweils Zunahmen der Verlängerung des QTc-Intervalls von 0 (0,0 %) bzw. 2 (0,3 %) unter Placebo und von 1 (0,1 %) bzw. 1 (0,1 %) unter Guanfacin festgestellt, die gegenüber den Ausgangswerten eine Veränderung von über > 60 ms nach Fridericia-Korrektur und Bazett-Korrektur darstellten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar. Guanfacin sollte Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte mit QT-Verlängerung, Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzblock, Bradykardie, Hypokalämie) oder Patienten, die eine medikamentöse Behandlung erhalten, die bekanntermaßen eine Verlängerung des QT-Intervalls verursacht, mit Vorsicht verordnet werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei diesen Patienten ist eine weitereAbklärung des kardialen Status auf der Grundlage des klinischen Urteils erforderlich (siehe Abschnitt 4.8). Sedierung und Schläfrigkeit Guanfacin kann überwiegend zu Beginn der Behandlung Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, diein der Regel 2 bis 3 Wochen andauern, in manchen Fällen aber auch länger fortbestehen können. Daher wird empfohlen, die Patienten während der Dosistitration und -stabilisierung in wöchentlichen Intervallen engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2) und danach alle 3 Monate während des ersten Jahres, wobei die klinische Beurteilung zu berücksichtigen ist. Bevor Guanfacin zusammen mitanderen zentral dämpfenden Substanzen (wie z. B. Alkohol, Sedativa, Phenothiazine, Barbiturate oderBenzodiazepine) angewendet wird, sollte das Potenzial für additive sedierende Wirkungen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten während der Behandlung mit Guanfacin keinen Alkohol trinken. Den Patienten wird davon abgeraten, schwere Maschinen zu bedienen, Fahrzeuge zu führen oder Radzu fahren, bis sie wissen, wie sie auf die Behandlung mit Guanfacin reagieren (siehe Abschnitt 4.7). Suizidgedanken Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Patienten, die mit Guanfacin behandelt wurden, suizidale Ereignisse (einschließlich Suizidgedanken, Suizidversuche und vollendeter Suizid) gemeldet. In denmeisten Fällen hatten die Patienten psychiatrische Grunderkrankungen. Daher wird empfohlen, dassBetreuer und Ärzte

Patienten auf Anzeichen von suizidalen Ereignissen überwachen, sowohl bei derDosisfindung und optimierung, als auch beim Absetzen des Arzneimittels. Patienten und Betreuer sollten angehalten werden, dem zuständigen medizinischen Fachpersonal alle beunruhigenden Gedanken oder Gefühle jederzeit mitzuteilen. Aggression Aggressives Verhalten oder Feindseligkeit wurden in klinischen Studien und in den Erfahrungen nach der Markteinführung von Guanfacin berichtet. Patienten, die mit Guanfacin behandelt werden, sollten auf das Auftreten von aggressivem Verhalten oder Feindseligkeit überwacht werden. Wirkungen auf Körpergröße, Körpergewicht und Körpermassenindex (BMI) Bei Kindern und Jugendlichen, die mit Guanfacin behandelt werden, kann es zu einer Zunahme des BMI kommen. Daher sind Kontrollen von Körpergröße, Körpergewicht und BMI erforderlich, bevor die Therapie eingeleitet wird, die danach alle 3 Monate während des ersten Jahres wiederholt werden,wobei die klinische Beurteilung zu berücksichtigen ist. Danach sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate erfolgen, nach Dosisanpassungen häufiger. Sonstige Bestandteile Paxneury enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn Guanfacin gleichzeitig mit CYP3A4/5-Inhibitoren oder -Induktoren angewendet wird, könnendie Guanfacin-Plasmakonzentrationen ansteigen oder sinken, was sich auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Guanfacin auswirken kann. Guanfacin kann die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5 metabolisiert werden, erhöhen (sieheAbschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Guanfacin ist in vitro ein Inhibitor von MATE1. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Hemmung von MATE1 klinische Relevanz hat. Die Anwendung von Guanfacin begleitend zu MATE1-Substraten kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Studien invitro haben zudem gezeigt, dass Guanfacin bei Maximalkonzentrationen in einer Pfortader eine inhibitorische Wirkung auf OCT1 ausüben kann. Die Anwendung von Guanfacin begleitend zu OCT1-Substraten mit ähnlichem Tmax-Wert (z. B. Metformin) kann zu erhöhten Cmax-Werten dieser Arzneimittel führen. Die pharmakodynamische Wirkung von Guanfacin kann einen additiven Effekt haben, wenn das Arzneimittel gleichzeitig mit anderen Mitteln eingenommen wird, die zu Sedierung, Hypotonie odereiner Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt 4.4). Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Manrechnet jedoch mit vergleichbaren Resultaten bei Kindern und Jugendlichen im angegebenen Altersbereich. Arzneimittel, die zur QT-Verlängerung führen Guanfacin verursacht eine Abnahme der Herzfrequenz. Angesichts der Wirkung von Guanfacin auf die Herzfrequenz wird die gleichzeitige Anwendung von Guanfacin mit Arzneimitteln, die zu einerVerlängerung des QT-Intervalls führen, generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). CYP3A4- und CYP3A5-Inhibitoren Vorsicht ist geboten, wenn Guanfacin bei Patienten angewendet wird, die Ketoconazol und andere moderate oder starke CYP3A4/5-Inhibitoren einnehmen. Es wird zu einer Senkung der Guanfacin- Dosis innerhalb

des empfohlenen Dosisbereichs geraten (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung von Guanfacin mit moderaten oder starken CYP3A4/5-Inhibitoren erhöht die Guanfacin-Konzentrationen im Plasma und das Risiko für unerwünschte Reaktionen wie Hypotonie, Bradykardieund Sedierung. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol kam es zu einem erheblichen Anstieg der Rate und des Umfangs der Guanfacin-Exposition. Die Höchstkonzentrationen von Guanfacin im Plasma (Cmax) und die Exposition (AUC) nahmen um das 2- bzw. 3-Fache zu. Andere CYP3A4/5- Inhibitoren können eine vergleichbare Wirkung haben; Tabelle 3 enthält eine Auflistung von Beispielen für moderate und starke CYP3A4/5Inhibitoren, die jedoch nicht endgültig ist. CYP3A4-Induktoren Wenn die Patienten Guanfacin gleichzeitig mit einem CYP3A4-Induktor einnehmen, wird zu einer Erhöhung der Dosis von Guanfacin innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs geraten (siehe Abschnitt 4.2). Zu einer signifikanten Abnahme der Rate und des Umfangs der Guanfacin-Expositionkam es bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, einem CYP3A4-Induktor. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax) und die Exposition (AUC) von Guanfacin nahmen um 54 %bzw. 70 % ab. Andere CYP3A4-Induktoren können eine ähnliche Wirkung haben; Tabelle 3 enthält eine Auflistung von Beispielen für CYP3A4/5-Induktoren, die jedoch nicht endgültig ist. Tabelle 3 Moderate CYP3A4/5Inhibitoren Aprepitant Atazanavir Ciprofloxacin Crizotinib Diltiazem Fluconazol Fosamprenavir Imatinib Verapamil Grapefruitsaft

Starke CYP3A4/5-Inhibitoren CYP3A4-Induktoren Boceprevir Chloramphenicol Clarithromycin Indinavir Itraconazol Posaconazol Ritonavir Saquinavir Suboxon Telaprevir Telithromycin

Bosentan Carbamazepin Efavirenz Etravirin Nevirapin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Primidon Rifabutin Rifampicin Johanniskraut Siehe Abschnitt 4.2 zu weiteren Dosierungsempfehlungen

Valproinsäure Die gleichzeitige Anwendung von Guanfacin und Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Valproinsäurekonzentrationen führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt; allerdings werden Guanfacin und Valproinsäure durch Glucuronidierung verstoffwechselt, und diesführt möglicherweise zu einer kompetitiven Hemmung. Wenn Guanfacin gleichzeitig mit Valproinsäure angewendet wird, sollten die Patienten auf mögliche additive zentralnervöse (ZNS) Wirkungen beobachtet werden und eine Überwachung der Valproinsäurekonzentrationen im Serumsollte in Erwägung gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Anpassung der Dosisvon Valproinsäure und Guanfacin angezeigt sein. Antihypertensiva Vorsicht ist geboten, wenn Guanfacin gleichzeitig mit antihypertensiven Arzneimitteln angewendetwird, da ein Potenzial für additive pharmakodynamische Wirkungen wie Hypotonie und Synkope besteht (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimittel mit zentral dämpfender Wirkung Bei gleichzeitiger Anwendung von Guanfacin mit zentral dämpfenden Arzneimitteln (z. B. Alkohol,

Sedativa, Hypnotika, Benzodiazepine, Barbiturate und Antipsychotika) ist wegen des Potenzials für additive pharmakodynamische Wirkungen wie Sedierung und Somnolenz Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Orales Methylphenidat In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen hatten weder Guanfacin noch retardiertes Methylphenidat-HCl (als Osmotic Release Oral System) einen Einfluss auf die Pharmakokinetik desjeweils anderen Arzneimittels, wenn beide in Kombination eingenommen wurden. Lisdexamfetamindimesilat In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen induzierte die Anwendung von Guanfacin in Kombination mit Lisdexamfetamindimesilat einen Anstieg der maximalen GuanfacinPlasmakonzentrationen um 19 %, während die Exposition (AUC) um 7 % erhöht war. Diese geringfügigen Änderungen werden nicht als klinisch bedeutsam gewertet. In dieser Studie wurde keineWirkung auf die DAmphetamin-Exposition nach der Kombination von Guanfacin und Lisdexamfetamindimesilat beobachtet. Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln Guanfacin sollte nicht zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden, da dies die Exposition erhöht. Es wurde nachgewiesen, dass fettreiche Mahlzeiten einen signifikanten Einfluss aufdie Resorption von Guanfacin haben (siehe Abschnitt 4.2).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Guanfacin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Guanfacin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Guanfacin und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen und toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Guanfacin und seine Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für dasgestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Guanfacin verzichtet werden soll/die Behandlung mit Guanfacin zu unterbrechenist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Wirkung von Guanfacin auf dieFertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Wirkung auf die männliche Fertilität gezeigt (sieheAbschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen vonMaschinen

Guanfacin hat mäßigen bis großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zumBedienen von

Maschinen. Guanfacin kann Schwindel und Schläfrigkeit verursachen. Diese Wirkungen treten vorwiegend zuBeginn der Behandlung auf und können bei Fortsetzung der Behandlung seltener werden. Auch Synkope wurde beobachtet. Die Patienten sind vor diesen möglichen Wirkungen zu warnen und darauf hinzuweisen, dass sie aufdie genannten Tätigkeiten verzichten müssen, falls sie von diesen Wirkungen betroffen sind (siehe Abschnitt 4.4).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen sind Somnolenz (40,6 %), Kopfschmerzen (27,4 %), Müdigkeit (18,1 %), Oberbauchschmerzen (12,0 %) und Sedierung (10,2 %). Die schwerwiegendsten, häufig gemeldeten Nebenwirkungen sind Hypotonie (3,2 %), Gewichtszunahme (2,9 %), Bradykardie (1,5 %)und Synkope (0,7 %). Die Nebenwirkungen Somnolenz und Sedierung traten überwiegend zu Beginn der Behandlung auf und können im typischen Fall 2 bis 3 Wochen andauern, in manchen Fällen aber auchlänger fortbestehen. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgende Tabelle zeigte alle Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien und Spontanmeldungen zusammengetragen wurden. Alle Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen sind kursiv gesetzt. Die nachfolgend verwendeten Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100),selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 4. Nebenwirkungen Systemorganklasse

Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel-Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen

Überempfindlichkeit Verminderter Appetit Depression Angst Affektlabilität Insomnie Durchschlafstörungen Albträume Agitierheit Aggression Halluzinationen Somnolenz Kopfschmerzen Sedierung Schwindel Lethargie Krampfanfall Synkope/Bewusstlosigkeit Orthostatischer Schwindel Hypersomnie Bradykardie AV-Block 1. Grades Tachykardie Sinusarrhythmie Hypotonie

Gelegentlich Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Sehr häufig Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Selten Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Herzerkrankungen

Gefäßerkrankungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Untersuchungen

Orthostatische Hypotonie Blässe Hypertonie Hypertensive Enzephalopathie

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten

Asthma

Gelegentlich

Bauchschmerzen Erbrechen Diarrhö Übelkeit Verstopfung Bauch-/Magenbeschwerden Mundtrockenheit Dyspepsie Hautausschlag

Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Häufig

Pruritis Enuresis

Gelegentlich Häufig

Pollakisurie Erektile Dysfunktion

Gelegentlich Nicht bekannt

Ermüdung

Sehr häufig

Reizbarkeit Asthenie Brustkorbschmerzen Unwohlsein Blutdruckabfall Gewichtszunahme Blutdruckanstieg Abnahme der Herzfrequenz Anstieg der Alaninaminotransferase

Häufig Gelegentlich Gelegentlich Selten Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Somnolenz/Sedierung, Hypotonie, Bradykardie und Synkope Der Gesamtpool der mit Guanfacin behandelten Patienten zeigt, dass es bei 40,6 % der mit Guanfacin behandelten Patienten zu Somnolenz und bei 10,2 % zu Sedierung kam. Bradykardie trat bei 1,5 %, Hypotonie bei 3,2 % und Synkope bei 0,7 % aller mit Guanfacin behandelten Patienten auf. Das Auftreten von Somnolenz/Sedierung und Hypotonie war in den ersten Wochen der Behandlung am stärksten ausgeprägt und nahm danach allmählich ab. Wirkungen auf Körpergröße, Körpergewicht und Körpermassenindex (BMI) Eine sorgfältige Überwachung des Körpergewichts deutet darauf hin, dass Kinder und Jugendliche, die Guanfacin in der Studie einnahmen (d. h. eine Behandlung an 7 Tagen pro Woche während des gesamten Jahres), eine um Alter und Geschlecht normalisierte mittlere Veränderung der BMI- Perzentile gegenüber dem Ausgangwert um 4,3 im Verlauf von 1 Jahr erreichten (die durchschnittlichen Perzentilen zu Studienbeginn (Baseline) und nach 12 Monaten waren 68,3 bzw. 73,1). Folglich sollten Körpergröße, Körpergewicht und BMI im Rahmen der routinemäßigen Überwachung zu Beginn der Behandlung und während des ersten Jahres alle 3 Monate kontrolliertwerden, und danach alle 6 Monate unter Berücksichtigung der klinischen Beurteilung und Führen einer Wachstumstabelle.

Umfassende QT /QTc-Studie Die Wirkung von 2 Dosisstufen einer Guanfacin-Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung(4 mg und 8 mg) auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und verumkontrollierten Cross-over-Studie an gesunden Erwachsenen untersucht. Bei beiden Dosen wurdeeine offensichtliche Zunahme des mittleren QTc-Intervalls beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. In randomisierten, doppelblinden Monotherapie-Studien der Phase II-III wurden jeweils Zunahmender QTcIntervall-Verlängerung bei 0 (0,0 %) bzw. 2 (0,3 %) der Patienten unter Placebo und bei (0,1 %) bzw. 1 (0,1 %) der Guanfacin-Patienten beobachtet, welche die Veränderung gegenüber demAusgangswert um mehr als 60 ms nach Fridericia-Korrektur und Bazett-Korrektur überschritten. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar. Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz beim Absetzen von Guanfacin Nach dem Absetzen von Guanfacin kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks und der Pulsfrequenzkommen. Nach der Markteinführung wurde bei abruptem Absetzen von Guanfacin in sehr seltenen Fällen eine hypertensive Enzephalopathie beschrieben (siehe Abschnitt 4.4). In einer Studie zur Aufrechterhaltung der Wirksamkeit mit Kindern und Jugendlichen wurden nach dem Absetzen von Guanfacin Anstiege des mittleren systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks vonetwa 3 mmHg bzw. 1 mmHg über den ursprünglichen Ausgangswert hinaus beobachtet. Die individuellen Anstiegswerte können jedoch auch über den durchschnittlichen Veränderungen liegen.Die Blutdruckanstiege wurden bei einigen Patienten am Ende der Nachuntersuchungsphase beobachtet, deren Dauer zwischen 3 und 26 Wochen nach Gabe der letzten Dosis lag (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Erwachsene Patienten Guanfacin wurde bei Erwachsenen mit ADHS nicht untersucht.Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zu den Anzeichen und Symptomen einer Überdosierung gehören Hypotonie, initiale Hypertonie, Bradykardie, Lethargie und Atemdepression. Nach einer Überdosierung von Guanfacin um das 3-Fache der empfohlenen Tagesdosis wurde auch hämodynamische Instabilität beobachtet. Die Behandlung einer Guanfacin-Überdosierung sollte eine Überwachung auf diese Anzeichen undSymptome und entsprechende Therapiemaßnahmen einschließen. Pädiatrische Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren je einschließlich), die Lethargie zeigen, sollten für bis zu 24 Stunden auf die Entwicklung von schwerwiegenderen Toxizitätserscheinungen, wie u. a. Koma, Bradykardie oder Hypotonie, beobachtet werden, weil dieMöglichkeit besteht, dass diese Symptome verzögert auftreten. Die Behandlung einer Überdosierung kann eine Magenspülung beinhalten, wenn diese bald nach der Einnahme des Arzneimittels durchgeführt wird. Zur Begrenzung der Resorption ist die Gabe von Aktivkohle sinnvoll. Guanfacin kann durch Dialyse nur zu 2,4 % und damit nicht in klinisch bedeutsamen Mengen aus dem Körper entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertonika, antiadrenerge Mittel, zentral wirkend,ATC-Code: C02AC02 Wirkmechanismus Guanfacin ist ein selektiver alpha2A-adrenerger Rezeptor-Agonist mit einer 15 bis 20 Mal höheren Affinität für diesen Rezeptor-Subtyp als für Alpha2B- oder Alpha2C-Subtypen. Guanfacin ist kein Stimulans. Der Wirkmechanismus von Guanfacin bei der Behandlung von ADHS ist nicht vollständiggeklärt. Präklinische Forschungen deuten darauf hin, dass Guanfacin die Signalübertragung im präfrontalen Kortex und in den Basalganglien durch eine direkte Modifikation der synaptischen Noradrenalin-Übertragung an den alpha 2A Adrenozeptoren verändert. Pharmakodynamische Wirkungen Guanfacin ist ein bekanntes Antihypertensivum. Durch die Stimulation der alpha2A-adrenergen Rezeptoren bewirkt Guanfacin eine Reduktion der sympathischen Nervenimpulse vom vasomotorischen Zentrum zum Herzen und zu den Blutgefäßen. Dies führt zu einer Abnahme desperipheren Gefäßwiderstandes und des Blutdrucks und zu einer Senkung der Herzfrequenz. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirkungen von Guanfacin in der ADHS-Behandlung wurden in 5 kontrollierten Studien an Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren), 3 kontrollierten Kurzzeitstudien an Kindernund Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, 1 kontrollierten Kurzzeitstudie an Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren und 1 randomisierten klinischen Prüfung zum Arzneimittelentzug an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren untersucht. Alle Teilnehmer erfüllten die Kriterien des DSM-IV-TR für ein ADHS. Die Mehrheit der Patienten erreichte eine optimierte Dosis zwischen 0,05 und 0,12 mg/kg/Tag. In der Phase-3-Zulassungsstudie SPD503-316 wurden 337 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren untersucht, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer einmal täglichen Gabe (Kinder: 1-4 mg/Tag, Jugendliche: 1-7 mg/Tag) zu bewerten. In dieser 12-wöchigen (6 bis 12 Jahre) oder 15-wöchigen(13 bis 17 Jahre) randomisierten, doppelblinden, placebo- und verumkontrollierten (Atomoxetin) Dosistitrationsstudie mit Parallelgruppen zeigte Guanfacin eine signifikant größere Wirksamkeit alsdas Placebo auf die Symptome des ADHS, wie aus den Prüferbewertungen auf der ADHS- Bewertungsskala (ADHD-RS) hervorging. Die ADHS-Bewertungsskala ist ein Maß für die Hauptsymptome des ADHS. Die Ergebnisse für den primären Endpunkt der Studie sind in Tabelle 5zusammengestellt. Tabelle 5. Zusammenfassung der primären Wirksamkeitsparameter für Studie: SPD503-316: ADHD-RS-IV Behandlungsg N ruppen

BaselineADHDRS-IV (SD)

Guanfacin

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (SD) 43,1 (5,5) -23,9 (12,4)

Atomoxetin

43,7 (5,9) -18,6 (11,9)

Placebo

43,2 (5,6) -15,0 (13,1)

Unterschied Responder Unterschied gegenüber gegenüber Placebo (95 % Placebo (95 % KI) KI) Effektgröße -8,9 (-11,9; -5,8) 64,3 % 21,9 % (9,2; 34,7) 0,8 -3,8 (-6,8; -0,7) 55,4 % 13,0 % (0,0; 26,0) 0,3 NZ 42,3 % NZ

Die Ergebnisse der sekundären Endpunkte stimmten mit denen des primären Endpunkts überein. Die prozentualen Anteile der Patienten, welche die Ansprechkriterien erfüllten (≥30 % Reduktion gegenüber dem Ausgangswert beim ADHD-RS-IV-Gesamtscore und ein CGI-I-Wert von 1 oder 2) betrugen 64,3 % für Guanfacin, 55,4 % für Atomoxetin und 42,3 % für Placebo. Guanfacin zeigte auch eine signifikante Besserung bei der Lernleistung, beim schulischen Verhalten sowie beim Verhalten in der Familie, wie die gemessenen WFIRS-P-Werte belegten.

Ferner wurde eine 15-wöchige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Dosisoptimierungsstudie (SPD503-312) an Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren (n=314) durchgeführt, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Guanfacin (1-7 mg/Tag) bei der ADHS-Behandlung zu bestätigen. Guanfacin zeigte eine signifikant größere Besserung des ADHD-RS-IV-Gesamtscores im Vergleich zu Placebo. Mit Guanfacin behandelte Patienten befandensich am Endpunkt der Studie in Bezug auf das Funktionsergebnis in einem statistisch signifikant besseren Zustand als die mit Placebo behandelten Patienten, wie die CGI-S-Messung (Global ClinicalImpression of Severity; Skala zur Erhebung des globalen klinischen Eindrucks des Schweregrades) zeigte. Die Überlegenheit (statistische Signifikanz) gegenüber Placebo in den Domänen Familie, Schule und Lernen des WFIRS-P-Score wurde in dieser Studie nicht nachgewiesen. Studie (SPD503-315) war eine 41-wöchige Studie zur Untersuchung der Langzeitwirksamkeit einer Erhaltungstherapie, die eine offene Phase (bis zu 13 Wochen), gefolgt von einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Absetzphase (bis zu 26 Wochen) umfasste und an pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren je einschließlich) durchgeführt wurde (n=526 in der offenen Phase und n=315 in der doppelblinden randomisierten Absetzphase) und die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer einmal täglichen Gabe von Guanfacin (Kinder: 14 mg/Tag, Jugendliche: 1-7 mg/Tag) in der ADHS-Behandlung bewertete. Guanfacin war dem Placebo bei der langfristigen Erhaltungstherapie von Kindern und Jugendlichen mit ADHS überlegen, wie die Messungen des kumulativen Behandlungsversagens zeigten (49,3 % für Guanfacin und 64,9 %für Placebo, p = 0,006). Ein Behandlungsversagen war definiert als ein Anstieg des ADHD-RS-IV- Gesamtscores um ≥ 50 % und ein Anstieg des CGI-S-Scores um ≥ 2 Punkte im Vergleich zu den entsprechenden Scores beim Baseline-Besuch der Doppelblindphase. Am Ende der doppelblinden Behandlung zeigte ein signifikant größerer Anteil von Patienten in der Guanfacin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein unauffälliges Verhalten oder eine Borderline-Störung, wie die Messungen auf der CGI-S-Skala (Global Clinical Impression of Severity) belegten, die auch eine Bewertung der Funktionsfähigkeit einschlossen. Die Überlegenheit (statistische Signifikanz) gegenüber Placebo im Hinblick auf die Domänen Verhalten in Familie und Schule und Lernen des WFIRS-P-Scores konnte in dieser Studie nicht übereinstimmend nachgewiesen werden. Ähnliche Ergebnisse für die Wirksamkeit von Guanfacin in der ADHS-Behandlung wurden in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Gabe einer Fixdosis Bereich 1-4 mg/Tag) an pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren je einschließlich) erzielt. Studie SPD503-301 und SPD503-304 waren 8- bzw. 9-wöchige Studien, die beide in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurden. In beiden Studien zeigte Guanfacin im Vergleich zu Placebo eine signifikant größere Besserung in Bezug auf die Veränderung des Scores derADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS-IV) zwischen Ausgangswert und Abschlussbeurteilung während der Behandlung (die Placeboadjustierte Abnahme des nach der Methode der kleinsten Quadrate (LS)bestimmten Mittelwerts lag zwischen 5,4 und 10,0; p < 0,02). Studie SPD503-314 wurde an Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren durchgeführt, um die Wirksamkeit einer einmal täglich entweder morgens oder abends verabreichten Dosis von Guanfacin (1-4 mg) zu bewerten. Bei dieser Studie handelte es sich um eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Dosisoptimierungsstudie von 9 Wochen Dauer, die in den Vereinigten Staaten und in Kanada durchgeführt wurde. Die Symptome des ADHS wurden anhand der Veränderung der Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 8 (Abschlussbeurteilung während Behandlung) auf der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS-IV) bewertet. Guanfacin zeigte eine signifikant größere Besserung im Vergleich zu Placebo, unabhängig von der Tageszeit (morgens oder abends) der Einnahme (Placebo-adjustierter Unterschied zwischen den nach der Methode der kleinsten Quadrate (LS) bestimmten Mittelwerten: -9,4 bei morgendlicher Einnahme und -9,8 bei abendlicher Einnahme; p < 0,001). Gleichzeitige Anwendung mit Psychostimulanzien Die Wirkung der gleichzeitigen Anwendung mit Psychostimulanzien wurde in einer Studie zur zusätzlichen Gabe von Guanfacin bei Patienten untersucht, die teilweise auf Psychostimulanzien angesprochen hatten. Die Studie wurde als 9-wöchige doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische klinische Prüfung zur Dosisoptimierung durchgeführt. Sie war dazu angelegt, die Wirksamkeit und Sicherheit von

Guanfacin (1, 2, 3 und 4 mg/Tag) zu bewerten, wenn es gleichzeitig mit langwirksamen Psychostimulanzien (Amphetamin, Lisdexamfetamin, Methylphenidat, Dexmethylphenidat) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit derDiagnose ADHS angewendet wurde, die nur suboptimal teilweise auf Psychostimulanzien angesprochen haben. Ein suboptimales Ansprechen war definiert als ein ADHD-RS-IVGesamtscore von ≥ 24 und ein CGI-S-Score ≥ 3 beim Screening und bei der Ausgangswerterhebung. Die primäre Wirksamkeitsbeurteilung war der ADHD-RS-IV-Gesamtscore. Die Ergebnisse zeigten, dass die zusätzlich mit Guanfacin behandelten Patienten eine größere Besserung auf der ADHD-RS-IV erreichten als Patienten mit zusätzlicher Placebo-Gabe (20,7 (12,6)Punkte vs. 15,9 (11,8); Unterschied: 4,9; 95 % KI 2,6; 7,2). Im Hinblick auf das anhand der ADHD- RS-IV erhobene Ansprechen wurden keine Altersunterschiede beobachtet. Studie zu ADHS mit oppositionellen Symptomen Studie SPD503-307 war eine 9-wöchige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Dosisoptimierung mit Guanfacin (1-4 mg/Tag), die an Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren mit ADHS und oppositionellen Symptomen durchgeführt wurde (n=217). Die oppositionellen Symptome wurdenbewertet als Veränderung des Scores der Oppositional Subscale der Conners‘ Parent Rating Scale – revised Long Form (CPRS-R:L) vom Ausgangswert bis zum Endpunkt. Die Ergebnisse zeigen eine statistisch signifikant (p ≤ 0,05) größere mittlere Abnahme der Scores am Endpunkt im Vergleich zumAusgangswert (was auf eine Besserung hinweist) auf der Oppositional Subscale der CPRS-R:L in der Guanfacin-Gruppe im Vergleich zu Placebo (10,9 Punkte vs. 6,8 für Guanfacin vs. Placebo), bei einerEffektgröße von 0,6 (p < 0,001). Diese Abnahmen stellen eine prozentuale Reduktion um 56 % vs. 33 % für Guanfacin vs. Placebo dar.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Guanfacin wird rasch resorbiert und die Spitzenkonzentrationen im Plasma werden bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren je einschließlich) etwa 5 Stunden nach der oralen Anwendung erreicht. Bei Erwachsenen stieg die mittlere Exposition gegenüber Guanfacin(Cmax ~75 % und AUC ~40 %), wenn Guanfacin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde und nicht auf nüchternen Magen (siehe Abschnitt 4.2). Verteilung Unabhängig von der Wirkstoffkonzentration wird Guanfacin in moderatem Umfang (zu etwa 70 %) an Plasmaproteine gebunden. Biotransformation Guanfacin wird über eine CYP3A4/5-vermittelte Oxidation mit Sulfatierung und Glucuronidierung als anschließenden Phase-II-Reaktionen verstoffwechselt. Der im Blut auftretende Hauptmetabolit ist 3-OHGuanfacinsulfat, das pharmakologisch inaktiv ist. Guanfacin ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5 und die Exposition wird von CYP3A4- und CYP3A5Induktoren und -Inhibitoren beeinflusst. In menschlichen Lebermikrosomen zeigte Guanfacin keine Hemmung der Aktivitäten der anderen wichtigen Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 oder CYP3A5); Guanfacin ist vermutlich auch kein Induktor von CYP3A, CYP1A2 und CYP2B6. Transporterproteine Studien in vitro haben gezeigt, dass Guanfacin ein Substrat von OCT1 und OCT2, jedoch nicht von BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2 ist. Guanfacin ist kein Inhibitorvon BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 oder MATE2K, jedoch ein Inhibitorvon MATE1. Es kann bei Maximalkonzentrationen in einer Pfortader ein Inhibitor von OCT1 sein.

Elimination Guanfacin wird über die Nieren mittels Filtration und aktiver Sekretion sowie über die Leber ausgeschieden. Die aktive renale Sekretion wird durch den OCT2-Transporter vermittelt. Mindestens50 % der Ausscheidung von Guanfacin erfolgt über die Leber. Die renale Ausscheidung ist der Haupteliminationsweg (80 %), wobei die Muttersubstanz für 30 % der Radioaktivität im Urin verantwortlich ist. Die im Urin ausgeschiedenen Hauptmetaboliten waren 3-Hydroxy- Guanfacinglucuronid, Guanfacindihydrodiol und 3Hydroxyguanfacinsulfat. Die Eliminationshalbwertszeit von Guanfacin liegt bei etwa 18 Stunden. Die Pharmakokinetik von Guanfacin bei Kindern (6 bis 12 Jahre) und Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit ADHS und gesunden erwachsenen Probanden ist vergleichbar. Besondere Patientengruppen Es wurden keine Studien mit Guanfacin an Kindern unter 6 Jahren mit ADHS durchgeführt. Die systemische Exposition gegenüber Guanfacin ist bei Männern und Frauen, die mit derselbenmg/kgDosis behandelt werden, vergleichbar. Formale pharmakokinetische Untersuchungen zur Ethnie wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine Anhaltspunkte für einen Einfluss der Ethnie auf die Pharmakokinetik von Guanfacin.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien von 78 Wochen Dauer an Mäusen, die mit Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde keine karzinogene Wirkung beobachtet. Bei männlichen Ratten wurde unter der Behandlung mit 5 mg/kg/Tag Guanfacin über 102 Wochen eine signifikante Zunahme der Inzidenzvon Adenomen der Inselzellen des Pankreas beobachtet, aber nicht bei weiblichen Ratten. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. Guanfacin erwies sich in einer Reihe von Testmodellen, darunter der Ames-Test und einchromosomaler Aberrationstest in vitro, als nicht genotoxisch. Bei Tieren (Ratte, Hund) unter der Behandlung mit Guanfacin beobachtete allgemeine Toxizitätserscheinungen waren eine Verlängerung des nicht korrigierten QT-Intervalls (Herz), Milzatrophie und eine Abnahme der weißen Blutzellen, Beeinträchtigungen der Leberfunktion – mitErhöhung von Bilirubin und ALT, Darmreizung und -entzündung, Creatininanstieg und erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (Niere) sowie Hornhauttrübung (Auge) nur bei Ratte und Maus, alveolare Makrophageninfiltration und Pneumonitis sowie reduzierte Spermatogenese. In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten wurden nach Dosen des bis zu 22–Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis auf mg/m2-Basis keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Eine Wirkung auf die Fertilität männlicher Tiere wurde nach einer Dosis von 8 mg/kg/Tag, der niedrigsten getesteten Dosis, festgestellt, die dem 10,8–Fachen der für den Menschen empfohlenenHöchstdosis von 0,12 mg/kg auf der Basis von mg/m2 entspricht. Auf Grund des Fehlens von brauchbaren toxikokinetischen Daten war kein Vergleich mit der klinischen Exposition beim Menschen möglich. Guanfacin zeigte bei Mäusen und Ratten eine Toxizität auf die embryofetale Entwicklung (NOAEL 0,5 mg/kg/Tag) und ebenso bei Kaninchen (NOAEL 3,0 mg/kg/Tag) bei einer Toxizität für die Muttertiere. Auf Grund des Fehlens von brauchbaren toxikokinetischen Daten war kein Vergleich mitder klinischen Exposition beim Menschen möglich.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose (2208) Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Lactose-Monohydrat Povidon K-30 Crospovidon (Typ A) Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (Typ A) Natriumdodecylsulfat Polysorbat 80 Fumarsäure Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC /Aluminium Blisterpackung Paxneury 1 mg Retardtabletten: Packungsgröße von 14 oder 28 Tabletten. Paxneury 2 mg Retardtabletten: Packungsgröße von 14 oder 28 Tabletten. Paxneury 3 mg Retardtabletten: Packungsgröße von 28 Tabletten. Paxneury 4 mg Retardtabletten: Packungsgröße von 28 Tabletten. Paxneury 5 mg Retardtabletten: Packungsgröße von 28 Tabletten. Paxneury 6 mg Retardtabletten: Packungsgröße von 28 Tabletten. Paxneury 7 mg Retardtabletten: Packungsgröße von 28 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L. Avda. Barcelona, 69 08970 Sant Joan Despí Barcelona, Spanien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/24/1908/001 (1 mg x 28 Retardtabletten) EU/1/24/1908/002 (2 mg x 28 Retardtabletten) EU/1/24/1908/003 (3 mg x 28 Retardtabletten) EU/1/24/1908/004 (4 mg x 28 Retardtabletten) EU/1/24/1908/005 (5 mg x 28 Retardtabletten)

EU/1/24/1908/006 (6 mg x 28 Retardtabletten) EU/1/24/1908/007 (7 mg x 28 Retardtabletten) EU/1/24/1908/008 (1 mg x 14 Retardtabletten) EU/1/24/1908/009 (2 mg x 14 Retardtabletten)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DERZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 26.02.2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.