Palsonify – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Palsonify.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Palsonify 20 mg Filmtabletten Palsonify 30 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Palsonify 20 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 20 mg Paltusotin (als Paltusotinhydrochlorid). Palsonify 30 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 30 mg Paltusotin (als Paltusotinhydrochlorid). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette) Palsonify 20 mg Filmtabletten Rosafarbene, bikonvexe, ovale (Länge 16 mm; Breite: 8 mm) Filmtabletten mit der Prägung „PAL“ auf der einen und „20“ auf der anderen Seite. Palsonify 30 mg Filmtabletten Gelbe, bikonvexe, ovale (Länge 18 mm; Breite: 9 mm) Filmtabletten mit der Prägung „PAL“ auf der einen und „30“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Palsonify wird angewendet zur medikamentösen Behandlung von erwachsenen Patienten mit Akromegalie.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Bei nicht medikamentös vorbehandelten Patienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis 20 mg Palsonify einmal täglich oral eingenommen über den Zeitraum von 2 Wochen. Bei guter Verträglichkeit sollte die Dosis danach auf 40 mg einmal täglich erhöht werden. Wenn die 40 mgDosis gut vertragen wird, kann die Dosis nach 2- bis 4-wöchiger Behandlung mit Palsonify 40 mg einmal täglich abhängig vom Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1)-Wert oder den klinischen Anzeichen und Symptomen auf 60 mg einmal täglich erhöht werden.

Bei medikamentös vorbehandelten Patienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis 40 mg Palsonify einmal täglich oral eingenommen. Nach 2- bis 4-wöchiger Behandlung mit Palsonify 40 mg einmal täglich kann die Dosis in Abhängigkeit vom IGF-1-Wert oder den klinischen Anzeichen und Symptomen auf 60 mg einmal täglich erhöht werden. Abhängig von der Verträglichkeit (siehe Abschnitt 4.8) kann die Dosis zeitweilig um 20 mg reduziert werden. Nach Abklingen der Nebenwirkungen kann die Behandlung mit Paltusotin wieder mit der vorherigen Dosis aufgenommen werden. Eine Überwachung der IGF-1-Werte und eine Beurteilung der Symptome sollte regelmäßig nach Ermessen des Arztes erfolgen. Bei Patienten mit hohen IGF-1-Werten zu Beginn der Behandlung kann die Normalisierung der IFG-1-Werte eine längere Behandlungsdauer in Anspruch nehmen. Bei Patienten mit hohen IGF-1-Ausgangswerten (z. B. ≥ 2,5×oberer Grenzwert [ULN]), und insbesondere bei nicht medizinisch vorbehandelten Patienten, ist eine häufigere Neubewertung des Nutzen-RisikoVerhältnisses der Monotherapie in Betracht zu ziehen. Versäumte Dosis Falls die tägliche Dosis Palsonify versäumt wurde, ist der Patient anzuweisen, die ausgelassene Dosis nicht nachzuholen, sondern mit der nächsten planmäßigen Dosis fortzufahren.

Arzneimittelwechselwirkungen Starke Induktoren von CYP3A4/5, UGT1A1 und P-gp Bei gleichzeitiger Anwendung von starken Induktoren (z. B. Carbamazepin) sollte die PaltusotinDosis unter Berücksichtigung der IGF-1-Werte und der Sicherheit des Patienten auf das bis zu 3-Fache der therapeutischen Dosis erhöht werden, ohne jedoch 120 mg täglich zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.5). Moderate oder schwache Induktoren von CAP3A4/P-gp Bei gleichzeitiger Anwendung von moderaten (z. B. Efavirenz) oder schwachen (z. B. Prednison) Induktoren kann die Paltusotin-Dosis unter Berücksichtigung der IGF-1-Werte und der Sicherheit des Patienten erhöht werden, ohne jedoch 120 mg täglich zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.5). Protonenpumpenhemmer (PPI) Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung von PPI (z. B. Lansoprazol, Omeprazol) kann die Dosis Paltusotin auf der Grundlage der IGF-1-Werte und unter Berücksichtigung der Sicherheit des Patienten bis auf das Doppelte der therapeutischen Dosis erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5). Besondere Patientengruppen Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palsonify bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung Zum Einnehmen. Das Arzneimittel wird im Ganzen unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt. Die Einnahme muss auf leeren Magen mindestens 6 Stunden nach einer Mahlzeit (z. B. nach dem Fasten über Nacht) und mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit erfolgen.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tumorexpansion Da Wachstumshormon (GH)-sezernierende Hypophysentumoren sich manchmal vergrößern und dadurch schwerwiegende Komplikationen hervorrufen können (z. B. Einschränkungen des Gesichtsfeldes), ist die sorgfältige Beobachtung aller Patienten unerlässlich. Wenn Anzeichen einer Tumorexpansion auftreten, können andere Behandlungsmaßnahmen sinnvoll sein. Frauen im gebärfähigen Alter Der therapeutische Nutzen einer Senkung des GH-Spiegels und einer Normalisierung der IGF-1Konzentration könnte bei weiblichen Akromegalie-Patienten potenziell zur Wiederherstellung der Fruchtbarkeit führen. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Paltusotin bei Bedarf eine ausreichende Kontrazeptionsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6). Kardiovaskuläre Anomalien In klinischen Studien wurden während der Behandlung mit Paltusotin kardiale Erregungsleitungsstörungen und andere Veränderungen im EKG wie eine Verlängerung des PRIntervalls und Bradykardie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Solche EKG-Veränderungen können bei Patienten mit Akromegalie auftreten. Möglicherweise muss die Dosis gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die die Herzfrequenz verringern (z. B. Betablocker), angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5). Ereignisse im Zusammenhang mit der Gallenblase Palsonify kann die Kontraktilität der Gallenblase hemmen und die Gallensekretion verringern, was zu Gallensteinen oder Gallengrieß führen kann. Während der Behandlung mit Paltusotin wurde über Cholelithiasis und deren Komplikationen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Komplikationen durch Gallensteine vermutet werden, sollte eine Untersuchung und entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Nutzen und Risiko der Behandlung sind gegeneinander abzuwägen um festzustellen, ob die Behandlung mit Paltusotin fortgesetzt werden soll oder nicht. Glukosestoffwechsel Aufgrund seiner Wirkung auf GH, Glukagon und Insulin kann Paltusotin den Glukosehaushalt beeinflussen. Bei mit Palsonify behandelten Patienten wurde in klinischen Studie über Hyperglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Einleitung der Behandlung mit Palsonify oder einer Änderung der Dosis muss der Blutzuckerspiegel überwacht und eine Diabetesbehandlung entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schilddrüsenfunktionsstörungen Somatostatin-Analoga können die Sekretion von schilddrüsenstimulierendem Hormon (TSH) unterdrücken und zu Hypothyreose führen. Während der Behandlung mit Paltusotin wird eine regelmäßige Kontrolle der Schilddrüsenfunktion, (TSH und Gesamt- und/oder freies T4) empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Ernährung Somatostatin-Analoga können bei einigen Patienten die Resorption von Nahrungsfetten verändern. Vitamin-B12-Mangel Bei mit Somatostatin-Analoga behandelten Patienten wurden niedrige Vitamin-B12-Spiegel beobachtet. Wenn klinisch angezeigt, sollte der Vitamin-B12-Spiegel während der Behandlung mit Palsonify überwacht werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkstoffe, die die Konzentration von Paltusotin im Plasma verringern können Starke Induktoren mehrerer Enzyme oder Transporter (CYP3A4/5, UGT1A1 und P-gp) Eine klinische Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass Carbamazepin, ein starker Induktor von CYP3A4/5, UGT1A1 und P-gp, nach der Verabreichung von 60 mg Paltusotin die Cmax und AUC von Paltusotin um 40 % bzw. 70 % reduzierte. Die gleichzeitige Anwendung von Paltusotin und starken Induktoren kann das therapeutische Ansprechen daher beeinträchtigen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken Induktoren (z. B. Carbamazepin) sollte die Dosis von Paltusotin auf der Grundlage der IGF-1-Werte und der Sicherheit des Patienten bis zum Dreifachen der therapeutischen Dosis erhöht werden, ohne jedoch 120 mg täglich zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2). Moderate oder schwache Induktoren von CAP3A4/P-gp Ausgehend von der beobachteten 70%igen Abnahme der Paltusotin-Exposition nach der Anwendung eines starken Induktors (Carbamazepin) wird nach der Anwendung eines moderaten oder schwachen Induktors eine geringere Abnahme der Exposition erwartet. Die gleichzeitige Verabreichung von Paltusotin mit einem moderaten (z. B. Efavirenz) oder schwachen (z. B. Prednison) CYP3A4/P-gpInduktor kann das therapeutische Ansprechen daher beeinträchtigen und je nach klinischem Ansprechen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung mit moderaten (z. B. Efavirenz) oder schwachen (z. B. Prednison) CYP3A4/P-gp-Induktoren kann die Dosis von Paltusotin auf der Grundlage der IGF-1Werte und der Sicherheit des Patienten erhöht werden, ohne jedoch 120 mg täglich zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2). Protonenpumpeninhibitoren Eine klinische Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass PPI zu einer dosisabhängigen Verringerung der AUC von Paltusotin führten; die Abnahme betrug nach der 20 mg-Dosis Paltusotin etwa 20 % und nach der 60 mg-Dosis etwa 40 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Paltusotin und PPI wurde eine dosisabhängige Abnahme der Paltusotin-Exposition beobachtet, die das therapeutische Ansprechen herabsetzen und je nach klinischem Ansprechen eine Dosisanpassung erfordern kann. Bei gleichzeitiger Anwendung mit PPI (z. B. Lansoprazol, Omeprazol) sollte die Dosis von Paltusotin bis zum Doppelten der therapeutischen Dosis erhöht werden, wobei die IGF-1-Werte und die Sicherheit des Patienten zu berücksichtigen sind (siehe Abschnitt 4.2).

Ciclosporin Eine mit gesunden Probanden durchgeführte klinische Studie zeigte, dass nach der Verabreichung von 200 mg Ciclosporin die Exposition gegenüber Paltusotin um fast das Doppelte erhöht war. Eine Dosisanpassung von Paltusotin ist nicht notwendig. Einfluss von Paltusotin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Ciclosporin In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die Anwendung von 40 mg Paltusotin zu einer Abnahme der Cmax und AUC von Ciclosporin im Vollblut um etwa 50 % bzw. 35 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Paltusotin mit Ciclosporin kam es zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ciclosporin. Eine Anpassung der Ciclosporin-Dosis kann erforderlich sein, um therapeutische Spiegel aufrecht zu erhalten. Die Empfehlungen für die therapeutische Überwachung von Ciclosporin sind zu beachten. CYP3A4-Substrate In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die Anwendung von 60 mg Paltusotin zu einer Zunahme der AUC von Midazolam, eines CYP3A4-Substrats, um etwa 30 %. Eine Anpassung der Dosis von CYP3A4-Substraten ohne engen therapeutischen Index ist nicht erforderlich. Vorsicht und angemessene Überwachung werden empfohlen, wenn Paltusotin gleichzeitig mit einem CYP3A4Substrat mit engem therapeutischem Index (z. B. Tacrolimus) angewendet wird. CYP2D6-Substrate Paltusotin wirkt in vitro als Inhibitor von CYP2D6 (siehe Abschnitt 5.2). Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Paltusotin mit einem CYP2D6-Substrat (z. B. Carvedilol, Nebivolol, Metoprolol, Fluoxetin oder Dextromethorphan) geboten. Es wurde keine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Eine Anpassung der Dosis von CYP2D6-Substraten ist nicht erforderlich. P-gp-Substrate Paltusotin wirkt in vitro als Inhibitor von P-gp (siehe Abschnitt 5.2). Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Paltusotin mit einem P-gp-Substrat mit engem therapeutischem Index (z. B. Digoxin) geboten. Es wurde keine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Eine Anpassung der Dosis von P-gp-Substraten ist nicht erforderlich. Metformin Eine klinische Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung von Metformin und Paltusotin zu einer Abnahme der Metformin-Exposition um 22 % und der Cmax um 39 % führte. Das klinische Ergebnis wird als relevant angesehen, da es auf Grundlage von In-vitroBefunden zur Hemmung von MATE durch Paltusotin nicht zu erwarten ist. Dennoch wird die Veränderung der Metformin-Exposition nicht als klinisch signifikant angesehen. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich. Pharmakodynamische Wechselwirkungen Antidiabetika Bei Insulin und Antidiabetika können Dosisanpassungen erforderlich sein, wenn sie gleichzeitig mit Paltusotin verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). Kardiovaskuläre Arzneimittel Bei Arzneimitteln mit bradykarden Wirkungen, wie Betablockern, Calciumkanalblockern oder Wirkstoffen zur Regulierung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts, können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie Somatostatin-Analoga können die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4). Daher werden die Überwachung der Schilddrüsenfunktion und die klinische Überwachung während einer gleichzeitigen Behandlung mit Schilddrüsenhormonen empfohlen, da diese zu einem Ungleichgewicht der Schilddrüse führen kann.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Paltusotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben bei menschlicher Exposition keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Form einer Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen wird empfohlen, die Anwendung von Palsonify während der Schwangerschaft zu vermeiden . Stillzeit Es ist nicht bekannt ob Paltusotin/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Paltusotin/Metaboliten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Palsonify unterbrochen werden. Fertilität Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Paltusotin auf die Fertilität beim Menschen vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keinen Einfluss auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität gezeigt haben, wurden Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter weiblicher Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Palsonify hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Gastrointestinale Symptome wie Diarrhoe (18 %), Abdominalschmerz (7 %), Übelkeit (5 %) und abdominale Beschwerden (3 %) waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Paltusotin. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Sicherheit von Paltusotin wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei 169 Erwachsenen mit Akromegalie untersucht. In allen Phase-II- und -III-Studien und offenen Erweiterungsstudien (OLE) zu Akromegalie wurden insgesamt 233 Patienten mit Paltusotin behandelt. Die mediane Dauer der Behandlung von Akromegalie-Patienten mit Paltusotin betrug 65,4 Wochen (Spanne: 0,7 bis 244,3 Wochen). Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeit geordnet wie folgt aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 1: Nebenwirkungen Systemorganklasse Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Erkrankungen des Nervensystems Herzerkrankungen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nebenwirkung Hyperglykämie Verminderter Appetit Kopfschmerzen Schwindelgefühl Sinusbradykardiea Diarrhoe Abdominalschmerz Übelkeit Abdominale Beschwerden Abdominelle Distension Erbrechen Cholelithiasis Gallengangssteine Alopezie

Häufigkeit Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Häufig Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Häufig

Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Allgemeine Erkrankungen und Ermüdung Häufig Beschwerden am Verabreichungsort a Sinusbradykardie umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Sinusbradykardie und Bradykardie. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Bradykardie Bei 6 % der mit Paltusotin behandelten Patienten traten Bradykardie-Ereignisse auf; sie waren asymptomatisch und führten nicht zum Absetzen des Arzneimittels. Die Ereignisse traten bei Patienten mit und ohne Bradykardie in der Vorgeschichte in den ersten drei Behandlungsmonaten auf und es bestand kein klarer Zusammenhang mit der Dosis. Die mittlere Reduktion der Herzfrequenz betrug 6 Schläge pro Minute (bpm) (siehe Abschnitt 4.4). Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Gallenblase In randomisierten Studien trat zwischen 6 und 9 Monate nach Beginn der Behandlung mit Paltusotin eine Cholelithiasis auf. Von allen im klinischen Entwicklungsprogramm mit Paltusotin behandelten Patienten entwickelten 4,7 % eine Cholelithiasis und 0,4 % Gallengangssteine. Bei 8,3 % (2/24) der Patienten, die keine frühere Behandlung mit Somatostatin-Rezeptor-Liganden erhalten hatten, wurde über Cholelithiasis berichtet. Kein Patient setzte Paltusotin aufgrund von Cholelithiasis ab (siehe Abschnitt 4.4). Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Die meisten gastrointestinalen Nebenwirkungen traten innerhalb der ersten zwei Monate nach Beginn der Behandlung mit Paltusotin auf, waren alle nicht schwerwiegend und hatten eine mittlere Dauer von 4 bis 12 Tagen. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war von leichter Ausprägung, keine waren schwerwiegend und sie besserten sich bei fortgesetzter Behandlung. Kein Patient setzte das Präparat aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ab. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen einer Überdosierung vor und es wurden keine Fälle einer Überdosierung von Paltusotin beobachtet. Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass eine Überdosierung zu Bradykardie oder Hypertonie führen kann. Wenn eine Überdosierung vermutet wird, sollten unterstützende Maßnahmen angewendet werden, die überlicherweise bei der Behandlung einer Überdosierung von Arzneimitteln mit Bradykardie-Potenzial eingesetzt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga, ATC-Code: H01CB06 Wirkmechanismus Paltusotin hemmt ähnlich wie das natürliche Hormon Somatostatin (SST) die Sekretion von GH und IGF-1. Paltusotin entfaltet seine pharmakologische Wirkung durch hochselektive Bindung (> 4 000fach) an den Somatostatin-Rezeptor 2 (SST2) und besitzt eine geringe oder keine Affinität zu anderen SST-Rezeptor-Subtypen. Paltusotin hemmt die Akkumulation von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) durch die Aktivierung von humanem SST2. Es weist eine durchschnittliche halbmaximale effektive Konzentration (EC50) von 0,25 nM auf. Pharmakodynamische Wirkungen Paltusotin bewirkt bei Akromegalie-Patienten eine deutliche Senkung und in vielen Fällen eine Normalisierung der IGF-1- und GH-Spiegel. Kardiale Elektrophysiologie Bei Exposition gegenüber dem 4,6-Fachen der therapeutischen Dosis von 60 mg Paltusotin wurde keine klinisch signifikante Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit und Sicherheit von Paltusotin bei der Behandlung von Erwachsenen mit Akromegalie wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen PhaseIII-Studien im Parallelgruppen-Design (PATHFNDR-2 und PATHFNDR-1) untersucht. Studie PATHFNDR-2 In diese 24-wöchige Studie (PATHFNDR-2) wurden 111 erwachsene Patienten mit Akromegalie aufgenommen, die keine medikamentöse Behandlung erhielten und bei der Randomisierung nicht biochemisch kontrolliert waren. Die Patienten hatten entweder keine frühere medikamentöse Behandlung erhalten oder waren in den 4 Monaten vor dem Screening nicht behandelt worden (nicht medikamentös behandelte Patienten) oder erhielten eine Somatostatin-Rezeptor-LigandenMonotherapie mit Octreotid oder Lanreotid mit Washout während des Screenings (WashoutPatienten). Der IGF-1-Spiegel von nicht medikamentös behandelten Patienten musste ≥ 1,3 × ULN (oberer Grenzwert) und der von Washout-Patienten ≥ 1,1 × ULN (bei einem mindestens 30%igen Anstieg des IGF-1 während des Screeningzeitraums) betragen. Die Patienten wurden für eine Behandlung mit entweder Paltusotin (N = 54) oder Placebo (N = 57) über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen randomisiert. Die Anfangsdosis betrug 20 mg/Tag in den ersten beiden Wochen; nach Bestätigung der Verträglichkeit wurde die Dosis in Woche 2 auf 40 mg/Tag erhöht. In Woche 6 konnte die Dosis auf 60 mg einmal täglich erhöht werden, wenn die 40 mg-Dosis angemessen vertragen wurde und eine biochemische Kontrolle dies bestätigte und der IGF-1-Spiegel in Woche 4 > 0,9 × ULN betrug. Wenn die Dosis nicht vertragen wurde, war während der randomisierten

Kontrollphase der Studie jederzeit eine schrittweise Dosisreduktion erlaubt. Nach Woche 12 wurde die Dosis bis zum Ende der randomisierten Kontrollphase der Studie (Woche 24) beibehalten. Der Anteil der weiblichen Patienten war 53 %; 52 % waren weißhäutig, 31 % asiatisch, 3 % dunkelhäutig oder afroamerikanisch, 9 % waren sonstiger und 5 % unbekannter ethnischer Abstammung. Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie betrug 47 Jahre (9 % waren ≥ 65 Jahre alt). Die mittlere Dauer seit Diagnose der Akromegalie betrug 87 Monate; 89 % der Patienten hatten sich durchschnittlich 75 Monate vor der Studienteilnahme einer Hypophysenoperation unterzogen. Der mittlere IGF-1-Gesamtwert bei Baseline betrug 2,3 × ULN bei den nicht medikamentös behandelten Patienten und 1,5 × ULN bei den Washout-Patienten. Der primäre Endpunkt wurde erreicht; 55,6 % der Paltusotin-Patienten erzielten in Woche 24 eine biochemische Kontrolle (IGF-1-Spiegel ≤ 1,0 × ULN) verglichen mit 5,3 % der Placebopatienten (pWert < 0,0001). Neben der Erreichung des primären Endpunkts bewirkte Paltusotin sowohl bei den nicht medikamentös behandelten Patienten (42,5 %) als auch bei den Washout-Patienten (92,9%) eine statistisch signifikante (p-Wert < 0,0001) Reduktion des IGF-1 auf Werte im Normbereich, verglichen mit den Placebopatienten, unabhängig von deren Behandlungsvorgeschichte (Tabelle 2). Eine Analyse der Veränderung des IGF-1 von der Baseline bis Woche 24 zeigte, dass, während die mittleren IGF-1 × ULN-Spiegel der Paltusotin- und Placebogruppe bei Baseline übereinstimmten (2,0 bzw. 2.2), Paltusotin bei allen Patienten und sowohl bei der nicht medizinisch behandelten als auch der Washout-Gruppe einen statistisch signifikanten Unterschied (p-Wert < 0,0001) im Vergleich zu den Placebopatienten ergab (Tabelle 2). Tabelle 2: Studie PATHFNDR-2 – Gesamtergebnisse zur Wirksamkeit basierend auf dem IGF1-Spiegel Paltusotin Placebo p-Wert Normalisierung des IGF-1 (N=54) (N=57) Anteil der Patienten, die in Woche 24 einen IGF-1-Spiegel 30 (55,6 %) 3 (5,3 %) < 0,0001 von ≤ 1,0 × ULN erreichten, n (%) Nicht medikamentös behandelt 17/40 (42,5 %) 1/42 (2 %) < 0,0001 oder vorbehandelt, n/N (%) Therapienaiv, n/N (%) 5/22 (22,7 %) 1/24 (4,2 %) 0,1509 Vorbehandelt, n/N (%) 12/18 (66,7 %) 0/18 (0) < 0,0001 Washout, n/N (%) 13/14 (92,9 %) 2/15 (13,3 %) < 0,0001 Paltusotin Placebo Veränderung des IGF-1 p-Wert gegenüber Baseline (N=54) (N = 57) Veränderung des IGF-1 gegenüber Baseline in -0,819 (0,0789) 0,087 (0,0751) < 0,0001 Woche 24 (x ULN), LSMittelwert (SE) Nicht medikamentös behandelt oder vorbehandelt, LS-0,887 (0,0903) 0,070 (0,0881) < 0,0001 Mittelwert (SE) Therapienaiv, LS-Mittelwert -0,829 (0,1357) 0,046 (0,1299) < 0,0001 (SE) Vorbehandelt, LS-Mittelwert -0,964 (0,1151) 0,108 (0,1151) < 0,0001 (SE) Washout, LS-Mittelwert (SE)

-0,600 (0,1044)

0,152 (0,1008)

< 0,0001

Veränderung des IGF-1×ULN (±SE) gegenüber Baseline

Palsonify

Placebo

0.4 0.2 0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0

Baseline

Woche

Abbildung 11: Studie PATHFNDR-2 – Veränderung des IGF-1 (× ULN), LS-Mittelwert (±SE), gegenüber Baseline je Besuch, alle Patienten Die Studienpopulation schließt alle randomisierten Patienten anhand multipler Imputationsverfahren ein. IGF-1 = Insulin-like Growth Factor-1, LS = kleinste Quadrate (least squares), SE = Standardfehler (standard error), ULN = oberer Grenzwert (upper limit of normal). Eine Analyse der Zeit bis zum Ansprechen ab Randomisierung zeigte, dass 59 % der mit Paltusotin behandelten Patienten während der Studie eine IGF-1-Normalisierung erreichten, verglichen mit 9 % in der Placebogruppe. Die IGF-1-Normalisierung trat größtenteils in den ersten 4 Behandlungswochen ein. Diese Ergebnisse stimmen mit der Analyse des primären Endpunkts überein, die bei der Mehrzahl der mit Paltusotin behandelten Patienten ein fortgesetztes Ansprechen bis zum Ende von Woche 24 zeigte. Tabelle 3: Studie PATHFNDR-2 – Anteil der Patienten mit IGF-1 < 1,3 × ULN Paltusotin Placebo IGF-1 < 1,3 × ULN (N = 54) (N = 57) Anteil der Patienten, die in Woche 24 einen IGF-1-Spiegel < 1,3 × ULN 36 (66,7 %) 8 (14 %) erreichten, n (%) Nicht medikamentös behandelt oder 22/40 (55 %) 4/42 (9,5 %) vorbehandelt, n/N (%) Therapienaiv, n/N (%) 8/22 (36,4 %) 2/24 (8,3 %) Vorbehandelt, n/N (%) 14/18 (77,8 %) 2/18 (11,1 %) Washout, n/N (%) 14/14 (100 %) 4/15 (26,7 %)

p-Wert < 0,0001 < 0,0001 0,0495 0,0001 < 0,0001

Der IGF-1 in Woche 24 basierte auf dem Durchschnitt der letzten zwei IGF-1-Messungen in Woche 22 und 24. Wenn eine der beiden letzten IGF-1-Messungen fehlte, wurde nur ein einzelner Messwert verwendet. Woche 24 ist das Ende des randomisierten, kontrollierten Teils der Studie; falls ein Patient eine Notfallmedikation benötigte, wurde die letzte Messung vor Anwendung der Notfallmedikation benutzt. IGF-1 = Insulin-like Growth Factor-1, ULN = oberer Grenzwert (upper limit of normal). Dem Wirkmechanismus von Paltusotin entsprechend wurden die GH-Zielwerte von < 1,0 ng/ml in Woche 24 bei 57,4 % der mit Paltusotin behandelten Patienten im Vergleich zu 17,5 % der Placebopatienten erreicht (p-Wert < 0,0001) (Tabelle 4). Tabelle 4: Studie PATHFNDR-2 – Anteil der Patienten mit GH < 1,0 × ULN Paltusotin Placebo p-Wert GH < 1,0 × ULN (N = 54) (N = 57) Anteil der Patienten, die in Woche 22 einen GH-Spiegel ≤ 1,0 × ULN 31 (57,4 %) 10 (17,5 %) < 0,0001 erreichten, n (%) Nicht medikamentös behandelt oder 21/40 (52,5 %) 3/42 (7,1 %) < 0,0001 vorbehandelt, n/N (%) Therapienaiv, n/N (%) 8/22 (36,4 %) 1/24 (4,2 %) 0,0148 Vorbehandelt, n/N (%) 13/18 (72,2 %) 2/18 (11,1 %) 0,0005 Washout, n/N (%) 10/14 (71,4 %) 7/15 (46,7 %) 0,3297 GH = Wachstumshormon (growth hormone), ULN = oberer Grenzwert (upper limit of normal). Studie PATHFNDR-2 erfasste den Schweregrad von 7 mit Akromegalie assoziierten klinischen Symptomen (Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwitzen, Ermüdung, Schwäche in den Beinen, Schwellung und taubes Gefühl oder Kribbeln) anhand des Akromegalie-Symptomtagebuchs (ASD), wobei jedem Aspekt (Item) ein Punktwert zwischen 0 (keine Symptome) und 10 (schlimmste Symptome) zugewiesen wurde. Ein vorläufiger Schwellenwertbereich zur Charakterisierung einer bedeutenden Veränderung des ASD-Gesamtscores bei einem Patienten ist eine Veränderung von -4 bis -6 Punkten für eine Verbesserung oder Verschlechterung bei einer Gesamtpunktzahl von 70. Bei Baseline hatten die Patienten leichte bis mittelschwere Symptome. Die Veränderung des ASDGesamtscores von Baseline bis Woche 24 zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung von -2,669 bei den mit Paltusotin behandelten Patienten gegenüber einer Verschlechterung von 2,754 bei den Placebopatienten (p-Wert = 0,0039). Bei nicht medikamentös behandelten oder vorbehandelten Patienten, die Paltusotin erhielten, zeigte der ASD-Score eine Verbesserung von -4,187 gegenüber einer Verschlechterung von 0,163 bei Placebopatienten. In der Washout-Gruppe wurde bei den mit Paltusotin behandelten Patienten eine Verbesserung von -1,610 gegenüber einer Verschlechterung von 5,777 bei den Placebopatienten festgestellt (Tabelle 5). Tabelle 5: Veränderung des ASD-Gesamtscores von Baseline bis Woche 24 in Studie PATHFNDR-2 Behandlungsunter Paltusotin Placebo schied p-Wert (N = 54) (N = 57) (95%-KI) Veränderung des ASD-Gesamtscores von Baseline bis Woche 24 -5,423 (-9,070; LS-Mittelwert (SE) -2,669 (± 1,422) 2,754 (± 1,364) 0,0039 1,776) Nicht medikamentös -4,349 (-8,831; behandelt oder -4,187 (± 1,605) 0,163 (± 1,565) 0,0570 0,132) vorbehandelt -5,868 (-11,336; Therapienaiv -3,189 (± 1,976) 2,669 (± 1,848) 0,0367 0,380) -1,963 (-9,44; Vorbehandelt -5,344 (± 2,547) -3,381 (± 2,621) 0,5967 5,518)

Behandlungsunter schied p-Wert (95%-KI) -7,387 (-13,638; Washout -1,610 (± 2,209) 5,777 (± 2,054) 0,0224 1,137) Woche 24 ist das Ende des randomisierten, kontrollierten Teils der Studie; falls ein Patient eine Notfallmedikation benötigte, wurde die letzte Messung vor Anwendung der Notfallmedikation benutzt. Der ASD-Gesamtscore bei Baseline ist die Summe der wöchentlichen Durchschnittswerte an oder vor Tag 1 und der ASD-Gesamtscore nach Baseline ist die Summe der wöchentlichen Durchschnittswerte an oder vor dem Tag des planmäßigen Studienbesuchs, einschließlich des Besuchstags selbst, für die 7 Symptom-Items (Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwitzen, Ermüdung, Schwäche in den Beinen, Schwellung und taubes Gefühl oder Kribbeln). Bei Baseline betrug der mittlere ASD-Gesamtscore in der Paltusotingruppe 17,48 und in der Placebogruppe 15,54. ASD = Akromegalie-Symptomtagebuch, KI = Konfidenzintervall, LS = kleinste Quadrate (least squares), S = Standardfehler (standard error). Paltusotin (N = 54)

Placebo (N = 57)

Die Veränderung der Ergebnisse für die einzelnen ASD-Items bei allen Patienten von Baseline bis Woche 24 zeigte bei allen 7 Items einen Trend zugunsten von Paltusotin; 5 davon waren statistisch signifikant (Kopfschmerzen, Schwitzen, Ermüdung, Schwäche in den Beinen, Schwellung; p < 0,05). Die Veränderung des LS-Mittelwerts (±SE) der Symptome, die als am stärksten belastend eingeordnet wurden, von Baseline bis zum Ende der Behandlung betrug -0,553 (± 0,4219) in der PaltusotinGruppe und 0,357 (± 0,3770) in der Placebogruppe; der Behandlungsunterschied belief sich auf -0,910 (95%-KI: -1,976; 0,157) zugunsten von Paltusotin (nomineller p-Wert = 0,0935). Das beobachtete Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil blieb in der offenen Verlängerungsphase der PATHFNDR-2-Studie über 120 Wochen unverändert (siehe Abschnitt 4.8) und der klinische Behandlungsnutzen hielt an. Studie PATHFNDR-1 In diese 36-wöchige Studie (PATHFNDR-1) wurden 58 Patienten aufgenommen, die durch eine Somatostatin-Rezeptor-Liganden-Therapie mit Octreotid- oder Lanreotid-Depot-Injektionspräparaten biochemisch kontrolliert waren. Alle Patienten mussten während des Screenings und bei Randomisierung biochemisch kontrolliert sein (definiert als IGF-1-Spiegel ≤ 1,0 × ULN). Die Patienten wurden für eine Behandlung mit Paltusotin (N = 30) oder Placebo (N = 28) über einen Zeitraum von 36 Wochen randomisiert. Die Dosis konnte abhängig vom IGF-1-Wert von 40 mg auf maximal 60 mg auftitriert bzw. bei mangelnder Verträglichkeit reduziert werden. Nach Woche 24 wurde die Paltusotindosis bis zum Ende der randomisierten Kontrollphase (Woche 36) beibehalten. Der Anteil der weiblichen Patienten war 55 %; 72 % waren weißhäutig, 3 % asiatisch, 5 % schwarzoder afroamerikanisch, 12 % waren sonstiger und 7 % unbekannter ethnischer Abstammung. Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie betrug 55 Jahre (28 % waren ≥ 65 Jahre alt). Die mittlere Dauer seit Diagnose der Akromegalie betrug 155 Monate; 86 % der Patienten hatten sich innerhalb von durchschnittlich 138 Monaten vor der Studienteilnahme einer Hypophysenoperation unterzogen. Der mittlere IGF-1-Wert bei Baseline betrug 0,83 × ULN, der mittlere GH-Wert bei Baseline 0,90 ng/ml. Von den aufgenommenen Patienten waren 59 % zuvor mit Octreotid und 41 % mit Lanreotid behandelt worden. Die Mehrzahl der aufgenommenen Patienten wendete vor dem Screening mittlere oder hohe Dosen einer zugelassenen Somatostatin-Rezeptor-Liganden-Therapie an. Der primäre Endpunkt wurde erreicht; bei 83,3 % der mit Paltusotin behandelten Patienten war die biochemische Kontrolle (IGF-1-Spiegel ≤ 1,0 × ULN) in Woche 36 erhalten verglichen mit 3,6 % der Placebopatienten (Tabelle 6).

Tabelle 6: Studie PATHFNDR-1 – Gesamtergebnisse zur Wirksamkeit basierend auf dem IGF-1-Spiegel Normalisierung des Paltusotin Placebo p-Wert IGF -1 (N = 30) (N = 28) Anteil der Patienten mit fortgesetztem Ansprechen 25 (83,3 %) 1 (3,6 %) < 0,0001 des IGF-1 in Woche 36 (≤ 1,0 × ULN), n (%) Paltusotin Placebo Veränderung des IGF 1 p-Wert gegenüber Baseline (N = 30) (N = 28) Veränderung des IGF-1 0,042 0,833 gegenüber Baseline in < 0,0001 Woche 36 (× ULN), LS(± 0,093) (± 0,096) Mittelwert (SE) Woche 36 ist das Ende des randomisierten, kontrollierten Teils der Studie; falls ein Patient eine Notfallmedikation benötigte, wurde die letzte Messung vor Anwendung der Notfallmedikation benutzt. IGF-1 = Insulin-like Growth Factor1, LS = kleinste Quadrate (least squares), SE = Standardfehler (standard error), ULN = oberer Grenzwert (upper limit of normal). Paltusotin ergab bei Patienten, die von einer vorherigen Somatostatin-Rezeptor-Liganden-Therapie umgestellt wurden, stabile IGF-1-Spiegel, die bis zum Ende des 36-wöchigen Behandlungszeitraums anhielten (IGF-1 × ULN: 0,04 ± 0,093). Im Gegensatz dazu zeigten die IGF-Spiegel bei den zu Placebo randomisierten Patienten in Woche 26 einen Anstieg (IGF-1 × ULN: 0,83 ± 0,096) und der Unterschied zwischen den Gruppen am Ende des Behandlungszeitraums war statistisch signifikant (pWert < 0,0001) (Abbildung 2).

Veränderung des IGF-1×ULN (±SE) gegenüber Baseline

Palsonify

Placebo

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

-0.2 -0.4 Baseline

Woche

Abbildung 2: Studie PATHFNDR-1 – Veränderung des IGF-1 (×ULN), LS-Mittelwert (±SE), gegenüber Baseline je Besuch, alle Patienten Die Studienpopulation schließt alle randomisierten Patienten anhand multipler Imputationsverfahren ein. IGF-1 = Insulin-like Growth Factor-1, LS = kleinste Quadrate (least squares), SE = Standardfehler (standard error), ULN = oberer Grenzwert (upper limit of normal).

Die GH-Zielwerte von < 1,0 ng/ml blieben in Woche 34 bei 87 % der bei Baseline kontrollierten Patienten in der Paltusotingruppe im Vergleich zu 28 % der Patienten in der Placebogruppe erhalten (p-Wert < 0,0003). Studie PATHFNDR-1 erfasste den Schweregrad von 7 klinischen Symptomen der Akromegalie (Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwitzen, Ermüdung, Schwäche in den Beinen, Schwellung und taubes Gefühl oder Kribbeln) anhand des ASD. Ein vorläufiger Schwellenwertbereich zur Charakterisierung einer bedeutenden Veränderung des ASD-Gesamtscores bei einem Patienten ist eine Veränderung von -4 bis -6 Punkten für eine Verbesserung oder Verschlechterung bei einer Gesamtpunktzahl von 70. Bei Baseline hatten die Patienten leichte bis mittelschwere Symptome. Die Veränderung des ASD-Gesamtscores von Baseline bis Woche 36 zeigt eine Verbesserung von -0,606 bei den mit Paltusotin behandelten Patienten gegenüber einer Verschlechterung von 4,558 bei den Placebopatienten (p-Wert = 0,0216) (Tabelle 7). Tabelle 7: Veränderung des ASD-Gesamtscores von Baseline bis Woche 36 in Studie PATHFNDR-1 BehandlungsPaltusotin Placebo unterschied p-Wert (N = 30) (N = 28) (95%-KI) Veränderung des ASD-Gesamtscores von Baseline bis Woche 36 -0,606 -5,164 (-9,536; LS-Mittelwert (SE) 4,558 (± 1,593) 0,0216 (± 1,504) 0,792) Woche 36 ist das Ende des randomisierten, kontrollierten Teils der Studie; falls ein Patient eine Notfallmedikation benötigte, wurde die letzte Messung vor Anwendung der Notfallmedikation benutzt. Der ASD-Gesamtscore bei Baseline ist die Summe der wöchentlichen Durchschnittswerte an oder vor Tag 1 und der ASD-Gesamtscore nach Baseline ist die Summe der wöchentlichen Durchschnittswerte an oder vor dem Tag des planmäßigen Studienbesuchs, einschließlich des Besuchstags selbst, für die 7 Symptom-Items (Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwitzen, Ermüdung, Schwäche in den Beinen, Schwellung und taubes Gefühl oder Kribbeln). Bei Baseline betrug der mittlere ASD-Gesamtscore in der Paltusotingruppe 13,21 und in der Placebogruppe 10,86. ASD = Akromegalie-Symptomtagebuch, KI = Konfidenzintervall, LS = kleinste Quadrate (least squares), S = Standardfehler (standard error). Die Veränderung der Ergebnisse für die einzelnen ASD-Items von Baseline bis Woche 36 zeigten bei allen 7 Items einen Trend zugunsten von Paltusotin; 2 davon waren statistisch signifikant (Gelenkschmerzen und taubes Gefühl oder Kribbeln; p-Wert < 0,05). Kein einzelnes ASD-Item hatte einen besonders starken Einfluss auf den ASD-Gesamtscore; dies deutet darauf hin, dass es bei den mit Paltusotin behandelten Patienten im Vergleich zu den Placebopatienten zu einer Verbesserung und Stabilisierung aller untersuchten Akromegalie-Symptome kam. Die Veränderung des LS-Mittelwerts (± SE) der störendsten Symptome von Baseline bis zum Ende der Behandlung betrug -0,553 (± 0,360) in der Paltusotin-Gruppe und 0,617 (± 0,381) in der Placebogruppe; der Behandlungsunterschied belief sich auf -1,147 (95%-KI: -2,199; -0,094) zugunsten von Paltusotin (nomineller p-Wert = 0,0935). Das beobachtete Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil blieb in der offenen Verlängerungsphase der PATHFNDR-1-Studie über 120 Wochen unverändert (siehe Abschnitt 4.8) und der klinische Nutzen hielt an. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Palsonify eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung der Akromegalie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Bei gesunden Probanden lag die mediane Tmax nach einer einzelnen oralen Dosis zwischen 1,4 und 2,0 Stunden (Tabelle 8). Im Steady State nach einer 60 mg-Dosis betrugen das geometrische Mittel (geometrischer VK %) der Cmax 290 (67,5) ng/ml und das geometrische Mittel (geometrischer VK %) der AUC0-24 2 890 (63,5) ng*h/ml. In der populationspharmakokinetischen (PK) Analyse betrug die Akkumulationsrate 1,31 für die Cmax und 1,55 für die AUC0-24. Der Steady State wird innerhalb von 1 Woche erreicht. Die PK bei gesunden Probanden ist ähnlich wie die bei Patienten mit Akromegalie. Tabelle 8: Expositionsparameter einer Einzeldosis Paltusotin bei 1-stündiger Nüchternheit nach Gabe 20 mg 40 mg 60 mg Cmax (ng/ml)

80,7 (54)

153 (36)

258 (51)

AUC0-24 (ng*h/ml)

651 (53)

1 310 (41)

2 370 (45)

1,4 (0,8-4,0)

1,5 (1,5-4,0)

2,0 (1,0-4,0)

Tmax (h)

Die Daten sind als geometrisches Mittel (geometrischer VK %) dargestellt, mit Ausnahme der Tmax, die als Median (Spanne) dargestellt ist. AUC0-24 = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve über 24 Stunden, Cmax = maximale (Spitzen-) Plasmakonzentration des Wirkstoffs, Tmax = Zeit bis zum Erreichen der maximalen (Spitzen-) Plasmakonzentration nach Gabe des Wirkstoffs. Die absolute Bioverfügbarkeit der Paltusotin-Filmtabletten beträgt 51 %. Auswirkung von Nahrung auf die orale Resorption Im Vergleich zur Verabreichung auf nüchternen Magen reduzierte die Verabreichung von Paltusotin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die AUC um 85 % und die Cmax um 81 %. Die Verabreichung von Paltusotin zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit reduzierte die AUC um 72 % und die Cmax um 68 % (siehe Abschnitt 4.2). Verteilung Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Paltusotin-Filmtabletten ist 406 l. Paltusotin wird stark an die Plasmaproteine Albumin (> 99 %) und α-1-saures Glykoprotein (> 98 %) gebunden. Das Blut-Plasma-Verhältnis betrug knapp 1. Biotransformation Paltusotin wird durch Glucuronidierung und Oxidation überwiegend über die Leber verstoffwechselt. In vitro war der Hauptstoffwechselweg die Glucuronidierung, die hauptsächlich über UGT1A1 und UGT1A9 erfolgt. Ein sekundärer Stoffwechselweg war die Oxidation; sie wurde hauptsächlich durch CYP3A4/5 katalysiert, wobei auch CYP2D6 eine untergeordnete Rolle zukommt. Paltusotin ist ein Pgp-Substrat. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass die Hemmung von UGT1A1 voraussichtlich nicht zu einer klinisch bedeutsamen Erhöhung der Paltusotin-Exposition führt. Elimination Nach Erreichung der maximalen Spiegel nahm die Konzentration von Paltusotin mit einer scheinbaren terminalen Halbwertzeit (t½) von 25,5 Stunden ab; dies unterstützt eine einmal tägliche Anwendung. Die scheinbare Clearance von Paltusotin-Filmtabletten beträgt 11,0 l/h. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Paltusotin war die Ausscheidung über den Stuhl der wichtigste Eliminationsweg; die beobachtete mittlere Gesamtwiederfindung der verabreichten

Radioaktivität betrug 90 % im Stuhl und 3,9 % im Urin. Ein großer Teil von Paltusotin wird unverändert ausgeschieden. Linearität Paltusotin zeigte bei gesunden Probanden eine dosisproportionale Zunahme der Exposition bei Dosen zwischen 20 mg und 120 mg. Scheinbare dosisproportionale Zunahmen der mittleren Steady-StateTalspiegel wurden bei einmal täglicher Gabe von bis zu 60 mg bei Patienten mit Akromegalie beobachtet. Besondere Patientengruppen Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ethnie und UGT1A1-Polymorphismus Geschlecht und UGT1A1-Polymorphismus haben keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Paltusotin. Aufgrund dieser Faktoren ist keine Dosisanpassung von Paltusotin erforderlich. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter (290 Teilnehmer [92 %] im Alter von 18-65 Jahren und 25 ältere Teilnehmer [8 %], einschließlich 20 Teilnehmer im Alter von 65-74 Jahren, 5 im Alter von 75-84 Jahren, keine über 85 Jahre) keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Paltusotin. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Körpergewicht (Mittel: 76 kg; Median: 73 kg; Interquartilbereich: 65-85 kg; min: 45 kg; max: 138 kg) keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Paltusotin. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse (196 weißhäutige Teilnehmer, 12 dunkelhäutige oder afroamerikanische Teilnehmer, 17 chinesische Teilnehmer, 35 japanische Teilnehmer, 48 Teilnehmer anderer ethnischer Abstammung und 7 Teilnehmer unbekannter ethnischer Abstammung) hatte die Ethnie keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Paltusotin. Eingeschränkte Leberfunktion In einer Studie, in der Teilnehmer mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung mit Teilnehmern mit normaler Leberfunktion verglichen wurden, war die Paltusotin-Exposition nicht verändert. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Eingeschränkte Nierenfunktion Da die renale Clearance beim Menschen in der Elimination von Paltusotin eine untergeordnete Rolle spielt, wurde keine spezifische pharmakokinetische Studie zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse mit 279 Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min), 32 mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis < 90 ml/min) und 4 mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis < 60 ml/min) hatte die Nierenfunktion keine bedeutsame Auswirkung auf die Paltusotin-Exposition. Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min) liegen keine Daten vor.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur akuten Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Sicherheitspharmakologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Reproduktions- und Entwicklungstoxizität In Studien zur Fertilität und zur frühen embryonalen Entwicklung von Ratten bei Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag (dem 18-Fachen der klinischen Dosis von 60 mg basierend auf der AUC), wurde kein

Effekt von Paltusotin auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet. Die Weibchen wiesen bei dieser Dosis jedoch eine verringerte Zahl von Gelbkörpern und Einnistungsstellen auf und es traten vermehrte Präimplantationsverluste auf, die zu einer geringeren Zahl lebender Embryos führten; bei Dosen bis zu 75 mg/kg/Tag (dem 5-Fachen der klinischen Dosis von 60 mg basierend auf der AUC) wurden diese Effekte nicht berichtet. Studien zur embryo-fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen mit Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag (Ratte) und 75 mg/kg/Tag (Kaninchen) zeigten keine Hinweise auf teratogene Effekte (bis zum 11Fachen der klinischen Dosis von 60 mg basierend auf der AUC bei Ratten bzw. bis zum 5,2-Fachen bei Kaninchen). Bei Kaninchen kam es bei der höchsten Dosis zu einer erhöhten Inzidenz von mit maternaler Toxizität assoziierten Aborten (verringerte Nahrungsaufnahme und Gewichtsverlust) und zu einer Reduktion des mittleren fetalen Körpergewichts. Dies wurde nicht bei der Dosis von 25 mg/kg/Tag (dem 2,9-Fachen der klinischen Dosis von 60 mg basierend auf der AUC) beobachtet. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde bei 500 mg/kg/Tag, der höchsten getesteten Dosis, während der Entwicklungsphasen vor und nach der Entwöhnung ein verringertes Körpergewicht beobachtet. Bei keiner Dosisstufe traten behandlungsbedingte Effekte auf die sexuelle Reifung oder die verhaltensneurologische oder reproduktive Funktion in der F1 (first filial)-Generation der Ratten auf. Es wurde gezeigt, dass Paltusotin in die Muttermilch übergeht; der Milch-Plasma-Quotient 4 Stunden nach der Verabreichung am Laktationstag (LD) 20 betrug 2,4 bis 3,8.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Copovidon Mikrokristalline Cellulose Crospovidon Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat Mannitol (E 421) Filmüberzug Palsonify 20 mg Filmtabletten Hypromellose Titandioxid (E 171) Triacetin (E 1518) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Eisen(III)-oxid (E 172) Palsonify 30 mg Filmtabletten Hypromellose Titandioxid (E 171) Triacetin (E 1518) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Durch Induktionserwärmung versiegelte Flasche aus weißem Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem weißen kindersicheren Polypropylen (PP)-Verschluss. Jede Flasche enthält 60 Filmtabletten und Silicagel-Trockenmittel. Jeder Umkarton enthält eine Flasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Crinetics Pharmaceuticals Europe GmbH Barbara Strozzilaan 201 1083HN Amsterdam Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/26/2021/001 EU/1/26/2021/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 23. April 2026

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/en verfügbar.