Onerji – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Onerji (60 mg + 7,5 mg)/ml Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml enthält 60 mg Levodopa und 7,5 mg Carbidopa (als Monohydrat). Jede 7,2-ml-Durchstechflasche enthält 432 mg Levodopa und 54 mg Carbidopa (als Monohydrat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jeder ml enthält 3 mg Polysorbat 80. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung (Infusion). Klare, gelbliche Lösung. Der pH-Wert liegt zwischen 9,3 und 9,7 und die Osmolalität bei etwa 900 bis 1 100 mOsm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Onerji wird angewendet zur Behandlung von motorischen Fluktuationen bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit, die durch orale Antiparkinsonpräparate nicht ausreichend kontrolliert wird.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Onerji wird gemeinsam mit einer morgens anzuwendenden oralen Dosis Levodopa angewendet. Zusätzliches orales Levodopa kann nach Bedarf verschrieben werden. Sofern erforderlich, können andere Klassen von Arzneimitteln gegen Parkinson gleichzeitig eingenommen und nach Bedarf angepasst werden. Die maximal empfohlene Tagesdosis von Onerji beträgt 720 mg der Levodopa-Komponente und 90 mg der Carbidopa-Komponente. Die Behandlung mit Onerji besteht aus einer individuellen Tagesdosis, die über einen Zeitraum von 18 Stunden verabreicht wird und etwa 3 Stunden vor der voraussichtlichen Aufwachzeit des Patienten beginnt, sowie einer festen Nachtdosis, die über einen Zeitraum von 6 Stunden verabreicht wird. Einleitung und Hinweise zur Titration • Schritt 1: Berechnen der Tagesgesamtdosis an oralem Levodopa-Äquivalent unter Verwendung der entsprechenden Levodopa-Umrechnungsfaktoren (Tabelle 1). •

Schritt 2: Die Onerji-Behandlung mit der vollen Dosis (720 mg Levodopa) zusammen mit einer morgendlichen oralen Dosis Levodopa einleiten. Wenn Patienten vor Beginn der Behandlung mit Onerji täglich mehr als 720 mg Levodopa-Äquivalent oral eingenommen haben, soll zusätzlich über den Tag verteilt Levodopa oral verabreicht werden, um die Differenz zwischen der täglichen Gesamtdosis von oralem Levodopa abzüglich der 720 mg Levodopa aus Onerji

und der morgendlichen oralen Dosis Levodopa auszugleichen. Wird gemeinsam mit Onerji ein Catechol-O-Methyltransferase(COMT)-Hemmer angewendet, ist zusätzlich der dem COMTHemmer zugewiesene Multiplikationsfaktor auf den Levodopa-Bestandteil von Onerji anzuwenden. •

Schritt 3: Bei Bedarf die orale Zusatzgabe von Levodopa anpassen. Wenn Patienten ihre tägliche Gesamtdosis an Levodopa reduzieren müssen, erst die orale Zusatzdosis Levodopa anpassen, bevor die Onerji-Dosis gemäß Tabelle 2 reduziert wird.

Berechnung der Tagesgesamtdosis der oralen Levodopa-Äquivalente Die Tagesdosis der Levodopa-Äquivalente aus oralen Levodopa-Formulierungen soll ebenso wie die Therapien mit COMT-Hemmern anhand der folgenden Umrechnungsfaktoren bestimmt werden (Tabelle 1). Tabelle 1 Berechnung der Levodopa-Äquivalente Levodopa-Formulierung Dosismultiplikationsfaktor Sofortige Wirkstofffreisetzung Kontrollierte Wirkstofffreisetzung 0,75 Verlängerte Wirkstofffreisetzung 0,5 Wenn ein COMT-Hemmer angewendet wird, die • 1,33 für Entacapon Summe der berechneten Levodopa-Äquivalente • 1,5 für Opicapon multiplizieren mit: • 1,5 für Tolcapon Optimierung und Erhaltungsdosis Die tägliche Levodopa-Dosis durch Onerji wird vom Arzt entsprechend dem Bedarf des Patienten verschrieben, wobei aus 8 Dosierungsschemata zwischen 370 mg und 720 mg gewählt werden kann (Tabelle 2). Tabelle 2 Tägliche Levodopa-Dosis durch Onerji Tagsüber – 18 Stunden Nachts – 6 Stunden Durchflussrate Levodopa-Dosis Durchflussrate Levodopa-Dosis (ml/h) (mg) (ml/h) (mg) 0,64 0,08 0,59 0,08 0,55 0,08 0,50 0,08 0,45 0,08 0,41 0,08 0,36 0,08 0,32 0,08

Täglich gesamt Levodopa-Dosis (mg)

Unterbrechung der Therapie Ein plötzliches Absetzen oder eine schnelle Reduzierung der Dosis von Onerji ohne Anwendung einer alternativen dopaminergen Therapie ist generell zu vermeiden, um das Risiko einer durch Entzug verursachten Hyperpyrexie und Verwirrtheit zu verringern. Wenn der Patient die Behandlung mit Onerji abbrechen muss, ist die Dosis schrittweise zu reduzieren oder der Patient auf orales Levodopa umzustellen. Die Anwendung von Onerji kann ohne weitere Maßnahmen für kurze Zeit (weniger als 3 Stunden) unterbrochen werden, z. B. beim Duschen. Wenn eine längere Unterbrechung der Therapie (von mehr als 3 Stunden) auftritt oder zu erwarten ist, sind Patienten anzuweisen, orales Levodopa gemäß ärztlichen Anweisungen einzunehmen, bis die Behandlung mit Onerji wieder aufgenommen werden kann.

Für den Fall, dass die Gabe von Onerji unterbrochen wird, wird die Verschreibung eines oralen Levodopa-Ersatzpräparats empfohlen. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei Patienten ab 85 Jahren sollte die Dosisanpassung mit Vorsicht erfolgen. Nieren-/Leberfunktionsstörung Es liegen keine Studien zur Pharmakokinetik von Onerji bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen vor. Die Dosierung von Onerji wird individuell durch Titration für die optimale Wirkung angepasst (was einer individuell optimierten Levodopa- und Carbidopa-Plasmakonzentration entspricht); daher werden mögliche Auswirkungen einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung auf die Levodopa- und Carbidopa-Konzentration indirekt bei der Dosistitration berücksichtigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Es gibt im Anwendungsgebiet der Parkinson-Krankheit keinen relevanten Nutzen von Onerji bei Kindern und Jugendlichen. Art der Anwendung Onerji wird 24 Stunden pro Tag als kontinuierliche subkutane Infusion mithilfe eines Arzneimittelabgabesystems in Form einer Pumpe verabreicht. Onerji darf nur mit einem der folgenden Abgabesysteme angewendet werden: • Yurway-Abgabesystem mit einer wiederaufladbaren Yurway-Pumpe, einer sterilen EinwegYurway-Medikamentenkartusche (Reservoir) mit angeschlossenen Durchstechflaschenadaptern. Das Yurway-Abgabesystem wird mit sterilen Einweg-Infusionssets verwendet. Genaue Anweisungen sind dem Yurway-Abgabesystem Benutzerhandbuch zu entnehmen. • Crono-Twin-ND-Pumpe mit sterilen Einwegspritzen (Reservoirs), Durchstechflaschenadaptern und Infusionssets. Genaue Anweisungen sind der Crono-Twin-ND Gebrauchsanweisung zu entnehmen. Onerji darf nicht mit einem anderen Medikamentenabgabesystem verabreicht werden. Nur das Yurway-Abgabesystem und die Crono-Twin-ND sind zur Kompatibilität mit Onerji qualifiziert. Beide Abgabesysteme können so programmiert werden, dass sie über zwei Infusionsstellen pro verschriebenem Onerji-Schema bei Parkinson-Patienten Durchflussraten für die Tages- und Nachtphasen bereitstellen, und sie zeigten eine gleichwertige Leistung. Vor Einleitung der häuslichen Anwendung muss der Arzt beurteilen, ob der Patient das YurwayAbgabesystem oder die Crono-Twin-ND sicher und selbstständig anwenden kann. Nach der Einweisung müssen Patienten, die nicht in der Lage sind, alle wichtigen Ausführungen sicher vorzunehmen, das System mit Unterstützung einer geschulten Betreuungsperson verwenden. Nur Patienten und/oder Betreuungspersonen, die eingewiesen und als kompetent eingestuft wurden, dürfen das Yurway-Abgabesystem oder die Crono-Twin-ND zu Hause bedienen. Sollten sich Schwierigkeiten bei der Anwendung ergeben, sind Schulungen zur Auffrischung anzubieten (siehe Abschnitt 6.6). Zu den für die Infusionsstellen empfohlenen Bereichen gehören das Abdomen, die Flanken und die Außenseiten der Oberschenkel. Bei Bedarf kann auch der posterolaterale Oberarm verwendet werden. Bei einigen schwer zu erreichenden Infusionsstellen, wie den Flanken, kann eine Unterstützung durch eine entsprechend eingewiesene Betreuungsperson erforderlich sein. Die Patienten und (falls zutreffend) ihre Betreuungsperson sind anzuweisen, die Infusionsstellen

täglich zu wechseln, mindestens 2 Wochen lang nicht dieselbe Infusionsstelle zu verwenden und den Infusionsbereich mit einem von ihrem Arzt empfohlenen Desinfektionsmittel zu reinigen. Die Kanülen sollen mindestens 5 cm voneinander entfernt und mindestens 5 cm vom Bauchnabel entfernt platziert werden. Infusionsstellen, die sich auf Hautläsionen (z. B. Knötchen, Hämatome, Bereiche mit Erythemen oder Ödemen) oder über Knochen, Blutgefäßen, auf Tätowierungen oder Narbengewebe befinden, sind zu meiden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3. Gegenanzeigen

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Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Engwinkelglaukom. Gleichzeitige Anwendung von nichtselektiven Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmer) (z. B. Phenelzin, Tranylcypromin). Patienten mit erheblicher kognitiver Beeinträchtigung. Erkrankungen, bei denen Adrenergika kontraindiziert sind, z. B. Phäochromozytom, Hyperthyreose und Cushing-Syndrom.

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4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Somnolenz und Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle Levodopa ist mit Somnolenz und mit Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle in Verbindung gebracht worden (siehe Abschnitt 4.7). Es wurde in sehr seltenen Fällen über plötzlich einsetzende Schlafanfälle während alltäglicher Aktivitäten berichtet, in einigen Fällen ohne vorhergehendes Bewusstsein oder Warnzeichen. Die Patienten müssen darüber informiert und darauf hingewiesen werden, während der Behandlung beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen (siehe Abschnitt 4.7). Patienten, bei denen Somnolenz und/oder Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Zudem kann eine Dosisreduktion oder ein Behandlungsabbruch erwogen werden. Entzugsbedingte Hyperpyrexie und Verwirrtheit Ein Symptomkomplex, der dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelt (gekennzeichnet durch erhöhte Körpertemperatur, Muskelsteifheit, Bewusstseinsveränderungen und autonome Instabilität) und keine andere offensichtliche Ätiologie aufweist, wurde im Zusammenhang mit einer raschen Dosisreduktion, dem Absetzen oder einer Änderung der dopaminergen Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.2). Kardiovaskuläre ischämische Ereignisse Levodopa sollte bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und residualer Vorhof-, AVKnoten- oder Kammerarrhythmie ist die Herzfunktion während des Zeitraums der anfänglichen Dosisanpassungen von Onerji mit besonderer Sorgfalt zu überwachen. Halluzinationen, Psychosen, Verwirrtheit Bei Patienten, die Levodopa einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko für Halluzinationen und Psychosen. Halluzinationen können kurz nach Beginn der Levodopa-Therapie auftreten und sprechen möglicherweise auf eine Verringerung der Levodopa-Dosis an. Halluzinationen können mit Verwirrtheit, Schlaflosigkeit und übermäßigem Träumen einhergehen. Anomales Denken und Verhalten kann sich durch eines oder mehrere Symptome äußern, darunter

paranoide Vorstellungen, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, psychotisches Verhalten, Desorientiertheit, aggressives Verhalten, Agitiertheit und Delirium. Bei Patienten mit einer schweren psychotischen Störung oder einer psychotischen Störung in der Vorgeschichte muss die Behandlung mit Onerji aufgrund des Risikos einer Verschlimmerung der Psychose mit Vorsicht erfolgen. Darüber hinaus können Arzneimittel, die die Wirkung von Dopamin antagonisieren und zur Behandlung von Psychosen eingesetzt werden, die Symptome der Parkinson-Krankheit verschlimmern und die Wirksamkeit von Onerji herabsetzen. Impulskontrolle, zwanghaftes Verhalten Bei den Patienten können unter der Einnahme eines oder mehrerer Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, die den dopaminergen Tonus im Zentralnervensystem erhöhen, ein starker Hang zum Glücksspiel, ein gesteigerter Sexualtrieb, ein starker Drang zum Geldausgeben, Binge Eating oder zwanghaftes Essen und/oder andere starke Dränge auftreten, sowie die Unfähigkeit, diese Dränge zu kontrollieren. In einigen Fällen, wenn auch nicht in allen, wurde berichtet, dass diese Dränge aufhörten, wenn die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt wurde. Da Patienten diese Verhaltensweisen möglicherweise nicht als abnormal erkennen, ist es wichtig, dass verschreibende Ärzte Patienten oder deren Betreuungspersonen gezielt nach dem Auftreten neuer oder verstärkter Spielsucht, sexueller Triebe, unkontrollierter Kaufsucht, Binge Eating oder zwanghaftem Essen oder anderen Drängen während der Behandlung mit Onerji fragen. Wenn bei einem Patienten solche Dränge auftreten, ist eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Onerji zu erwägen. Orthostatische Hypotonie Levodopa kann orthostatische Hypotonie verursachen. Onerji sollte mit Vorsicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die orthostatische Hypotonie verursachen können, z. B. blutdrucksenkende Arzneimittel. Dyskinesien Levodopahaltige Arzneimittel können Dyskinesien verursachen. Eine Dosisreduktion von Onerji oder anderer Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit kann erforderlich sein. Reaktionen an der Infusionsstelle Onerji ist assoziiert mit lokalen Reaktionen an der Infusionsstelle. Die Patienten sind anzuweisen, die Infusionsstellen täglich zu wechseln, mindestens 2 Wochen lang nicht dieselbe Infusionsstelle zu verwenden und den Infusionsbereich mit einem Desinfektionsmittel zu reinigen. Die Kanülen sollen mindestens 5 cm voneinander entfernt und mindestens 5 cm vom Bauchnabel entfernt platziert werden. Infusionsstellen, die sich auf Hautläsionen (z. B. Knötchen, Hämatome, Infektionen, Bereiche mit Erythemen oder Ödemen) oder über Knochen, Blutgefäßen, auf Tätowierungen oder Narbengewebe befinden, sind zu meiden. Die Patienten sind anzuweisen, die Infusionsstelle sorgfältig auf Hautveränderungen zu beobachten, die auf eine mögliche Infektion hindeuten könnten, wie Rötungen in Verbindung mit Wärme, Schwellungen und Schmerzen, insbesondere wenn diese mit Fieber einhergehen. Die meisten Infektionen an der Infusionsstelle können mit topischer oder oraler Antibiose behandelt werden und erfordern keine Unterbrechung der Behandlung mit Onerji. In schwereren Fällen einer Infektion an der Infusionsstelle (z. B. Zellulitis oder Abszess) kann für eine intravenöse Antibiotikatherapie, eine Abszessdrainage und/oder die Entfernung infizierten Hautgewebes eine Hospitalisierung erforderlich

sein. Neuropathie Die Patienten sollten nach Beginn der Behandlung mit Onerji klinisch auf das Auftreten von Neuropathien überwacht werden, insbesondere Patienten mit vorbestehender Neuropathie und Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen oder an Erkrankungen leiden, die mit Neuropathie assoziiert sind. Bei Patienten, die nach Beginn der Behandlung Anzeichen und Symptome einer Neuropathie entwickeln, sind die Spiegel der Vitamine B6, B9 und B12 zu messen (siehe Abschnitt 4.8). Sollten Mängel festgestellt werden, ist zu supplementieren, insbesondere bei ausgeprägt niedrigen Werten. Vitamin-B6-Mangel

Die Behandlung mit Levodopa/Carbidopa kann zu einem Vitamin-B6-Mangel führen, was das Risiko für Krampfanfälle erhöhen kann, insbesondere bei Patienten, die höhere Dosen erhalten, und/oder bei Patienten mit einem schlechten Ernährungszustand. Eine Überwachung der Pyridoxin (Vitamin-B6)Spiegel sowie eine Vitamin-B6-Supplementierung sollten bei Patienten, die hohe Dosen von Levodopa/Carbidopa erhalten, und bei Patienten mit klinischen Anzeichen eines Vitamin-B6-Mangels in Betracht gezogen werden. Depression und Suizidalität Alle Patienten sollen sorgfältig auf die Entwicklung einer Depression mit Suizidneigung beobachtet werden. Chronisches Weitwinkelglaukom Die Patienten können mit Vorsicht mit Onerji behandelt werden, vorausgesetzt, dass der Augeninnendruck gut kontrolliert und der Patient sorgfältig auf Veränderungen des Augeninnendrucks überwacht wird. Peptische Ulkuskrankheit Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren kann die Behandlung mit Levodopa das Risiko für Blutungen im oberen gastrointestinalen Bereich erhöhen. Laborüberwachung Während einer Langzeittherapie wird eine regelmäßige Überprüfung der Leberfunktion, der Blutbildung, Herz-Kreislauf- und Nierenfunktion empfohlen. Beeinträchtigung von Labortests Levodopa kann bei Verwendung von Teststreifen zur Prüfung auf Ketone im Urin eine falsch positive Reaktion hervorrufen, die sich auch durch Kochen der Urinprobe nicht verändert. Bei dem Einsatz von Glucose-Oxidase-Verfahren zum Nachweis von Glukosurie können falsch negative Testergebnisse auftreten. Bei der Interpretation der Plasma- und Urinmessungen von Katecholaminen ist Vorsicht geboten, da eine Levodopa-Therapie deren Spiegel erhöhen kann. Sonstiger Bestandteil Dieses Arzneimittel enthält 3 mg Polysorbat 80 pro ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Onerji durchgeführt. Die folgenden Wechselwirkungen sind aus der generischen Kombination von Levodopa/Carbidopa bekannt. Nichtselektive Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer) Levodopa ist bei Patienten, die mit nichtselektiven Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmer) behandelt werden (z. B. Phenelzin, Tranylcypromin, siehe Abschnitt 4.3), kontraindiziert, da die gleichzeitige Gabe von Levodopa und nicht selektiven MAO-Hemmern zu einer hypertensiven Krise führen kann. Diese Inhibitoren müssen mindestens 14 Tage vor Beginn der Therapie mit Onerji abgesetzt werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Onerji mit den folgenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten: Selektive Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer) Die Anwendung selektiver MAO-B-Hemmer (z. B. Rasagilin und Selegilin) zusammen mit Levodopa kann mit orthostatischer Hypotonie einhergehen. Patienten, die diese Arzneimittel einnehmen, sind entsprechend zu überwachen. COMT-Hemmer (Tolcapon, Entacapon, Opicapon) COMT-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Levodopa. Eine Anpassung der Onerji-Dosis kann erforderlich sein. Amantadin Amantadin hat eine synergistische Wirkung mit Levodopa und kann die mit Levodopa verbundenen unerwünschten renalen und hepatischen Wirkungen verstärken. Eine Anpassung der Onerji-Dosis kann erforderlich sein. Trizyklische Antidepressiva Selten wurde über Nebenwirkungen, darunter Hypertonie und Dyskinesie, berichtet, die bei der gleichzeitigen Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Levodopa auftraten. Antihypertensiva Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa/Carbidopa mit Antihypertensiva kann zu einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie führen. Nach Beginn der Behandlung oder nach einer Dosiserhöhung von Onerji kann eine Dosisreduktion der Antihypertensiva erforderlich sein. Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten und Isoniazid Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Risperidon und Metoclopramid) sowie Isoniazid können die therapeutische Wirkung von Levodopa verringern. Die Patienten sind auf eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome zu überwachen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine adäquaten Erfahrungen mit der Anwendung von Levodopa/Carbidopa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zu Levodopa und Carbidopa haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Onerji während der

Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Stillzeit Levodopa und möglicherweise Levodopa-Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es gibt Hinweise, dass die Milchbildung während der Behandlung mit Levodopa unterdrückt wird. Es ist nicht bekannt, ob Carbidopa oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Carbidopa in die Milch übergeht. Über die Auswirkungen von Levodopa/Carbidopa oder deren Metaboliten auf das Neugeborene/Kind liegen nur unzureichende Informationen vor. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Onerji unterbrochen werden. Fertilität In Reproduktionsstudien wurden bei Ratten, die Levodopa/Carbidopa erhielten, keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Levodopa/Carbidopa hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es zu Somnolenz, Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle, Schwindelgefühl und orthostatischer Hypotonie führen kann. Daher ist während der Behandlung mit Onerji beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Patienten, bei denen Somnolenz und/oder Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder keinen Tätigkeiten wie dem Bedienen von Maschinen nachgehen dürfen, bis solche wiederkehrenden Episoden und Somnolenz nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4.).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Onerji berichtet wurden, waren Reaktionen an der Infusionsstelle, einschließlich Knötchen (70,4 %), Hämatome (64,9 %), Schmerzen (23,2 %), Infektion (19,3 %), Erythem (18,4 %), Grind (12,9 %) und Dyskinesien (11,5 %). Siehe Abschnitt 4.4 für Maßnahmen zur Risikominderung. Tabellarische Liste der Nebenwirkungen In der untenstehenden Tabelle 3 sind die von Onerji erwarteten Nebenwirkungen aufgeführt, gegliedert nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 3 Tabellarische Liste der Nebenwirkungen Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Infektionen und Reaktion an parasitäre der Erkrankungen Infusionsstelle 1, 2

Gelegentlich

Nicht bekannt3 Harnwegsinfektion

Systemorganklasse Sehr häufig Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich

Anämie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie

Vitamin-B6Mangel1

Dyskinesien

Hyperhomocysteinämie, Folatmangel1, Vitamin-B12Mangel1 Angst, Halluzinationen1, Schlaflosigkeit

Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Verschlimmerung der Off-Phasen, periphere Neuropathie1, 2, Tremor

Augenerkrankungen

Herzerkrankungen Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt3 Bösartiges Melanom

Überempfindlichkeit1

Psychiatrische Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Appetit vermindert

Abnorme Träume, Suizidgedanken, Verwirrtheitszustand, Psychose, Wahn, Depression1, Agitiertheit, Störung der Impuls- Desorientiertheit, kontrolle1, Rapid Eye hedonistisch Movement, homöostatische SchlafverhaltensDysregulation, störung, euphorische Schlafstörung Stimmung, erhöhte Libido, Zähneknirschen, Paranoia Akinesie, Kognitive Störung, Dysästhesie, Episoden plötzlich Dyskinesieeintretender HyperpyrexieSchlafanfälle, Syndrom, Dystonie, malignes Hypokinesie, neuroleptisches Parästhesie, Syndrom, Ataxie, Präsynkope, Horner-Syndrom, Somnolenz, Demenz Geschmacksstörung Sehen verschwommen, Diplopie, Mydriasis, Blickkrampf, Blepharospasmus Palpitationen, Herzrhythmusstörungen Orthostatische Hypertonie, Hypotonie Synkope, Thrombophlebitis, Hitzewallungen Dyspnoe, Atmung anomal, Dysphonie, Schluckauf

Systemorganklasse Sehr häufig Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig Übelkeit

Gelegentlich Mundtrockenheit, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Kontaktdermatitis

Pannikulitis, Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Schmerz in einer Extremität

Harnretention, Chromaturie, Harninkontinenz Priapismus Erythem an der Infusionsstelle1, 2, Grind an der Infusionsstelle1, 2, Hämatom an der Infusionsstelle1, 2, Knötchen an der Infusionsstelle1, 2, Schmerzen an der Infusionsstelle1, 2

Verfärbung an der Infusionsstelle, Blutung an der Infusionsstelle, Induration an der Infusionsstelle, Juckreiz an der Infusionsstelle, Reaktion an der Infusionsstelle (nicht näher bezeichnet), Schwellung an der Infusionsstelle1, 2, Bläschen an der Infusionsstelle, therapeutische Reaktion verkürzt

Asthenie, Unwohlsein, sonstige Reaktionen an der Infusionsstelle1, peripheres Ödem1, Fieber

Untersuchungen Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Nicht bekannt3 Abdominalschmerz, Obstipation, Diarrhö, Gastrointestinalblutung, peptisches Ulkus, Dysphagie, Dyspepsie, Glossodynie, Flatulenz, Verfärbung des Speichels, Hypersekretion der Speicheldrüsen Angioödem, Hyperhidrosis, Pruritus, HenochSchönlein-Purpura, Urtikaria, Schweißverfärbung, Alopezie Muskelspasmen, Trismus

Ermüdung, Unwohlsein, Gangstörung, Brustkorbschmerz

Gewichtszunahme, Gewichtsverlust Sturz

Hautabschürfung

Systemorganklasse Sehr häufig Produktprobleme

Häufig

Gelegentlich Austreten von Arzneimittel auf die Haut, das zu einer lokalen Reaktion führen könnte

Nicht bekannt3

Gruppierte Begriffe, die eng verwandte bevorzugte Begriffe (Preferred Terms) enthalten. Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen. Diese Nebenwirkungen wurden nicht mit Onerji berichtet, werden aber von oralem Levodopa erwartet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Reaktionen an der Infusionsstelle Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Onerji waren Reaktionen an der Infusionsstelle (88,8 % der Patienten über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 1,6 Jahren), darunter Knötchen, Hämatom, Schmerzen, Infektion, Erythem, Grind und Schwellung. Die meisten Reaktionen an der Infusionsstelle waren leichtgradig, nicht schwerwiegend und konnten von den Patienten selbst gehandhabt werden. Infektionen an der Infusionsstelle wurden bei 19,3 % der Patienten gemeldet und konnten in den meisten Fällen mit topischen oder oralen Antibiotika behandelt werden, während in einigen Fällen intravenöse Antibiotika und/oder eine Inzision und Drainage erforderlich waren. Siehe Abschnitt 4.4 für Maßnahmen zur Risikominderung. Dyskinesien Bei 11,5 % der mit Onerji behandelten Parkinson-Patienten wurde Dyskinesie als Nebenwirkung gemeldet. Die meisten Fälle von Dyskinesie waren von leichtem bis mittelschwerem Schweregrad und klangen spontan oder nach einer Herabsetzung der Levodopa-Dosis ab. Bei 1 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Dyskinesien abgebrochen. Neuropathie In klinischen Studien entwickelten 3 % der mit Onerji behandelten Parkinson-Patienten eine periphere Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4). Alle Fälle wurden als subakut oder chronisch eingestuft, und 84 % der Ereignisse waren leichtgradig oder mittelschwer. Die Neuropathie wurde meist als sensorisch oder sensomotorisch charakterisiert. Die meisten Fälle wurden in Verbindung mit niedrigen Vitamin-BSpiegeln (78 % der Fälle; 61 %, 39 % bzw. 17 % mit niedrigen Werten von Vitamin B6, B9 bzw. B12) und einer hohen täglichen Levodopa-Dosis gemeldet. Bei 0,7 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Neuropathie abgebrochen. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung mit Onerji ist die Infusion zu stoppen und die Medikamentenpumpe zu trennen. Das Management einer Überdosierung entspricht im Allgemeinen dem einer Überdosierung mit Levodopa. Pyridoxin ist nicht wirksam zur Umkehrung der Wirkung von Levodopa/Carbidopa. Die Patienten sind zu überwachen und unterstützend zu behandeln. Es soll eine elektrokardiographische Überwachung erfolgen, und der Patient ist sorgfältig auf die Entwicklung von Herzrhythmusstörungen zu beobachten; falls erforderlich, ist eine geeignete antiarrhythmische Therapie anzuwenden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, Dopa und Dopa-Derivate, ATC-Code: N04BA02. Wirkmechanismus Levodopa Levodopa, die metabolische Vorstufe von Dopamin, passiert die Blut-Hirn-Schranke und wird im Gehirn zu Dopamin umgewandelt. Dies wird als der ursächliche Mechanismus angenommen, durch den Levodopa die Symptome der Parkinson-Krankheit lindert. Carbidopa Levodopa wird in extrazerebralen Geweben schnell zu Dopamin decarboxyliert, sodass nur ein kleiner Teil einer bestimmten Dosis unverändert zum Zentralnervensystem transportiert wird. Carbidopa ist ein Decarboxylasehemmer. Da seine Decarboxylase-hemmende Wirkung auf extrazerebrale Gewebe beschränkt ist, steht dem Gehirn durch die Verabreichung von Carbidopa zusammen mit Levodopa mehr Levodopa zur Verfügung. Die Zugabe von Carbidopa zu Levodopa reduziert die peripheren Effekte (z. B. Übelkeit und Erbrechen) aufgrund der Decarboxylierung von Levodopa; Carbidopa verringert jedoch nicht die auf die zentralen Wirkungen von Levodopa zurückzuführenden Nebenwirkungen. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit von Onerji wurde in einer klinischen Studie an Parkinson-Patienten untersucht, die unter motorischen Fluktuationen litten, die durch die Anpassung von Arzneimitteln gegen Parkinson nicht weiter verbessert werden konnten. Diese Studie bestand aus den folgenden aufeinanderfolgenden Phasen: (a) 4- bis 6-wöchige unverblindete Anpassungsphase mit oralem Levodopa/Carbidopa mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (b) 4- bis 6-wöchige unverblindete Umstellungsphase auf Onerji, ergänzt durch orales Levodopa/Carbidopa mit sofortiger Wirkstofffreisetzung nach Bedarf (c) 12-wöchige randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Double-DummyParallelgruppenstudie (die Erhaltungsphase). Patienten (mit einem Wert auf der modifizierten Hoehn-und-Yahr-Skala ≤ 3 im „On“-Stadium) waren für die Teilnahme an der Studie geeignet, wenn sie unter der aktuellen Behandlung durchschnittlich mindestens 2,5 Stunden „Off“-Zeit pro Tag hatten, unter mindestens 4 Dosen/Tag Levodopa/DopaDecarboxylase-Hemmer (oder mindestens 3 Dosen/Tag Levodopa/Dopa-Decarboxylase-Hemmer mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) und mindestens 400 mg/Tag Levodopa-Äquivalent. Eine Begleitbehandlung mit Dopaminagonisten, selektiven Monoaminoxidase-B-Hemmern, Amantadin und Anticholinergika war zulässig, sofern die Dosierungen vor der Aufnahme in die Studie stabil waren. Die Patienten durften während der Studie kein Levodopa zur Notfallbehandlung oder Katechol-OMethyltransferase-Hemmer erhalten. An der Studie nahmen 381 Patienten teil. Von diesen wurden 259 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten entweder oral Carbidopa/Levodopa mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (n = 131) oder Onerji (n = 128) in den während der Anpassungs- und Umstellungsphase festgelegten Dosierungen, wobei mindestens eine Dosis Carbidopa/Levodopa mit sofortiger Wirkstofffreisetzung morgens oral eingenommen wurde. Onerji oder die Placebo-Lösung wurden über 24 Stunden kontinuierlich subkutan über ein Abgabesystem in Form einer Medikamentenpumpe verabreicht.

Unter den 259 randomisierten Patienten (63,7 % Männer) waren bei Studienbeginn das Durchschnittsalter (63,5 Jahre, wobei 44,8 % der Patienten 65 Jahre oder älter waren), die durchschnittliche Dauer der Parkinson-Erkrankung (9,6 Jahre), die durchschnittliche Dauer der motorischen Fluktuationen (4,5 Jahre) die tägliche durchschnittliche „On“-Zeit ohne beeinträchtigende Dyskinesien (9,4 Stunden) und die tägliche durchschnittliche „Off“-Zeit (6,07 Stunden) ähnlich zwischen den Behandlungsgruppen verteilt. Bei der Randomisierung (Baseline) betrug die mittlere (Standardabweichung) tägliche Gesamtdosis von Levodopa 1 237 (447) mg bei Patienten, die randomisiert Onerji (einschließlich des zusätzlich verabreichten Carbidopa/Levodopa mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) erhielten, und 1 065 (409) mg bei Patienten, die randomisiert Carbidopa/Levodopa mit sofortiger Wirkstofffreisetzung erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die mittlere Veränderung der täglichen Gesamt„On“-Zeit ohne beeinträchtigende Dyskinesien vom Ausgangswert bis Woche 12, basierend auf einem Parkinson-Tagebuch, das auf eine Wachzeit von 16 Stunden normiert wurde. Die Onerji-Gruppe zeigte im Vergleich zur Gruppe mit unretardiertem Levodopa/Carbidopa eine überlegene Wirksamkeit hinsichtlich des primären Endpunkts (1,72 Stunden, p < 0,0001). Zudem zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich der mittleren Veränderung der „Off“Zeit (wichtiger sekundärer Endpunkt) zugunsten der Onerji-Gruppe im Vergleich zur Gruppe mit unretardiertem Levodopa/Carbidopa (-1,4 Stunden, p < 0,0001) (Tabelle 4, Abbildung 1). Tabelle 4

Veränderung von Baseline bis Woche 12 in der „On“-Zeit ohne beeinträchtigende Dyskinesie und in der „Off“-Zeit Mittelwertänderung der kleinsten BaselineBehandlungseffekt Behandlungsgruppe Quadrate (LS) von Durchschnitt (Differenz) Baseline bis Woche 12 „On“-Zeit ohne beeinträchtigende Dyskinesie (Stunden) 11,79 -0,48 • Onerji 1,72a • Unretardiertes 12,10 -2,20 Levodopa/Carbidopa „Off“-Zeit (Stunden) 3,72 0,50 • Onerji -1,40a • Unretardiertes 3,38 1,90 Levodopa/Carbidopa

a

p-Wert < 0,0001 LS-Mittelwertveränderung gegenüber dem Ausgangswert basierend auf einer Kovarianzanalyse

Abbildung 1. Primäranalyse – Mittelwerte der kleinsten Quadrate (Standardfehler) pro Besuch der normalisierten „On“-Zeit ohne Dyskinesie (Stunden), tatsächliche Werte (ITT-Set)

GUTES ON Adj.* Mittelwert +/- SE

IR-Anpassung

ND-Umstellung

DBDD

Mittelwert SE

Gruppe

N

IR-LD/CD

Onerji

Adj.: Adjustiert (Mittelwerte der kleinsten Quadrate); DBT1: Doppelblindphase Tag 1; DBDD: Doppelblind, DoubleDummy; DBW1/4/8/12: Doppelblindphase Woche 1/4/8/12; IR: Unretardiert; IRT1: Unretardiertes Levodopa/Carbidopa (IR-LD/CD) unverblindete Anpassungsphase Tag 1; ND: Onerji; NDT1: Onerji unverblindete Umstellungsphase Tag 1; SE: Standardfehler. Die Analyse der tatsächlichen Werte bei jedem Besuch nach Baseline wurde separat und ähnlich wie bei der Primäranalyse unter Verwendung der Kovarianzanalyse (ANCOVA) mit dem GLM-Verfahren in SAS® nach mehrfacher Imputation unter der Annahme von zufälligen fehlenden Werten (Missing at Random, MAR) durchgeführt.

Auch für andere sekundäre Endpunkte wurde gemäß einer vordefinierten Hierarchie unter Verwendung eines Ansatzes mit fester Sequenz statistische Signifikanz erreicht (Tabelle 5). Tabelle 5

Andere sekundäre Endpunkte BaselineBehandlungsgruppe Durchschnitt

MDS-UPDRS Teil II M-EDLb • Onerji • Unretardiertes Levodopa/Carbidopa

Mittelwertänderung der kleinsten Quadrate (LS) von Baseline bis Woche 12a

15,34 13,53

-0,30 2,75

-3,05c

Least-Square(LS)Anteile der Besserungd

Odds Ratio

Patient Global Impression of Change (PGIC) NA • Onerji NA • Unretardiertes Levodopa/Carbidopa Clinician Global Impression of Improvement (CGI-I) NA • Onerji NA • Unretardiertes Levodopa/Carbidopa a b c d

Behandlungseffekt (Differenz)

0,70 0,31

5,31c

0,77 0,31

7,23c

LS-Mittelwertveränderung gegenüber dem Ausgangswert basierend auf einer Kovarianzanalyse Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Teil II Motor Aspects of Experiences of Daily Living (M-EDL) p-Wert < 0,0001 Kleinste Quadrate für Anteile basierend auf dem allgemeinen linearen gemischten Modell (GLIMMIX)

Kardiale Elektrophysiologie Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms von Onerji, einschließlich einer umfassenden QT-Studie (TQT) mit Carbidopa, wurden keine relevanten Auswirkungen auf die elektrokardiographischen Parameter beobachtet. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Onerji eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der Parkinson-Krankheit gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Onerji ist eine Lösung aus Levodopa und Carbidopa in einem Anteil von 8:1, die direkt in den subkutanen Raum verabreicht wird. Nach der Verabreichung von Onerji an gesunde Probanden wurden innerhalb von etwa 2 Stunden nach der voraussichtlichen Aufwachzeit (siehe Abschnitt 4.2) nahezu konstante Plasmaspiegel von Levodopa erreicht, die während der Infusion über den Tag aufrechterhalten blieben. Die untenstehende Abbildung 2 zeigt die Levodopa-Exposition nach einer 24-stündigen OnerjiAnwendung. Levodopa-Plasmakonzentrationen (ng/ml) nach 24-stündiger Onerji-Anwendung

Plasmakonzentration (ng/ml)

Abbildung 2

Zeitpunkt (h)

Onerji-Dosis 720/90 mg Levodopa/Carbidopa, über 24 Stunden infundiert mit 0,08 ml/h in den Stunden 0 bis 6 und 0,64 ml/h in den Stunden 6 bis 24. Der Pfeil bei t = 0 zeigt den Beginn der nächtlichen Infusion an; der Pfeil bei t = 6 zeigt den Beginn der Tagesinfusion an, die entsprechend der voraussichtlichen Aufwachzeit eingestellt werden kann; der Pfeil bei t = 9 zeigt die voraussichtliche Aufwachzeit an (siehe Abschnitt 4.2).

Die geschätzte Bioverfügbarkeit von Levodopa aus Onerji ist im Vergleich zu oral verabreichten Levodopa/Carbidopa-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung um das 1,3-Fache höher. Die geschätzte Bioverfügbarkeit von Carbidopa aus Onerji ist im Vergleich zu oral verabreichten Levodopa/Carbidopa-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung um das 5,7-Fache höher. Die Resorption von Levodopa und Carbidopa aus Onerji wird durch die Lage der Infusionsstelle nicht beeinflusst.

Verteilung Levodopa wird zu etwa 10 bis 30 % an Plasmaproteine gebunden. Levodopa wird durch den Trägermechanismus für große neutrale Aminosäuren ins Gehirn transportiert. Carbidopa wird zu etwa 36 % an Plasmaproteine gebunden. Carbidopa überwindet die Blut-HirnSchranke nicht. Biotransformation Levodopa wird über 4 Stoffwechselwege abgebaut: Die beiden wichtigsten sind die Decarboxylierung durch Dopa-Decarboxylase zu Dopamin, das weiter zu 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure und Homovanillinsäure metabolisiert werden kann, und in geringerem Maße die 3-O-Methylierung durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT) zu 3-O-Methyldopa. Zu den anderen Stoffwechselwegen zählen die Transaminierung durch Tyrosinaminotransferase und die Oxidation durch Tyrosinase oder andere Oxidationsmittel. Carbidopa wird zu 3 Hauptmetaboliten (2-Methyl-3-methoxy-4-hydroxyphenylpropionsäure, 2-Methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure) und 3-Hydroxy-α-methylphenylpropionsäure verstoffwechselt. Diese 3 Metaboliten werden hauptsächlich unverändert oder als Glucuronidkonjugate im Urin ausgeschieden. Unverändertes Carbidopa macht 30 % der gesamten Ausscheidung im Urin aus. Elimination Die Plasmahalbwertszeit von Levodopa aus Onerji beträgt etwa 2,3 Stunden. Die Plasmahalbwertszeit von Carbidopa aus Onerji beträgt etwa 2,7 Stunden. Linearität Onerji zeigt eine dosisproportionale Pharmakokinetik sowohl für Levodopa als auch für Carbidopa bei Expositionen, die dem zugelassenen Dosierungsbereich entsprechen. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa nach der Infusion von Onerji wurde nicht speziell untersucht. In der populationspharmakokinetischen Analyse (Altersspanne: 20-84 Jahre) wurden keine altersbedingten Tendenzen für Levodopa und Carbidopa beobachtet. Bei Patienten ab 85 Jahren sollte die Dosisanpassung mit Vorsicht erfolgen. Nieren-oder Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik von Onerji bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Levodopa und Carbidopa werden hauptsächlich über nichtrenale Wege ausgeschieden. Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse kann die Kreatinin-Clearance die Eliminierung von Carbidopa beeinflussen; jedoch wird die Auswirkung einer Kreatinin-Clearance über 30 ml/min als klinisch nicht relevant angesehen. Bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung sollte die Dosisanpassung mit Vorsicht erfolgen. Körpergewicht Der Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik von Levodopa nach einer Onerji-Infusion wurde nicht speziell untersucht. Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse (Gewichtsspanne: 43-136 kg) kann das Körpergewicht das Verteilungsvolumen und damit die Levodopa- und Carbidopa-Exposition beeinflussen. Da die Dosierung jedoch individuell auf das klinische Ansprechen abgestimmt wird, ist keine Anpassung anhand des Körpergewichts erforderlich.

Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik nach der Infusion von Onerji wurde nicht speziell untersucht. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse war die Clearance von Levodopa bei Frauen um 13 % geringer als bei Männern. Nach der Verabreichung von Onerji waren die Carbidopa- und Levodopa-Expositionen bei japanischen Probanden mit denen bei kaukasischen Probanden vergleichbar. Es ist keine Dosisanpassung in Abhängigkeit von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit erforderlich.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Reproduktionstoxizitätsstudien haben sowohl Levodopa als auch die Kombination von Levodopa/Carbidopa bei Kaninchen zu viszeralen und skelettalen Fehlbildungen geführt. Die in einer Toxizitätsstudie bei wiederholter Gabe an Minischweinen beobachteten Wirkungen, die mit der Formulierung von Onerji als subkutane Infusion durchgeführt wurde, beschränkten sich auf Reaktionen an den Infusionsstellen. In dieser Studie war die systemische Exposition gegenüber Levodopa und Carbidopa bei der maximal getesteten Dosis fast 68- bzw. 1,5-mal höher als die Exposition beim Menschen unter der empfohlenen Höchstdosis.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Arginin Ascorbinsäure (E 300) Acetylcystein Polysorbat 80 (E 433) Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre. Nach Anbruch Unmittelbar verwenden. Das Produkt ist innerhalb von 24 Stunden zu verbrauchen (Infusionszeitraum).

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Gefrierschrank lagern (-25 °C bis -15 °C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen

Onerji muss vor der Anwendung aufgetaut werden. Onerji soll mindestens 5 Stunden nach Entnahme aus dem Gefrierschrank nicht verwendet werden. Das Haltbarkeitsdatum (45 Tage nach dem Auftaudatum) ist in dem dafür vorgesehenen Feld auf dem Umkarton einzutragen. Nach dem Auftauen: nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder wieder einfrieren. Innerhalb von 45 Tagen verwenden (Haltbarkeitsdatum auf der Originalverpackung). Onerji darf nicht verwendet werden, wenn das Haltbarkeitsdatum und/oder das Verfalldatum überschritten ist. Zur Verabreichung der Tagesdosis sollen jeweils nur 2 Durchstechflaschen aus dem Umkarton entnommen werden. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Durchsichtige Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Stopfen aus Chlorbutylkautschuk und einer königsblauen Flip-off-Kappe aus Kunststoff mit Aluminiumversiegelung. Jede Durchstechflasche enthält 7,2 ml Infusionslösung. Packungsgröße von 30 Durchstechflaschen.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

• •

Die Onerji-Durchstechflaschen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Tagesdosis für die Infusion sollte unmittelbar vor der Verabreichung vorbereitet werden, um sicherzustellen, dass der Zeitraum zwischen Beginn der Vorbereitung und Ende der Tagesanwendung 25 Stunden nicht überschreitet. Beschädigte Komponenten (auch bei Schäden an der Verpackung) dürfen nicht verwendet werden. Entsorgen Sie diese sicher und verwenden Sie einen neuen Artikel. Onerji darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung eine gelbliche Farbe aufweist. Onerji darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar ist oder Partikel enthält und/oder wenn die Lösung eine braune Farbe aufweist. Wenn die Lösung Blasen enthält, warten Sie, bis diese verschwunden sind, bevor Sie die blaue Kappe von der Durchstechflasche entfernen. Entfernen Sie die blaue Kappe der Onerji-Durchstechflasche nicht mit den Zähnen. Der graue Gummistopfen auf der Onerji-Durchstechflasche darf nicht berührt werden, um das Kontaminationsrisiko zu minimieren. Wenn Onerji verschüttet wird, muss es sofort aufgewischt werden, um einen versehentlichen Kontakt mit Haut und Augen zu vermeiden. Das Reservoir (Yurway-Medikamentenkartusche bei Verwendung des Yurway-Abgabesystems oder die Spritze bei Verwendung der Crono-Twin-ND-Pumpe) sollte ersetzt werden, wenn Onerji darauf verschüttet wurde. Die Durchstechflasche und der Durchstechflaschenadapter sind nach dem Umfüllen des Arzneimittels in das Reservoir zu entsorgen. Die am Ende der täglichen Infusion im Reservoir verbleibenden Arzneimittelreste müssen entsorgt werden.

• • • • • • • • • •

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Onerji wird subkutan verabreicht und darf nur mit einem der folgenden Abgabesysteme angewendet werden: • Yurway-Abgabesystem mit einer wiederaufladbaren Yurway-Pumpe, einer sterilen EinwegYurway-Medikamentenkartusche (Reservoir) für die Onerji-Lösung mit angeschlossenen Durchstechflaschenadaptern. Es wird mit sterilen Einweg-Infusionssets verwendet. Sollten Sie das Yurway-Abgabesystem verwenden, lesen Sie bitte die detaillierten Anweisungen im Yurway-Abgabesystem Benutzerhandbuch. • Crono-Twin-ND-Pumpe mit sterilen Einwegspritzen (Reservoirs), Durchstechflaschenadaptern und Infusionssets. Sollten Sie die Crono-Twin-ND verwenden, lesen Sie bitte die detaillierten Anweisungen in der Crono-Twin-ND Gebrauchsanweisung. Vor Beginn der Anwendung des Yurway-Abgabesystems oder der Crono-Twin-ND und bei Bedarf erneut zu späteren Zeitpunkten muss der Patient und gegebenenfalls die Betreuungsperson adäquat in der Anwendung geschult werden. Die Infusionspumpen dürfen nur von Patienten und Betreuungspersonen bedient werden, die geschult und als kompetent eingestuft wurden. Eine Übersicht über die Zubereitung der Onerji-Infusion zur Anwendung ist der Packungsbeilage zu entnehmen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Tanabe Pharma GmbH Schiessstraße 47 40549 Düsseldorf Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/26/2026/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 27. April 2026

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.