Nifedipin Denk 10 mg retard – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nifedipin Denk 10 mg retard, Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Retardtablette enthält 10 mg Nifedipin. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 39 mg Lactose Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtabletten Rosafarbene, runde Retardtabletten mit Filmüberzug

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

 Chronisch stabile Angina pectoris (Belastungsangina)  Vasospastische Angina pectoris (Prinzmetal-Angina, Variant-Angina)  Essentielle Hypertonie

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Die Behandlung sollte möglichst individuell nach dem Schweregrad der Erkrankung und dem Anspre- chen des Patienten durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom jeweiligen Krankheitsbild sollte die Richtdosis einschleichend erreicht werden. Patienten mit schwerer cerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit einer niedrigen Dosis behandelt wer- den. Nifedipin 10 mg retardiert ist vor allem für Hochdruckpatienten mit schwerer cerebrovaskulärer Erkrankung und Patienten, die aufgrund ihres geringen Körpergewichtes oder einer Mehrfachbehand- lung mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln eine übermäßige Reaktion auf die Nifedipingabe erwarten lassen. Auch Patienten, deren Nebenwirkungen auf die Nifedipinbehandlung eine feinere Dosisabstu- fung wünschenswert erscheinen lassen, sollten individuell mit Nifedipin 10 mg retardiert eingestellt werden. Soweit nicht anders verordnet, gelten die folgenden Dosierungsangaben: Chronisch stabile Angina pectoris 2mal täglich 1 Retardtablette Nifedipin Denk 10 mg retard. Falls höhere Dosierungen notwendig sind, ist eine stufenweise Erhöhung der Tagesdosis auf 2mal 20 mg bis 2mal 40 mg Nifedipin möglich. Vasospastische Angina pectoris (Prinzmetal-Angina, Variant-Angina) 2mal täglich 1 Retardtablette Nifedipin Denk 10 mg retard. Falls höhere Dosierungen notwendig sind, ist eine stufenweise Erhöhung der Tagesdosis auf 2mal 20 mg bis 2mal 40 mg Nifedipin möglich. Essentielle Hypertonie 2mal täglich 1 Retardtablette Nifedipin Denk 10 mg retard. Falls höhere Dosierungen notwendig sind, ist eine stufenweise Erhöhung der Tagesdosis auf 2mal 20 mg bis 2mal 40 mg Nifedipin möglich. Hinweis Bei der gleichzeitigen Gabe von Mitteln, die das Cytochrom P450 3A4-System hemmen oder induzie- ren, kann es erforderlich sein, die Nifedipin-Dosis anzupassen oder ggf. ganz auf die Anwendung von Nifedipin zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5). Zusätzliche Informationen zu bestimmten Patientengruppen Kinder und Jugendliche Nifedipin Denk wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Nifedipin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wur- den nicht untersucht. Derzeit verfügbare Daten zur Anwendung von Nifedipin bei Hypertonie werden in Abschnitt 5.1. beschrieben. Ältere Patienten (> 65 Jahre) Die Pharmakokinetik von Nifedipin ist bei älteren Menschen verändert, so dass geringere Erhaltungs- dosen Nifedipin erforderlich sein können. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei Patienten mit leicht, moderat oder stark eingeschränkter Leberfunktion kann eine sorgfältige Über- wachung und Dosisreduktion erforderlich sein. Die Pharmakokinetik von Nifedipin wurde an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Ausgehend von den pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.1). Art der Anwendung In der Regel wird Nifedipin Denk nach den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser), am besten morgens und abends, möglichst immer zur selben Uhrzeit, eingenommen. Nifedipin Denk darf nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen für Nifedipin Denk zwischen den Einzeldosierungen einen Zeitabstand von 12 Stun- den einzuhalten, jedoch nicht weniger als 4 Stunden. Das Absetzen von Nifedipin Denk - insbesondere bei hoher Dosierung - sollte schrittweise erfolgen. Wegen der Lichtempfindlichkeit des Wirkstoffes Nifedipin sollen die Retardtabletten nicht geteilt wer- den, da sonst der durch die Lackierung erreichte Lichtschutz nicht mehr gewährleistet ist. Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

4.3. Gegenanzeigen

Nifedipin Denk darf nicht eingenommen werden  bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile  bei Herz-Kreislauf-Schock  bei höhergradiger Aortenstenose  bei instabiler Angina pectoris  bei akutem Myokardinfarkt (innerhalb der ersten 4 Wochen)  bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin, da aufgrund der Enzyminduktion keine wirksamen Nifedipin-Plasmaspiegel erreicht werden (siehe Abschnitt 4.5)  in der Schwangerschaft vor der 20. Woche und in der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:  schwerer Hypotension (RR-Wert weniger als 90 mm Hg systolisch)  dekompensierter Herzinsuffizienz  Dialysepatienten mit maligner Hypertonie und Hypovolämie (ein deutlicher Blutdruckabfall durch Vasodilatation kann auftreten)  Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6) Bei Patienten mit leicht, moderat oder stark eingeschränkter Leberfunktion kann eine sorgfältige Über- wachung und Dosisreduktion erforderlich sein. Die Pharmakokinetik von Nifedipin wurde an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2). Ni- fedipin sollte daher bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Nifedipin wird über das Cytochrom P450 3A4-System metabolisiert. Daher können Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie dieses Enzymsystem beeinflussen, den First-Pass-Metabolismus oder die Ausscheidung von Nifedipin verändern (siehe Abschnitt 4.5). Die Plasmaspiegel von Nifedipin können z. B. durch folgende Arzneimittel, die als Inhibitoren dieses Enzymsystems bekannt sind, erhöht werden:  Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin)  Anti-HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir)  Antimykotika vom Azol-Typ (z. B. Ketoconazol)  Antidepressiva: Nefazodon und Fluoxetin  Chinupristin/Dalfopristin  Valproinsäure  Cimetidin  Trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren  Cisaprid Wenn Nifedipin gleichzeitig mit einem dieser Arzneimittel angewendet wird, sollte der Blutdruck über- wacht werden und, falls erforderlich, eine Verringerung der Nifedipin-Dosis in Betracht gezogen wer- den. Nifedipin ist vor der 20. Schwangerschaftswoche kontraindiziert. Nifedipin sollte während der Schwan- gerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der klinische Zustand der Frau erfordert eine Nifedipin- behandlung. Nifedipin sollte nur für Frauen mit schwerer Hypertonie in Betracht gezogen werden, bei denen eine Standardtherapie nicht wirksam ist (siehe Abschnitt 4.6). Wenn Nifedipin zusammen mit intravenös verabreichtem Magnesiumsulfat angewendet wird, muss der Blutdruck sorgfältig überwacht werden, da ein übermäßiger Blutdruckabfall auftreten kann, der sowohl die Mutter wie auch den Fetus schädigen kann. Zur Anwendung bei besonderen Patientengruppen, siehe Abschnitt 4.2. Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Nifedipin Denk Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten Nifedipin Denk nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, die Nifedipin beeinflussen Nifedipin wird über das Cytochrom P450 3A4-System metabolisiert, das sowohl in der Darmschleim- haut als auch in der Leber vorkommt. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses System induzieren oder hemmen, den First-Pass-Metabolismus (nach oraler Gabe) oder die Aus- scheidung von Nifedipin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4). Sowohl das Ausmaß wie auch die Dauer der Interaktionen sollten in Betracht gezogen werden, wenn Nifedipin zusammen mit den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln verabreicht werden soll. Arzneimittel, die das Cytochrom P450 3A4-System hemmen Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin und den nachfolgend aufgeführten Wirkstoffen, die als schwache oder moderate Inhibitoren dieses Enzymsystems bekannt sind, sollte der Blutdruck überwacht und ggf. die Nifedipin-Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2) Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin) Es wurden keine Interaktionsstudien mit Nifedipin und Makrolid-Antibiotika durchgeführt. Da aber be- kannt ist, dass bestimmte Makrolid-Antibiotika das CYP3A4-System hemmen, kann ein Anstieg der Plasmakonzentration von Nifedipin bei gleichzeitiger Anwendung nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Azithromycin, obwohl strukturell verwandt mit den Makrolid-Antibiotika, ist kein Inhibitor von CYP3A4. Anti-HIV- Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) Es wurde keine klinische Interaktionsstudie mit Nifedipin und Protease-Inhibitoren durchgeführt. Pro- tease-Inhibitoren sind als Hemmer des Cytochrom P450 3A4-Systems bekannt. Außerdem wurde ge- zeigt, dass Arzneimittel dieser Klasse in vitro den Cytochrom P450 3A4-vermittelten Metabolismus von Nifedipin hemmen. Wenn diese Arzneimittel zusammen mit Nifedipin angewendet werden, kann ein erheblicher Anstieg der Plasmakonzentration von Nifedipin aufgrund eines verringerten First-Pass-Me- tabolismus und einer verringerten Elimination nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Antimykotika vom Azol-Typ (z. B. Ketoconazol) Eine formale Interaktionsstudie mit Nifedipin und Antimykotika vom Azol-Typ wurde nicht durchge- führt. Wirkstoffe dieser Substanzklasse sind als Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4-Systems bekannt. Daher kann die Möglichkeit der Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit von Nifedipin aufgrund eines verminderten First-Pass-Metabolismus bei gleichzeitiger oraler Anwendung beider Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Fluoxetin Es wurde keine klinische Interaktionsstudie mit Nifedipin und Fluoxetin durchgeführt. Es wurde ge- zeigt, dass Fluoxetin in vitro den Cytochrom P450 3A4-vermittelten Nifedipin-Stoffwechsel inhibiert. Daher kann die Möglichkeit der Erhöhung der Nifedipin-Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Anwendung beider Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Nefazodon Es wurde keine klinische Interaktionsstudie mit Nifedipin und Nefazodon durchgeführt. Nefazodon ist als Inhibitor des Cytochrom P450 3A4-vermittelten Stoffwechsels bekannt. Daher kann die Möglichkeit der Erhöhung der Nifedipin-Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Anwendung beider Arzneimittel nicht aus- geschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Chinupristin/Dalfopristin Die gleichzeitige Anwendung von Chinupristin/Dalfopristin und Nifedipin kann erhöhte Plasmakon- zentrationen von Nifedipin bewirken (siehe Abschnitt 4.4). Valproinsäure Es wurden keine Interaktionsstudien mit Nifedipin und Valproinsäure durchgeführt. Da gezeigt wurde, dass Valproinsäure die Plasmakonzentration des strukturell ähnlichen Calciumantagonisten Nimodipin durch eine Enzymhemmung erhöht, kann eine Erhöhung der Plasmakonzentration und damit eine ver- stärkte Wirkung von Nifedipin nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Cimetidin Aufgrund der Hemmung von Cytochrom P450 3A4 kann Cimetidin zu einer Erhöhung des Nifedipin- Plasmaspiegels und somit zu einer verstärkten antihypertensiven Wirkung von Nifedipin führen (siehe Abschnitt 4.4). Trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren Der antihypertensive Effekt kann verstärkt werden. Cisaprid Die gleichzeitige Anwendung von Cisaprid und Nifedipin kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Nifedi- pin führen. Arzneimittel, die das Cytochrom P450 3A4-System induzieren Rifampicin Rifampicin ist ein starker Cytochrom P450 3A4-Induktor. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampi- cin ist die Bioverfügbarkeit von Nifedipin deutlich reduziert und somit die Wirksamkeit vermindert. Die Anwendung von Nifedipin in Kombination mit Rifampicin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) Phenytoin induziert das Cytochrom P450 3A4-System. Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Nifedipin wird die Bioverfügbarkeit von Nifedipin vermindert und so seine Wirksamkeit ge- schwächt. Wenn beide Präparate gleichzeitig angewendet werden, sollte die klinische Reaktion auf Ni- fedipin beobachtet und gegebenenfalls eine Steigerung der Nifedipin-Dosis erwogen werden. Wenn die Nifedipin-Dosis während der gleichzeitigen Anwendung beider Arzneimittel erhöht wird, sollte nach Beendigung der Phenytoin-Therapie eine Reduktion der Nifedipin-Dosis in Betracht gezogen werden. Formale Studien zur Untersuchung möglicher Interaktionen zwischen Nifedipin und Carbamazepin oder Phenobarbital wurden nicht durchgeführt. Nach Erfahrungen mit dem strukturell ähnlichen Calciuman- tagonisten Nimodipin kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin oder Phenobarbital, aufgrund deren enzyminduzierender Wirkung, zu verringerten Plas- makonzentrationen und damit zu einer abgeschwächten Wirkung von Nifedipin führen kann. Wirkungen von Nifedipin auf andere Arzneimittel Blutdrucksenkende Arzneimittel Durch Nifedipin kann der blutdrucksenkende Effekt von gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva verstärkt werden, wie z. B.: - Diuretika - Beta-Rezeptorenblocker - ACE-Inhibitoren - Angiotensin-II (AT1)-Rezeptorantagonisten - andere Calciumantagonisten - Alpha-Rezeptorenblocker - PDE-5-Inhibitoren - Alpha-Methyldopa Beta-Rezeptorenblocker Bei gleichzeitiger Behandlung mit Beta-Rezeptorenblockern wurde in Einzelfällen das Auftreten bzw. eine Verschlechterung einer Herzinsuffizienz beobachtet. Die Patienten sollten deshalb sorgfältig über- wacht werden. Digoxin Die gleichzeitige Anwendung von Nifedipin und Digoxin kann zu einer reduzierten Digoxin-Ausschei- dung und damit zu einer Erhöhung des Digoxin-Plasmaspiegels führen. Aus diesem Grund sollte der Patient vorsorglich auf Symptome einer Digoxin-Überdosierung überwacht und der Plasmaspiegel kon- trolliert werden. Ggf. ist die Glykosiddosis zu verringern. Theophyllin Nifedipin kann eine Erhöhung des Theophyllin-Plasmaspiegels bewirken. Vincristin Nifedipin vermindert die Ausscheidung von Vincristin, wodurch die Nebenwirkungen von Vincristin zunehmen können. Eine Dosisverminderung von Vincristin sollte daher in Betracht gezogen werden. Cephalosporine Bei gleichzeitiger Gabe von Cephalosporinen (z. B. Cefixim) und Nifedipin wurden erhöhte Cephalos- porin-Plasmaspiegel beobachtet. Chinidin In Einzelfällen bewirkt Nifedipin einen Abfall des Chinidin-Plasmaspiegels bzw. das Absetzen von Ni- fedipin einen deutlichen Anstieg des Chinidin-Plasmaspiegels, so dass bei kombinierter Therapie oder Absetzen von Nifedipin die Kontrolle des Chinidin-Plasmaspiegels und, falls erforderlich, eine Anpas- sung der Chinidin-Dosis empfohlen wird. In einigen Fällen wurde über einen Anstieg der Nifedipin- Plasmakonzentration infolge von Chinidin berichtet, während in anderen Fällen keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Nifedipin beobachtet wurde. Wenn die Einnahme von Chinidin während einer Behandlung mit Nifedipin begonnen wird, wird deshalb empfohlen, den Blutdruck sorgfältig zu über- wachen und ggf. die Nifedipin-Dosis zu verringern. Tacrolimus Tacrolimus wird über das Cytochrom P450 3A4-System metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und Nifedipin kann zu erhöhten Tacrolimus-Plasmaspiegeln führen. Aus diesem Grund wird eine regelmäßige Plasmaspiegelkontrolle und, falls erforderlich, eine Reduzierung der Tacrolimus- Dosis empfohlen. Interaktionen mit Nahrungsmitteln und Getränken Grapefruitsaft Grapefruitsaft hemmt das Cytochrom P450 3A4-System. Aufgrund eines verringerten First-Pass-Meta- bolismus und einer verlangsamten Ausscheidung kann der Blutspiegel von Nifedipin erhöht und die Wirkungsdauer verlängert sein, wodurch die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt sein kann. Nach re- gelmäßigem Genuss von Grapefruitsaft kann dieser Effekt über mindestens 3 Tage nach der letzten Einnahme von Grapefruitsaft anhalten. Im zeitlichen Zusammenhang mit der Nifedipin-Behandlung ist deshalb der Genuss von Grapefruit bzw. Grapefruitsaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2). Andere Arten von Wechselwirkungen Die spektrophotometrische Bestimmung von Vanillinmandelsäure im Urin kann unter Nifedipin zu falsch erhöhten Werten führen; die Bestimmung mittels HPLC bleibt unbeeinflusst.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Nifedipin ist vor der 20. Schwangerschaftswoche kontraindiziert. Nifedipin sollte während der Schwan- gerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der klinische Zustand der Frau erfordert eine Nifedipin- behandlung. Nifedipin sollte nur für Frauen mit schwerer Hypertonie in Betracht gezogen werden, bei denen eine Standardtherapie nicht wirksam ist (siehe Abschnitt 4.4). Erfahrungen aus geeigneten und kontrollierten klinischen Studien mit Schwangeren liegen nicht vor. Die verfügbaren Informationen sind nicht ausreichend, um negative Effekte auf das ungeborene und neugeborene Kind auszuschließen. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben Hinweise auf eine embryotoxische, fetotoxische und teratogene Wirkung von Nifedipin (siehe Abschnitt 5.3). Aus der klinischen Erfahrung ist kein spezifisches pränatales Risiko erkennbar, obwohl über eine Zu- nahme von Fällen mit perinataler Asphyxie, Kaiserschnittentbindung sowie Frühreife und intrauterine Wachstumsverzögerung berichtet wurde. Es ist unklar, ob diese Beobachtungen auf den zugrundelie- genden Bluthochdruck, seine Behandlung oder auf einen spezifischen Effekt des Wirkstoffs zurückzu- führen sind. Bei der Anwendung von Calciumantagonisten, unter anderem Nifedipin, als Tokolytikum während der Schwangerschaft wurden akute Lungenödeme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Mehr- lingsschwangerschaften (Zwillingen oder Mehrlingen), bei intravenöser Gabe und/oder gleichzeitiger Anwendung von Beta-2 Agonisten. Stillzeit Während der Stillzeit darf Nifedipin nicht angewendet werden. Nifedipin geht in die Muttermilch über. Die Nifedipinkonzentration in der Milch ist nahezu vergleichbar mit der Serumkonzentration der Mutter (siehe Abschnitt 4.3). Fertilität In Einzelfällen von in-vitro-Fertilisation wurden Calciumantagonisten wie Nifedipin mit reversiblen biochemischen Veränderungen in der Kopfregion von Spermatozoen in Verbindung gebracht, die zu einer Beeinträchtigung der Spermienfunktion führen können. In Fällen, bei denen wiederholte in-vitro- Fertilisationen erfolglos blieben, ohne dass eine andere Erklärung dafür gefunden werden kann, sollten Calciumantagonisten wie Nifedipin als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch indivi- duell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Ar- beiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studien mit Nifedipin beobachtet wurden, sind nachfol- gend aufgelistet (sortiert nach CIOMS-III-Kategorien; Nifedipin n = 2.661; Placebo n = 1.486; Stand

22. Februar 2006 und ACTION-Studie: Nifedipin n = 3.825; Placebo n = 3.840).

Die Häufigkeit der unter Nifedipin gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist in der nach- stehenden Tabelle zusammengefasst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind dabei folgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, <1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100) Selten (≥ 1/10.000, <1/1.000) Sehr selten (<1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.) Systemor- Sehr häu- Häufig Gelegent- Selten Sehr selten Nicht be- ganklasse fig lich kannt (MedDRA) Erkrankun- Leukopenie Agra- gen des Anämie nulozytose Blutes und Thrombo- des Lymph- penie systems Throm- bozytopeni- sche Pur- pura Erkrankun- Allergische Urtikaria Anaphylak- gen des Im- Reaktionen tische/ana- munsystems Allergi- phylaktoide sches Reaktionen Ödem/An- gioödem (einschließ- lich La- rynxödem1) Pruritus Exanthem Stoffwech- Hypergly- sel- und Er- kämie nährungs- störungen Psychiatri- Angstreak- sche Er- tionen krankungen Schlafstö- rungen Erkrankun- Kopf- Schwindel Migräne Hypästhesie gen des schmerzen Benommen- Tremor Nervensys- heit Par/Dysäs- tems Schwäche- thesie gefühl Schläfrig- keit/ Müdigkeit Nervosität Augener- Sehstörun- Augen- krankungen gen schmerzen Herzerkran- Palpitatio- Tachykar- Myokardin- kungen nen die farkt2 Schmerzen im Brust- raum (An- gina pecto- ris2) Gefäßer- Ödeme Vasodilata- Hypotonie krankungen (inkl. perip- tion (z. B. Synkope here Flush) Ödeme) Erkrankun- Nasenblu- Lungen- gen der ten ödem 3 Atemwege, Verstopfte des Nase Brustraums Dyspnoe und Medi- astinums Erkrankun- Obstipation Gastrointes- Gingivahy- Emesis gen des Nausea tinale perplasie Ösophagitis Gastrointes- Schmerzen Anorexie tinaltrakts und Bauch- Völlegefühl schmerzen Aufstoßen Dyspepsie Flatulenz Mundtro- ckenheit Leber- und Vorüberge- Ikterus Gallener- hender An- krankungen stieg der Lebe- renzym- werte Erkrankun- Erythro- Erythem Allergische Exfoliative Toxische gen der melalgie Photosensi- Dermatitis epidermale Haut und insbeson- tivität Nekrolyse des Unter- dere zu Be- Palpable hautzellge- ginn der Purpura webes Behand- lung, Schwitzen Skelettmus- Muskel- Arthralgie kulatur-, krämpfe Bindege- Geschwol- webs- und lene Ge- Knochener- lenke krankungen Myalgie Erkrankun- Polyurie gen der Dysurie Nieren und Bei Nie- Harnwege reninsuffizi- enz vo- rüberge- hende Ver- schlechte- rung der Nierenfunk- tion mög- lich. Erkrankun- Erektile Gynäko- gen der Ge- Dysfunk- mastie, die schlechtsor- tion nach Abset- gane und der zen von Ni- Brustdrüse fedipin re- versibel ist. Allgemeine Allgemei- Unspezifi- Erkrankun- nes Un- sche gen und Be- wohlsein Schmerzen, schwerden Schüttel- am Verab- frost reichungs- ort 1 = kann zu lebensbedrohlichem Verlauf führen 2 = Gelegentlich kann es insbesondere zu Beginn der Behandlung zum Auftreten von Angina pectoris- Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen. Vereinzelt ist das Auftreten eines Herzinfarkts be- schrieben worden. 3 = Die Fälle wurden berichtet bei der Anwendung als Tokolytikum während der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6) Bei Dialysepatienten mit maligner Hypertonie und Hypovolämie kann infolge der Vasodilatation ein deutlicher Blutdruckabfall auftreten. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. An- gehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bun- desinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Symptome der Intoxikation Folgende Symptome werden bei einer schweren Vergiftung mit Nifedipin beobachtet: Bewusstseinstrü- bung bis zum Koma, Blutdruckabfall, tachykarde/bradykarde Herzrhythmusstörungen, Hyperglykämie, metabolische Azidose, Hypoxie, kardiogener Schock mit Lungenödem. Therapie von Intoxikationen Therapeutisch stehen die Nifedipinelimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-Kreislauf-Ver- hältnisse im Vordergrund. Nach oraler Ingestion ist eine ausgiebige Magenspülung - evtl. in Kombination mit einer Dünndarmspü- lung - indiziert. Insbesondere bei einer Vergiftung mit Retardpräparaten ist eine möglichst vollständige Elimination, auch aus dem Dünndarm, anzustreben, um die sonst unvermeidliche Nachresorption der Wirksubstanz zu verhindern. Bei der Gabe von Laxanzien ist allerdings die Hemmung der Darmmuskulatur bis zur Darmatonie unter Calciumantagonisten zu beachten. Nifedipin ist nicht dialysierbar; eine Plasmapherese (hohe Plasmaei- weißbindung, relativ kleines Verteilungsvolumen) wird jedoch empfohlen. Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden symptomatisch mit Atropin und/oder ß-Sympathikomime- tika behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herzrhythmusstörungen ist eine temporäre Schrittma- chertherapie erforderlich. Die Hypotonie als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation kann mit Calcium (10 – 20 ml einer 10%igen Calciumgluconat-Lösung, langsam intravenös injiziert und falls erforderlich wiederholt) therapiert werden. In der Folge kann der Calciumspiegel hochnormal oder leicht erhöht sein. Wenn mit Calcium keine ausreichende Erhöhung des Blutdrucks erreicht wird, werden zusätzlich vasokonstriktive Sympathomimetika wie Dopamin (bis 25 µg je kg Körpergewicht je Minute), Dobuta- min (bis 15 µg je kg Körpergewicht je Minute) oder Noradrenalin, Epinephrin bzw. Norepinephrin ver- abreicht. Die Dosierung dieser Arzneimittel richtet sich allein nach der erzielten Wirkung. Die zusätz- liche Flüssigkeits- und Volumenzufuhr sollte zurückhaltend und wegen der drohenden kardialen Über- lastung unter hämodynamischer Kontrolle erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumantagonist, 1,4-Dihydropyridin-Derivat, ATC-Code: C08CA05 Wirkmechanismus Nifedipin ist ein Calciumantagonist vom 1,4-Dihydropyridintyp. Calciumantagonisten hemmen den Calciumionen-Einstrom durch den langsamen Calciumkanal in der Zelle. Nifedipin wirkt vor allem an den glatten Muskelzellen der Koronararterien und an den peripheren Widerstandsgefäßen. Dieser Effekt hat eine Vasodilatation zur Folge. In therapeutischen Dosen hat Nifedipin praktisch keine direkte Wir- kung auf das Myokard. Am Herzen erweitert Nifedipin vor allem die großen Koronararterien durch Erniedrigung des Muskel- tonus, wodurch die Durchblutung verbessert werden kann. Der periphere Widerstand wird gesenkt. Zu Beginn der Behandlung mit dem Calciumantagonisten kann es reflektorisch zu einer Zunahme der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens kommen. Diese Zunahme ist jedoch nicht ausgeprägt ge- nug, um die Vasodilatation zu kompensieren. Bei Langzeitbehandlung mit Nifedipin kehrt das anfangs erhöhte Herzminutenvolumen wieder auf den Ausgangswert zurück. Eine besonders deutliche Blutdruckabnahme nach Nifedipin ist beim Hypertoni- ker zu beobachten. Kinder und Jugendliche Es liegen begrenzte Informationen zu Nifedipin in verschiedenen Darreichungsformen und Dosierungen sowohl für akute als auch für chronische Hypertonie im Vergleich zu anderen Antihypertensiva vor. Es wurden antihypertensive Wirkungen von Nifedipin gezeigt, aber Dosierungsempfehlungen, Langzeit- daten zur Unbedenklichkeit und zu Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System wurden nicht unter- sucht. Pädiatrische Darreichungsformen fehlen.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Der Wirkstoff Nifedipin wird nach peroraler Nüchterneinnahme nahezu vollständig resorbiert. Nifedi- pin unterliegt einem „First-Pass-Effekt“ in der Leber, so dass die systemische Verfügbarkeit oral ver- abreichten schnell freisetzenden Nifedipins bei 50 - 70 % liegt. Maximale Plasma- bzw. Serumkonzent- rationen werden bei Gabe einer Nifedipin-haltigen Lösung nach ca. 15 Minuten, bei Gabe anderer Zu- bereitungen mit nicht retardierter Freisetzung nach 30 bis 85 Minuten erreicht. Nifedipin wird zu 95 % - 98 % an Plasmaeiweiß (Albumin) gebunden. Für Nifedipin wurde ein mittleres Verteilungsvolumen Vss von 0,77 - 1,12 l/kg gefunden. Nifedipin wird in der Leber nahezu vollständig (hoher „First-Pass-Effekt“) vor allem über oxidative Prozesse metabolisiert. Diese Metaboliten zeigen keine pharmakodynamischen Aktivitäten. Weder die unveränderte Substanz noch der Metabolit M-1 werden in nennenswertem Maße renal eliminiert (< 0,1 % der Dosis). Die polaren Metaboliten M-2 und M-3 werden zu etwa 50 % der Dosis im Urin ge- funden (zum Teil in konjugierter Form), wobei der überwiegende Teil innerhalb von 24 h ausgeschieden wird. Der Rest wird mit den Faeces ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 1,7 - 3,4 Stunden (nicht retardierte Zubereitung). Eine Kumulation der Substanz bei Dauertherapie nach üblicher Dosierung wurde nicht beschrieben. Elimination In einer Studie, die die Pharmakokinetik von Nifedipin bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder moderater (Child Pugh B) Einschränkung der Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion vergleicht, war die orale Clearance von Nifedipin im Durchschnitt um 48% (Child Pugh A) bzw. 72% (Child Pugh B) reduziert. Resultierend daraus waren die AUC und Cmax von Nifedipin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion im Durchschnitt um 93% und 64% (Child Pugh A) bzw. um 253% und 171% (Child Pugh B) erhöht. Die Pharmakokinetik von Nifedipin wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Daten, die auf konventionellen Studien zur akuten Toxizität, chronischen Toxizität und zum mutagenen und tumorerzeugenden Potential basieren, lassen keine besondere Gefährdung für den Menschen erkennen. In-vivo- und in-vitro-Untersuchungen zur Mutagenität verliefen negativ, so dass eine mutagene Wir- kung im Menschen hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann. Eine Langzeituntersuchung (2 Jahre) an der Ratte ergab keine Hinweise auf tumorerzeugende Effekte von Nifedipin. Experimentelle Studien haben bei drei Tierspezies (Ratte, Kaninchen, Maus) Hinweise auf teratogene Effekte ergeben, einschließlich digitaler Anomalien, Fehlbildungen der Extremitäten, Gaumenspalten, Brustbeinspalten und Fehlbildungen der Rippen. Die digitalen Anomalien und die Fehlbildungen der Extremitäten sind möglicherweise auf die eingeschränkte uterine Durchblutung zurückzuführen; sie tre- ten aber auch bei Tieren auf, die Nifedipin nur nach der Organogenese erhalten hatten. Infolge der Nifedipingabe traten verschiedene embryotoxische, plazentotoxische und fetotoxische Ef- fekte auf, einschließlich verkrüppelte Feten bei Ratten, Mäusen und Kaninchen, kleine Plazenten und unterentwickelte Chorionzotten bei Affen, Absterben von Embryonen und Feten bei Ratten, Mäusen und Kaninchen sowie verlängerte Trächtigkeiten und verringerte Überlebensraten bei neugeborenen Ratten (andere Tierarten wurden hierauf nicht untersucht). Alle Dosen, die in experimentellen Untersu- chungen teratogene, embryotoxische und fetotoxische Effekte zur Folge hatten, wirkten auch toxisch auf die Muttertiere und waren um ein Mehrfaches höher als die empfohlene Höchstdosis für den Men- schen (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke, Mikrokristalline Cellulose, Lactose Monohydrat, Polysorbat 80, Magnesiumstearat, Hyp- romellose, Macrogol 6000, Talkum, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172).

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Gefärbter Blister aus PVC/PVdC-Folie und Alu-Folie. Packungen mit 30, 50 und 100 Retardtabletten Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Denk Pharma GmbH & Co. KG Prinzregentenstraße 79 81675 München Tel.: 089 / 23 00 29 - 0 Fax: 089 / 23 00 29 - 480 Email: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMERN

21956.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

27.07.1990/07.09.2006

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig