Neotigason 10 mg – Fachinformation

Fachinformation Neotigason 10/Neotigason 25 Stand: 09.2002 1. Bezeichnung der Arzneimittel hafter Fettsucht, gleichzeitiger Einnahme von Vi- Neotigason 10 tamin A oder anderen Retinoiden und bei gleich- Neotigason 25 zeitiger Therapie mit Metho-trexat. Da Neotigason und Tetrazykline eine Erhöhung des Hirndruckes Wirkstoff: Acitretin verursachen können, dürfen sie nicht gleichzeitig

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht verabreicht werden.

Neotigason darf nicht angewendet werden bei Pa- Verschreibungspflichtig tienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen 3. Zusammensetzung der Arzneimittel den Wirkstoff Acitretin, gegen andere Bestandteile 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe der Präparate oder gegen andere Retinoide. Retinoid Patienten, die Kontaktlinsen tragen, sollten eben- von der Behandlung ausgeschlossen werden oder 3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile über den gesamten Behandlungszeitraum eine 1 Hartkapsel Neotigason 10 enthält 10 mg Acitre- Brille tragen. tin. 1 Hartkapsel Neotigason 25 enthält 25 mg Acitre- Eine Therapie mit Neotigason soll bei vorbeste- tin. hender Fettstoffwechselstörung nur dann weiter- geführt werden, wenn bei den Kontrolluntersu- Strukturformel siehe Anlage chungen der Blutfettwerte (Triglyceride, Ge- samt-cholesterin, Lipoproteinmuster) keine Ver- schlechterung der Stoffwechsellage erkennbar ist. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaß- nahmen:

3.3 Sonstige Bestandteile

Neotigason 10: Text im Kasten siehe Anlage Mikrokristalline Cellulose; Gelatine; Maltodextrin; Natriumascorbat; Eisenoxidhydrat E 172; Eisen (III)-oxid (E 172); Eisen(II, III)-oxid (E 172); Titan- dioxid E 171. Neotigason 25: Gelatine, Maltodextrin, Natriumascorbat, Mikro- kris-talline Cellulose, Eisenoxid (E172), Titandioxid (E171).

4.1. Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung von schwers-ten, einer konventionellen Therapie nicht zugänglichen Verhornungsstörungen des Hautor- gans wie  Psoriasis vulgaris, vor allem erythrodermatische und pustulöse Formen,  Hyperkeratosis palmoplantaris,  Pustulosis palmoplantaris,  Ichthyosis,  Morbus Darier,  Pityriasis rubra pilaris,  Lichen ruber planus der Haut und Schleimhäu- te. Neotigason sollte nur von Ärzten, vorzugsweise von Dermatologen, verschrieben werden, die Er- fahrung in der Behandlung mit systemischen Re- tinoiden haben und die das teratogene Risiko durch Neotigason richtig einschätzen.

4.3. Gegenanzeigen

Text im Kästchen siehe Anlage Neotigason darf stillenden Frauen nicht verabreicht werden. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen kein Blut von Ebenfalls nicht angezeigt ist Neotigason bei Funk- Patienten erhalten, die mit Acitretin behandelt tionsstörungen von Leber und Niere (Leber- und werden. Patienten, die Neotigason einnehmen, Niereninsuffizienz), manifestem Diabetes, krank- 1 Fachinformation Neotigason 10/Neotigason 25 Stand: 09.2002 sollen aus Sicherheitsgründen während der Be- Nebenwirkungen der Haut, Hautanhangs-gebilde Weitere Nebenwirkungen, die während der Thera- handlung und bis zu 1 Jahr nach deren Beendi- bzw. Schleimhäute während der Be-handlung mit pie mit Neotigason beobachtet wurden: gung kein Blut spenden. Neotigason: Augen Bei Patienten mit besonderen Risiken einer Häufigkeit in Häufig: Fett-stoffwechselstörung, z. B. Alkoholmissbrauch % Entzündungen der Bindehaut des Auges mit Fettleber, starkem Rauchen, vorbestehender – Hypervitaminose A wie z.B. über 80 (10 bis 40 %), Sehstörungen wie z. B. Xe- oder familiärer Fettstoffwechselstörung, sollte eine Lippentrockenheit und evtl. roph-thalmie, Schleiersehen, reversible Störungen Behandlung mit Neotigason nur durchgeführt wer- Lippenentzündung (die durch des Dunkelsehens (siehe auch Abschnitt 8. “Warn- den, wenn unter der Therapie keine Verschlechte- Auftragen einer Dexpan- hinweise”). Aus diesem Grund sollten Patienten rung der Stoffwechsellage eintritt. Um ine Verän- thenol-haltigen Salbe gemil- während der Behandlung mit Neotigason keine derung der erwähnten Werte zu erfassen, sind vor dert werden kann) Kontaktlinsen, sondern über den gesamten Be- der Behandlung sowie — bei unauffälligem Aus- handlungszeitraum eine Brille tragen. gangsbefund — 1 Monat nach Behandlungsbeginn und weiterhin alle 3 Monate folgende Laborwerte Selten: zu bestimmen: SGOT, SGPT, alkalische Phos- Entzündungen oder Geschwüre der Hornhaut des phatase, Triglyceride und Gesamtcholesterin. Bei Tabelle siehe Anlage Auges. pathologischer Erhöhung der Blutfettwerte ist au- Bewegungsapparat ßerdem eine Differenzierung anhand des Lipopro- Gelegentlich: teinmusters durchzuführen. Bei festgestellten Er- Muskel-, Gelenk- und Knochenschmerzen. höhungen obiger Laborwerte ist nach 14 Tagen eine Kontrolluntersuchung vorzunehmen; sofern Magen-Darm-Trakt/Leber sich hierbei ein weiterer Anstieg der Werte zeigt, ist Selten: die Dosis von Neotigason bis zur unteren Grenze Gastrointestinale Beschwerden (z.B. Übelkeit, der therapeutischen Wirksamkeit zu reduzieren. Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Bei Fortbestand pathologischer Laborwerte ist das Dys-pepsie), Hepatitis und Ikterus. Präparat abzusetzen, da ein daraus resultierendes atherogenes Risiko nicht ausgeschlossen werden Urogenitaltrakt kann bzw. einige Fälle von Leberentzündung be- Während der Behandlung mit Neotigason schrieben wurden, die wahrscheinlich durch die wurde das vermehrte Auftreten von Vul- Einnahme des Präparates verursacht worden sind. vo-vaginitiden aufgrund von Candida albicans beobachtet. Patienten mit Risikofaktoren für Herz-/Kreislauf-erkrankungen, z. B. Hypertonie, Körper allgemein sollten unter der Therapie mit Neotigason regel- Häufig: mäßig kontrolliert werden. Durst und Frieren (10 bis 40 %). Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 11. Gelegentlich: “Art und Dauer der Anwendung”): Periphere Ödeme, Hitzegefühl, verändertes Ge- schmacksempfinden, Kopfschmerzen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden: Laborparameter Die Blutfettwerte sollten in regelmäßigen Ab- Neben einer möglichen Erhöhung der Leberfunk- ständen von höchstens 3 Monaten kontrolliert tionswerte wurde unter Gabe von Neotigason auch werden. ein Anstieg der Blutfettwerte beobachtet. Röntgenkontrollen der Wirbelsäule und der lan- Bei Patienten in klinischen Prüfungen traten häufig gen Röhrenknochen, einschließlich der Hand- und die folgenden Änderungen von Laborwerten auf: Fußgelenke, sollten zu Beginn der Behand-lung  Erhöhung von Triglyceriden, Gesamtcho- und in jährlichen Abständen vorgenommen wer- les-terin, SGPT, Kreatinphosphokinase, SGOT, den. Eventuelle Symptome, die auf mögliche Kno- Tabelle 1: Nebenwirkungen von Neotigason auf -GT, alkalischer Phosphatase, direktem Bi- chenveränderungen hindeuten (eingeschränkte die Haut, Hautanhangsgebilde bzw. Schleimhäute. li-rubin, Lactatdehydrogenase und Harnsäure Beweglichkeit, Knochenschmerzen), sollten sorg- Eine ausgeprägte Dosisabhängigkeit wurde vor al-  Erniedrigung von HDL-Cholesterin. fältig eruiert werden. lem festgestellt hinsichtlich Gelegentlich wurde eine Erhöhung von Kreatinin, Bei Kindern müssen Wachstumsparameter und  der Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, BUN und Gesamtbilirubin beobachtet. Knochenentwicklung sorgfältig überwacht wer-den. besonders an Lippen und Nase, In seltenen Fällen kann es ferner zu einer Erhö- Im Hinblick auf mögliche schwere Ne-  der erhöhten Verletzlichkeit von Haut und hung des Schädelinnendruckes (Pseudotumor ce- ben-wirkungen bei der Langzeittherapie ist das Ri- Schleimhäuten sowie rebri) kommen, die mit starken Kopfschmerzen, siko sorgfältig gegen den therapeutischen Nutzen  des Haarausfalles. Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel abzuwägen. Während die Nebenwirkungen an Haut und oder Sehstörungen einhergehen kann, sich jedoch Schleimhäuten relativ rasch (einige Tage) nach nach Absetzen des Präparates zurückbildet. Daher

4.8. Nebenwirkungen

Therapiebeginn auftreten, ist mit dem Einsetzen sollte beim Auftreten dieser Erscheinungen der Die unter der Therapie mit Neotigason zu er- des Haarausfalles erst nach mehreren Wochen zu behandelnde Arzt unverzüglich zu Rate gezogen war-tenden Nebenwirkungen treten von Patient zu rechnen. Auch dieser bildet sich nach Reduk-tion werden. Patient in unterschiedlichem Ausmaß auf. Sie sind der Dosis oder Absetzen des Präparates vollstän- weitgehend dosisabhängig und bilden sich in der Die folgenden, in Einzelfällen unter der Therapie dig zurück, jedoch erfolgt das Neuwachstum der Regel nach Verringerung der Dosis oder nach Ab- mit Etretinat (Tigason) beschriebenen Neben- Haare aufgrund des phasenhaften Ablaufes des setzen des Präparates zurück. wir-kungen können wegen der nahen Verwandt- Haarzyklus erst nach einigen Monaten. schaft der Wirkstoffe theoretisch auch unter Neo- Zu Beginn der Behandlung mit Neotigason kann es In seltenen Fällen kann die Lichtempfindlichkeit tigason auftreten: zu einer vorübergehenden Verschlechterung der der Haut erhöht werden, wodurch bereits nach Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, Diabetes Psoriasis-Symptome kommen. kurzzeitiger Sonnenexposition ein Sonnenbrand mellitus bzw. Verschlechterung eines vorbeste- auftreten kann. In diesen Fällen ist für einen aus- henden Diabetes, Gynäkomastie, Vaskulitis, Un- Folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit der reichenden Sonnenschutz Sorge zu tragen. verträglichkeit von Kontaktlinsen durch erhöhte 2 Fachinformation Neotigason 10/Neotigason 25 Stand: 09.2002 Verletzlichkeit der Hornhaut (siehe Abschnitt 5. Bei der gemeinsamen Anwendung von Me- Im Allgemeinen ermöglicht eine Tagesdosis von 30 “Gegenanzeigen”), Hornhauttrübungen, ver- tho-trexat und Etretinat (Tigason) wurde ein er- mg Acitretin für weitere 6 bis 8 Wochen, bei der min-derte Sehschärfe, vermehrte Blendempfind- höhtes Hepatitis-Risiko beobachtet. Daher darf Psoriasis ein optimales Therapieergebnis zu errei- lichkeit sowie vorübergehende Hörstörungen, auch Neotigason nicht in Kombination mit Me- chen. Bei Verhornungsstörungen sollte die Erhal- wahrscheinlich bedingt durch eine Minderbelüftung thotrexat eingenommen werden (siehe Abschnitt 5. tungsdosis so niedrig wie möglich gehalten werden der Eustachischen Röhre. Blutungen aus dem “Gegenanzeigen”). (evtl. weniger als 10 mg Acitretin pro Darm sowie Magen-/Darmgeschwüre können ver- Tag). Sie sollte auf keinen Fall 30 mg Acitretin Untersuchungsergebnisse weisen darauf hin, dass einzelt auftreten. Der Austrocknungseffekt auf die pro Tag überschreiten. nach Einnahme alkoholischer Getränke Schleimhäute kann sich auch in unspezifischen Etretinat aus Acitretin entsteht. Es kann jedoch Kinder: Urethritiden und Vulvitiden äußern. An der Haut nicht ausgeschlossen werden, dass auch ohne Im Hinblick auf mögliche schwere Nebenwirkungen kann es zu Geschwüren (Furunkel und Granulo- gleichzeitige Einnahme alkoholischer Getränke bei der Langzeittherapie ist das Risiko sorgfältig me) kommen sowie zu Exanthem, Ekzem, Urtika- Etretinat gebildet wird. Aufgrund der möglichen gegen den therapeutischen Nutzen abzuwägen. ria, Purpura und Onycholyse. Einzelfälle epider- Bildung von Etretinat müssen Frauen im gebärfä- Die Dosierung sollte nach Körpergewicht (KG) er- maler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurden berichtet. higen Alter auch im Zeitraum von 2 Jahren nach folgen. Nach langjähriger Therapie mit Etretinat (Tigason) dem Ende der Therapie wirksame empfängnis- traten in einem Fall spinale Hyperostosen und verhütende Maßnahmen durchführen. Als Anfangsdosis werden 0,5 mg Acitretin pro kg Verkalkungen spinaler Bänder auf, die zu einer KG pro Tag empfohlen. Höhere Dosen bis zu 1 mg Kompression des Rückenmarks führten. Die empfängnisverhütende Wirkung von niedrig Acitretin pro kg KG pro Tag können in einigen Fäl- Nach Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 11. dosierten Progesteron-Präparaten kann durch len für eine begrenzte Zeit erforderlich sein. Die ,,Art und Dauer der Anwendung‘‘) mit Acitretin Wechselwirkung mit Acetretin verringert werden. maximale Dosis von 35 mg Acitretin pro Tag sollte können Knochenveränderungen (Hyperostosen, Niedrig dosierte Progesteron-Präparate (soge- nicht überschritten werden. Knochenverdünnungen, Osteoporose, vorzeitige nannte Minipillen) sollten daher nicht zur Emp- Epiphysenschlüsse) und Weichteilverkalkungen fängnisverhütung eingesetzt werden. (extraossäre Verkalkungen) auftreten. Deshalb Die durchschnittliche Erhaltungsdosis liegt bei 0,1 Weitere Wechselwirkungen zwischen Acitretin und mg Acitretin pro kg KG pro Tag. Die Erhaltungsdo- sollten bei Langzeitbehandlung periodisch Rönt- anderen Substanzen bzw. Präparaten, z. B. Cime- sis sollte so niedrig wie möglich gehalten werden, genbilder der Wirbelsäule und der langen Röh- tidin, Digoxin, oralen Kontrazeptiva mit Östro- im Allgemeinen sollten 0,2 mg Acitretin pro kg KG renknochen, einschließlich der Hand- und Fußge- gen/Gestagen-Kombinationen, sind nicht bekannt. pro Tag nicht überschritten werden (eine Verab- lenke, veranlasst werden. Bei Kindern muss das Knochenwachstum sorgfältig überwacht werden reichung an jedem 2. Tag kann in Betracht gezo-

8. Warnhinweise gen werden).

(siehe Abschnitt 5. “Gegenanzeigen”). Eventuelle Nicht für Frauen im gebärfähigen Alter! Symptome, die auf mögliche Knochenverände- 11. Art und Dauer der Anwendung rungen hindeuten (eingeschränkte Beweglichkeit, Neotigason erwies sich im Tierversuch als stark Knochenschmerzen), sollten sorgfältig eruiert teratogen und sollte daher nur von Ärzten, vor- Die Hartkapseln werden mit den Mahlzeiten, am werden. zugs-weise von Dermatologen, verschrieben wer- besten mit Milch, unzerkaut eingenommen. Auf die den, die Erfahrung in der Behandlung mit sys- Einhaltung der vom Arzt errechneten Dosierung Zu Beginn der Behandlung können die von Neotigason ist unbedingt zu achten. temi-schen Retinoiden haben und die das terato- Krank-heitserscheinungen vorübergehend ver- gene Risiko durch Neotigason richtig einschätzen. Zusätzliche Lokalbehandlungen, auch rein pfle- stärkt auftreten. Fälle verschlechterten Nachtsehens wurden unter gender Natur, während der Verabreichung von Patienten, die Neotigason einnehmen, sollten Neotigason müssen mit dem behandelnden Arzt Therapie mit Neotigason gemeldet. Daher sollten aus Sicherheitsgründen während der Behand-lung abgesprochen werden. Patienten auf dieses mögliche Problem hingewie- und bis zu 1 Jahr nach deren Beendigung kein Blut sen und dazu aufgefordert werden, nachts beim Die Dauer der Behandlung wird vom Arzt nach der spenden. Fahren und Bedienen von Maschinen besonders Art der Erkrankung und der Verträglichkeit des Patienten, die früher mit Tigason behandelt wur- vorsichtig zu sein. Visusprobleme sollten sorgfältig Präparates festgelegt. den, sollten bis zu 2 Jahren nach der letzten Dosis überwacht werden (siehe Abschnitt 6. “Ne- Bei Psoriasis-Patienten wird im Allgemeinen die von Tigason kein Blut spenden. ben-wirkungen”). Therapie beendet, wenn sich die Läsionen in ge- Zur Zeit können noch nicht alle Folgen einer le- Niedrig dosierte Progesteron-Präparate stellen nügendem Maße zurückgebildet haben. Eine benslangen Behandlung mit Neotigason abge- während einer Behandlung mit Neotigason keine Langzeittherapie ist bei Psoriasis-Patienten nicht schätzt werden. adäquate Empfängnisverhütung dar. zu empfehlen. 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln 9. Wichtigste Inkompatibilitäten Bei Verhornungsstörungen liegen Erfahrungen bis zu 2 Jahren vor. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin und Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. Neotigason muss berücksichtigt werden, dass Rezidive werden nach den gleichen Regeln Phenytoin durch Acitretin zum Teil aus seiner Ei- 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben behandelt. weißbindung verdrängt wird. Ein derartiger Einfluss Die Dosierung richtet sich nach dem Erschei-

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegen-

auf die Eiweißbindung bei gleichzeitiger Gabe von nungsbild der Erkrankung und der Verträglichkeit Neotigason und Antikoagulanzien vom Cumarintyp des Präparates. Sie muss vom behandelnden Arzt mittel wurde dagegen nicht festgestellt. für jeden Patienten individuell bestimmt werden. Bei akuter Überdosierung muss Neotigason un- Die nachfolgenden Angaben können als Orientie- verzüglich abgesetzt werden. Weitere spezielle Eine kombinierte Behandlung mit Vitamin A oder Maßnahmen erübrigen sich wegen der geringen rung gelten. anderen oralen Retinoiden (z. B. Tretinoin, akuten Toxizität des Präparates. Iso-tretinoin) muss vermieden werden, da es sonst Erwachsene: wegen der Ähnlichkeit des Wirkungsmechanis- Im Falle einer Überdosierung von Neotigason ist in Als anfängliche Tagesdosis werden 30 mg Acitretin mus zu Erscheinungen vergleichbar einer Vita- erhöhtem Maße mit den unter Abschnitt 6 aufge- (d.h. 3 Hartkapseln Neotigason 10) während 2 bis min-A-Überdosierung (Hypervitaminose A) kom- führte Nebenwirkungen zu rechnen. Sie sind je- 4 Wochen empfohlen. Nach dieser Anfangsphase men könnte. doch in der Regel reversibel und bilden sich nach kann es in einigen Fällen notwendig sein, die Dosis Dosisreduktion bzw. Absetzen des Präparates zu- Tetrazykline können ebenfalls eine Erhöhung des bis zu einem Maximum von 75 mg Acitretin pro rück. Schädelinnendruckes verursachen. Bei Kombina- Tag (d.h. 3 Hartkapseln Neotigason 25) zu stei- tion von Neotigason mit Tetrazyklinen kann eine gern. Diese Höchstdosis sollte nicht überschritten 13. Pharmakologische und toxikologische Ei- gegenseitige Verstärkung dieser Nebenwirkung werden. genschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbar- erwartet werden (siehe Abschnitt 5. Die Erhaltungsdosis ist dem therapeutischen keit, soweit diese Angaben für die therapeuti- ,,Gegenan-zeigen‘‘). Ergebnis und der Verträglichkeit anzupassen. sche Verwendung erforderlich sind 3 Fachinformation Neotigason 10/Neotigason 25 Stand: 09.2002 13.1 Pharmakologische Eigenschaften Mutagenitätstests in vitro und in vivo haben ge- tretin zusammen mit Ethanol zur Bildung von Etre- Acitretin wirkt symptomatisch. Die Substanz übt zeigt, dass weder Acitretin noch sein tinat. eine gezielte Wirkung aus auf verhornende Epithe- 13-cis-Metabolit Chromosomenanomalien verur- sachen. Bei Ratten, die oral mit maximal 3 mg/kg Elimination lien in Richtung einer Normalisierung der Verhor- KG/Tag über 2 Jahre behandelt wurden, konnte Die Eliminationshalbwertszeit von Acitretin beträgt nungsvorgänge, und zwar über eine keine karzinogene Wirkung nachgewiesen werden. ca. 50 Stunden, die des 13-cis-Metaboliten ca. 60  prompte keratolytische Wirkung (nach Im Gegenteil: In der höchsten Dosisgruppe nahm Stunden. Geht man von der längsten in Studien wenigen Tagen), die Häufigkeit multipler Tumore und Mammatumo- gemessenen Eliminationshalbwertszeit von 96  Modulation von Faktoren, die das Wachstum re bei weiblichen Tieren im Vergleich zur Kontroll- Stunden für Acitretin und von 123 Stunden für und die Differenzierung der epidermalen gruppe ab. cis-Acitretin aus und setzt man eine lineare Kinetik Keratinozyten kontrollieren, voraus, so werden nach dem Absetzen einer  Modulation der Immunantwort im Korium. Embryonale Toxizität und Teratogenität Langzeittherapie mehr als 99 % des Wirkstoffs in- Bis heute ist bekannt, dass durch die genannten Bei Ratten, die vom 7. bis 16. Trächtigkeitstag pro nerhalb von 36 Tagen ausgeschieden. Die Aus- Wirkungen eine Hemmung der Synthese von Kera- Tag 7,5 mg/kg KG Acitretin erhielten, wurde keine scheidung erfolgt praktisch vollständig in Form von tinvorstufen erfolgt, wodurch bestehende Hyper- Wirkung auf den Embryo oder Fötus festgestellt; Metaboliten, zu ungefähr gleichen Anteilen über keratosen abgelöst und die Bildung neuer Hyper- bei einer Tagesdosis von 15 mg/kg KG wurde eine die Nieren und die Galle. keratosen gebremst oder verhindert wird; durch die begrenzte teratogene Wirkung am Knochensystem Stimulation der Synthese von Glyko-proteinen und verzeichnet, mit 30 mg/kg KG/Tag kam es zu einer 13.4 Bioverfügbarkeit Glykolipiden wird der Keratinozytenstoffwechsel ausgeprägten teratogenen Wirkung, die sich in Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt im Mittel normalisiert und die Bildung Gaumenspalten sowie Missbildungen an Humerus, 60 % mit hohen interindividuellen Schwankungen gesunder epidermaler Zellen ermöglicht. Elle und Speiche manifestierte. zwischen 36 und 95 %. Die biologische Ver- füg-barkeit von Acitretin ist wesentlich besser, 13.2 Toxikologische Eigenschaften Bei der Maus traten teratogene Effekte nach Ta- wenn die Hartkapseln mit der Mahlzeit, am besten Akute Toxizität gesdosen von 3 und 10 mg/kg KG auf, und zwar mit Milch, eingenommen werden. Ratten und Mäuse vertrugen orale Einzeldosen am Knochensystem (Schädel, harter Gaumen, von Acitretin sehr gut. Die LD50 bei diesen Spezies Röhrenknochen) und an verschiedenen Organen 14. Sonstige Hinweise liegt über 8 g/kg KG. (Gehirn, Niere, Augen). Nach bisherigen Erkenntnissen besitzt Neotiga-son Tägliche Gaben von 0,6 mg/kg KG bei Kaninchen in therapeutischen Dosen keine mutagenen Ei- Subakute Toxizität genschaften, zeigt keine negativen Einflüsse verursachten einen leichten Anstieg der Häufigkeit Beim Hund wurden wöchentlich ansteigende Do- von Missbildungen am Gehirn und von Gaumen- sen von 10 bis 100 mg/kg KG/Tag von Acitretin auf Zahl, Motilität und Morphologie der Spermien spalten. 2 mg/kg KG/Tag waren embryotoxisch. über 6 Wochen, täglich appliziert, gut vertragen. und gefährdet nicht die Entstehung und Entwick- Die perinatale Mortalität stieg auf 80 %, verbunden Nach Gabe des 13-cis-Metaboliten über 3 Wochen mit verschiedenen Missbildungen am Gaumen, an lung der Leibesfrucht von seiten des Man-nes, der bis zu 100 mg/kg KG/Tag wurden lediglich dosis- den Gliedmaßen und Störungen der Ossifikation. Neotigason einnimmt. abhängige, leichte bis mittelgradige Erhöhungen Zytogenetische Studien 15. Dauer der Haltbarkeit von Cholesterol, HDL und LDL be-obachtet. Die bis heute durchgeführten Untersuchungen an 3 Jahre Bei Ratten verursachten 5 mg/kg KG/Tag von Aci- Männern haben keinerlei Hinweise auf eine Stö- tretin über 4 Wochen keinerlei Nebenwirkungen. rung der Spermiogenese durch Neotigason in the- Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Nach Gabe von 10 bzw. 20 mg/kg KG/Tag wurden rapeutischen Dosen ergeben. Verfallsdatums soll Neotigason nicht mehr an- Hypervitaminose-A-Symptome wie Erhöhung der ge-wendet werden. alkalischen Phosphatase und der Plasmatriglyce- 13.3 Pharmakokinetik

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshin-

ride, Verdünnung der Substantia corticalis der Absorption Knochen und Knochenbrüche beobachtet. weise Die maximale Plasmakonzentration von Acitretin Die Toleranz von 40 und 80 mg/kg KG/Tag war wird im Durchschnitt 1 bis 4 Stunden nach Nicht über +25 °C lagern. In der Verpackung auf- schlecht. Alle Tiere zeigten starke Hypervitamino- Ein-nahme der Hartkapseln erreicht. Die bewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit se-A-Symptome, die nach Absetzen der Behand- Steady-state-Konzentration nach oraler Gabe von zu schützen. lung allerdings reversibel waren. 50 mg Acitretin beträgt ca. 22 ng/ml. Diese wird bei

3. Darreichungsform und Packungsgrößen

täglicher Gabe nach ca. 7 Tagen erreicht. Chronische Toxizität Neotigason 10 Ratten, die während 26 Wochen täglich orale Do- Verteilung 50 Hartkapseln (N2) sen von 0,5 oder 1 mg/kg KG erhielten, zeig-ten Acitretin ist stark lipophil und dringt leicht in das 100 Hartkapseln (N3) keine toxischen Effekte. Bei Tagesdosen von 3 Gewebe ein. Die Plasmaproteinbindung von Aci- mg/kg KG wurden Gewichtsverlust, Cholesterol-, tretin liegt bei 99,9 %. In Tierstudien passierte Aci- Neotigason 25 Triglycerid-, alkalische Phosphatase- sowie HDL- tretin die Plazentaschranke in ausreichender 50 Hartkapseln (N2) und LDL-Erhöhungen und Neigung zu Ossifikati- Menge, um fetale Missbildungen auszulösen. Auf- 100 Hartkapseln (N3) onsstörungen beobachtet. Beim Hund wurden täg- grund seiner lipophilen Eigenschaften kann ange- 18. Stand der Information liche orale Dosen von 5 und 15 mg/kg KG über 52 nommen werden, dass Acitretin in erheblicher Wochen im Allgemeinen gut vertragen. Histolo- Menge in die Muttermilch übergeht. September 2002 gisch wurde eine leichte Hyperplasie der Epidermis Metabolismus 19. Name oder Firma und Anschrift des pharma- und der Talgdrüsen gesehen. Unter täglichen Do- sen von 30 und 50 mg/kg KG kam es ebenfalls zu Acitretin wird entweder in -Glukuronide mit intak- zeutischen Unternehmers Hyperplasien der Epidermis, der Talg- und ter Seitenkette umgewandelt und durch die Galle kohlpharma GmbH Schweißdrüsen, besonders im äußeren Gehör- ausgeschieden oder es kommt zu einer Spaltung Im Holzhau 8 gang; weiter zu Leukozytose und Veränderungen im Bereich der Seitenkette sowie zur Demethylie- 66663 Merzig des Allgemeinzustandes. Bei der höchs-ten Dosis rung des aromatischen Rings. Diese Metaboliten Mitvertrieb: wurde eine Hemmung der Spermiogenese festge- mit verkürzter Seitenkette werden auf dem Harn- MTK-PHARMA Vertriebs-GmbH stellt. Diese Nebenwirkungen waren bei männli- weg ausgeschieden. Im Holzhau 8 chen Tieren ausgeprägter als bei weiblichen. Nach In sehr geringen Mengen wurde außerdem bei ei- 66663 Merzig Beendigung der Behandlung waren sie reversibel. nigen Patienten auch Etretinat gefunden. Mutagenität und Kanzerogenität In einer Studie mit gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Einnahme einer Einmaldosis von Aci- 4