Lyfnua – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lyfnua 45 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält Gefapixantcitrat entsprechend 45 mg Gefapixant. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette) Pink-farbene, runde (Durchmesser 10 mm), konvexe Tablette, mit der Prägung „777“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Lyfnua wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von chronisch refraktärem Husten oder nicht geklärtem chronischem Husten.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Die empfohlene Dosis von Gefapixant beträgt zweimal täglich eine 45 mg-Tablette, eingenommen mit oder ohne Nahrung. Vergessene Dosis Patienten sind anzuweisen, dass sie im Fall einer vergessenen Dosis diese überspringen und gemäß dem planmäßigen Einnahmeschema fortfahren sollen. Die Patienten sollen nicht die doppelte Menge der nächsten Dosis oder mehr als die verordnete Dosis einnehmen. Besondere Patientengruppen Ältere Menschen (≥ 65 Jahre) Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Es ist bekannt, dass Gefapixant im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden wird. Da es bei älteren Patienten wahrscheinlicher ist, dass ihre Nierenfunktion eingeschränkt ist, könnte das Risiko

von Nebenwirkungen von Gefapixant bei diesen Patienten höher sein. Bei der anfänglichen Dosierungshäufigkeit ist Vorsicht geboten. Nierenfunktionsstörung Bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/Minute/1,73 m2) ist eine Dosisanpassung erforderlich. Die Dosis sollte auf eine 45 mg-Tablette einmal täglich reduziert werden. Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥ 30 ml/Minute/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen keine ausreichenden Daten vor, um Dosierungsempfehlungen geben zu können (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt. Da die hepatische Metabolisierung jedoch ein unwesentlicher Eliminationsweg für Gefapixant ist, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Es gibt im Anwendungsgebiet chronisch refraktärer Husten oder nicht geklärter chronischer Husten keinen relevanten Nutzen von Lyfnua bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren). Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die Tabletten sollten im Ganzen geschluckt werden und können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Tabletten nicht zu zerbrechen, zerkleinern oder zu kauen.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obstruktive Schlafapnoe Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer obstruktiver Schlafapnoe (OSA, n = 19), die keinen positiven Atemwegsdruck (positive airway pressure, PAP) angewendet haben, waren 180 mg Gefapixant täglich zur Schlafenszeit gegenüber Placebo mit einer geringeren mittleren SaO2 und einem höheren mittleren Zeitanteil mit einer SaO2 < 90 % in allen Schlafphasen assoziiert. Die klinische Relevanz dieser Befunde für die Anwendung von zweimal täglich 45 mg Gefapixant bei Patienten mit chronisch refraktärem Husten (refractory chronic cough, RCC; chronic refractory cough, CRC) oder nicht geklärtem chronischem Husten (unexplained chronic cough, UCC; chronic idiopathic cough, CIC) mit komorbider OSA ist nicht bekannt. Für Patienten mit OSA sollte eine geeignete Behandlung der OSA vor Beginn einer Behandlung mit Gefapixant in Betracht gezogen werden. Überempfindlichkeit Gefapixant enthält einen Sulfonamid-Anteil, gilt aber als ein Nicht-Sulfonyl-Arylamin. Gefapixant wurde bei Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide nicht untersucht, daher kann eine Kreuzüberempfindlichkeit zu Sulfonamid-Überempfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden. Gefapixant sollte bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide mit Vorsicht angewendet werden.

Akute Infektion der unteren Atemwege Die Behandlung mit Gefapixant sollte für Patienten, die eine akute Infektion der unteren Atemwege entwickeln, evaluiert und individualisiert werden (siehe Abschnitt 5.1). Geschmacksbezogene Nebenwirkungen Geschmacksbezogene Nebenwirkungen wurden in den klinischen Studien sehr häufig berichtet. Bei den meisten Patienten klangen diese Nebenwirkungen kurz nach Absetzen von Gefapixant (mediane Zeit 5 Tage) ab. Bei einigen Patienten blieben diese Nebenwirkungen nach Absetzen länger als ein Jahr bestehen (siehe Abschnitt 4.8). Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Basierend auf In-vitro-Studien (siehe Abschnitt 5.2) wurden relevante, klinische Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Dabei wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen festgestellt. Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Gefapixant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Lyfnua während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, vermieden werden. Stillzeit Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Gefapixant in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Lyfnua zu unterbrechen ist / auf die Behandlung mit Lyfnua verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Für den Menschen liegen keine Daten zur Wirkung von Gefapixant auf die Fertilität vor. Bei Ratten hatte eine Behandlung mit Gefapixant keinen Einfluss auf Paarung oder Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Gefapixant hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In Einzelfällen kann es nach der Anwendung von Gefapixant zu Schwindel kommen, der die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen kann.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Dysgeusie (41 %), Ageusie (15 %) und Hypogeusia (11 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Sicherheit von Gefapixant wurde in zwei klinischen Phase-3-Studien (COUGH-1 and COUGH-2) mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht, an denen insgesamt 1 369 Patienten mit RCC oder UCC, die mit Gefapixant (15 mg oder 45 mg zweimal täglich) behandelt wurden, teilnahmen (siehe Abschnitt 5.1). Die Sicherheit wurde durch zwei 12-wöchige klinische Studien der Phase 3b bestätigt. Diese Studien schlossen weitere 391 Patienten mit RCC oder UCC ein, die mit Gefapixant (45 mg zweimal täglich) behandelt wurden, darunter 185 weibliche Patienten mit hustenbedingter StressUrininkontinenz (C-SUI). Die in klinischen Studien mit Gefapixant berichteten Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle nach MedDRA-Systemorganklasse und nach Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben

sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 1: Nebenwirkungen Systemorganklasse

4.8. Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig

Infektion der oberen Atemwege

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig

Verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig

Dysgeusie*, Ageusie, Hypogeusia

Häufig

Geschmacksstörung, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen†

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig

Husten‡, Schmerzen im Oropharynx

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig

Übelkeit, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Hypersalivation, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, orale Hypoästhesie, orale Parästhesie

Psychiatrische Erkrankungen Häufig

Schlaflosigkeit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich

Harnstein, Nephrolithiasis, Blasenstein

*Dysgeusie wurde häufig als bitterer, metallischer oder salziger Geschmack berichtet. †In einer klinischen Studie der Phase 3b bei weiblichen Patienten mit C-SUI wurde über Kopfschmerzen berichtet. ‡ Husten schließt Berichte von „Verschlechterung“, „Exazerbation“, „Zunahme“ oder „zunehmendem Husten“ mit

ein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Geschmacksbezogene Nebenwirkungen Bei den meisten Patienten mit geschmacksbezogenen Nebenwirkungen (Dysgeusie, Ageusie, Hypogeusia und Geschmacksstörung) traten die Nebenwirkungen innerhalb von 9 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Gefapixant auf; die Mehrzahl war von leichter (65 %) bis mäßiger (32 %) Intensität. Bei 96 % der Patienten klangen die geschmacksbezogenen Nebenwirkungen ab, wobei 25 % der Patienten das Abklingen mit oder vor der letzten Dosis Gefapixant berichteten. Geschmacksbezogene Nebenwirkungen blieben bei 1,6 % (7/447) der Patienten in der GefapixantGruppe und bei 12,8 % (6/47) der Patienten in der Placebogruppe nach Absetzen länger als ein Jahr bestehen. Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, traten bei 22 % der Patienten, die Gefapixant erhielten, auf. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren Dysgeusie (9 %) und Ageusie (4 %). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

In einer klinischen Studie mit 8 gesunden Probanden, die bis zu 14 Tage lang zweimal täglich 1 800 mg Gefapixant (das 40-Fache der empfohlenen Humandosis) erhielten, wurden im Urin der Probanden Gefapixant-Kristalle entdeckt. Es wurden keine Hinweise auf eine Schädigung der Nieren oder des Harntrakts beobachtet. Bei Fällen von Überdosierung, die während Phase-3-Studien berichtet wurden, wurden keine unerwünschten Ereignisse gemeldet. Im Fall einer Überdosierung ist der Patient auf Nebenwirkungen zu überwachen und geeignete unterstützende Maßnahmen sind einzuleiten. Gefapixant wird durch Hämodialyse teilweise entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antitussiva, ATC-Code: R05DB29 Wirkmechanismus Gefapixant ist ein selektiver Antagonist des P2X3-Rezeptors. Gefapixant besitzt auch eine Aktivität gegenüber dem P2X2/3-Rezeptor-Subtyp. P2X3-Rezeptoren sind ATP-abhängige Ionenkanäle, die sich auf sensorischen C-Fasern des Nervus vagus in den Atemwegen finden. C-Fasern werden als Antwort auf Entzündungen oder chemische Reizstoffe aktiviert. Unter Entzündungsbedingungen kommt es zur Ausschüttung von ATP aus Schleimhautzellen der Atemwege. Die Bindung von extrazellulärem ATP an P2X3-Rezeptoren wird von C-Fasern als Signal für eine Schädigung wahrgenommen. Die Aktivierung von C-Fasern, die vom Patienten als Hustenreiz wahrgenommen wird, löst einen Hustenreflex aus. Durch die Blockade der Signalwege von ATP über P2X3Rezeptoren werden eine übermäßige Aktivierung sensorischer Nerven und übermäßiger Husten, ausgelöst durch extrazelluläres ATP, reduziert. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Studien zu refraktärem oder nicht geklärtem chronischen Husten, die die objektive Hustenfrequenz bewerten Die Wirksamkeit von Lyfnua zur Behandlung des chronisch refraktären Hustens oder nicht geklärten chronischen Hustens wurde in zwei 52-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit Erwachsenen untersucht, die entweder an einem chronisch refraktären Husten oder an nicht geklärtem chronischem Husten litten. Chronisch refraktärer Husten (refractory chronic cough, RCC) war definiert als Husten in Verbindung mit einer Begleiterkrankung (z. B. Asthma, gastroösophageale Refluxkrankheit oder Hustensyndrom der oberen Atemwege [Upper Airway Cough Syndrome]), der trotz adäquater Behandlung der Begleiterkrankung persistierte. Nicht geklärter chronischer Husten (unexplained chronic cough, UCC) war definiert als Husten, der trotz gründlicher klinischer Abklärung nicht mit einer Begleiterkrankung assoziiert war. Das primäre Ziel der beiden Phase-3-Studien war es, die Wirksamkeit von Lyfnua hinsichtlich der Reduktion der 24-Stunden-Hustenfrequenz gegenüber Placebo zu beurteilen. Als sekundäre Ziele wurden die Verminderung der Hustenfrequenz im Wachzustand sowie die Verbesserung der hustenspezifischen Lebensqualität beurteilt. In beiden Studien wurden die Patienten auf zweimal tägliche Dosen von 45 mg, 15 mg Lyfnua oder Placebo randomisiert zugeteilt. Der primäre Zeitraum für die Bewertung der Wirksamkeit in COUGH-1 (NCT03449134) betrug 12 Wochen, gefolgt von einer 40-wöchigen verblindeten Verlängerungsphase. Der primäre Zeitraum für die Bewertung der

Wirksamkeit in COUGH-2 (NCT03449147) betrug 24 Wochen, gefolgt von einer 28-wöchigen verblindeten Verlängerungsphase. Die Patienten, die in COUGH-1 und COUGH-2 eingeschlossen wurden, waren derzeitige Nichtraucher, erhielten keine Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, wiesen einen diagnostizierten RCC oder UCC auf und litten seit mehr als 1 Jahr an chronischem Husten. Die meisten Patienten waren weiblich (75 %), Weiße (80 %) und stammten aus Europa (53 %); das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Spanne: 19 bis 89 Jahre) und 7 % der Patienten waren älter als 75 Jahre. Bei insgesamt 61,5 % der Patienten wurde ein RCC diagnostiziert, bei 38,5 % ein UCC und die durchschnittliche Dauer des chronischen Hustens lag bei 11 Jahren. Hustenfrequenz In COUGH-1 und COUGH-2 zeigte sich bei Patienten, die mit 45 mg Lyfnua zweimal täglich behandelt wurden, eine signifikante Reduktion der 24-Stunden-Hustenfrequenz gegenüber Placebo (Tabelle 2). Die Reduktion der 24-Stunden-Hustenfrequenz wurde in Woche 4 beobachtet und hielt während des gesamten primären Wirksamkeitszeitraum an (12 Wochen in COUGH-1 und 24 Wochen in COUGH-2; Abbildung 1). In keiner der Studien war in der Gruppe mit 15 mg Gefapixant zweimal täglich eine signifikante Reduktion der 24-Stunden-Hustenfrequenz zu verzeichnen.

Tabelle 2: Ergebnisse zur 24-Stunden-Hustenfrequenz unter 45 mg Lyfnua zweimal täglich (COUGH-1 und COUGH-2) COUGH-1 N

COUGH-2

Lyfnua

Placebo

Lyfnua

Placebo

18,24

22,83

18,55

19,48

7,05

10,33

6,83

8,34

-61,35

-54,77

-63,17

-57,19

Primärer Wirksamkeitsendpunkt 24-Stunden-Hustenfrequenz (Hustenereignisse pro Stunde) Studienbeginn (geometrischer Mittelwert) Woche 12 (COUGH-1) oder Woche 24 (COUGH-2) (geometrischer Mittelwert) Woche 12 (COUGH-1) oder Woche 24 (COUGH-2) (%-Reduktion gegenüber Studienbeginn) Reduktion im Vergleich zu Placebo (%-Reduktion und 95% KI) p-Wert

†

-18,52 (-32,76; 1,28)

-13,29 (-24,74; 0,10)

0,036

0,048

N = Anzahl der in die Analyse einbezogenen Teilnehmer. KI = Konfidenzintervall. †

Fehlende Ausgangswerte wurden basierend auf Geschlecht und Region imputiert, gefolgt von multipler Imputation der fehlenden Daten (m=50 imputierte Datensätze) für alle Follow-up-Besuche unter Verwendung von Behandlung, Geschlecht, Region und den anderen Follow-up-Besuchen als Kovariaten. Nach der Imputation wurde eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) zum jeweiligen Zeitpunkt durchgeführt, um nach den Kovariaten Behandlung, Wert zu Studienbeginn, Geschlecht und Region zu bereinigen.

Abbildung 1: Analyse der 24-Stunden-Hustenfrequenz im Zeitverlauf unter 45 mg Lyfnua zweimal täglich (COUGH-1 und COUGH-2)

COUGH – 1

COUGH – 2

Verhältnis der geometrischen

Mittelwerte und 95% KI

1,0

0,8

0,6

0,4

Tag 1

Woche 4

Woche 8

Woche 12

Placebo Lyfnua

Hustenspezifische Lebensqualität COUGH-2 war speziell dafür konzipiert, den Einfluss von Lyfnua auf die hustenspezifische Lebensqualität im Vergleich zu Placebo zu beurteilen, gemessen anhand des Leicester Cough Questionnaire (LCQ) (mögliche Punktwerte von 3 bis 21, wobei höhere Punktwerte eine bessere Lebensqualität anzeigten). Als klinisch bedeutsam wurde ein Anstieg der LCQ-Gesamtpunktzahl um

≥ 1,3 Punkte gegenüber Studienbeginn definiert. In COUGH-2, gemessen nach 24 Wochen, war die Wahrscheinlichkeit einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der hustenspezifischen Lebensqualität in der Behandlungsgruppe mit 45 mg Lyfnua signifikant höher als in der Placebogruppe (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Hustenspezifische Lebensqualität unter 45 mg Lyfnua zweimal täglich (COUGH-2): Anteil der Patienten mit Anstieg um ≥ 1,3 Punkte ab Studienbeginn in der Gesamtwertung zu Woche 24 im LCQ Lyfnua

Placebo

N

Responder* (%)

75,7

68,1

Geschätztes Wahrscheinlichkeitsverhältnis vs. Placebo (95% KI)†

1,46 (1,07; 1,99)

Geschätzte Differenz vs. Placebo (95% KI)

7,63 (1,34; 13,76)

†

††

p-Wert†

0,016

N = Anzahl von Teilnehmern mit verfügbaren Daten in Woche 24.

* Prozent Responder in Woche 24. Die Anzahl der Responder wurde durch Mittelwertbildung über mehrere Imputationen berechnet; es gab ungefähr 332 bzw. 296 Responder im Lyfnua- bzw. Placebo-Arm. KI = Konfidenzintervall. LCQ = Leicester Cough Questionnaire. †

Fehlende Ausgangswerte wurden basierend auf Geschlecht und Region imputiert, gefolgt von multipler Imputation der fehlenden Daten (m=50 imputierte Datensätze) für alle Follow-up-Besuche unter Verwendung von Behandlung, Geschlecht, Region und den anderen Follow-up-Besuchen als Kovariaten. Nach der Imputation wurde eine logistische Regression auf die dichotomisierten Werte zum jeweiligen Zeitpunkt angewendet, um nach den Kovariaten Behandlung, LCQ-Gesamtpunktwert (kontinuierlich) zu Studienbeginn, Geschlecht und Region zu bereinigen.

††

Basierend auf der Bootstrap-Methode.

Studie zu refraktärem oder nicht geklärtem chronischen Husten mit kürzlichem Einsetzen, die den von Patienten berichteten Therapieerfolg bewerten. Die Wirksamkeit von Lyfnua bei Erwachsenen, bei denen kürzlich RCC oder UCC eingesetzt hatte, wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht (NCT04193202). Kürzliches Einsetzen ist definiert als RCC oder UCC für > 8 Wochen, aber < 12 Monate. Das primäre Ziel der Studie war es, zu zeigen, dass Lyfnua die hustenspezifische gesundheitsbezogene Lebensqualität wirksam verbesserte, gemessen als Veränderung des LCQ-Gesamtpunktwertes nach 12 Wochen gegenüber dem Wert zu Studienbeginn. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten zweimal täglich Dosen von Lyfnua 45 mg oder Placebo. Bei den in die Studie eingeschlossenen Patienten handelte es sich um Nichtraucher, die keine ACEHemmer einnahmen, bei denen RCC oder UCC diagnostiziert wurde, die einen Wert von ≥ 40 mm auf der visuellen Analogskala (VAS) für den Hustenschweregrad hatten und die < 12 Monate lang chronischen Husten hatten. Die meisten Patienten waren weiblich (65 %), weiß (72 %) und aus Europa (59 %) mit einem mittleren Alter von 53 Jahren (Spanne 18 bis 83 Jahre). Insgesamt wurde bei 70,8 % der Patienten RCC diagnostiziert, bei 29,2 % UCC und die mittlere Dauer des chronischen Hustens betrug 7,2 Monate. Hustenspezifische Lebensqualität Patienten, die zweimal täglich mit Lyfnua 45 mg behandelt wurden, zeigten in Woche 12 eine signifikant größere Verbesserung der LCQ-Gesamtwertung ab Studienbeginn im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4).

Tabelle 4: Analyse der LCQ-Gesamtwertung unter Lyfnua 45 mg zweimal täglich Behandlung

N

Mittelwert zu

Mittelwert in

Studienbeginn

Woche 12 (SD)

(SD)

Veränderung ab Studienbeginn LS Mittelwert (95% KI)*

Placebo

11,30 (2,80)

14,73 (3,48)

3,59 (3,09; 4,09)

Lyfnua

10,82 (3,08)

15,32 (3,91)

4,34 (3,84; 4,83)

Behandlungsunterschied

Geschätzte Differenz und (95% KI)

p-Wert

Lyfnua vs. Placebo

0,75 (0,06; 1,44)

0,034

N = Anzahl von Teilnehmern, die in der Analyse herangezogen wurden. KI = Konfidenzintervall. SD = Standardabweichung. LCQ = Leicester Cough Questionnaire. LS = Least Square (Kleinste Quadrate Methode) *Berechnet als (Woche 12-Ausgangswert)/Ausgangswert und basierend auf der Längsschnittdatenanalyse der Kovarianzanalyse, bestehend aus der Veränderung des LCQ-Gesamtpunktwertes gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Folgebesuch (bis Woche 12) nach Studienbeginn als Zielgröße. Das Modell enthält Variablen für die Behandlung, Besuch, die Interaktion zwischen Behandlung und Besuch, Geschlecht und den LCQ-Gesamtpunktwert zu Studienbeginn.

Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lyfnua eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von nicht geklärtem chronischem Husten oder chronisch refraktärem Husten gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Gefapixant wurde bei gesunden Erwachsenen und bei Erwachsenen mit RCC oder UCC untersucht und war in diesen beiden Populationen vergleichbar. Die zweimal tägliche Behandlung mit 45 mg Gefapixant führte zu einer mittleren Plasma-AUC im Steady State von 4 144 ng x h/ml und einer Spitzenkonzentration (C max) von 531 ng/ml. Der Steady State wird innerhalb von 2 Tagen erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,4 bis 1,5-fach. Resorption Nach oraler Anwendung von Gefapixant betrug die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 1 bis 4 Stunden. Nach mehrfachen Dosen von bis zu 300 mg zweimal täglich stieg die Exposition dosisproportional an. Der resorbierte Anteil von Gefapixant beträgt mindestens 78 %. Einfluss von Nahrungsmitteln Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand hatte die orale Anwendung einer Einzeldosis von 50 mg Gefapixant zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Standardmahlzeit keine Auswirkung auf die AUC oder Cmax von Gefapixant. Verteilung Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State nach oraler Anwendung einer Dosis von 45 mg auf 138 l geschätzt. In vitro zeigt Gefapixant eine geringe Plasmaproteinbindung (55 %) und ein Blut/Plasma-Verhältnis von 1,1. Basierend auf präklinischen Studien ist die ZNS-Penetration von Gefapixant gering. Biotransformation

Die hepatische Metabolisierung ist ein unwesentlicher Eliminationsweg von Gefapixant und umfasst Oxidation und Glucuronidierung. Nach oraler Anwendung von [14C]-Gefapixant wurden 14 % der eingenommenen Dosis als Metaboliten im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Unverändertes Gefapixant stellt die hauptsächliche Wirkstoff-bezogene Komponente im Plasma dar (87 %) und jeder zirkulierende Metabolit war für weniger als 10 % der wiedergefundenen Gesamtradioaktivität verantwortlich. Elimination Die renale Ausscheidung ist der Haupteliminationsweg von Gefapixant und umfasst sowohl die passive renale Filtration als auch aktive Transportmechanismen. Gefapixant wird im Urin als Muttersubstanz (~ 64 %) oder in Form von Metaboliten (~ 12 %) wiedergefunden; der Rest erscheint als Muttersubstanz (~ 20 %) oder in Form von Metaboliten (~ 2 %) in den Fäzes. Die aktive renale Sekretion ist für schätzungsweise ≤ 50 % der Gesamtelimination verantwortlich. In vitro ist Gefapixant ein Substrat der Transporter MATE1, MATE2K, P-gp und BCRP. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Gefapixant beträgt 6 –10 Stunden. Besondere Patientengruppen Nierenfunktionsstörung Die renale Ausscheidung ist der Haupteliminationsweg von Gefapixant. Eine leicht oder mäßig eingeschränkte Nierenfunktionsstörung (eGFR  30 ml/Minute/1,73 m2) hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Gefapixant-Exposition. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, die Patienten mit einem chronisch refraktären Husten oder einem nicht geklärten chronischen Husten einschloss, wurde prognostiziert, dass die mittlere AUC und Cmax von Gefapixant bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/Minute/1,73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 89 % bzw. 54 % ansteigen würde. Um eine ähnliche systemische Exposition wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion aufrechtzuerhalten, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Leberfunktionsstörung Die hepatische Metabolisierung stellt einen unwesentlichen Eliminationsweg dar. Der Großteil der oralen Dosis wird als unveränderte Muttersubstanz im Urin (64 %) oder in den Fäzes (20 %) wiedergefunden. Eine spezielle Studie an Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht durchgeführt, weil eine Leberfunktionsstörung wahrscheinlich keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition hat (siehe Abschnitt 4.2). Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnischer Abstammung und Rasse Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse haben Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnische Abstammung und Rasse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Gefapixant. Arzneimittelwechselwirkungen Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Gefapixant Die Metabolisierung in der Leber ist ein unwesentlicher Eliminationsweg von Gefapixant und das Potenzial von klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen für Gefapixant ist gering, wenn dieses gemeinsam mit Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-(CYP-) oder Uridin-5’Diphosphoglucuronsäure-Glucuronosyltransferase-(UGT-)Enzymen angewendet wird. Die gleichzeitige Anwendung des Protonenpumpenhemmers Omeprazol hatte keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Gefapixant.

Basierend auf In-vitro-Studien ist Gefapixant ein Substrat der Efflux-Transporter Multidrug And Toxin Extrusion 1 (MATE1), MATE2K, P-Glycoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). In einer klinischen Phase-1-Studie führte eine Einzeldosis des MATE1/MATE2K-Inhibitors Pyrimethamin zu einer Erhöhung der AUC von Gefapixant um 24 %, was als nicht klinisch bedeutsam gilt, und hatte keinen Einfluss auf die C max von Gefapixant. Wirkungen von Gefapixant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Basierend auf In-vitro-Studien ist das Potenzial von Gefapixant, eine CYP-Hemmung oder -Induktion zu verursachen, gering. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Gefapixant die CYP-vermittelte Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflusst. Gefapixant ist in vitro ein Inhibitor der MATE1, MATE2K und der organischen Anionentransportierenden Polypeptide 1B1 (OATP1B1) und OATP1B3. Das Risiko von klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen durch die Hemmung dieser Transporter ist jedoch gering, wenn Gefapixant in einer Dosis von 45 mg zweimal täglich angewendet wird. Die klinische Bedeutung einer in-vitro-Hemmung des organischen Kationentransporters 1 (OCT1) durch Gefapixant ist nicht erwiesen. In einer klinischen Phase-1-Studie hatten mehrfache Dosen von 45 mg Gefapixant keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber dem OATP1B-Substrat Pitavastatin.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizität bei wiederholter Gabe Bei Labortieren, denen Gefapixant verabreicht wurde, kam es zu Kristallurie und es wurde bestätigt, dass die meisten Harnkristalle aus Gefapixant bestanden. In einer 6-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurden bei der 9-fachen Humanexposition, bezogen auf die für Menschen maximal empfohlene Dosis (maximum recommended human dose-MRHD), mikroskopische Veränderungen in den Nieren (geweitete Tubuli infolge des Vorliegens von kristallinem Material, Degeneration der die Tubuli auskleidenden Epithelzellen und Entzündung des Interstitiums), im Ureter (Dilatation und Entzündung) und in der Harnblase (Hyperplasie der Transitionalzellen) beobachtet. In einer 9-monatigen Studie zur oralen Toxizität bei wiederholter Gabe an Hunde wurden Harnkristalle beobachtet. Der mikroskopische Befund einer fokalen minimalen Degeneration der Tubuli mit Beteiligung einzelner kortikaler Tubuli wurde bei der 35-fachen Humanexposition, bezogen auf die MRHD, bei einem männlichen Hund beobachtet. Kanzerogenität In Kanzerogenitätsstudien an Ratten (Dauer von 2 Jahren) und transgenen rasH2-Mäusen (Dauer von 6 Monaten) ergaben sich bei Expositionen, die der bis zum 9-Fachen (Ratten) bzw. 4-Fachen (Mäuse) der MRHD entsprachen, keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial (keine behandlungsbedingten Tumoren). Mutagenese In einer Reihe von In-vitro- oder In-vivo-Tests, einschließlich Tests zur mikrobiellen Mutagenese und zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut, sowie im In-vivoMikronucleustest an Ratten zeigte Gefapixant keine genotoxischen Wirkungen. Reproduktionstoxizität In Reproduktionsstudien am Tier zeigte die orale Verabreichung von Gefapixant an trächtige Ratten und Kaninchen während der Phase der Organogenese keine Anzeichen einer Teratogenität oder embryofetalen Letalität bei einer Exposition (AUC), die dem 6-Fachen (Ratten) bzw. 34-Fachen

(Kaninchen) der Humanexposition, bezogen auf die MRHD, entsprach. Eine leichte Abnahme der Fetalgewichte bei Ratten, die mit einer maternalen Toxizität assoziiert war, zeigte sich bei einer etwa 11-fachen Humanexposition, bezogen auf die MRHD. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Gefapixant über die Plazenta auf den Fötus übergeht, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 21 % (Ratten) bzw. 25 % (Kaninchen) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen. In einer Laktationsstudie wurde Gefapixant nach oraler Gabe (bis zum 9-Fachen der Exposition, bezogen auf die MRHD) am Laktationstag 10 in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden, mit Milchkonzentrationen, die viermal so hoch waren wie die maternale Plasmakonzentration; dies wurde 1 Stunde nach der Dosisgabe am Laktationstag 10 beobachtet. Nach Verabreichung von Gefapixant an weibliche und männliche Ratten zeigten sich bei Exposition bis zum 9-Fachen der Exposition, bezogen auf die MRHD, keine Auswirkungen auf die Fertilität, das Paarungsverhalten oder die frühe embryonale Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551) Crospovidon (E 1202) Hypromellose (E 464) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E 470b) Mannitol (Ph.Eur.) (E 421) Mikrokristalline Cellulose (E 460) Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.) Filmüberzug Hypromellose (E 464) Titandioxid (E 171) Triacetin (E 1518) Eisen(III)-oxid (E 172) Carnaubawachs (E 903)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Opak weiße PVC/PE/PVdC Blisterpackungen mit durchdrückbarer-Aluminium-Deckfolie. Packungen mit 28, 56 und 98 Filmtabletten in nicht perforierten Blisterpackungen (14 Tabletten pro Blisterpackung) und Mehrfachpackungen mit 196 (2 Packungen mit 98) Filmtabletten in nicht perforierten Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1613/001 EU/1/21/1613/002 EU/1/21/1613/003 EU/1/21/1613/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 15. September 2023

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.