Lutetium (177Lu) chloride Billev (previously Illuzyce) – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lutetium (177Lu) Chlorid Billev 51,8 GBq/ml Markerzubereitung, Lösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 51,8 GBq Lutetium (177Lu) Chlorid zum Aktivitätsreferenzzeitpunkt (ART); dies entspricht einem Maximum von 12,6 Mikrogramm Lutetium (177Lu) (als Chlorid). Der ART ist definiert als das Ende der Herstellung. Die minimale spezifische Aktivität beträgt 3000 GBq/mg Lutetium (177Lu) zum ART. Jede 5 ml-Durchstechflasche enthält ein Volumen von 0,1 ml bis 4 ml, was einer Aktivität von 5,2 bis 207,2 GBq zum ART entspricht. Jede 10 ml-Durchstechflasche enthält ein Volumen von 0,1 ml bis 8 ml, was einer Aktivität von 5,2 bis 414,4 GBq zum ART entspricht. Die Aktivität zu dem vom Kunden bestellten Datum und Zeitpunkt, angegeben als KAL (Kalibrierung), wird durch die ab dem ART verstrichene Zeit und die Halbwertszeit von Lutetium (177Lu) bestimmt. Lutetium (177Lu) hat eine Halbwertszeit von 6,7 Tagen. Lutetium (177Lu), ohne Trägerzusatz, wird durch Neutronenbestrahlung von angereichertem Ytterbium (176Yb) hergestellt. Lutetium (177Lu) zerfällt unter β-Minus-Emission zu stabilem Hafnium (177Hf), wobei die häufigste β-Minus-Emission (79,3%) eine maximale Energie von 497 keV hat. Es wird auch niedrige Gammastrahlung emittiert, zum Beispiel bei 113 keV (6,2%) und 208 keV (11%). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Markerzubereitung, Lösung. Klare, farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Lutetium (177Lu) Chlorid Billev ist eine Markerzubereitung und nicht zur direkten Anwendung am Patienten vorgesehen. Es darf nur zur radioaktiven Markierung von Trägermolekülen verwendet werden, die spezifisch für die radioaktive Markierung mit Lutetium (177Lu) Chlorid entwickelt und zugelassen wurden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Lutetium (177Lu) Chlorid Billev darf nur von Fachleuten angewendet werden, die über Erfahrung mit radioaktiver in-vitro-Markierung verfügen. Dosierung Die Menge an Lutetium (177Lu) Chlorid Billev, die zur radioaktiven Markierung benötigt wird, und die Menge des mit Lutetium (177Lu) markierten Arzneimittels, das anschließend gegeben wird, hängen von

dem radioaktiv markierten Arzneimittel und seiner vorgesehenen Anwendung ab. Nähere Angaben sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden. Kinder und Jugendliche Nähere Informationen zur Anwendung von mit Lutetium (177Lu) markierten Arzneimitteln bei Kindern und Jugendlichen sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden. Art der Anwendung Lutetium (177Lu) Chlorid Billev ist zur radioaktiven in-vitro-Markierung von Arzneimitteln vorgesehen, die anschließend entsprechend ihrer zugelassenen Art der Anwendung gegeben werden. Lutetium (177Lu) Chlorid Billev darf dem Patienten nicht direkt gegeben werden. Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.

4.3. Gegenanzeigen

•

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Bestehende Schwangerschaft, Verdacht auf Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.6).

•

Informationen zu Gegenanzeigen bei einzelnen mit Lutetium (177Lu) markierten Arzneimitteln, die durch radioaktive Markierung mit Lutetium (177Lu) Chlorid Billev hergestellt wurden, sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nutzen-Risiko-Abwägung für den einzelnen Patienten Die Strahlenexposition muss bei jedem einzelnen Patienten durch den zu erwartenden Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Aktivität sollte in jedem Fall so gering wie vernünftigerweise möglich sein, um den erforderlichen therapeutischen Erfolg erzielen zu können. Lutetium (177Lu) Chlorid Billev darf dem Patienten nicht direkt gegeben werden, sondern muss für die radioaktive Markierung von Trägermolekülen wie monoklonalen Antikörpern, Peptiden, Vitaminen oder anderen Substraten verwendet werden. Nierenfunktionsstörung und hämatologische Erkrankungen Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss bei diesen Patienten sorgfältig abgewogen werden, da eine erhöhte Strahlenexposition auftreten kann. Es wird empfohlen, eine individuelle strahlendosimetrische Bewertung bestimmter Organe durchzuführen, die möglicherweise nicht die Zielorgane der Behandlung sind. Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML) wurden nach Behandlung mit einer Lutetium (177Lu)-Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie von neuroendokrinen Tumoren beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Beurteilung des Nutzen-RisikoVerhältnisses berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit potentiellen Risikofaktoren, wie einer vorherigen Behandlung mit chemotherapeutischen Substanzen (wie z.B. alkylierenden Substanzen).

Myelosuppression Während der Radioliganden-Therapie mit Lutetium (177Lu) kann es zu Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie und weniger häufig zu Neutropenie kommen. Die meisten Ereignisse waren von milder Ausprägung und vorübergehender Natur, aber in einigen Fällen benötigten die Patienten Blut- und Thrombozyteninfusionen. Bei manchen Patienten kann mehr als eine Zelllinie betroffen sein und es wurden Panzytopenien berichtet, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machten. Gemäß der klinischen Richtlinien muss vor Behandlungsbeginn ein Blutbild erstellt und während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden. Bestrahlung der Nieren Radioaktiv markierte Somatostatin-Analoga werden über die Nieren ausgeschieden. Nach PeptidRezeptor-Radionuklid-Therapien von neuroendokrinen Tumoren mit anderen Radioisotopen wurde eine durch Radioaktivität verursachte Nephropathie berichtet. Gemäß der klinischen Richtlinien sollte vor Behandlungsbeginn sowie während der Behandlung die Nierenfunktion untersucht werden und es sollten Schutzmaßnahmen für die Nieren erwogen werden. Hepatotoxizität In der Zeit nach Zulassung und in der Literatur wurden Fälle von Hepatotoxizität bei Patienten mit Lebermetastasen während der Behandlung mit Lutetium (177Lu)-Peptid-Rezeptor-RadionuklidTherapie bei neuroendokrinen Tumoren berichtet. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung regelmäßig überwacht werden. Bei betroffenen Patienten kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Hormonsekretionssyndrome Es liegen Berichte über eine karzinoide Krise und andere mit der Freisetzung von Hormonen aus funktionellen neuroendokrinen Tumoren assoziierte Syndrome nach einer Lutetium (177Lu)-PeptidRezeptor-Radionuklid-Therapie vor, die im Zusammenhang mit der Bestrahlung der Tumorzellen stehen könnten. Zu den berichteten Symptomen zählen Hitzegefühl und Diarrhö in Verbindung mit Hypotonie. In manchen Fällen sollte eine stationäre Beobachtung der Patienten über Nacht erwogen werden (z. B. bei Patienten mit pharmakologisch schlecht kontrollierten Symptomen). Bei Hormonkrisen könnte unter anderem wie folgt behandelt werden: intravenös hochdosierte Somatostatin-Analoga, intravenöse Flüssigkeitstherapie, Kortikosteroide sowie Korrektur der Elektrolytungleichgewichte bei Patienten mit Diarrhö und/oder Erbrechen. Tumorlysesyndrom Im Anschluss an eine Radioliganden-Therapie mit Lutetium (177Lu) wurde über das Auftreten des Tumorlysesyndroms berichtet. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Niereninsuffizienz und hoher Tumorbelastung könnte ein größeres Risiko bestehen und daher müssen sie mit erhöhter Vorsicht behandelt werden. Die Nierenfunktion sowie der Elektrolythaushalt müssen zu Beginn und während der Behandlung beurteilt werden. Extravasation Es liegen Berichte über Extravasation von mit Lutetium (177Lu) markierten Liganden im Rahmen der Vermarktung vor. Im Falle einer Extravasation muss die Infusion des Arzneimittels unverzüglich gestoppt werden und es müssen umgehend der Facharzt für Nuklearmedizin und der Radiopharmakologe informiert werden. Die Handhabung sollte entsprechend der lokalen Protokolle erfolgen. Strahlenschutz Im Rahmen einer Punktquellen-Approximation wurde gezeigt, dass die durchschnittliche Dosisleistung, der eine Person in einem Abstand von 1 Meter von der Körpermitte des Patienten mit einem Abdominalradius von 15 cm 20 Stunden nach Anwendung einer Dosis von 7,3 GBq mit

Lutetium (177Lu) Chlorid Billev markiertem radioaktivem Arzneimittel (restliche Radioaktivität 1,5 GBq) ausgesetzt ist, 3,5 µSv/h beträgt. Wird der Abstand zum Patienten auf 2 Meter verdoppelt, reduziert dies die Dosisleistung um einen Faktor von 4 auf 0,9 µSv/h. Dieselbe Dosis bei einem Patienten mit einem Abdominalradius von 25 cm führt bei einem Abstand von 1 Meter zu einer Dosisleistung von 2,6 µSv/h. Der allgemeingültige Schwellenwert für die Entlassung des behandelten Patienten aus dem Krankenhaus liegt bei 20 µSv/h. In den meisten Ländern ist die Expositionsgrenze für Klinikpersonal dieselbe wie für die allgemeine Öffentlichkeit, und zwar 1 mSv/Jahr. Wenn die Dosisleistung von 3,5 µSv/h als Durchschnittswert herangezogen wird, darf das Klinikpersonal ca. 300 Stunden/Jahr in unmittelbarer Nähe zu Patienten arbeiten, die mit durch Lutetium (177Lu) Chlorid Billev markierten radioaktiven Arzneimitteln behandelt wurden, ohne Strahlenschutzausrüstung zu tragen. Selbstverständlich wird von den Mitarbeitern im Bereich der Nuklearmedizin erwartet, standardmäßige Strahlenschutzausrüstung zu tragen. Alle weiteren Personen, die sich in unmittelbarer Nähe zum behandelten Patienten befinden, sollten über Möglichkeiten informiert werden, wie sie ihre Exposition gegenüber der vom Patienten ausgehenden Strahlung reduzieren können. Besondere Warnhinweise Informationen zu besonderen Warnhinweisen und besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von mit Lutetium (177Lu) markierten Arzneimitteln sind auch in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden. Weitere Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf Angehörige, Pflegekräfte und Klinikpersonal, siehe Abschnitt 6.6.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Lutetium(177Lu) und anderen Arzneimitteln durchgeführt. Informationen zu mit der Anwendung von Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln verbundenen Wechselwirkungen sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter Wenn die Gabe von radioaktiven Arzneimitteln an eine Frau im gebärfähigen Alter geplant ist, muss zuvor unbedingt festgestellt werden, ob sie schwanger ist. Jede Frau, bei der eine Monatsblutung ausgeblieben ist, sollte so lange als schwanger betrachtet werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. Wenn Zweifel in Bezug auf eine mögliche Schwangerschaft einer Frau bestehen (wenn eine Periode ausgeblieben ist, wenn die Periode sehr unregelmäßig ist usw.) sollten der Patientin andere Methoden (sofern verfügbar) angeboten werden, bei denen keine ionisierende Strahlung verwendet wird. Vor der Anwendung von 177Lu-markierten Arzneimitteln ist eine Schwangerschaft mit einem geeigneten/validierten Test auszuschließen. Schwangerschaft Lutetium(177Lu)-markierte Arzneimittel dürfen aufgrund des Risikos für eine Exposition des Fötus gegenüber ionisierender Strahlung während einer bestehenden Schwangerschaft, bei Verdacht auf Schwangerschaft oder nicht ausgeschlossener Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit Bevor radioaktive Arzneimittel an eine stillende Frau gegeben werden, sollte die Möglichkeit erwogen werden, die Anwendung des Radionuklids zu verschieben, bis die Frau das Stillen beendet hat. Des Weiteren sollte überlegt werden, welches radioaktive Arzneimittel am besten geeignet ist, wobei der Übergang von Radioaktivität in die Muttermilch zu berücksichtigen ist. Wenn die Anwendung als notwendig erachtet wird, muss das Stillen unterbrochen und die abgepumpte Milch verworfen werden. Fertilität Die Auswirkungen von Lutetium (177Lu) Chlorid auf die männliche und weibliche Fertilität wurden bei Tieren nicht untersucht. Für männliche und weibliche Geschlechtsorgane konnten geringe Expositionen nachgewiesen werden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass 177Lu-markierte Arzneimittel eine Reproduktionstoxizität wie beispielsweise spermatogenetische Schäden in männlichen Hoden oder genetische Schädigungen in männlichen Hoden bzw. weiblichen Eierstöcken verursachen. Nähere Informationen zur Anwendung von Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln in Bezug auf die Fertilität sind in der Zusammenfassung der Merkmale des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nach Behandlung mit Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die auf eine Anwendung eines Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimittels, das durch radioaktive Markierung mit Lutetium (177Lu) Chlorid Billev hergestellt wurde, folgenden Nebenwirkungen sind von dem jeweiligen angewendeten Arzneimittel abhängig. Derartige Informationen sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden. Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung kann Krebs auslösen und es besteht die Möglichkeit einer Entwicklung von Erbschäden. Die durch die therapeutische Exposition bedingte Strahlendosis kann zu vermehrtem Auftreten von Krebs und Mutationen führen. Es muss daher in jedem Fall sichergestellt sein, dass die Risiken aufgrund der Strahlenexposition geringer sind als die der Krankheit selbst. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Nebenwirkungen sind entsprechend der MedDRA-Konvention gemäß ihrer Häufigkeit in Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 1. Auflistung der Nebenwirkungen MedDRA Systemorganklasse Gutartige,

Sehr häufig

Häufig Refraktäre Zytopenie

Gelegentlich Akute

Nicht bekannt

MedDRA Sehr häufig Häufig Systemorganklasse bösartige und mit multilineärer unspezifische Dysplasie Neubildungen (Myelodysplastisches (einschl. Zysten Syndrom) (siehe und Polypen) Abschnitt 4.4) Erkrankungen des Anämie Neutropenie Blutes und des Thrombozytopenie Lymphsystems Leukopenie Lymphopenie Endokrine Erkrankungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörun gen Erkrankungen des Übelkeit Gastrointestinaltra Erbrechen kts Erkrankungen der Alopezie Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich

Nicht bekannt

myeloische Leukämie (siehe Abschnitt 4.4) Panzytopenie

Karzinoide Krise Tumorlysesyndrom

Mundtrockenheit

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Mundtrockenheit Vorübergehende Mundtrockenheit wurde bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom berichtet, die mit Lutetium (177Lu)-markierte und gegen PSMA gerichtete Radioliganden erhielten. Alopezie Eine als leicht und vorübergehend beschriebene Alopezie wurde bei Patienten beobachtet, die eine Lutetium (177Lu) Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie bei neuroendokrinen Tumoren erhielten. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Die Anwesenheit von freiem Lutetium (177Lu) Chlorid im Körper nach einer versehentlichen Anwendung von Lutetium (177Lu) Chlorid Billev führt zu erhöhter Knochenmarkstoxizität und einer Schädigung der hämatopoetischen Stammzellen. Daher muss im Fall einer versehentlichen Anwendung von Lutetium (177Lu) Chlorid Billev die Radiotoxizität für den Patienten unverzüglich (d. h. innerhalb 1 Stunde) durch Gabe von Mitteln, die Chelatoren (Komplexbildner) wie Ca-DTPA oder Ca-EDTA enthalten, reduziert werden, um die Elimination des Radionuklids aus dem Körper zu beschleunigen. In medizinischen Einrichtungen, die zu therapeutischen Zwecken Lutetium (177Lu) Chlorid Billev zur radioaktiven Markierung von Trägermolekülen verwenden, müssen folgende Mittel verfügbar sein: Ca-DTPA (Calcium-Trinatrium-Diethylentriaminpentaacetat) oder Ca-EDTA (Calcium-Dinatrium-Ethylendiamintetraacetat) Diese Chelatbildner unterstützen die Elimination der Lutetium (177Lu)-Radiotoxizität, indem sie das

Calcium-Ion im Komplex gegen ein Lutetium (177Lu)-Ion austauschen. Aufgrund der Fähigkeit der Chelat-Liganden (DTPA, EDTA) zur Bildung wasserlöslicher Komplexe werden diese Komplexe samt dem gebundenen Lutetium (177Lu) rasch über die Nieren ausgeschieden. 1 g des Chelatbildners sollte durch langsame intravenöse Injektion über 3 bis 4 Minuten oder durch Infusion (1 g in 100 bis 250 ml Glucose oder Natriumchlorid 9 mg/ml [0,9%] Injektionslösung) gegeben werden. Die Wirksamkeit dieser Entgiftung mittels Chelatbildnern ist unmittelbar nach oder innerhalb einer Stunde nach Exposition, wenn das Radionuklid noch in Gewebsflüssigkeit und Plasma zirkuliert bzw. verfügbar ist, am höchsten. Auch mehr als 1 Stunde nach Exposition kann der Chelator noch wirksam gegeben werden; seine Wirksamkeit dürfte allerdings vermindert sein. Die intravenöse Gabe sollte nicht länger als 2 Stunden dauern. In jedem Fall müssen die Blutwerte des Patienten überwacht und bei Nachweis einer Radiotoxizität sofort geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Die Toxizität von freiem Lutetium (177Lu) aufgrund einer während der Therapie erfolgenden in-vivoFreisetzung aus dem markierten Biomolekül in den Körper kann durch die anschließende Gabe von Chelatbildnern vermindert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Radiotherapeutika, ATC-Code: V10X Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln, die vor der Anwendung durch radioaktive Markierung mit Lutetium (177Lu) Chlorid Billev hergestellt wurden, sind von der Art des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels abhängig. Nähere Angaben sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden. Lutetium (177Lu) emittiert β-Minus mit mittlerer Maximalenergie (0,498 MeV) und einer maximalen Gewebepenetration von ca. 2 mm. Lutetium (177Lu) emittiert darüber hinaus niederenergetische γStrahlen, die mit denselben Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln eine Szintigraphie sowie Untersuchungen der Bioverteilung und der Dosimetrie ermöglichen. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lutetium (177Lu) Chlorid Billev eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt mit der Begründung, dass das spezifische Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen keinen signifikanten therapeutischen Nutzen gegenüber bestehenden Behandlungen von pädiatrischen Patienten bietet. Diese Freistellung erstreckt sich allerdings nicht auf alle therapeutischen Anwendungen des Arzneimittels, wenn es an ein Trägermolekül gebunden ist (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln, die vor der Anwendung durch radioaktive Markierung mit Lutetium (177Lu) Chlorid Billev hergestellt wurden, sind von der Art des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels abhängig.

Verteilung nach versehentlicher intravenöser Gabe von Lutetium(177Lu) Chlorid Daten aus Experimenten an Mäusen, Ratten und Kaninchen deuten darauf hin, dass mehr als die Hälfte des Lutetiums (177Lu), dass in den Körperkreislauf gelangt, im Skelett abgelagert wird und nur geringe Mengen in die Leber und die Nieren gelangen. Lutetium (177Lu) hat eine biologische Halbwertszeit von 10 bis 40 Tagen im Weichteilgewebe von Mäusen und Ratten, aber eine sehr lange biologische Halbwertszeit im Skelett. Diese langen Halbwertszeiten im Skelett sind jedoch für Lutetium (177Lu) Chlorid ohne Trägerzusatz nicht relevant, da es mit einer Halbwertszeit von 6,7 Tagen nach der Gabe vollständig zerfällt und somit eine Akkumulation im Laufe der Zeit verhindert wird. Nach intravenöser Injektion von Lutetium(177Lu) Chlorid wird Lutetium (177Lu) überwiegend, aber langsam über den Urin ausgeschieden. Eine gewisse fäkale Ausscheidung wird ebenfalls beobachtet.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die toxikologischen Eigenschaften von mit Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln, die vor der Gabe mit Lutetium (177Lu) Chlorid Billev radioaktiv markiert werden, sind von der Art des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels abhängig. Die Toxizität von nicht radioaktivem Lutetiumchlorid wurde an verschiedenen Säugetierarten unter Verwendung unterschiedlicher Arten der Anwendung untersucht. Die intraperitoneale LD50 für Mäuse wurde mit ca. 315 mg/kg angegeben. Bei Katzen wurden bei einer kumulativen intravenösen Dosis von bis zu 10 mg/kg keine pharmakologischen Auswirkungen auf die Atmung und die kardiovaskuläre Funktion beobachtet. Eine hohe Dosis von 10 GBq Lutetium (177Lu) Chlorid enthält 2,4 µg Lutetium, entsprechend einer Dosis beim Menschen von 0,034 µg/kg. Diese Dosis liegt ca. 7 Größenordnungen unter der intraperitonealen LD50 für Mäuse und mehr als 5 Größenordnungen unter der bei Katzen beobachteten Dosis ohne beobachtete Wirkung (NOEL). Eine durch Lutetium bedingte Metall-IonenToxizität von mit Lutetium (177Lu) Chlorid Billev markierten Arzneimitteln kann daher ausgeschlossen werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Salzsäure, verdünnt

6.2. Inkompatibilitäten

Die radioaktive Markierung von Arzneimitteln wie beispielsweise monoklonalen Antikörpern, Peptiden, Vitaminen oder anderen Substraten mit Lutetium (177Lu) Chlorid reagiert sehr empfindlich auf die Anwesenheit von Spurenmetall-Verunreinigungen. Es ist wichtig, dass alle für die Herstellung des radioaktiv markierten Arzneimittels verwendeten Glasgeräte, Spritzennadeln usw. gründlich gereinigt sind, um sicherzustellen, dass sie frei von derartigen Spurenmetall-Verunreinigungen sind. Um Spurenmetall-Verunreinigungen zu minimieren, sollten ausschließlich Spritzennadeln (z. B. nichtmetallische) mit nachgewiesener Beständigkeit gegen schwache Säuren verwendet werden. Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln außer den radioaktiv zu markierenden Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Bis zu 11 Tage ab dem Datum der Herstellung. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich angewendet werden, es sei denn, durch die Methode zur Entnahme aus der Durchstechflasche oder zur Hinzufügung zur

Durchstechflasche wird das Risiko einer mikrobiellen Kontamination ausgeschlossen. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Zeit und Bedingungen der Lagerung nach Anbruch vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um vor unnötiger Strahlenexposition zu schützen. Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss in Übereinstimmung mit den nationalen Vorschriften für radioaktive Stoffe erfolgen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Durchsichtige 5-ml- oder 10-ml-Typ-I-Glas-Durchstechflasche, mit entweder konischem oder flachem Boden, mit einem teflonbeschichteten Chlorbutylkautschukstopfen, verschlossen mit einer Aluminiumkappe. Die Durchstechflaschen werden zur Abschirmung in ein Bleibehältnis gestellt und in eine Polystyrolschachtel sowie einen Umkarton verpackt. Packungsgrößen: 5 ml Durchstechflasche: 1, 2 oder 3 Durchstechflaschen 10 ml Durchstechflasche: 1, 2 oder 3 Durchstechflaschen Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Lutetium (177Lu) Chlorid Billev ist nicht zur direkten Anwendung an Patienten vorgesehen. Allgemeiner Warnhinweis Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen und in speziell dafür vorgesehenen klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Empfang, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen den strahlenschutzrechtlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden. Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Hinweise zur Radiomarkierung von Trägermolekülen bzw. der Zubereitung der anwendungsbereiten radioaktiven Arzneimittel, siehe Abschnitt 12. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit dieses Behältnisses beeinträchtigt wird, darf es nicht verwendet werden. Die Anwendung hat so zu erfolgen, dass das Risiko einer Kontamination des Arzneimittels und einer Strahlenexposition des Anwenders auf ein Minimum beschränkt wird. Ausreichende Abschirmung ist zwingend erforderlich. Die Dosisleistungen an der Oberfläche und die angereicherte Dosis hängen von vielen Faktoren ab. Messungen am Standort und während der Arbeit sind unabdingbar und sollten zur genaueren und

aufschlussreichen Ermittlung der Gesamtstrahlendosis, der das Personal ausgesetzt ist, geübt werden. Das medizinische Personal ist angehalten, die Dauer des engen Kontakts mit Patienten, denen mit Lutetium(177Lu)-markierte Radiopharmazeutika injiziert werden, zu minimieren. Es wird empfohlen, die Patienten mit Fernsehmonitorsystemen zu überwachen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Lutetium (177Lu) wird insbesondere die Vermeidung einer internen Kontamination empfohlen. Aus diesem Grund ist bei direktem Kontakt mit dem Radiopharmazeutikum (Durchstechflasche/Spritze) und dem Patienten das Tragen qualitativ hochwertiger Schutzhandschuhe (Latex/Nitril) zwingend erforderlich. Zur Minimierung der durch wiederholte Exposition bedingten Strahlenexposition gibt es keine spezifischen Empfehlungen, außer der strikten Einhaltung der vorstehend genannten. Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofaktor für andere Personen aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung oder durch Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Billev Pharma ApS Slotsmarken 10 2970 Hørsholm Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/22/1680/001 EU/1/22/1680/002 EU/1/22/1680/003 EU/1/22/1680/004 EU/1/22/1680/005 EU/1/22/1680/006

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 15. September 2022

10. STAND DER INFORMATION

DOSIMETRIE

Die nach der intravenösen Gabe eines Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimittels von verschiedenen Organen aufgenommene Strahlendosis ist von dem jeweiligen radioaktiv markierten Molekül abhängig. Informationen zur Strahlendosimetrie jedes einzelnen Arzneimittels nach Anwendung der radioaktiv markierten Zubereitung sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen.

Anhand der nachfolgenden Dosimetrietabellen kann die Beteiligung von nicht-konjugiertem Lutetium (177Lu) an der Strahlendosis nach Anwendung von Lutetium (177Lu)-markiertem Arzneimittel oder aufgrund einer versehentlichen intravenösen Injektion von Lutetium (177Lu) Chlorid Billev bewertet werden. Die Dosisberechnungen (absorbierte normalisierte Dosen für die Zielorgane [mGy/MBq] und effektive normalisierte Dosen [mSv/MBq]) wurden im Dosisrechner Olinda/EXM 2 unter Verwendung des ÂMittelwerts (Â-Mittelwert zwischen den aus den einzelnen berücksichtigten Tierstudie erhaltenen Werten) für jedes Ausgangsorgan nach Verabreichung von 1000 MBq durchgeführt. Im Folgenden sind die Organdosierungen für ein erwachsenes männliches und weibliches Model sowie für männliche und weibliche Modelle von 15 Jahren, 10 Jahren, 5 Jahren, 1 Jahr und Neugeborenen entsprechend ICRP 89 (International Commission on Radiological Protection) aufgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass osteogene Zellen, Leber, Nieren, rotes Knochenmark und Milz die wesentlichen Zielorgane für die Biodistribution von Lutetium (177Lu) Chlorid sind. Tabelle 2: Geschätzte normalisierte absorbierte Organdosis [mGy/MBq] und normalisierte effektive Dosis (mSv/MBq) bei männlichen Modellen, berechnet mit dem Olinda/EXM 2-Dosisrechner für 177LuCl3 10 Jahre alt 4,44E-02 2,47E-02 1,75E-02 1,48E-02 3,10E-02

5 Jahre alt 6,60E-02 3,69E-02 2,55E-02 2,03E-02 4,90E-02

1 Jahr

Neugeborene

2,25E-02 1,44E-02 1,08E-02 1,00E-02 1,67E-02

15 Jahre alt 2,78E-02 7,41E-02 1,23E-02 1,21E-02 1,98E-02

1,31E-01 5,45E-02 3,78E-02 2,30E-02 9,14E-02

2,31E-01 1,30E-01 7,87E-02 4,02E-02 2,22E-01

9,62E-03

1,20E-02

1,94E-02

2,94E-02

4,99E-02

9,38E-02

1,95E-01 8,24E-02

2,53E-01 1,07E-01

5,01E-01 1,85E-01

7,43E-01 3,08E-01

9,47E-01 5,82E-01

2,16E+00 1,62E+00

8,16E-03

9,80E-03

1,60E-02

2,45E-02

4,11E-02

8,27E-02

6,95E-03 3,93E-02 2,91E-01 3,98E-01 9,22E-02 2,83E-02 3,95E-03 6,43E-03

8,37E-03 5,05E-02 3,78E-01 5,16E-01 1,20E-01 3,51E-02 5,24E-03 7,49E-03

1,31E-02 8,46E-02 6,57E-01 8,95E-01 2,06E-01 5,85E-02 9,57E-03 9,02E-03

1,96E-02 1,39E-01 1,10E+00 1,50E+00 3,42E-01 9,56E-02 1,21E-02 1,27E-02

3,13E-02 2,59E-01 2,08E+00 2,83E+00 6,47E-01 1,79E-01 2,32E-02 1,69E-02

5,59E-02 7,14E-01 5,86E+00 7,98E+00 1,79E+00 4,60E-01 4,01E-02 3,23E-02

2,70E-01

3,38E-01

6,98E-01

1,41E+00

3,44E+00

9,25E+00

4,28E+00 2,45E-01 3,40E-03 6,27E-03 7,28E-03 3,64E-03 1,21E-01

5,35E+00 3,19E-01 3,99E-03 7,74E-03 8,04E-03 4,78E-03 1,53E-01

8,72E+00 5,53E-01 5,59E-03 1,09E-02 1,06E-02 8,85E-03 2,64E-01

1,36E+01 9,29E-01 8,02E-03 1,75E-02 1,51E-02 1,10E-02 4,20E-01

2,92E+01 1,76E+00 1,41E-02 2,97E-02 2,04E-02 2,11E-02 7,35E-01

7,83E+01 9,28E-02 2,87E-02 6,92E-02 4,22E-02 3,57E-02 1,84E+00

1,22E-01

1,55E-01

2,76E-01

4,78E-01

1,02E+00

2,73E+00

Zielorgan

Erwachsene

Nebennieren Gehirn Speiseröhre Augen Gallenblasenwand Wand des unteren Dickdarms Dünndarm Magenwand Wand des oberen Dickdarms Rektum Herzwand Niere Leber Lunge Bauchspeicheldrüse Prostata Speicheldrüsen Rotes Knochenmark Osteogene Zellen Milz Hoden Thymusdrüse Schilddrüse Harnblasenwand Restlicher Körper Effektive Dosis [mSv/MBq]

Tabelle 3: Geschätzte normalisierte absorbierte Organdosis [mGy/MBq] und normalisierte effektive Dosis (mSv/MBq) bei weiblichen Modellen, berechnet mit dem Olinda/EXM 2-Dosisrechner für 177LuCl3 Zielorgan

Erwachsene

Nebennieren Gehirn

2,66E-02 1,59E-02

15 Jahre 10 Jahre alt alt 2,93E-02 4,65E-02 1,71E-02 2,47E-02

Brüste

4,10E-03

4,31E-03

Speiseröhre Augen Gallenblasenwand Wand des unteren Dickdarms Dünndarm Magenwand Wand des oberen Dickdarms Rektum Herzwand Niere Leber Lunge Eierstöcke Bauchspeicheldrüse Speicheldrüsen Rotes Knochenmark Osteogene Zellen Milz Thymusdrüse Schilddrüse Harnblasenwand Uterus Restlicher Körper

1,17E-02 1,06E-02 1,34E-02

Effektive Dosis [mSv/MBq]

5 Jahre alt 7,15E-02 3,72E-02

1 Jahr

Neugeborene

1,36E-01 5,49E-02

2,50E-01 1,31E-01

-

-

-

-

1,24E-02 1,11E-02 1,45E-02

1,80E-02 1,48E-02 2,28E-02

2,67E-02 2,04E-02 3,31E-02

4,75E-02 2,30E-02 6,25E-02

1,25E-01 4,04E-02 1,21E-01

9,92E-03

1,07E-02

1,71E-02

2,58E-02

4,27E-02

9,56E-02

2,59E-01 9,99E-02

2,67E-01 1,12E-01

5,01E-01 1,84E-01

7,44E-01 3,07E-01

9,50E-01 5,81E-01

2,17E+00 1,63E+00

8,06E-03

8,68E-03

1,41E-02

2,28E-02

4,30E-02

9,95E-02

7,22E-03 4,52E-02 3,53E-01 4,82E-01 1,11E-01 7,16E-03 3,55E-02 6,51E-03

7,73E-03 5,05E-02 3,99E-01 5,45E-01 1,25E-01 7,70E-03 3,95E-02 6,66E-03

1,25E-02 8,92E-02 6,58E-01 8,95E-01 2,05E-01 1,15E-02 6,28E-02 8,99E-03

1,85E-02 1,35E-01 1,10E+00 1,50E+00 3,42E-01 1,64E-02 1,04E-01 1,26E-02

2,99E-02 2,23E-01 2,08E+00 2,83E+00 6,46E-01 2,76E-02 1,87E-01 1,67E-02

5,16E-02 6,98E-01 5,87E+00 7,99E+00 1,79E+00 5,59E-02 5,10E-01 3,23E-02

3,09E-01

3,50E-01

6,97E-01

1,41E+00

3,44E+00

9,25E+00

3,79E+00 2,98E-01 7,49E-03 7,37E-03 4,40E-03 6,00E-03 1,33E-01

5,17E+00 3,37E-01 7,79E-03 7,59E-03 4,59E-03 6,43E-03 1,55E-01

8,72E+00 5,54E-01 1,16E-02 1,04E-02 8,53E-03 9,67E-03 2,64E-01

1,36E+01 9,32E-01 1,75E-02 1,46E-02 1,04E-02 1,42E-02 4,20E-01

2,92E+01 1,76E+00 2,86E-02 1,97E-02 2,02E-02 2,38E-02 7,36E-01

7,83E+01 4,96E+00 7,00E-02 3,86E-02 3,30E-02 5,36E-02 1,85E+00

1,32E-01

1,58E-01

2,76E-01

4,78E-01

1,02E+00

2,78E+00

ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN

Vor der Anwendung sollten die Unversehrtheit der Verpackung und die Radioaktivität überprüft werden. Die Aktivität kann mit einer Ionisationskammer gemessen werden. Lutetium (177Lu) ist ein Beta(-)/Gammastrahler. Aktivitätsmessungen mit einer Ionisationskammer sind sehr empfindlich gegenüber geometrischen Faktoren, weshalb sie nur unter entsprechend validierten geometrischen Bedingungen erfolgen sollten. Es sind die üblichen Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich Sterilität und Radioaktivität zu beachten. Die Entnahme muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Durchstechflaschen

dürfen erst nach Desinfektion des Stopfens geöffnet werden, und die Lösung sollte durch den Stopfen mithilfe einer Einwegspritze, die mit einer geeigneten Abschirmung und einer sterilen Einmalkanüle versehen ist, oder mit einem zugelassenen automatischen Applikationssystem entnommen werden. Wenn die Unversehrtheit dieser Durchstechflasche beeinträchtigt ist, darf das Arzneimittel nicht verwendet werden. Der Komplexbildner und weitere Reagenzien sollten der Durchstechflasche mit Lutetium (177Lu) Chlorid hinzugefügt werden. Freies Lutetium (177Lu) wird aufgenommen und reichert sich in den Knochen an. Dies kann zu Osteosarkomen führen. Es wird empfohlen, vor der intravenösen Gabe von Lutetium (177Lu)-markierten Konjugaten eine bindende Substanz wie DTPA zuzugeben, damit diese gegebenenfalls mit freiem Lutetium (177Lu) einen Komplex bildet und dann eine rasche Ausscheidung von Lutetium (177Lu) über die Nieren erfolgen kann. Eine angemessene Qualitätskontrolle der radiochemischen Reinheit von gebrauchsfertigen radioaktiven Arzneimitteln, die nach der radioaktiven Markierung mit Lutetium (177Lu) Chlorid Billev erhalten werden, ist sicherzustellen. Es sollten Grenzwerte für radiochemische Verunreinigungen gesetzt werden, die dem radiotoxikologischen Potenzial von Lutetium (177Lu) Rechnung tragen. Freies, ungebundenes Lutetium (177Lu) sollte dementsprechend auf ein Minimum reduziert werden.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.