Lunsumio – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lunsumio 1 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Lunsumio 30 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lunsumio 1 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Mosunetuzumab in 1 ml, in einer Konzentration von 1 mg/ml. Lunsumio 30 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Jede Durchstechflasche enthält 30 mg Mosunetuzumab in 30 ml, in einer Konzentration von 1 mg/ml. Mosunetuzumab ist ein volllängen humanisierter Anti-CD20/CD3-Immunglobulin(Ig)G1-Isotyp, der in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mittels rekombinanter Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Technologie hergestellt wird. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Durchstechflasche zu 1 mg enthält 0,6 mg Polysorbat 20. Jede Durchstechflasche zu 30 mg enthält 18 mg Polysorbat 20. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Klare, farblose Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,8 und einer Osmolalität von 240 – 356 mosm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Lunsumio als Monotherapie ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL), die bereits mindestens zwei vorherige systemische Behandlungen erhalten haben.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Lunsumio darf nur unter Überwachung von in der Anwendung von onkologischen Therapien qualifiziertem medizinischem Fachpersonal in einem Umfeld verabreicht werden, das medizinisch ausreichend ausgerüstet ist, um schwere Reaktionen wie das Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine release syndrome - CRS) und das Immuneffektorzellen-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS) (siehe nachstehend und Abschnitt 4.4) zu behandeln.

Es ist wichtig, die Etiketten des Produktes zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenös oder subkutan als Fixdosis) verabreicht wird. Die intravenöse Darreichungsform von Lunsumio ist nicht zur subkutanen Verabreichung vorgesehen und darf nur als intravenöse Infusion angewendet werden. Dosierung Prophylaxe und Prämedikation Lunsumio ist gut hydrierten Patienten zu verabreichen. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die empfohlene Prämedikation bei CRS und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions - IRRs). Tabelle 1: Prämedikation, die Patienten vor einer Infusion von Lunsumio zu verabreichen ist Patienten, die eine Prämedikation benötigen

Zyklen 1 und 2: alle Patienten Zyklus 3 und weitere Zyklen: Patienten, bei denen unter der vorherigen Dosis ein CRS jeglichen Grades aufgetreten ist

Prämedikation

Verabreichung

Intravenöse Corticosteroide: Dexamethason 20 mg (bevorzugt) oder Methylprednisolon 80 mg Antihistaminikum: 50 – 100 mg Diphenhydraminhydrochlorid oder entsprechendes orales oder intravenöses Antihistaminikum Antipyretikum: 500 – 1 000 mg Paracetamol

Verabreichung mindestens 1 Stunde vor der Infusion von Lunsumio abschließen Mindestens 30 Minuten vor der Infusion von Lunsumio

Die empfohlene Dosis von Lunsumio für jeden 21-Tage-Zyklus ist in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2: Dosis von Lunsumio für Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom Tag der Behandlung Zyklus 1 Tag 1 Tag 8 Tag 15 Zyklus 2 Tag 1 Zyklus 3 und Tag 1 weitere Zyklen

Dosis von Lunsumio 1 mg 2 mg 60 mg 60 mg 30 mg

Infusionsgeschwindigkeit Infusionen von Lunsumio in Zyklus 1 sind über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden zu verabreichen. Wenn die Infusionen in Zyklus 1 gut vertragen wurden, können nachfolgende Infusionen von Lunsumio über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht werden.

Dauer der Behandlung Lunsumio soll über 8 Zyklen verabreicht werden, es sei denn, bei einem Patienten kommt es zu inakzeptabler Toxizität oder Krankheitsprogression. Bei Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (complete response - CR) erreichen, ist keine weitere Behandlung über 8 Zyklen hinaus erforderlich. Patienten, die nach der Behandlung mit 8 Zyklen von Lunsumio ein partielles Ansprechen (partial response - PR) oder eine stabile Erkrankung erreichen, sollen 9 weitere Behandlungszyklen (insgesamt 17 Zyklen) verabreicht werden, es sei denn, es kommt zu inakzeptabler Toxizität oder Krankheitsprogression.

Verspätete oder versäumte Anwendung Tabelle 3: Empfehlungen für die Wiederaufnahme der Therapie mit der intravenösen Infusion von Lunsumio nach Verzögerung bei der Anwendung Letzte verabreichte Dosis 1 mg Zyklus 1 Tag 1

Zeit seit der letzten verabreichten Dosis 1 bis 2 Wochen > 2 Wochen 1 bis 2 Wochen

2 mg Zyklus 1 Tag 8

Mehr als 2 Wochen bis weniger als 6 Wochen ≥ 6 Wochen

60 mg Zyklus 1 Tag 15

60 mg Zyklus 2 Tag 1

1 Woche bis weniger als 6 Wochen ≥ 6 Wochen 3 Wochen bis weniger als 6 Wochen ≥ 6 Wochen 3 Wochen bis weniger als 6 Wochen

30 mg Ab Zyklus 3

≥ 6 Wochen

Maßnahmen für die nächste(n) Dosis/Dosen

2 mg verabreichen (Zyklus 1 Tag 8), dann das geplante Behandlungsschema fortsetzen. 1 mg (Zyklus 1 Tag 1) wiederholen, dann 2 mg (Zyklus 1 Tag 8) verabreichen und das geplante Behandlungsschema wieder aufnehmen. 60 mg (Zyklus 1 Tag 15) verabreichen, dann das geplante Behandlungsschema wieder aufnehmen. 2 mg (Zyklus 1 Tag 8) wiederholen, dann 60 mg (Zyklus 1 Tag 15) verabreichen und das geplante Behandlungsschema wieder aufnehmen. 1 mg (Zyklus 1 Tag 1) und 2 mg (Zyklus 1 Tag 8) wiederholen, dann 60 mg (Zyklus 1 Tag 15) verabreichen und das geplante Behandlungsschema wieder aufnehmen. 60 mg verabreichen (Zyklus 2 Tag 1), dann das geplante Behandlungsschema fortsetzen. 1 mg (Zyklus 2 Tag 1) und 2 mg (Zyklus 2 Tag 8) wiederholen, dann 60 mg (Zyklus 2 Tag 15) gefolgt von 30 mg (Zyklus 3 Tag 1) verabreichen und das geplante Behandlungsschema wieder aufnehmen. 30 mg verabreichen (Zyklus 3 Tag 1), dann das geplante Behandlungsschema fortsetzen. 1 mg (Zyklus 3 Tag 1) und 2 mg (Zyklus 3 Tag 8) wiederholen, dann 30 mg (Zyklus 3 Tag 15)* und 30 mg (Zyklus 4 Tag 1) verabreichen und das geplante Behandlungsschema wieder aufnehmen. 30 mg verabreichen, dann das geplante Behandlungsschema fortsetzen. 1 mg an Tag 1 und 2 mg an Tag 8 im nächsten Zyklus wiederholen, dann 30 mg an Tag 15*, gefolgt von 30 mg an Tag 1 der darauffolgenden Zyklen.

* Für die Dosen an Tag 1, Tag 8 und Tag 15 im nächsten Zyklus bei allen Patienten Prämedikation gemäß Tabelle 1 verabreichen. Bitte beachten, dass sich alle Verweise auf Zyklus und Tag auf den nominalen Zyklus und Tag beziehen.

Dosisanpassung Bei Patienten, bei denen Reaktionen von Grad 3 oder 4 (z. B. schwerwiegende Infektion, Tumor Flares [Aufflackern der Tumorerkrankung], Tumorlysesyndrom) auftreten, ist die Behandlung vorübergehend auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitt 4.4). Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) Ein CRS ist auf Basis des klinischen Bildes zu identifizieren (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sind auf andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie, wie z. B. Infektionen/Sepsis, zu untersuchen und zu behandeln. Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions IRRs) sind möglicherweise klinisch nicht von Manifestationen eines CRS zu unterscheiden. Besteht

der Verdacht auf ein CRS oder eine IRR, sind die Patienten gemäß den Empfehlungen in Tabelle 4 zu behandeln. Tabelle 4: Klassifizierung1 und Behandlung eines CRS CRS-Grad

CRS-Behandlung2

Grad 1

Wenn ein CRS während der Infusion auftritt: • Die Infusion aussetzen und Symptome behandeln • Die Infusion ist nach Abklingen der Symptome mit der gleichen Geschwindigkeit wieder aufzunehmen • Wenn die Symptome bei erneuter Verabreichung wieder auftreten, die laufende Infusion abbrechen

Fieber ≥ 38 ºC

Nächste geplante Infusion von Lunsumio Sicherstellen, dass die Symptome mindestens 72 Stunden vor der nächsten Infusion abgeklungen sind Der Patient ist engmaschiger zu überwachen

Wenn ein CRS nach der Infusion auftritt: • Die Symptome behandeln

Grad 2 Fieber ≥ 38 ºC und/oder Hypotonie, die keine Behandlung mit Vasopressoren erfordert, und/oder Hypoxie, die eine Behandlung mit Low-Flow-Sauerstoff6 über eine Nasenkanüle oder mit „Blow-by“Technik erfordert

Wenn das CRS nach symptomatischer Behandlung länger als 48 Stunden anhält: • Dexamethason3 und/oder Tocilizumab4, 5 in Erwägung ziehen Wenn ein CRS während der Infusion auftritt: • Die Infusion aussetzen und Symptome behandeln • Die Infusion ist nach Abklingen der Symptome mit 50 % der Geschwindigkeit wieder aufzunehmen • Wenn die Symptome bei erneuter Verabreichung wieder auftreten, ist die laufende Infusion abzubrechen Wenn ein CRS nach der Infusion auftritt: • Die Symptome sind zu behandeln Wenn nach Behandlung der Symptome keine Besserung eintritt: • Dexamethason3 und/oder Tocilizumab4, 5 in Erwägung ziehen

Sicherstellen, dass die Symptome mindestens 72 Stunden vor der nächsten Infusion abgeklungen sind Die Prämedikation ist gegebenenfalls zu maximieren7 Es ist zu erwägen, die nächste Infusion mit 50 % der Geschwindigkeit zu verabreichen, wobei der Patient engmaschiger zu überwachen ist

CRS-Grad

CRS-Behandlung2

Grad 3

Wenn ein CRS während der Infusion auftritt: • Die laufende Infusion ist abzubrechen • Die Symptome sind zu behandeln • Dexamethason3 und Tocilizumab4, 5 sind zu verabreichen

Fieber ≥ 38 ºC und/oder Hypotonie, die eine Behandlung mit einem Vasopressoren (mit oder ohne Vasopressin) erfordert, und/oder Hypoxie, die eine Behandlung mit High-Flow-Sauerstoff8 über eine Nasenkanüle, Gesichtsmaske, Maske ohne Rückatmung oder Venturi-Maske erfordert Grad 4 Fieber ≥ 38 ºC und/oder Hypotonie, die eine Behandlung mit mehreren Vasopressoren (ausgenommen Vasopressin) erfordert, und/oder Hypoxie, die eine Behandlung mit Sauerstoff durch positiven Druck (z. B. CPAP, BiPAP, Intubation und mechanische Beatmung) erfordert

Wenn ein CRS nach der Infusion auftritt: • Die Symptome sind zu behandeln • Dexamethason3 und Tocilizumab4, 5 sind zu verabreichen Wenn sich das CRS gegenüber Dexamethason und Tocilizumab als refraktär erweist: • Bis zur klinischen Besserung sind alternative Immunsuppressiva9 und Methylprednisolon 1 000 mg/Tag intravenös zu verabreichen

Nächste geplante Infusion von Lunsumio Sicherstellen, dass die Symptome mindestens 72 Stunden vor der nächsten Infusion abgeklungen sind Die Patienten sind für die nächste Infusion ins Krankenhaus einzuweisen Die Prämedikation ist, wie angemessen, zu maximieren7 Die nächste Infusion ist mit 50 % der Geschwindigkeit zu verabreichen.

Wenn das CRS während oder nach der Infusion auftritt: • Die Behandlung mit Lunsumio ist dauerhaft zu beenden • Die Symptome sind zu behandeln • Dexamethason3 und Tocilizumab4, 5 sind zu verabreichen Wenn sich das CRS gegenüber Dexamethason und Tocilizumab als refraktär erweist: • Bis zur klinischen Besserung sind alternative Immunsuppressiva9 und Methylprednisolon 1 000 mg/Tag intravenös zu verabreichen

ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Die Prämedikation kann Fieber maskieren. Daher befolgen Sie bitte diese Behandlungsrichtlinien, wenn das klinische Bild mit einem CRS übereinstimmt Bei therapierefraktärem CRS sind andere Ursachen in Betracht zu ziehen, einschließlich hämophagozytischer Lymphohistiozytose Dexamethason ist intravenös in einer Dosierung von 10 mg alle 6 Stunden (oder Äquivalent) bis zur klinischen Besserung zu verabreichen In der Studie GO29781 wurde Tocilizumab intravenös in einer Dosierung von 8 mg/kg verabreicht (nicht mehr als 800 mg pro Infusion), wie zur Behandlung des CRS erforderlich Wenn nach der ersten Dosis keine klinische Besserung der Anzeichen und Symptome des CRS eintritt, kann im Abstand von mindestens 8 Stunden eine zweite Dosis von intravenösem Tocilizumab 8 mg/kg verabreicht werden (maximal 2 Dosen pro CRS-Ereignis). Innerhalb des jeweiligen Zeitraums von 6 Wochen der Behandlung mit Lunsumio, darf die Gesamtzahl der Tocilizumab-Dosen 3 Dosen nicht überschreiten Low-Flow-Sauerstoff ist definiert als Sauerstoffzufuhr von < 6 l/Minute Siehe Tabelle 1 für zusätzliche Informationen High-Flow-Sauerstoff ist definiert als Sauerstoffzufuhr von ≥ 6 l/Minute Riegler L et al. (2019)

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), Klassifizierung und Behandlung Ein ICANS sollte anhand des klinischen Bildes identifiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Schließen Sie andere Ursachen für neurologische Symptome aus. Besteht der Verdacht auf ein ICANS, ist die Behandlung gemäß den Empfehlungen in Tabelle 5 durchzuführen. Tabelle 5: Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) Grada Grad 1 ICEb 7 - 9 oder getrübter Bewusstseinszustand, wacht aber spontan auf

Maßnahmen Behandlung mit Lunsumio aussetzen und die neurologischen Toxizitätssymptome überwachen, bis das ICANS abklingt.c,d Eine unterstützende Therapie durchführen und eine neurologische Beratung und Beurteilung in Erwägung ziehen. Eine Einzeldosis Dexamethason 10 mg in Erwägung ziehen, wenn keine anderen Corticosteroide eingenommen werden.

Grad 2 ICEb 3 - 6 oder getrübter Bewusstseinszustand, wacht aber bei Ansprache auf

Nicht-sedierende, krampflösende Arzneimittel (z. B. Levetiracetam) zur Prophylaxe von Anfällen erwägen. Behandlung mit Lunsumio aussetzen und die neurologischen Toxizitätssymptome überwachen, bis das ICANS abklingt.c,d Eine unterstützende Therapie durchführen und eine neurologische Beratung und Beurteilung in Erwägung ziehen. Behandlung mit Dexamethason 10 mg intravenös alle 6 Stunden, wenn keine anderen Corticosteroide eingenommen werden, bis zur Besserung auf Grad 1, dann ausschleichen.

Grad 3 ICEb 0 - 2 oder getrübter Bewusstseinszustand, wacht aber bei taktiler Reizung auf oder jeglicher klinischer Krampfanfall, der rasch abklingt oder ein fokales/lokalisiertes Ödem in der Neurobildgebung

Nicht-sedierende, krampflösende Arzneimittel (z. B. Levetiracetam) zur Prophylaxe von Anfällen erwägen. Behandlung mit Lunsumio aussetzen und die neurologischen Toxizitätssymptome überwachen, bis das ICANS abklingt.d,e Eine unterstützende Therapie durchführen, die auch Intensivpflege umfassen kann, und eine neurologische Beratung und Beurteilung in Erwägung ziehen. Behandlung mit Dexamethason 10 mg intravenös alle 6 Stunden, falls keine anderen Corticosteroide eingenommen werden, bis zur Besserung auf Grad 1, dann ausschleichen. Nicht-sedierende, krampflösende Arzneimittel zur Prophylaxe von Anfällen bis zum Abklingen des ICANS erwägen. Krampflösende Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen nach Bedarf verwenden.

Grada

Grad 4 ICEb ist 0 oder der Patient ist nicht aufzuwecken oder benötigt starke oder wiederholte taktile Reize oder lebensbedrohlich länger anhaltender Krampfanfall (> 5 min) oder repetitive Krampfanfälle ohne Rückkehr zum Ausgangszustand oder eine tiefe fokale motorische Schwäche oder ein diffuses Zerebralödem in der Neurobildgebung

Maßnahmen Bei wiederholtem Auftreten eines ICANS von Grad 3 dauerhaftes Absetzen von Lunsumio erwägen. Behandlung mit Lunsumio dauerhaft absetzen. Unterstützende Therapie durchführen, die auch Intensivpflege umfassen kann, und eine neurologische Beratung und Beurteilung in Erwägung ziehen. Behandlung mit Dexamethason 10 mg intravenös alle 6 Stunden, wenn keine anderen Corticosteroide eingenommen werden, bis zur Besserung auf Grad 1, dann ausschleichen. Alternativ kann die Verabreichung von Methylprednisolon 1 000 mg pro Tag intravenös für 3 Tage in Erwägung gezogen werden; wenn sich die Symptome bessern, die Behandlung wie oben beschrieben fortführen. Nicht-sedierende, krampflösende Arzneimittel zur Anfallsprophylaxe bis zum Abklingen des ICANS erwägen. Nach Bedarf krampflösende Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen verwenden.

a

b

c d

e

American Society for Transplantation and Cellular Therapy(ASTCT)-Konsenskriterien für die Klassifizierung. Wenn der Patient aufzuwecken und fähig ist, eine Bewertung zur Immuneffektorzellen-assoziierten Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy - ICE) durchzuführen: Orientierung (Orientierung bezogen auf Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennung (3 Objekte benennen, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Befehlen (z. B. „Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder „Schließen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); und Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht aufzuwecken und nicht fähig ist, die ICE-Bewertung durchzuführen (Grad 4 ICANS) = 0 Punkte. Berücksichtigen Sie die Art der neurologischen Toxizität, bevor Sie sich entscheiden, Lunsumio abzusetzen. Siehe Verspätete oder versäumte Anwendung für Hinweise zur Wiederaufnahme von Lunsumio nach einer verspäteten Anwendung. Evaluieren Sie Nutzen und Risiko, vor der Wiederaufnahme von Lunsumio.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosisanpassung von Lunsumio erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Lunsumio wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Dosisanpassungen werden bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung aufgrund der Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) nicht für erforderlich gehalten. Leberfunktionsstörung Lunsumio wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Dosisanpassungen werden aufgrund der Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) nicht für erforderlich gehalten.

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lunsumio bei Kindern unter 18 Jahren wurde noch nicht ermittelt. Art der Anwendung Lunsumio ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Lunsumio muss unter aseptischen Bedingungen und unter Aufsicht einer medizinischen Fachkraft verdünnt werden. Es ist als intravenöse Infusion über eine separate Infusionsleitung zu verabreichen. Verwenden Sie für die Verabreichung von Lunsumio keinen Inline-Filter. Tropfkammerfilter können für die Verabreichung von Lunsumio verwendet werden. Die intravenösen Infusionen des ersten Zyklus von Lunsumio sind über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden zu verabreichen. Wenn die Infusionen in Zyklus 1 gut vertragen werden, können die Infusionen der nachfolgenden Zyklen über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht werden. Lunsumio darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) CRS, einschließlich lebensbedrohlicher Reaktionen, sind bei Patienten aufgetreten, die Lunsumio erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Anzeichen und Symptome umfassten Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Tachykardie, Hypoxie und Kopfschmerzen. Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion sind klinisch möglicherweise nicht von Manifestationen eines CRS zu unterscheiden. CRS-Ereignisse traten überwiegend in Zyklus 1 auf und standen hauptsächlich mit der Verabreichung der Dosis an Tag 1 und Tag 15 in Zusammenhang. Die Patienten sind mindestens bis zum Ende des 2. Zyklus mit Corticosteroiden, Antipyretika und Antihistaminika vorzubehandeln. Vor der Verabreichung von Lunsumio müssen die Patienten ausreichend hydriert werden. Die Patienten sind auf Anzeichen oder Symptome eines CRS zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome von CRS auftreten. Ärzte müssen je nach Bedarf eine Behandlung mit unterstützenden Maßnahmen, Tocilizumab und/oder Corticosteroiden, einleiten (siehe Abschnitt 4.2). Schwerwiegende Infektionen Bei Patienten, die Lunsumio erhielten, sind schwerwiegende Infektionen wie Pneumonie, Bakteriämie, Sepsis, septischer Schock und opportunistische Infektionen aufgetreten, von denen einige lebensbedrohlich waren oder tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.8). Nach Erhalt einer Infusion von

Lunsumio wurde bei Patienten eine febrile Neutropenie beobachtet. Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die monoklonale AntiCD20-Antikörper, einschließlich bispezifischer CD3/CD20-Antikörper, erhielten. Lunsumio darf während aktiver Infektionen nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Lunsumio bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese (z. B. chronische, aktive Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus), mit Grunderkrankungen, die für Infektionen prädisponieren können, oder bei Patienten, die zuvor eine intensive immunsuppressive Behandlung erhalten haben, erwogen wird. Bei Bedarf sind dem Patienten prophylaktische antibakterielle, antivirale und/oder antimykotische Arzneimittel zu verabreichen. Die Patienten sind vor und nach der Verabreichung von Lunsumio auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Im Falle einer febrilen Neutropenie sind die Patienten auf eine Infektion zu untersuchen und gemäß den lokalen Richtlinien mit Antibiotika, Flüssigkeit und anderen unterstützenden Maßnahmen zu behandeln. Die Patienten sind auf neue oder sich verschlechternde neurologische Toxizitäten zu überwachen. Wenn während der Behandlung mit Lunsumio neurologische Symptome auftreten, die auf eine PML hindeuten, ist die Behandlung mit Lunsumio abzubrechen, und es sind geeignete diagnostische und therapeutische Maßnahmen, einschließlich einer fachärztlichen neurologischen Untersuchung, einzuleiten. Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) Bei Patienten, die Lunsumio erhalten, sind ICANS aufgetreten, darunter auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen. Das Auftreten eines ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen eines CRS oder unabhängig von einem CRS erfolgen. Zu den in klinischen Studien berichteten Anzeichen von ICANS gehörten Verwirrtheitszustand, Lethargie, Enzephalopathie, getrübter Bewusstseinszustand und eingeschränktes Erinnerungsvermögen. Die Mehrzahl der Fälle trat in Zyklus 1 auf. Die Patienten sind nach der Verabreichung von Lunsumio auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, bei Anzeichen oder Symptomen sofort einen Arzt aufzusuchen (siehe Patientenpass unten). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Fahrradfahren oder bei der Bedienung schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen (oder dies zu vermeiden, falls Symptome auftreten) (siehe Abschnitt 4.7). Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines ICANS ist die Behandlung gemäß den in Tabelle 5 aufgeführten ICANS-Empfehlungen durchzuführen. Die Behandlung mit Lunsumio ist, wie empfohlen, auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen. Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), einschließlich tödlicher Fälle, wurde bei Patienten berichtet, die Lunsumio erhielten. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom, das durch Fieber, Hepatomegalie und Zytopenien gekennzeichnet ist. HLH sollte in Betracht gezogen werden, wenn das Auftreten eines CRS atypisch oder verlängert ist. Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome einer HLH zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Verdacht auf HLH muss Lunsumio unterbrochen und eine HLH-Behandlung eingeleitet werden. Tumor Flares (Aufflackern der Tumorerkrankung) Bei Patienten, die mit Lunsumio behandelt wurden, wurde über Tumor Flares berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Manifestationen gehörten neue oder sich verschlechternde Pleuraergüsse, lokalisierte Schmerzen und Schwellungen an den Stellen der Lymphomläsionen und Tumorentzündung. Entsprechend dem Wirkmechanismus von Lunsumio sind Tumor Flares nach der Verabreichung von Lunsumio wahrscheinlich auf den Zustrom von T-Zellen in die Tumorherde zurückzuführen.

Es wurden keine spezifischen Risikofaktoren für Tumor Flares identifiziert. Bei Patienten mit großen Tumoren, die sich in unmittelbarer Nähe der Atemwege und/oder eines lebenswichtigen Organs befinden, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für Beeinträchtigungen und Morbidität aufgrund des Masseeffekts infolge der Tumor Flares. Patienten, die mit Lunsumio behandelt werden, sind auf Tumor Flares an kritischen anatomischen Lokalisationen zu überwachen und zu untersuchen. Tumorlysesyndrom (tumor lysis syndrome - TLS) Bei Patienten, die Lunsumio erhielten, wurde über TLS berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vor der Verabreichung von Lunsumio müssen die Patienten ausreichend hydriert sein. Bei Bedarf ist den Patienten eine prophylaktische urikostatische Therapie (z. B. Allopurinol, Rasburicase) zu verabreichen. Die Patienten sind auf Anzeichen oder Symptome eines TLS zu überwachen, insbesondere Patienten mit hoher Tumorlast oder schnell proliferierenden Tumoren sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die klinische Chemie der Patienten ist zu überwachen und auffällige Laborwerte sind umgehend zu behandeln. Immunisierung Lebendimpfstoffe und/oder attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Lunsumio verabreicht werden. Es wurden keine Studien mit Patienten durchgeführt, die kurz vorher Lebendimpfstoffe erhalten haben. Patientenpass Der verschreibende Arzt muss mit dem Patienten die Risiken der Therapie mit Lunsumio besprechen. Dem Patienten ist ein Patientenpass auszuhändigen und er ist anzuweisen, diesen stets bei sich zu tragen. Der Patientenpass beschreibt die üblichen Anzeichen und Symptome eines CRS und eines ICANS und enthält Anweisungen, wann ein Patient ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen muss. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 20. Jede Durchstechflasche Lunsumio 1 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 0,6 mg Polysorbat 20 und jede Durchstechflasche Lunsumio 30 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 18 mg Polysorbat 20, entsprechend 0,6 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Eine vorübergehende klinisch relevante Wirkung auf CYP450-Substrate mit engem therapeutischem Index (z. B. Warfarin, Voriconazol, Ciclosporin, etc.), kann nicht ausgeschlossen werden, da die Einleitung einer Behandlung mit Lunsumio einen vorübergehenden Anstieg der Zytokinspiegel verursacht, der eine Hemmung von CYP450-Enzymen bewirken kann. Bei Einleitung einer Therapie mit Lunsumio bei Patienten, die mit CYP450-Substraten mit engem therapeutischem Index behandelt werden, ist eine therapeutische Überwachung zu erwägen. Die Dosis des Begleitmedikaments ist bei Bedarf anzupassen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Lunsumio und für mindestens 3 Monate nach der letzten Infusion von Lunsumio eine effiziente Kontrazeption anwenden.

Schwangerschaft Es liegen keine Daten über die Anwendung von Lunsumio bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich der Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Lunsumio wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, nicht empfohlen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Mosunetuzumab/-Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit Lunsumio zu unterbrechen. Fertilität Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In den 26-wöchigen Toxizitätsstudien mit Cynomolgus-Affen wurden bei Expositionen (AUC), die mit der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, vergleichbar waren, keine Beeinträchtigungen der männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Lunsumio hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens eines ICANS besteht bei Patienten, die Lunsumio erhalten, das Risiko eines getrübten Bewusstseinszustands (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens eines ICANS sind die Patienten darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Fahrradfahren oder beim Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen (oder dies zu vermeiden, falls Symptome auftreten).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in der zulassungsrelevanten klinischen Prüfung GO29781 bei Patienten identifiziert, die mit der empfohlenen intravenösen Dosis (n = 218) bzw. der empfohlenen subkutanen Dosis (n = 139) behandelt wurden. Die Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (51,8 %), ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (26,9 %), ein transformiertes follikuläres Lymphom (9,8 %), ein Mantelzell-Lymphom (7,3 %), eine RichterTransformation (3,9 %) und andere Histologien (0,3 %). Die mediane Anzahl der intravenös verabreichten Zyklen von Lunsumio betrug 8 (Bereich: 1–17), 37 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 15 % erhielten mehr als 8 Zyklen bis zu 17 Zyklen. Patienten, die die empfohlene intravenöse Dosis (n = 218) und die empfohlene subkutane Dosis (n = 139) erhielten, wurden für diese Sicherheitspopulation zusammengeführt (n = 357). In dieser zusammengeführten Sicherheitspopulation waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥ 20 %) Zytokin-Freisetzungssyndrom, Neutropenie, Ausschlag und Infektion der oberen Atemwege. Die am häufigsten beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren ZytokinFreisetzungssyndrom (CRS) (17 % gemäß ASTCT-Klassifizierungs-System), Fieber (3 %), Sepsis (3 %), Infektion der oberen Atemwege (3 %) und Pneumonie (5 %). Bei 5,8 % (21/357) der Patienten wurde Lunsumio aufgrund einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Bei Patienten, welche die empfohlene intravenöse Dosis erhielten (n = 218), war CRS die einzige Nebenwirkung, die bei mehr als einem Patienten (2 Patienten [0,9 %]) zum Behandlungsabbruch führte.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei mit Lunsumio behandelten Patienten auftraten Systemorganklasse / bevorzugter Begriff Alle Grade22 Grad 3 - 4 oder Nebenwirkung Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege1 Sehr häufig Häufig Virusinfektion2 Häufig Gelegentlich Harnwegsinfektion3 Häufig Häufig Pneumonie Häufig Häufig Infektion der unteren Atemwege5 Häufig Gelegentlich Sepsis6 Häufig Häufig Pilzinfektion7 Häufig Gelegentlich Bakterielle Infektion8 Gelegentlich Gelegentlich Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Tumor Flare9 (Aufflackern der Häufig Gelegentlich Tumorerkrankung) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie10 Sehr häufig Sehr häufig Anämie Sehr häufig Häufig Thrombozytopenie Sehr häufig Häufig Febrile Neutropenie Häufig Häufig Erkrankungen des Immunsystems Zytokin-Freisetzungssyndrom12 Sehr häufig Häufig 13,20 Hämophagozytische Lymphohistiozytose Gelegentlich Gelegentlich Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypophosphatämie14 Sehr häufig Sehr häufig Hypokaliämie Sehr häufig Häufig Hypomagnesiämie16 Häufig Sehr selten Tumorlysesyndrom Gelegentlich Gelegentlich Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen17 Sehr häufig Gelegentlich Schwindelgefühl18 Häufig Gelegentlich Immuneffektorzellen-assoziiertes Häufig Sehr selten 19,20 Neurotoxizitätssyndrom Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö Sehr häufig Gelegentlich Übelkeit Sehr häufig Gelegentlich Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Ausschlag21 Sehr häufig Häufig Pruritus Sehr häufig Sehr selten Trockene Haut Sehr häufig Sehr selten Exfoliation der Haut Häufig Sehr selten Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber Sehr häufig Häufig Schüttelfrost Sehr häufig Gelegentlich Untersuchungen Erhöhte Alanin-Aminotransferase Häufig Häufig

Systemorganklasse / bevorzugter Begriff oder Nebenwirkung Erhöhte Aspartat-Aminotransferase

Alle Grade22

Grad 3 - 4

Häufig

Häufig

Infektion der oberen Atemwege beinhaltet Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Infektion der Atemwege, virale Infektion der oberen Atemwege, Rhinovirusinfektion, virale Sinusitis, virale Infektion der Atemwege und COVID-19 Virusinfektion beinhaltet Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Epstein-Barr-Virusinfektion, Herpes simplex am Auge und Herpes-zoster-Reaktivierung Harnwegsinfektion beinhaltet Harnwegsinfektion, akute Pyelonephritis und Harnwegsinfektion durch Escherichia Pneumonie beinhaltet Pneumonie und COVID-19-Pneumonie Infektion der unteren Atemwege beinhaltet Infektion der unteren Atemwege und Bronchitis Sepsis beinhaltet Sepsis und septischen Schock Pilzinfektion beinhaltet Candida-Sepsis und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie Bakterielle Infektion beinhaltet bakterielle Sinusitis und Bakteriämie Tumor Flare beinhaltet Aufflackern der Tumorerkrankung, Pleuraerguss, Tumorentzündung und Flankenschmerz Neutropenie beinhaltet Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl Thrombozytopenie beinhaltet Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl Von der American Society for Transplantation and Cellular Therapy Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) beinhaltet HLH Hypophosphatämie beinhaltet Hypophosphatämie und erniedrigten Phosphor im Blut Hypokaliämie beinhaltet Hypokaliämie und erniedrigtes Kalium im Blut Hypomagnesiämie beinhaltet Hypomagnesiämie und Abnahme von Magnesium im Blut Kopfschmerzen beinhalten Kopfschmerzen, Migräne und Beschwerden im Kopfbereich Schwindel beinhaltet Schwindel und Vertigo In Übereinstimmung mit dem medizinischen Konzept der ICANS gemäß der American Society for Transplantation and Cellular Therapy und beinhaltet Verwirrtheitszustand, ICANS, Lethargie, Enzephalopathie, Bewusstseinsstörung und Gedächtnisstörungen Die Berechnung der Häufigkeit basiert auf zusätzlichen klinischen Studien Ausschlag beinhaltet Ausschlag, erythematösen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, makulösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, pustulösen Ausschlag, Erythem, palmares Erythem, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Kontaktdermatitis, palmar-plantare Erythrodysästhesie und morbiliformen Ausschlag Ein tödlicher Ausgang trat bei den Begriffen HLH, COVID-19, COVID-19-Pneumonie und septischer Schock bei der subkutanen Injektion von Lunsumio und bei den Begriffen Pneumonie und Sepsis bei der intravenösen Infusion von Lunsumio auf.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) Ein CRS (ASTCT-Klassifizierungs-System) jeglichen Grades trat bei 39 % (86/218) der Patienten auf, die mittels intravenöser Infusion mit Lunsumio behandelt wurden, wobei Grad 2 bei 14 %, Grad 3 bei 2,3 % und Grad 4 bei 0,5 % der mit Lunsumio behandelten Patienten auftrat. Bei dem einen Patienten mit dem Ereignis von Grad 4 handelte es sich um einen Patienten mit FL in der leukämischen Phase, bei dem gleichzeitig auch ein TLS auftrat. Ein CRS jeglichen Grades trat bei 15 % der Patienten nach der Tag-1-Dosis von Zyklus 1 auf, bei 5 % nach der Tag-8-Dosis von Zyklus 1, bei 33 % nach der Tag-15-Dosis von Zyklus 1, bei 5 % der Patienten trat es nach Zyklus 2 und bei 1 % in Zyklus 3 und weiteren Zyklen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS ab Beginn der Verabreichung betrug an Tag 1 von Zyklus 1 5 Stunden (Bereich: 1 – 73 Stunden), an Tag 8 von Zyklus 1 28 Stunden (Bereich: 5 – 81 Stunden), an Tag 15 von Zyklus 1 25 Stunden (Bereich: 0,1 – 391 Stunden) und an Tag 1 von Zyklus 2 46 Stunden (Bereich: 12 – 82 Stunden). Das CRS klang bei allen Patienten ab und die mediane Dauer der CRS-Ereignisse betrug 3 Tage (Bereich: 1 – 29 Tage). Bei den 86 Patienten, bei denen es zu einem CRS kam, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome des CRS Fieber (98 %), Schüttelfrost (36 %), Hypotonie (35 %), Tachykardie (24 %), Hypoxie (22 %) und Kopfschmerzen (16 %).

Zur Behandlung eines CRS-Ereignisses wurden bei 16 % der Patienten Tocilizumab und/oder Corticosteroide eingesetzt: 6 % erhielten Tocilizumab allein, 6 % erhielten Corticosteroide allein und 4 % erhielten sowohl Tocilizumab als auch Corticosteroide. Von den 10 % der Patienten, die mit Tocilizumab (mit oder ohne Corticosteroid) behandelt wurden, erhielten 86 % nur eine Dosis Tocilizumab mit nicht mehr als zwei Dosen Tocilizumab, die zur Behandlung eines einzelnen CRSEreignisses verabreicht wurden. Von den Patienten mit CRS von Grad 2 wurden 48 % symptomatisch ohne Corticosteroide oder Tocilizumab behandelt, 18 % erhielten Tocilizumab allein, 21 % erhielten Corticosteroide allein und 12 % erhielten sowohl Corticosteroide als auch Tocilizumab. Patienten mit CRS von Grad 3 oder Grad 4 erhielten Tocilizumab, Corticosteroide, Vasopressoren und/oder Sauerstoffzufuhr. Bei drei Prozent der Patienten trat nach der Verabreichung von Lunsumio eine Hypotonie und/oder Hypoxie ohne Fieber auf; 2 % der Patienten erhielten Tocilizumab und/oder Corticosteroide, ohne Fieber zu haben. Zu Krankenhausaufenthalten aufgrund eines CRS kam es bei 21 % der Patienten und die mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts betrug 5 Tage (Bereich: 0 - 30 Tage). Neutropenie Eine Neutropenie jeglichen Grades trat bei 26,1 % (93/357) der Patienten auf, die mittels intravenöser Infusion oder subkutaner Injektion mit Lunsumio behandelt wurden, von denen 22,7 % Ereignisse von Grad 3 – 4 hatten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Neutropenie/erniedrigten Neutrophilenzahl betrug 50 Tage (Bereich: 1 − 280 Tage) mit einer medianen Dauer von 8 Tagen (Bereich: 1 – 487 Tage). Von den 93 Patienten, bei denen es zu einer Neutropenie/erniedrigten Neutrophilenzahl kam, erhielten 68 % (63/93) zur Behandlung der Ereignisse Granulozyten-Koloniestimulierenden Faktor (granulocyte colony stimulating factor - G-CSF). Schwerwiegende Infektionen Schwerwiegende Infektionen jeglichen Grades traten bei 17 % (60/357) der Patienten auf, die mittels intravenöser Infusion oder subkutaner Injektion mit Lunsumio behandelt wurden. Bei fünf (1,4 %) der Patienten traten gleichzeitig mit einer Neutropenie von Grad 3 –- 4 schwerwiegende Infektionen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug 92 Tage (Bereich: 1 – 408 Tage) mit einer medianen Dauer von 15,5 Tagen (Bereich: 2 – 174 Tage). Ereignisse von Grad 5 traten bei 2,5 % (9/357) der Patienten auf, darunter COVID-19-Pneumonie, COVID-19, Pneumonie, septischer Schock und Sepsis. Opportunistische Infektionen Bei Patienten, die mit einer intravenösen Infusion oder subkutanen Injektion von Lunsumio behandelt wurden, traten bei 3,1 % (11/357) der Patienten opportunistische Infektionen jeden Grades auf. Pneumocystis jirovecii-Pneumonie wurde bei 5 Patienten (1,4 %) berichtet, wobei 2 der Patienten (0,6 %) Ereignisse vom Grad 3 hatten. Eine Zytomegalievirus-Infektion/Reaktivierung wurde bei 4 Patienten (1,1 %) berichtet, wobei bei 2 Patienten (0,6 %) eine Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion vom Grad 3 auftrat. Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom Über eine breitere Population klinischer Studien hinweg trat ein Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS) bei 2,1 % (20/949) der Patienten auf, 19 Patienten hatten Ereignisse von Grad 1 - 2 und 1 Patient hatte ein Ereignis von Grad 3. Die Mehrzahl der Ereignisse trat während des ersten Behandlungszyklus auf. Die meisten Fälle klangen ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses ab der ersten Dosis betrug 17 Tage (Bereich: 1 - 48 Tage). Die mediane Dauer betrug 3 Tage (Bereich: 1 – 20 Tage). Eine Bewertung der Immuneffektorzellen-assoziierten Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy [ICE]) wurde bei der referenzierten Studienpopulation nicht systematisch durchgeführt.

Tumor Flares Zu Tumor Flares (einschließlich Pleuraerguss und Tumorentzündung) kam es bei 3,1 % (11/357) der Patienten, die mittels intravenöser Infusion oder subkutaner Injektion mit Lunsumio behandelt wurden. Davon hatten 1,4 % Ereignisse von Grad 2 und 1,4 % von Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 13 Tage (Bereich: 2 – 84 Tage) und die mediane Dauer 36 Tage (Bereich: 15 – 105 Tage). Tumorlysesyndrom (TLS) Ein TLS trat bei 0,6 % (2/357) der Patienten, die mittels intravenöser Infusion oder subkutaner Injektion mit Lunsumio behandelt wurden, gleichzeitig mit einem CRS auf. Ein Patient mit follikulärem Lymphom befand sich in der leukämischen Phase und erlitt ein TLS von Grad 4. Das TLS trat an den Tagen 2 und 24 auf und klang innerhalb von 3 bzw. 6 Tagen ab. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und es muss eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX25 Wirkmechanismus Mosunetuzumab ist ein bispezifischer Anti-CD20/CD3-Antikörper, der T-Zellen veranlasst, sich gegen CD20-exprimierende B-Zellen zu richten. Er ist ein abhängiger Agonist; die gezielte Abtötung von B-Zellen wird nur bei gleichzeitiger Bindung an CD20 auf B-Zellen und CD3 auf T-Zellen beobachtet. Das Zusammenwirken beider Arme von Mosunetuzumab führt zur Bildung einer immunologischen Synapse zwischen einer Ziel-B-Zelle und einer zytotoxischen T-Zelle und damit zur T‑Zell-Aktivierung. Die anschließende gezielte Freisetzung von Perforin und Granzymen aufgrund der T‑Zell-Aktivierung durch die immunologische Synapse führt zur Lyse der B-Zellen und damit zum Zelltod. Lunsumio verursachte sowohl durch intravenöse als auch durch subkutane Anwendung bei der Mehrzahl der Patienten (95,2 % bzw. 94,1 %) nach dem ersten Anwendungszyklus (bis Zyklus 2, Tag 1) eine B-Zell-Depletion (definiert als eine CD19-B-Zellzahl < 5 Zellen/µl), die während der gesamten Behandlungsdauer erhalten blieb.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Rezidivierendes oder refraktäres B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom Es wurde eine unverblindete, multizentrische Multikohortenstudie (GO29781) durchgeführt, um Lunsumio bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), für die keine Behandlung zur Verfügung stand, bei der eine Verbesserung des Überlebens zu erwarten war, zu untersuchen. In der Kohorte mit follikulärem Lymphom (FL) (n = 90) mussten die Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem FL (Grad 1-3A) mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben, einschließlich eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers und eines Alkylans. Patienten mit FL von Grad 3B und Patienten mit transformiertem FL bei Studienbeginn waren ausgeschlossen; Patienten mit einem transformierten FL in der Anamnese, aber mit einem FL von Grad 1 - 3A bei Studienbeginn wurden in die FL-Kohorte eingeschlossen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status ≥ 2, signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (z. B. Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris), signifikanter aktiver Lungenerkrankung, eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] < 60 ml/min mit erhöhtem Serumkreatininspiegel), aktiver Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, aktiven Infektionen (d. h. chronisch aktive Epstein-Barr-Virus(EBV)-Infektion, akute oder chronische Hepatitis C, Hepatitis B, humanes Immundefizienz-Virus (HIV), progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie, aktuellem oder früherem Zentralnervensystem(ZNS)-Lymphom oder einer ZNS-Erkrankung, Makrophagenaktivierungssyndrom/hämophagozytischer Lymphohistiozytose in der Anamnese, früherer allogener Stammzelltransplantation oder früherer Organtransplantation. Die Patienten erhielten Lunsumio intravenös in einem 21-tägigen Zyklus wie folgt: • Zyklus 1, Tag 1: 1 mg • Zyklus 1, Tag 8: 2 mg • Zyklus 1, Tag 15: 60 mg • Zyklus 2, Tag 1: 60 mg • Zyklus 3 und weitere Zyklen, Tag 1: 30 mg Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen betrug 8 Zyklen. 59 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 18 % erhielten mehr als 8 Zyklen bis hin zu 17 Zyklen. Das mediane Alter lag bei 60 Jahren (Bereich: 29 bis 90 Jahre), wobei 31 % der Patienten > 65 Jahre alt und 7,8 % ≥ 75 Jahre alt waren. 61 % waren männlich, 82 % waren weiß, 9 % asiatisch, 4 % schwarz, 100 % hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 und 34 % der Patienten hatten eine „Bulky Disease“ (große Tumormasse, mindestens eine Läsion > 6 cm). Die mediane Anzahl vorangegangener Therapien betrug 3 (Bereich: 2 – 10), wobei 38 % 2 vorangegangene Therapien, 31 % 3 vorangegangene Therapien und 31 % mehr als 3 vorangegangene Therapien erhalten hatten. Alle Patienten hatten zuvor Anti-CD20- und Alkylanzien-Therapien erhalten, 21 % eine autologe Stammzelltransplantation, 19 % PI3K-Inhibitoren, 9 % eine vorherige Therapie mit Rituximab plus Lenalidomid und 3 % CAR-T-Zelltherapien. 79 % der Patienten waren refraktär gegenüber einer vorherigen Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und 53 % waren refraktär gegenüber einer Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und einem Alkylans. 69 % der Patienten erwiesen sich als refraktär gegenüber der letzten vorangegangenen Therapie und bei 52 % kam es innerhalb von 24 Monaten nach der ersten systemischen Therapie zur Krankheitsprogression. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war vollständiges Ansprechen (complete response - CR), das von einem unabhängigen Prüfungsgremium (independent review facility - IRF) gemäß den Standardkriterien für NHL (Cheson 2007) bewertet wurde. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem FL Wirksamkeitsparameter

Lunsumio n = 90 Mediane Beobachtungszeit 18,3 Monate (Bereich 2 – 27 Monate) Vollständiges Ansprechen (CR), n (%), 54 (60,0) (95-%-KI) (49,1; 70,2) Objektive Ansprechrate (objective response rate - ORR), n (%) 72 (80,0) (95-%-KI) (70,3; 87,7) Partielles Ansprechen (partial response - PR) n (%) 18 (20,0) (95-%-KI) (12,3; 29,8) Dauer des Ansprechens (duration of response - DOR)1 Patienten mit Ereignis, n (%) 29 (40,3) Median, Monate (95-%-KI) 22,8 (9,7; NE) K-M-ereignisfreier Anteil 12 Monate 61,8 (95-%-KI) (50,0; 73,7) 18 Monate 56,9 (95-%-KI) (44,1; 69,6) Dauer des vollständigen Ansprechens (duration of complete response - DOCR)2 Patienten mit Ereignis, n (%) 16 (29,6) Median, Monate (95-%-KI) NE (14,6; NE) K-M-ereignisfreier Anteil 12 Monate 71,4 (95-%-KI) (57,9; 84,9) 18 Monate 63,7 (95-%-KI) (48,0; 79,4) KI = Konfidenzintervall; K-M = Kaplan-Meier; NE = nicht erreicht Klinischer Datenstichtag: 27. August 2021 Für den primären Endpunkt der vom IRF bewerteten CR-Rate wurde ein Hypothesentest durchgeführt. DOR ist definiert als die Zeit vom ersten Auftreten eines dokumentierten PR oder CR bis zum Eintreten eines Ereignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt). DOCR ist definiert als die Zeit vom ersten Auftreten eines dokumentierten CR bis zum Eintreten eines Ereignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt).

Die mediane Nachbeobachtungszeit für DOR betrug 14,9 Monate. Zu den zusätzlichen explorativen Wirksamkeitsergebnissen gehörten die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (1,4 Monate, Bereich: 1,1–- 8,9) und die mediane Zeit bis zum ersten vollständigen Ansprechen (3,0 Monate, Bereich: 1,1 – 18,9). Immunogenität Die Immunogenität von Mosunetuzumab wurde mit einem Enzymimmunoassay (enzyme-linked immunosorbent assay - ELISA) untersucht. Keiner der 418 für Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies - ADA) auswertbaren Patienten, die in der Studie GO27981 eine intravenöse Behandlung mit Lunsumio als Monotherapie erhielten, wurde positiv auf Anti-Mosunetuzumab-Antikörper getestet. Auf Basis der verfügbaren Daten konnte die klinische Relevanz von Anti-MosunetuzumabAntikörpern nicht beurteilt werden.

Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lunsumio eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei reifen B-Zell-Neoplasien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Zulassung unter besonderen Bedingungen Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetische (PK) Exposition von Mosunetuzumab nahm über den untersuchten Dosisbereich von 0,05 bis 60 mg in etwa dosisproportional zu. Die Populationspharmakokinetik nach intravenöser Verabreichung von Lunsumio wurde durch ein 2-Kompartiment-PK-Modell mit zeitabhängiger Clearance beschrieben, die als Abnahme auf ein Steady-State-Plateau (Clss) von einem Ausgangswert (Clbase) zu Beginn der Behandlung entsprechend einer Übergangshalbwertszeit von 16,3 Tagen parametrisiert wurde. Bei Mosunetuzumab wurde eine mäßige bis hohe pharmakokinetische Variabilität beobachtet. Diese war durch eine interindividuelle Variabilität (IIV) gekennzeichnet, die sich in einem von 18 % bis 86 % reichenden Variationskoeffizienten (coefficient of variation - CV) für die pharmakokinetischen Parameter von Mosunetuzumab widerspiegelte: Die IIV wurde für Clbase (63 % CV), zentrales Verteilungsvolumen (31 % CV), peripheres Verteilungsvolumen (25 % CV), Clss (18 % CV) und Übergangshalbwertszeit (86 % CV) geschätzt. Nach den ersten zwei Zyklen (d. h. nach 42 Tagen) der Verabreichung von Lunsumio erreicht die Serumkonzentration am Ende der Tag-1-Dosis der intravenösen Infusion von Lunsumio von Zyklus 2 die Cmax mit einer durchschnittlichen Maximalkonzentration von 17,9 µg/ml und einem %CV von 49,6 %. Die durchschnittliche Mosunetuzumab-Gesamtexposition (AUC) über zwei Zyklen (42 Tage) betrug 126 Tage•mg/ml mit einem %CV von 44,4 %. Resorption Lunsumio wird intravenös verabreicht. Verteilung Der Populationsschätzer des zentralen Verteilungsvolumens von Mosunetuzumab betrug 5,49 l bei intravenöser Infusion von Lunsumio. Da Mosunetuzumab ein Antikörper ist, wurden keine Proteinbindungsstudien durchgeführt. Biotransformation Der Stoffwechselweg von Mosunetuzumab wurde nicht direkt untersucht. Es ist zu erwarten, dass Mosunetuzumab wie andere Proteintherapeutika über katabolische Wege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden die mittlere Clss und die AusgangsClearance (Clbase) auf 1,08 l/Tag bzw. 0,584 l/Tag geschätzt. Auf Grundlage von Populationspharmakokinetik-Modellschätzungen wurde die terminale Halbwertszeit im Steady State auf 16,1 Tage geschätzt. Die Ergebnisse der Studie GO29781 deuten darauf hin, dass die Serumkonzentration von Mosunetuzumab am Ende der intravenösen Infusion den Cmax erreicht und biexponentiell abfällt. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Patienten im Alter von 19 – 96 Jahren (n = 439) hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab. Es wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten in dieser Altersgruppe beobachtet. Körpergewicht Wie bei anderen therapeutischen Proteinen bestand ein positiver Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht und der geschätzten Clearance und dem Verteilungsvolumen von Mosunetuzumab. Auf Grundlage einer Expositions-Wirkungs-Analyse und der klinischen Expositionsgrenzbereiche, unter Berücksichtigung der Exposition bei Patienten mit „niedrigem“ (< 50 kg) oder „hohem“ (≥ 112 kg) Körpergewicht, ist jedoch keine Dosisanpassung aufgrund des Körpergewichts der Patienten erforderlich. Geschlecht Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist die Steady-State-Clearance von Mosunetuzumab bei Frauen geringfügig niedriger (~ 13 %) als bei Männern. Auf Grundlage einer Expositions-Wirkungs-Analyse ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich. Ethnische Zugehörigkeit Die ethnische Zugehörigkeit (asiatisch vs. nicht-asiatisch) wurde nicht als eine Kovariate identifiziert, die die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab beeinflusst. Nierenfunktionsstörung Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab zu ermitteln. Es ist zu erwarten, dass die renale Elimination von intaktem Mosunetuzumab, einem monoklonalen IgG-Antikörper, gering und von untergeordneter Bedeutung ist. Die pharmakokinetische Populationsanalyse von Mosunetuzumab ergab, dass die Kreatinin-Clearance (CrCl) die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten mit leichter (CrCl 60 bis 89 ml/min, n = 178) oder mäßiger (CrCl 30 bis 59 ml/min, n = 53) Nierenfunktionsstörung war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 200). Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 15 bis 29 ml/min) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor (n = 1). Daher können keine Dosisempfehlungen gegeben werden. Lunsumio wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und/oder Dialysepatienten untersucht.

Patienten mit Leberfunktionsstörung Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab zu ermitteln. IgG wird hauptsächlich über den intrazellulären Katabolismus eliminiert und es ist nicht zu erwarten, dass Leberfunktionsstörungen die Clearance von Mosunetuzumab beeinflussen. Die pharmakokinetische Populationsanalyse von Mosunetuzumab ergab, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis 1,5 x ULN oder AST > ULN, n = 53) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 384). Die Anzahl der Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 - 3 x ULN, jegliche AST, n = 2) ist begrenzt und es wurden keine Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Kinder und Jugendliche Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) durchgeführt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität Zu den wichtigsten präklinischen Befunden, die in Studien mit Mosunetuzumab zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Verabreichung über einen Zeitraum von bis zu 26 Wochen festgestellt wurden, gehörten ein vorübergehendes CRS nach der Verabreichung, das hauptsächlich nach der ersten Dosis auftrat, vaskuläre/perivaskuläre entzündliche Zellinfiltrate, die vorwiegend im ZNS und seltener in anderen Organen auftraten und wahrscheinlich auf die Freisetzung von Zytokinen und die Aktivierung von Immunzellen zurückzuführen waren, sowie eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen nach chronischer Verabreichung aufgrund einer anhaltenden B-Zell-Depletion. Alle Befunde galten als pharmakologisch vermittelte Wirkungen und waren reversibel. In den Studien trat ein einziger Krampfanfall auf, und zwar bei einem Tier mit Cmax-Werten bzw. AUC-Expositionen (zeitlich gemittelt über 7 Tage), die 3,3- bzw. 1,8-mal höher waren als bei Patienten, die in der Studie GO29781 mit der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Dosierungsschema von Lunsumio behandelt wurden. Beeinträchtigung der Fertilität In eine 26-wöchige Studie zur chronischen Toxizität an geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen nach intravenöser Infusion wurde eine Untersuchung der männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane aufgenommen. Mosunetuzumab hatte bei Expositionen (Fläche unter der PlasmaKonzentrationszeitkurve, area under the curve - AUC), die mit der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, vergleichbar waren, keine Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane. Reproduktionstoxizität Mit Mosunetuzumab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt. Aufgrund der geringen plazentaren Übertragung von Antikörpern während des ersten Trimesters, des Wirkmechanismus und der verfügbaren Daten zu Mosunetuzumab sowie der Daten zur Klasse der Anti-CD20-Antikörper ist das Risiko einer Teratogenität gering. Studien mit Mosunetuzumab an nicht trächtigen Tieren haben gezeigt, dass eine anhaltende B-Zell-Depletion zu einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen führen kann, die zu einem Verlust des Fetus

führen können. Ein vorübergehendes CRS in Zusammenhang mit der Verabreichung von Lunsumio kann der Schwangerschaft ebenfalls schaden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Histidin Methionin Essigsäure (zur pH-Anpassung) Saccharose Polysorbat 20 (E 432) Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

•

•

Lunsumio nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder über dieselbe Infusionsleitung verabreichen. Zur Verdünnung von Lunsumio keine anderen Lösungsmittel als 9-mg/ml-NatriumchloridInjektionslösung (0,9 %) oder als 4,5-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,45 %) verwenden, da deren Verwendung nicht geprüft wurde. Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Lunsumio und intravenösen Infusionsbeuteln mit produktberührenden Materialien aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefinen (PO) wie Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP) beobachtet. Darüber hinaus wurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionssets oder Infusionshilfen mit produktberührenden Materialien aus PVC, PE, Polyurethan (PUR), Polybutadien (PBD), Silikon, Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS), Polycarbonat (PC), Polyetherurethan (PEU), fluoriertem Ethylen-Propylen (FEP) oder Polytetrafluorethylen (PTFE) oder mit Tropfkammerfiltermembranen aus Polyamid (PA) beobachtet. Keinen Inline-Filter verwenden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

• •

Ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre Verdünnte Lösung Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C und für 24 Stunden bei 9 °C – 30 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht soll die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Lagerungszeiten und -bedingungen beim Anwender und diese sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen vorgenommen.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

1 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Fluorharz-laminierten Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel mit dunkelgrauer Flip-Off-Kappe aus Kunststoff, die 1 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält. Packung mit einer Durchstechflasche. 30 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Fluorharz-laminierten Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel mit hellblauer Flip-Off-Kappe aus Kunststoff, die 30 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält. Packung mit einer Durchstechflasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen Um Medikationsfehler zu vermeiden, überprüfen Sie die Etiketten der Durchstechflaschen und stellen Sie sicher, dass es sich bei dem Medikament, das zubereitet und verabreicht werden soll, um Lunsumio zur intravenösen Infusion und nicht um Lunsumio zur subkutanen Injektion handelt. Lunsumio enthält keine Konservierungsmittel und ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Bei der Handhabung dieses Arzneimittels ist eine sachgemäße aseptische Technik anzuwenden. Nicht schütteln. Hinweise zur Verdünnung Lunsumio muss vor der Verabreichung von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen in einem Infusionsbeutel aus PVC oder Polyolefin (PO) wie Polyethylen (PE) und Polypropylen, der 9-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-NatriumchloridInjektionslösung (0,45 %) enthält, verdünnt werden. Für die Zubereitung von Lunsumio sind eine sterile Nadel und Spritze zu verwenden. Nicht verwendete Mengen sind zu verwerfen. Für die intravenöse Verabreichung ist eine separate Infusionsleitung zu verwenden. Verwenden Sie für die Verabreichung von Lunsumio keinen Inline-Filter. Tropfkammerfilter können für die Verabreichung von Lunsumio verwendet werden. Vorbereitung für die Infusion

Aus dem Infusionsbeutel ein Volumen von 9-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,45 %) entnehmen, das gemäß nachstehender Tabelle 8 dem Volumen von Lunsumio entspricht, welches für die Dosis des Patienten benötigt wird und verwerfen. Die benötigte Menge von Lunsumio mit einer sterilen Spritze aus der Durchstechflasche entnehmen und durch Gabe in den Infusionsbeutel verdünnen. Die nicht verwendete, in der Durchstechflasche verbliebene Menge verwerfen.

Tabelle 8: Verdünnung von Lunsumio

Tag der Behandlung Zyklus 1 Tag 1 Tag 8 Tag 15 Zyklus 2 Tag 1 Zyklus 3 Tag 1 und weitere Zyklen

Dosis von Lunsumio 1 mg 2 mg 60 mg 60 mg 30 mg

Volumen von Lunsumio in 9-mg/ml (0,9 %) oder 4,5-mg/ml (0,45 %) NatriumchloridInjektionslösung 1 ml 2 ml 60 ml 60 ml 30 ml

Größe des Infusionsbeutels 50 ml oder 100 ml 50 ml oder 100 ml 100 ml oder 250 ml 100 ml oder 250 ml 100 ml oder 250 ml

Die Infusionslösung durch langsames Umdrehen des Infusionsbeutels vorsichtig mischen. Nicht schütteln. Den Infusionsbeutel auf Partikel prüfen und falls vorhanden entsorgen. Das Abziehetikett aus der Gebrauchsinformation auf den Infusionsbeutel kleben.

Zu den Aufbewahrungsbedingungen der Infusionsbeutel siehe Abschnitt 6.3. Beseitigung Die Freisetzung von Pharmazeutika in die Umwelt ist zu minimieren. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden und die Beseitigung über den Hausmüll ist zu vermeiden. Die folgenden Punkte sind bei der Verwendung und Beseitigung von Spritzen und anderen scharfen medizinischen Gegenständen unbedingt zu beachten: • Nadeln und Spritzen dürfen niemals wiederverwendet werden. • Alle gebrauchten Nadeln und Spritzen müssen in einen Behälter für scharfe und spitze Gegenstände (durchstichsicheren Einwegbehälter) gegeben werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Straße 1 79639 Grenzach-Wyhlen Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/22/1649/001 EU/1/22/1649/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 3. Juni 2022 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Mai 2026

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lunsumio 5 mg Injektionslösung Lunsumio 45 mg Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lunsumio 5 mg Injektionslösung Jede Durchstechflasche enthält 5 mg Mosunetuzumab in 0,5 ml, in einer Konzentration von 10 mg/ml. Lunsumio 45 mg Injektionslösung Jede Durchstechflasche enthält 45 mg Mosunetuzumab in 1 ml, in einer Konzentration von 45 mg/ml. Mosunetuzumab ist ein volllängen humanisierter Anti-CD20/CD3-Immunglobulin(Ig)G1-Isotyp, der in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mittels rekombinanter Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Technologie hergestellt wird. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Durchstechflasche zu 5 mg enthält 0,3 mg Polysorbat 20. Jede Durchstechflasche zu 45 mg enthält 0,6 mg Polysorbat 20. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung. Klare, farblose bis leicht bräunlich-gelbe, konservierungsmittelfreie Flüssigkeit und pH 5,8. Die Osmolalität von Mosunetuzumab 5 mg beträgt 260 – 360 mOsm/kg und die Osmolalität von Mosunetuzumab 45 mg 275 – 375 mOsm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Lunsumio als Monotherapie ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL), die bereits mindestens zwei vorherige systemische Behandlungen erhalten haben.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Lunsumio darf nur unter Überwachung von in der Anwendung von onkologischen Therapien qualifiziertem medizinischem Fachpersonal in einem Umfeld verabreicht werden, das medizinisch ausreichend ausgerüstet ist, um schwere Reaktionen wie das Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine release syndrome - CRS) und das Immuneffektorzellen-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (immune

effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS) (siehe nachstehend und Abschnitt 4.4) zu behandeln. Es ist wichtig, die Etiketten des Produktes zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenös oder subkutan als Fixdosis) verabreicht wird. Die subkutane Darreichungsform von Lunsumio ist nicht zur intravenösen Verabreichung vorgesehen und darf nur als subkutane Injektion angewendet werden. Dosierung Prophylaxe und Prämedikation Lunsumio als subkutane Injektion ist gut hydrierten Patienten zu verabreichen. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die empfohlene Prämedikation bei CRS. Tabelle 1: Prämedikation, die Patienten vor einer subkutanen Injektion von Lunsumio zu verabreichen ist Patienten, die eine Prämedikation benötigen Zyklus 1: alle Patienten Zyklus 2 und weitere Zyklen: Patienten, bei denen unter der vorherigen Dosis ein CRS jeglichen Grades aufgetreten ist a

Prämedikation Intravenöse oder orale Corticosteroide: Dexamethason 20 mg (bevorzugt) oder Methylprednisolon 80 mg Antihistaminikuma: 50 – 100 mg Diphenhydraminhydrochlorid oder entsprechendes orales oder intravenöses Antihistaminikum Antipyretikuma: 500 – 1 000 mg Paracetamol

Antihistaminika und Antipyretika sind ab Zyklus 1 optional

Die empfohlene Dosis der subkutanen Injektion von Lunsumio für jeden 21-Tage-Zyklus ist in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2: Dosierung der subkutanen Injektion von Lunsumio bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom Tag der Behandlung Zyklus 1 Tag 1 Tag 8 Tag 15 Zyklus 2 und Tag 1 weitere Zyklen

Dosis Lunsumio 5 mg 45 mg 45 mg 45 mg

Dauer der Behandlung Die subkutane Injektion von Lunsumio sollte über 8 Zyklen verabreicht werden, es sei denn, bei einem Patienten kommt es zu inakzeptabler Toxizität oder Krankheitsprogression. Bei Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (complete response - CR) erreichen, ist keine weitere Behandlung über 8 Zyklen hinaus erforderlich. Patienten, die nach der Behandlung mit 8 Zyklen subkutaner Injektion von Lunsumio ein partielles Ansprechen (partial response - PR) oder eine stabile Erkrankung erreichen, sollen 9 weitere Behandlungszyklen (insgesamt 17 Zyklen) verabreicht werden, es sei denn, es kommt zu inakzeptabler Toxizität oder Krankheitsprogression.

Verspätete oder versäumte Anwendung Tabelle 3: Empfehlungen für die Wiederaufnahme der Therapie mit der subkutanen Injektion von Lunsumio nach Verzögerung bei der Anwendung Letzte verabreichte Dosis 5 mg Zyklus 1 Tag 1

Zeit seit der letzten verabreichten Dosis 1 Woche bis 2 Wochen

> 2 Wochen

45 mg Zyklus 1 Tag 8

1 Woche bis weniger als 6 Wochen ≥ 6 Wochen

45 mg Zyklus 1 Tag 15

1 Woche bis weniger als 6 Wochen ≥ 6 Wochen

45 mg Ab Zyklus 2

3 Wochen bis weniger als 6 Wochen ≥ 6 Wochen

Maßnahmen für die nächste(n) Dosis/Dosen 45 mg verabreichen (Zyklus 1 Tag 8)*, dann das geplante Behandlungsschema wieder aufnehmen 5 mg (Zyklus 1 Tag 1)* wiederholen, dann 45 mg verabreichen (Zyklus 1 Tag 8)* und das geplante Behandlungsschema wieder aufnehmen 45 mg verabreichen (Zyklus 1 Tag 15)*, dann das geplante Behandlungsschema wieder aufnehmen 5 mg wiederholen*, dann 45 mg (Zyklus 1 Tag 15)* 7 Tage später verabreichen und das geplante Behandlungsschema wieder aufnehmen 45 mg verabreichen (Zyklus 2 Tag 1), dann das geplante Behandlungsschema wieder aufnehmen 5 mg (Zyklus 2 Tag 1)* wiederholen, dann 45 mg verabreichen (Zyklus 2 Tag 8)*, gefolgt von 45 mg an Tag 1 der nachfolgenden Zyklen 45 mg verabreichen, dann das geplante Behandlungsschema wieder aufnehmen 5 mg* an Tag 1 des nächsten Zyklus wiederholen, dann 45 mg* an Tag 8 verabreichen, gefolgt von 45 mg an Tag 1 der nachfolgenden Zyklen

* Prämedikation gemäß Zyklus 1 verabreichen Bitte beachten, dass sich alle Verweise auf Zyklus und Tag auf den nominalen Zyklus und Tag beziehen.

Dosisanpassung Bei Patienten, bei denen Reaktionen von Grad 3 oder 4 (z. B. schwerwiegende Infektion, Tumor Flares [Aufflackern der Tumorerkrankung], Tumorlysesyndrom) auftreten, ist die Behandlung vorübergehend auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitt 4.4). Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) Ein CRS ist auf Basis des klinischen Bildes zu identifizieren (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sind auf andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie, wie z. B. Infektionen/Sepsis, zu untersuchen und zu behandeln. Besteht der Verdacht auf ein CRS, sind die Patienten gemäß den Empfehlungen in Tabelle 4 zu behandeln.

Tabelle 4: Klassifizierung1 und Behandlung eines CRS CRS-Grad

CRS-Behandlung2

Grad 1

Die Symptome sind zu behandeln.

Fieber ≥ 38 ºC

Wenn das CRS nach symptomatischer Behandlung länger als 48 Stunden anhält: • Dexamethason3 und/oder Tocilizumab4,5 in Erwägung ziehen

Grad 2

Die Symptome sind zu behandeln.

Fieber ≥ 38 ºC und/oder Hypotonie, die keine Behandlung mit Vasopressoren erfordert, und/oder Hypoxie, die eine Behandlung mit Low-Flow-Sauerstoff6 über eine Nasenkanüle oder mit „Blow-by“Technik erfordert Grad 3

Wenn nach der symptomatischen Behandlung keine Besserung eintritt: Dexamethason3 und/oder Tocilizumab4,5 in Betracht ziehen

Fieber ≥ 38 ºC und/oder Hypotonie, die eine Behandlung mit einem Vasopressoren (mit oder ohne Vasopressin) erfordert, und/oder Hypoxie, die eine Behandlung mit HighFlow-Sauerstoff8 über eine Nasenkanüle, Gesichtsmaske, Maske ohne Rückatmung oder Venturi-Maske erfordert

Die Symptome sind zu behandeln. • Dexamethason3 und Tocilizumab4,5 sind zu verabreichen Wenn sich das CRS gegenüber Dexamethason und Tocilizumab als refraktär erweist: • Bis zur klinischen Besserung sind alternative Immunsuppressiva9 und Methylprednisolon 1 000 mg/Tag intravenös zu verabreichen

Nächste geplante Injektion von Lunsumio Die Symptome müssen mindestens 72 Stunden vor der nächsten Injektion abgeklungen sein. Prämedikation mit Antihistaminika, antipyretische Medikation erwägen und engmaschig auf CRS überwachen Die Symptome müssen mindestens 72 Stunden vor der nächsten Injektion abgeklungen sein. Die Prämedikation sollte gegebenenfalls maximiert werden7 und die Patienten sollten häufiger überwacht werden.

Die Symptome müssen mindestens 72 Stunden vor der nächsten Injektion abgeklungen sein. Die Patienten sollten häufiger überwacht und für die nächste Dosis stationär aufgenommen werden. Die Prämedikation ist gegebenenfalls zu maximieren7 Wenn das CRS nach 5 mg oder 45 mg aufgetreten ist, sollte die nächste Dosis 5 mg betragen. Das Behandlungsschema sollte nach der Erholung wieder aufgenommen werden. Bei Auftreten eines CRS Grad 3 bei den nächsten Dosen muss die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.

CRS-Grad

CRS-Behandlung2

Grad 4

• • •

Fieber ≥ 38 ºC und/oder Hypotonie, die eine Behandlung mit mehreren Vasopressoren (ausgenommen Vasopressin) erfordert, und/oder Hypoxie, die eine Behandlung mit Sauerstoff durch positiven Druck (z. B. CPAP, BiPAP, Intubation und mechanische Beatmung) erfordert

Nächste geplante Injektion von Lunsumio Die Behandlung mit Lunsumio ist dauerhaft zu beenden. Die Symptome sind zu behandeln. Dexamethason3 und Tocilizumab4, 5 sind zu verabreichen.

Wenn sich das CRS gegenüber Dexamethason und Tocilizumab als refraktär erweist: • Bis zur klinischen Besserung sind alternative Immunsuppressiva9 und Methylprednisolon 1 000 mg/Tag intravenös zu verabreichen

ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Die Prämedikation kann Fieber maskieren. Daher befolgen Sie bitte diese Behandlungsrichtlinien, wenn das klinische Bild mit einem CRS übereinstimmt Bei therapierefraktärem CRS sind andere Ursachen in Betracht zu ziehen, einschließlich hämophagozytischer Lymphohistiozytose Dexamethason ist oral in einer Dosierung von 10 mg alle 6 Stunden (oder Äquivalent) bis zur klinischen Besserung zu verabreichen In der Studie GO29781 wurde Tocilizumab intravenös in einer Dosierung von 8 mg/kg verabreicht (nicht mehr als 800 mg pro Infusion), wie zur Behandlung des CRS erforderlich Wenn nach der ersten Dosis keine klinische Besserung der Anzeichen und Symptome des CRS eintritt, kann im Abstand von mindestens 8 Stunden eine zweite Dosis von intravenösem Tocilizumab 8 mg/kg verabreicht werden (maximal 2 Dosen pro CRS-Ereignis). Innerhalb des jeweiligen Zeitraums von 6 Wochen der Behandlung mit der subkutanen Injektion von Lunsumio, darf die Gesamtzahl der Tocilizumab-Dosen 3 Dosen nicht überschreiten Low-Flow-Sauerstoff ist definiert als Sauerstoffzufuhr von < 6 l/Minute Siehe Tabelle 1 für zusätzliche Informationen High-Flow-Sauerstoff ist definiert als Sauerstoffzufuhr von ≥ 6 l/Minute Riegler L et al. (2019)

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), Klassifizierung und Behandlung Ein ICANS sollte anhand des klinischen Bildes identifiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Schließen Sie andere Ursachen für neurologische Symptome aus. Besteht der Verdacht auf ein ICANS, ist die Behandlung gemäß den Empfehlungen in Tabelle 5 durchzuführen.

Tabelle 5: Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) Grada

Maßnahmen

Grad 1

Die subkutane Injektion von Lunsumio aussetzen und neurologische Toxizitätssymptome überwachen, bis ICANS abgeklungen ist.c,d

ICEb 7 – 9 oder getrübter Bewusstseinszustand, wacht aber spontan auf

Eine unterstützende Therapie durchführen und eine neurologische Beratung und Beurteilung in Erwägung ziehen. Eine Einzeldosis Dexamethason 10 mg in Erwägung ziehen, wenn keine anderen Corticosteroide eingenommen werden. Nicht-sedierende, krampflösende Arzneimittel (z. B. Levetiracetam) zur Prophylaxe von Anfällen erwägen.

Grad 2 ICEb 3 – 6 oder getrübter Bewusstseinszustand, wacht aber bei Ansprache auf

Die subkutane Injektion von Lunsumio aussetzen und neurologische Toxizitätssymptome überwachen, bis ICANS abgeklungen ist.c,d Eine unterstützende Therapie durchführen und eine neurologische Beratung und Beurteilung in Erwägung ziehen. Behandlung mit Dexamethason 10 mg intravenös alle 6 Stunden, wenn keine anderen Corticosteroide eingenommen werden, bis zur Besserung auf Grad 1, dann ausschleichen. Nicht-sedierende, krampflösende Arzneimittel (z. B. Levetiracetam) zur Prophylaxe von Anfällen erwägen.

Grad 3 ICEb 0 – 2 oder getrübter Bewusstseinszustand, wacht aber bei taktiler Reizung auf oder jeglicher klinischer Krampfanfall, der rasch abklingt oder ein fokales/lokalisiertes Ödem in der Neurobildgebung

Die subkutane Injektion von Lunsumio aussetzen und neurologische Toxizitätssymptome überwachen, bis ICANS abgeklungen ist.d,e Eine unterstützende Therapie durchführen, die auch Intensivpflege umfassen kann, und eine neurologische Beratung und Beurteilung in Erwägung ziehen. Behandlung mit Dexamethason 10 mg intravenös alle 6 Stunden, falls keine anderen Corticosteroide eingenommen werden, bis zur Besserung auf Grad 1, dann ausschleichen. Nicht-sedierende, krampflösende Arzneimittel zur Prophylaxe von Anfällen bis zum Abklingen des ICANS erwägen. Krampflösende Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen nach Bedarf verwenden. Bei wiederholtem Auftreten eines ICANS von Grad 3 dauerhaftes Absetzen der subkutanen Injektion von Lunsumio erwägen.

Grada

Maßnahmen

Grad 4

Die subkutane Injektion von Lunsumio dauerhaft absetzen.

ICEb ist 0 oder der Patient ist nicht aufzuwecken oder benötigt starke oder wiederholte taktile Reize oder lebensbedrohlich länger anhaltender Krampfanfall (> 5 min) oder repetitive Krampfanfälle ohne Rückkehr zum Ausgangszustand oder eine tiefe fokale motorische Schwäche oder ein diffuses Zerebralödem in der Neurobildgebung

Unterstützende Therapie durchführen, die auch Intensivpflege umfassen kann, und eine neurologische Beratung und Beurteilung in Erwägung ziehen. Behandlung mit Dexamethason 10 mg intravenös alle 6 Stunden, wenn keine anderen Corticosteroide eingenommen werden, bis zur Besserung auf Grad 1, dann ausschleichen. Alternativ kann die Verabreichung von Methylprednisolon 1 000 mg pro Tag intravenös für 3 Tage in Erwägung gezogen werden; wenn sich die Symptome bessern, die Behandlung wie oben beschrieben fortführen. Nicht-sedierende, krampflösende Arzneimittel zur Anfallsprophylaxe bis zum Abklingen des ICANS erwägen. Nach Bedarf krampflösende Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen verwenden.

a

b

c

d

e

American Society for Transplantation and Cellular Therapy(ASTCT)-Konsenskriterien für die Klassifizierung. Wenn der Patient aufzuwecken und fähig ist, eine Bewertung zur Immuneffektorzellen-assoziierten Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy - ICE) durchzuführen: Orientierung (Orientierung bezogen auf Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennung (3 Objekte benennen, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Befehlen (z. B. „Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder „Schließen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); und Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht aufzuwecken und nicht fähig ist, die ICE-Bewertung durchzuführen (Grad 4 ICANS) = 0 Punkte. Berücksichtigen Sie die Art der neurologischen Toxizität, bevor Sie sich entscheiden, die subkutane Injektion von Lunsumio abzusetzen. Siehe Verspätete oder versäumte Anwendung für Hinweise zur Wiederaufnahme der subkutanen Injektion von Lunsumio nach einer verspäteten Anwendung. Evaluieren Sie Nutzen und Risiko, vor der Wiederaufnahme der subkutanen Injektion von Lunsumio.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosisanpassung der subkutanen Injektion von Lunsumio erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Die subkutane Injektion von Lunsumio wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Dosisanpassungen werden bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung aufgrund der Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) nicht für erforderlich gehalten. Leberfunktionsstörung Die subkutane Injektion von Lunsumio wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Dosisanpassungen werden aufgrund der Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) nicht für erforderlich gehalten.

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Injektion von Lunsumio bei Kindern unter 18 Jahren wurde noch nicht ermittelt. Art der Anwendung Die 5-mg- und 45-mg-Dosen darf nur als subkutane Injektion verabreicht werden. Die Injektion sollte subkutan in das Bauch- oder Oberschenkelgewebe verabreicht werden, wobei die Injektionsstelle bei jeder Dosis zu wechseln ist, und niemals in Bereiche, in denen die Haut Tätowierungen, Muttermale oder Narben aufweist, oder in Bereiche, in denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich, verhärtet oder nicht intakt ist.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) CRS, einschließlich lebensbedrohlicher Reaktionen, sind bei Patienten aufgetreten, die subkutane Injektionen von Lunsumio erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Anzeichen und Symptome umfassten Fieber, Hypotonie und Hypoxie. CRS-Ereignisse traten überwiegend in Zyklus 1 auf und standen hauptsächlich mit der Verabreichung der Dosis an Tag 1 und Tag 8 in Zusammenhang. Die häufigsten Anzeichen und Symptome eines CRS bei 10 % der Patienten, die mit der subkutanen Injektion von Lunsumio behandelt wurden und CRS-Ereignisse jeglichen Grades gemäß ASTCT 2015 erlitten (36 Patienten), umfassten Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Schüttelfrost, Tachykardie und Kopfschmerzen. Die Patienten sind mindestens bis zum Ende des 1. Zyklus mit Corticosteroiden, Antipyretika und Antihistaminika vorzubehandeln. Vor der subkutanen Injektion von Lunsumio müssen die Patienten ausreichend hydriert werden. Die Patienten sind auf Anzeichen oder Symptome eines CRS zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome von CRS auftreten. Ärzte müssen je nach Bedarf eine Behandlung mit unterstützenden Maßnahmen, Tocilizumab und/oder Corticosteroiden, einleiten (siehe Abschnitt 4.2). Schwerwiegende Infektionen Bei Patienten, die subkutane Injektionen von Lunsumio erhielten, sind schwerwiegende Infektionen wie Pneumonie, Bakteriämie, Sepsis, septischer Schock und opportunistische Infektionen aufgetreten, von denen einige lebensbedrohlich waren oder tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.8). Nach Erhalt einer subkutanen Injektion von Lunsumio wurde bei Patienten eine febrile Neutropenie beobachtet. Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die monoklonale Anti-CD20-Antikörper, einschließlich bispezifischer CD3/CD20-Antikörper, erhielten. Eine subkutane Injektion von Lunsumio darf während aktiver Infektionen nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn die subkutane Anwendung von Lunsumio bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese (z. B. chronische, aktive Infektion mit dem EpsteinBarr-Virus), mit Grunderkrankungen, die für Infektionen prädisponieren können, oder bei Patienten,

die zuvor eine intensive immunsuppressive Behandlung erhalten haben, erwogen wird. Bei Bedarf sind dem Patienten prophylaktische antibakterielle, antivirale und/oder antimykotische Arzneimittel zu verabreichen. Die Patienten sind vor und nach der subkutanen Injektion von Lunsumio auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Im Falle einer febrilen Neutropenie sind die Patienten auf eine Infektion zu untersuchen und gemäß den lokalen Richtlinien mit Antibiotika, Flüssigkeit und anderen unterstützenden Maßnahmen zu behandeln. Die Patienten sind auf neue oder sich verschlechternde neurologische Toxizitäten zu überwachen. Wenn während der Behandlung mit Lunsumio neurologische Symptome auftreten, die auf eine PML hindeuten, ist die Behandlung mit Lunsumio abzubrechen, und es sind geeignete diagnostische und therapeutische Maßnahmen, einschließlich einer fachärztlichen neurologischen Untersuchung, einzuleiten. Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) Bei Patienten, die subkutane Injektionen von Lunsumio erhalten, sind ICANS aufgetreten, darunter auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen. Das Auftreten eines ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen eines CRS oder unabhängig von einem CRS erfolgen. Zu den in klinischen Prüfungen berichteten Anzeichen von ICANS gehörten Verwirrtheitszustand, Lethargie, Enzephalopathie, getrübter Bewusstseinszustand und eingeschränktes Erinnerungsvermögen. Die Mehrzahl der Fälle trat in Zyklus 1 auf. Die Patienten sind nach der subkutanen Injektion von Lunsumio auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, bei Anzeichen oder Symptomen sofort einen Arzt aufzusuchen (siehe Patientenpass unten). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Fahrradfahren oder bei der Bedienung schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen (oder dies zu vermeiden, falls Symptome auftreten) (siehe Abschnitt 4.7). Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines ICANS ist die Behandlung gemäß den in Tabelle 5 aufgeführten ICANS-Empfehlungen durchzuführen. Die Behandlung mit subkutaner Injektion von Lunsumio ist, wie empfohlen, auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen. Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), einschließlich tödlicher Fälle, wurde bei Patienten berichtet, die Lunsumio erhielten. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom, das durch Fieber, Hepatomegalie und Zytopenien gekennzeichnet ist. HLH sollte in Betracht gezogen werden, wenn das Auftreten eines CRS atypisch oder verlängert ist. Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome einer HLH zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Verdacht auf HLH muss Lunsumio unterbrochen und eine HLH-Behandlung eingeleitet werden. Tumor Flares (Aufflackern der Tumorerkrankung) Bei Patienten, die mit subkutaner Injektion von Lunsumio behandelt wurden, wurde über Tumor Flares berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Manifestationen gehörten neue oder sich verschlechternde Pleuraergüsse, lokalisierte Schmerzen und Schwellungen an den Stellen der Lymphomläsionen und Tumorentzündung. Entsprechend dem Wirkmechanismus subkutaner Injektionen von Lunsumio sind Tumor Flares nach der subkutanen Injektion von Lunsumio wahrscheinlich auf den Zustrom von T-Zellen in die Tumorherde zurückzuführen. Es wurden keine spezifischen Risikofaktoren für Tumor Flares identifiziert. Bei Patienten mit großen Tumoren, die sich in unmittelbarer Nähe der Atemwege und/oder eines lebenswichtigen Organs befinden, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für Beeinträchtigungen und Morbidität aufgrund des Masseeffekts infolge der Tumor Flares. Patienten, die mit der subkutanen Injektion von Lunsumio behandelt werden, sind auf Tumor Flares an kritischen anatomischen Lokalisationen zu überwachen und zu untersuchen.

Tumorlysesyndrom (tumor lysis syndrome - TLS) Bei Patienten, die die subkutane Injektion von Lunsumio erhielten, wurde über TLS berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vor der Verabreichung subkutaner Injektionen von Lunsumio müssen die Patienten ausreichend hydriert sein. Bei Bedarf ist den Patienten eine prophylaktische urikostatische Therapie (z. B. Allopurinol, Rasburicase) zu verabreichen. Die Patienten sind auf Anzeichen oder Symptome eines TLS zu überwachen, insbesondere Patienten mit hoher Tumorlast oder schnell proliferierenden Tumoren sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die klinische Chemie der Patienten ist zu überwachen und auffällige Laborwerte sind umgehend zu behandeln. Immunisierung Lebendimpfstoffe und/oder attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit der subkutanen Injektion von Lunsumio verabreicht werden. Es wurden keine Studien mit Patienten durchgeführt, die kurz vorher Lebendimpfstoffe erhalten haben. Patientenpass Der verschreibende Arzt muss mit dem Patienten die Risiken der Therapie mit Lunsumio besprechen. Dem Patienten ist ein Patientenpass auszuhändigen und er ist anzuweisen, diesen stets bei sich zu tragen. Der Patientenpass beschreibt die üblichen Anzeichen und Symptome eines CRS und eines ICANS und enthält Anweisungen, wann ein Patient ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen muss. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 20. Jede Durchstechflasche Lunsumio 5 mg Injektionslösung enthält 0,3 mg Polysorbat 20 und jede Durchstechflasche Lunsumio 45 mg Injektionslösung enthält 0,6 mg Polysorbat 20, entsprechend 0,6 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Eine vorübergehende klinisch relevante Wirkung auf CYP450-Substrate mit engem therapeutischem Index (z. B. Warfarin, Voriconazol, Ciclosporin, etc.), kann nicht ausgeschlossen werden, da die Einleitung einer Behandlung mit der subkutanen Injektion von Lunsumio einen vorübergehenden Anstieg der Zytokinspiegel verursacht, der eine Hemmung von CYP450-Enzymen bewirken kann. Bei Einleitung einer Therapie mit der subkutanen Injektion von Lunsumio bei Patienten, die mit CYP450Substraten mit engem therapeutischem Index behandelt werden, ist eine therapeutische Überwachung zu erwägen. Die Dosis des Begleitmedikaments ist bei Bedarf anzupassen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit der subkutanen Injektion von Lunsumio und für mindestens 3 Monate nach der letzten subkutanen Injektion von Lunsumio eine effiziente Kontrazeption anwenden. Schwangerschaft Es liegen keine Daten über die Anwendung der subkutanen Injektion von Lunsumio bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich der Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Die subkutane Injektion von Lunsumio wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, nicht empfohlen.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Mosunetuzumab/-Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit der subkutanen Injektion von Lunsumio zu unterbrechen. Fertilität Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In den 26-wöchigen Toxizitätsstudien mit Cynomolgus-Affen wurden bei Expositionen (AUC), die mit der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, vergleichbar waren, keine Beeinträchtigungen der männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Lunsumio hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens eines ICANS besteht bei Patienten, die eine subkutane Injektion von Lunsumio erhalten, das Risiko eines getrübten Bewusstseinszustands (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens eines ICANS sind die Patienten darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Fahrradfahren oder beim Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen (oder dies zu vermeiden, falls Symptome auftreten).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden im Rahmen der zulassungsrelevanten klinischen Prüfung GO29781 bei Patienten identifiziert, die mit der empfohlenen intravenösen Dosis (n = 218) und der empfohlenen subkutanen Dosis (n = 139) behandelt wurden. Die Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (51,8 %), ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (26,9 %), ein transformiertes follikuläres Lymphom (9,8 %), ein Mantelzell-Lymphom (7,3 %), eine RichterTransformation (3,9 %) und andere Histologien (0,3 %). Die mediane Anzahl der subkutan verabreichten Zyklen von Lunsumio betrug 8 (Bereich: 1 – 17), 47,5 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 16,6 % erhielten mehr als 8 Zyklen bis zu 17 Zyklen. Patienten, die die empfohlene intravenöse Dosis (n = 218) und die empfohlene subkutane Dosis (n = 139) erhielten, wurden für diese Sicherheitspopulation zusammengeführt (n = 357). In dieser zusammengeführt Sicherheitspopulation waren die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥ 20 %) Zytokin-Freisetzungssyndrom, Neutropenie, Ausschlag und Infektionen der oberen Atemwege sowie Reaktionen an der Injektionsstelle bei Patienten, die mit subkutanem Mosunetuzumab behandelt wurden. Die am häufigsten beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren ZytokinFreisetzungssyndrom (CRS) (17 % nach ASTCT-Klassifizierungssystem), Fieber (3 %), Sepsis (3 %), Infektion der oberen Atemwege (3 %) und Pneumonie (5 %). Bei 5,8 % (21/357) der Patienten wurde Lunsumio aufgrund einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Bei Patienten, die die empfohlene subkutane Dosis erhielten (n = 139), waren die Nebenwirkungen, die bei mehr als einem Patienten zum Absetzen führten, COVID-19 1,4 % (2/139) und COVID-19-Pneumonie 3,6 % (5/139). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei mit Lunsumio behandelten Patienten auftraten Systemorganklasse / bevorzugter Alle Grade22 Grad 3 – 4 Begriff oder Nebenwirkung Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege1 Sehr häufig Häufig Virusinfektion Häufig Gelegentlich Harnwegsinfektion3 Häufig Häufig Pneumonie4 Häufig Häufig Infektion der unteren Atemwege Häufig Gelegentlich Sepsis6 Häufig Häufig Pilzinfektion7 Häufig Gelegentlich Bakterielle Infektion8 Gelegentlich Gelegentlich Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Tumor Flare9 (Aufflackern der Häufig Gelegentlich Tumorerkrankung) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie10 Sehr häufig Sehr häufig Anämie Sehr häufig Häufig Thrombozytopenie11 Sehr häufig Häufig Febrile Neutropenie Häufig Häufig Erkrankungen des Immunsystems Zytokin-Freisetzungssyndrom12 Sehr häufig Häufig Hämophagozytische Gelegentlich Gelegentlich Lymphohistiozytose13,20 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypophosphatämie14 Sehr häufig Sehr häufig Hypokaliämie15 Sehr häufig Häufig Hypomagnesiämie Häufig Sehr selten Tumorlysesyndrom Gelegentlich Gelegentlich Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen17 Sehr häufig Gelegentlich Schwindelgefühl18 Häufig Sehr selten Immuneffektorzellen-assoziiertes Häufig Sehr selten Neurotoxizitätssyndrom19,20 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö Sehr häufig Gelegentlich Übelkeit Sehr häufig Gelegentlich Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Ausschlag21 Sehr häufig Häufig Pruritus Sehr häufig Sehr selten Trockene Haut Sehr häufig Sehr selten Exfoliation der Haut Häufig Sehr selten Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber Sehr häufig Häufig Schüttelfrost Sehr häufig Gelegentlich Reaktion an der Injektionsstelle Sehr häufig Sehr selten Untersuchungen Erhöhte Alanin-Aminotransferase Häufig Häufig Erhöhte Aspartat-Aminotransferase Häufig Häufig

Infektion der oberen Atemwege beinhaltet Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Infektion der Atemwege, virale Infektion der oberen Atemwege, Rhinovirusinfektion, virale Sinusitis, virale Infektion der Atemwege und COVID-19 Virusinfektion beinhaltet Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Epstein-Barr-Virusinfektion, Herpes simplex am Auge und Herpes-zoster-Reaktivierung

Harnwegsinfektion beinhaltet Harnwegsinfektion, akute Pyelonephritis und Harnwegsinfektion durch Escherichia Pneumonie beinhaltet Pneumonie und COVID-19-Pneumonie Infektion der unteren Atemwege beinhaltet Infektion der unteren Atemwege und Bronchitis Sepsis beinhaltet Sepsis und septischen Schock Pilzinfektion beinhaltet Candida-Sepsis und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie Bakterielle Infektion beinhaltet bakterielle Sinusitis und Bakteriämie Tumor Flare beinhaltet Aufflackern der Tumorerkrankung, Pleuraerguss, Tumorentzündung und Flankenschmerz Neutropenie beinhaltet Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl Thrombozytopenie beinhaltet Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl Von der American Society for Transplantation and Cellular Therapy Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) beinhaltet HLH Hypophosphatämie beinhaltet Hypophosphatämie und erniedrigten Phosphor im Blut Hypokaliämie beinhaltet Hypokaliämie und erniedrigtes Kalium im Blut Hypomagnesiämie beinhaltet Hypomagnesiämie und Abnahme von Magnesium im Blut Kopfschmerzen beinhalten Kopfschmerzen, Migräne und Beschwerden im Kopfbereich Schwindel beinhaltet Schwindel und Vertigo In Übereinstimmung mit dem medizinischen Konzept der ICANS gemäß der American Society for Transplantation and Cellular Therapy und beinhaltet Verwirrtheitszustand, ICANS, Lethargie, Enzephalopathie, Bewusstseinsstörung und Gedächtnisstörungen Die Berechnung der Häufigkeit basiert auf zusätzlichen klinischen Studien Ausschlag beinhaltet Ausschlag, erythematösen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, makulösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, pustulösen Ausschlag, Erythem, palmares Erythem, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Kontaktdermatitis, palmar-plantare Erythrodysästhesie und morbiliformen Ausschlag Ein tödlicher Ausgang trat bei den Begriffen HLH, COVID-19, COVID-19-Pneumonie und septischer Schock bei der subkutanen Injektion von Lunsumio und bei den Begriffen Pneumonie und Sepsis bei der intravenösen Infusion von Lunsumio auf.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) Ein CRS (ASTCT-Grading-System) jeden Grades trat bei 26 % (36/139) der Patienten auf, die mittels subkutaner Injektion von Lunsumio behandelt wurden, wobei Grad 2 bei 7,2 % und Grad 3 bei 1,4 % der Patienten auftrat. Ein CRS jeglichen Grades trat bei 15,8 % der Patienten nach Tag-1-Dosis von Zyklus 1 auf; bei 11,7 % nach Tag-8-Dosis von Zyklus 1; bei 2,2 % nach der Tag-15-Dosis von Zyklus 1; bei 0,8 % der Patienten trat es nach Zyklus 2 und bei 0 % in Zyklus 3 und weiteren Zyklen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS ab dem Beginn der Verabreichung betrug an Tag 1 von Zyklus 1 17,62 Stunden (Bereich: 7,2 – 33,4 Stunden), an Tag 8 von Zyklus 1 51,5 Stunden (Bereich: 30,3 – 112,5 Stunden), an Tag 15 von Zyklus 1 46,7 Stunden (Bereich: 23,2 – 61,5Stunden) und an Tag 1 von Zyklus 2 34,85 Stunden (Bereich: 34,8 – 34,8 Stunden). Das CRS klang bei allen Patienten ab, und die mediane Dauer der CRS-Ereignisse betrug 2 Tage (Bereich: 1 – 15 Tage). Von den 36 Patienten, bei denen ein CRS auftrat, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome eines CRS Pyrexie (97,2 %), Hypotonie (22 %), Hypoxie (19,4 %), Schüttelfrost (13,9 %), Kopfschmerzen (11,1 %) und Tachykardie (11,1 %). Zur Behandlung eines CRS wurden bei 12 % der Patienten Tocilizumab und/oder Corticosteroide eingesetzt: 5,7 % erhielten Tocilizumab allein, 4,3 % erhielten Corticosteroide allein und 1,4 % erhielten sowohl Tocilizumab als auch Corticosteroide. Patienten mit CRS Grad 3 erhielten Tocilizumab, Corticosteroide, Vasopressoren und/oder Sauerstoffergänzung. Zu Krankenhausaufenthalten aufgrund eines CRS kam es bei 11,5 % der Patienten und die mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts aufgrund von schwerwiegenden CRS-Ereignissen betrug 4,0 Tage (Bereich: 1 – 34Tage).

Neutropenie Eine Neutropenie jeglichen Grades trat bei 26,1 % (93/357) der Patienten auf, die mit einer intravenösen Infusion oder subkutanen Injektion von Lunsumio behandelt wurden, von denen 22,7 % Ereignisse vom Grad 3 – 4 hatten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Neutropenie/erniedrigten Neutrophilenzahl betrug 50 Tage (Bereich: 1 – 280 Tage), mit einer medianen Dauer von 8 Tagen (Bereich: 1 – 487 Tage). Von den 93 Patienten, bei denen es zu einer Neutropenie/verringerten Neutrophilenzahl kam, erhielten 68 % (63/93) zur Behandlung der Ereignisse Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (granulocyte colony stimulating factor - GCSF). Schwerwiegende Infektionen Bei Patienten, die mit einer intravenösen Infusion oder subkutanen Injektion von Lunsumio behandelt wurden, traten bei 17 % (60/357) der Patienten schwerwiegende Infektionen jeden Grades auf. Bei fünf (1,4 %) der Patienten traten gleichzeitig mit einer Neutropenie vom Grad 3 – 4 schwerwiegende Infektionen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug 92 Tage (Bereich: 1 – 408 Tage), wobei die mittlere Dauer bei 15,5 Tagen (Bereich: 2 –174 Tage) lag. Bei 2,5 % (9/357) der Patienten traten Ereignisse vom Grad 5 auf, darunter COVID-19-Pneumonie, COVID-19, Pneumonie, septischer Schock und Sepsis. Opportunistische Infektionen Bei Patienten, die mit einer intravenösen Infusion oder subkutanen Injektion von Lunsumio behandelt wurden, traten bei 3,1 % (11/357) der Patienten opportunistische Infektionen jeden Grades auf. Pneumocystis jirovecii-Pneumonie wurde bei 5 Patienten (1,4 %) berichtet, wobei 2 der Patienten (0,6 %) Ereignisse vom Grad 3 hatten. Eine Zytomegalievirus-Infektion/Reaktivierung wurde bei 4 Patienten (1,1 %) berichtet, wobei bei 2 Patienten (0,6 %) eine Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion vom Grad 3 auftrat. Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom Über eine breitere Population klinischer Studien hinweg trat ein Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS) bei 2,1 % (20/949) der Patienten auf, 19 Patienten hatten Ereignisse von Grad 1 - 2 und 1 Patient hatte ein Ereignis von Grad 3. Die Mehrzahl der Ereignisse trat während des ersten Behandlungszyklus auf. Die meisten Fälle klangen ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses ab der ersten Dosis betrug 17 Tage (Bereich: 1 - 48 Tage). Die mediane Dauer betrug 3 Tage (Bereich: 1 – 20 Tage). Eine Bewertung der Immuneffektorzellen-assoziierten Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy [ICE]) wurde bei der referenzierten Studienpopulation nicht systematisch durchgeführt. Tumor Flares Zu Tumor Flares (einschließlich Pleuraerguss und Tumorentzündung) kam es bei 3,1 % (11/357) der Patienten, die mittels intravenöser Infusion oder subkutanen Injektionen mit Lunsumio behandelt wurden. Davon hatten 1,4 % Ereignisse von Grad 2 und 1,4 % von Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 13 Tage (Bereich: 2 – 84 Tage) und die mediane Dauer 36 Tage (Bereich: 15 – 105 Tage). Tumorlysesyndrom (TLS) Ein TLS trat bei 0,6 % (2/357) der Patienten, die mittels intravenöser Infusion oder subkutaner Injektion mit Lunsumio behandelt wurden, gleichzeitig mit einem CRS auf. Ein Patient mit follikulärem Lymphom befand sich in der leukämischen Phase und erlitt ein TLS von Grad 4. Das TLS trat an Tag 2 und 24 auf und klang innerhalb von 3 bzw. 6 Tagen ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und es muss eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX25 Wirkmechanismus Mosunetuzumab ist ein bispezifischer, Anti-CD20/CD3-Antikörper, der -T-Zellen veranlasst, sich gegen CD20-exprimierende B-Zellen zu richten. Er ist ein abhängiger Agonist; die gezielte Abtötung von B-Zellen wird nur bei gleichzeitiger Bindung an CD20 auf B-Zellen und CD3 auf T-Zellen beobachtet. Das Zusammenwirken beider Arme von Mosunetuzumab führt zur Bildung einer immunologischen Synapse zwischen einer Ziel-B-Zelle und einer zytotoxischen T-Zelle, und damit zur T-Zell-Aktivierung. Die anschließende gezielte Freisetzung von Perforin und Granzymen aufgrund der T-Zell-Aktivierung durch die immunologische Synapse führt zur Lyse der B-Zellen und damit zum Zelltod. Lunsumio verursachte sowohl durch intravenöse als auch durch subkutane Anwendung bei der Mehrzahl der Patienten (95,2 % bzw. 94,1 %) nach dem ersten Anwendungszyklus (bis Zyklus 2, Tag 1) eine B-Zell-Depletion definiert als eine CD19-B-Zellzahl < 5 Zellen/µl), die während der gesamten Behandlungsdauer erhalten blieb. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Rezidiviertes oder refraktäres B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom Es wurde eine offene multizentrische Multi-Kohorten-Studie (GO29781) durchgeführt, um Lunsumio SC bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom zu untersuchen. In der subkutanen Kohorte mit follikulärem Lymphom (FL) (n = 94) mussten die Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem FL (Grad 1–3A) mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben, einschließlich eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers und eines Alkylans. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, aktiven Infektionen (d. h. chronisch aktive Epstein-Barr-Virus[EBV]-Infektion, akute oder chronische Hepatitis C, Hepatitis B, humanes Immundefizienz-Virus [HIV], progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie, aktuellem oder früherem Zentralnervensystem[ZNS]-Lymphom oder einer ZNS-Erkrankung, Makrophagenaktivierungssyndrom/ hämophagozytischer Lymphohistiozytose in der Anamnese, früherer allogener Stammzelltransplantation oder früherer Organtransplantation aus. Die Patienten erhielten Lunsumio subkutan in einem 21-tägigen Zyklus wie folgt: • Zyklus 1, Tag 1: 5 mg • Zyklus 1, Tag 8: 45 mg

• •

Zyklus 1, Tag 15: 45 mg Ab Zyklus 2, Tag 1: 45 mg

Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen betrug 8. 63 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 14,9 % erhielten mehr als 8 Zyklen bis hin zu 17 Zyklen. Das mediane Alter lag bei 65 Jahre (Bereich: 35 bis 84 Jahre), wobei 50 % > 65 Jahre und 12,8 % ≥ 75 Jahre waren. 56 % waren männlich, 85 % waren weiß, 11 % waren asiatisch, 2 % waren schwarz, 100 % hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 und 25 % der Patienten hatten eine „Bulky Disease“ (große Tumormasse, mindestens eine Läsion > 6 cm). Die mediane Anzahl vorangegangener Therapien betrug 3 (Bereich: 2 – 9), wobei 47 % 2 Vortherapien, 19 % 3 vorangegangene Therapien und 34 % mehr als 3 vorangegangene Therapien erhalten hatten. Alle Patienten hatten zuvor Anti-CD20- und Alkylanzien-Therapien erhalten, 20 % eine autologe Stammzelltransplantation, 12 % PI3K-Inhibitoren, 16 % eine vorherige Therapie mit Rituximab plus Lenalidomid und 4 % CAR-T-Therapien. 67 Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber einer vorherigen Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern und 46 % waren refraktär gegenüber einer Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern und einem Alkylans. 63 Prozent der Patienten erwiesen sich als refraktär gegenüber der letzten vorangegangenen Therapie und bei 44 % kam es innerhalb von 24 Monaten nach der ersten systemischen Therapie zur Krankheitsprogression. Das Hauptziel in dieser Kohorte war der Nachweis der pharmakokinetischen Nichtunterlegenheit (PKNI) der subkutanen Injektion von Lunsumio im Vergleich zur intravenösen Infusion von Lunsumio, basierend auf den Expositionsendpunkten AUC0–84 Tage, und Ctrough (Zyklus 3). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem FL Wirksamkeitsparameter

Lunsumio subkutane Injektion n = 94 Mediane Beobachtungszeit 20,7 Monate (Bereich 1 – 34 Monate) Vollständiges Ansprechen (CR), n (%), 55 (58,5) (95-%-KI) (47,9; 68,6) Objektive Ansprechrate (objective response rate - ORR), n (%) 70 (74,5) (95-%-KI) (64,4; 82,9) Partielles Ansprechen (partial response - PR) n (%) 15 (16,0) (95-%-KI) (9,2; 25) Dauer des Ansprechens (duration of n = 70 response - DOR)1 Patienten mit Ereignis, n (%) 26 (37,1) Median, Monate (95-%-KI) 22,4 (16,8; 22,8) K-M-ereignisfreier Anteil 12 Monate 69,9 (95-%-KI) (58,5; 81,4) 18 Monate 59,6 (95-%-KI) (45,8; 73,3) Dauer des vollständigen Ansprechens (duration of n = 55 complete response - DOCR)2 Patienten mit Ereignis, n (%) 19 (34,5) Median, Monate (95-%-KI) 20,8 (18,8; NE) K-M-ereignisfreier Anteil 12 Monate 72,4 (95-%-KI) (59,9; 84,8) 18 Monate 65,6 (95-%-KI) (51,0; 80,2) KI = Konfidenzintervall; K-M = Kaplan-Meier; NE = nicht erreicht Klinischer Datenstichtag: 01. Februar 2024

DOR ist definiert als die Zeit vom ersten Auftreten eines dokumentierten PR oder CR bis zum Eintreten eines Ereignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt). DOCR ist definiert als die Zeit vom ersten Auftreten eines dokumentierten CR bis zum Eintreten eines Ereignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt).

Die mediane Nachbeobachtungszeit der DOR betrug 16,0 Monate. Zu den zusätzlichen explorativen Wirksamkeitsergebnissen gehörten die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (2,8 Monate, Bereich: 1 – 16) und die mediane Zeit bis zum ersten vollständigen Ansprechen (2,9 Monate, Bereich: 1 – 14). Immunogenität Die Immunogenität von Mosunetuzumab wurde mit einem Enzymimmunoassay (enzyme-linked immunosorbent assay - ELISA) untersucht. Keiner der 216 für Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies - ADA) auswertbaren Patienten, die in Gruppen D und F der Studie GO27981 eine subkutane Behandlung mit Lunsumio als Monotherapie erhielten, wurde positiv auf AntiMosunetuzumab-Antikörper getestet. Auf Basis der verfügbaren Daten konnte die klinische Relevanz von Anti-Mosunetuzumab-Antikörpern nicht beurteilt werden. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lunsumio eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei reifen

B-Zell-Neoplasien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Zulassung unter besonderen Bedingungen Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Das subkutane Lunsumio Monotherapie-Dosierungsschema mit 5/45/45 mg erwies sich gegenüber dem Lunsumio Monotherapie-Dosierungsschema mit intravenöser Infusion mit 1/2/60/30 mg bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom und ≥ 2 vorangegangenen Therapien als pharmakokinetisch nicht unterlegen. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90%-KI) der subkutanen und intravenösen Anwendung betrug 1,39 (1,20 – 1,61) für CtroughCYC3 OBS und 1,06 (0,92 – 1,21) für AUC0–84. Ähnlich wie bei der intravenösen Infusion von Lunsumio stieg die pharmakokinetische Exposition bei der subkutanen Injektion von Lunsumio über die untersuchten Dosisbereiche annähernd dosisproportional an. Im Vergleich zur intravenösen Anwendung behielt die subkutane Anwendung eine hohe relative Bioverfügbarkeit bei und hatte eine langsamere Resorption, was zu einer niedrigeren Cmax, und einer verzögerten Tmax führte. Nach dem ersten Dosierungszyklus (d. h. 21 Tage) mit Mosunetuzumab erreicht die Serumkonzentration die Cmax vor dem Beginn von Zyklus 2, Tag 1 des subkutanen Dosierungsschemas mit Mosunetuzumab, mit einer durchschnittlichen Maximalkonzentration von 3,81 µg/ml und einem %VK von 53,9 %. Die pharmakokinetischen Expositionen sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Tabelle 8: Expositionsparameter der subkutanen Injektion von Mosunetuzumab

Zyklus 1 (0 – 21 Tage) Zyklus 2 (21 – 42 Tage) Steady-state2

Modellvorhergesagte AUC (Tag µg/ml)1 36,7 (57,0) 82,3 (50,9)

Modellvorhergesagte Cmax (µg/ml)1 3,81 (53,9) 5,16 (50,3)

Modellvorhergesagte Ctrough (µg/ml)1 3,45 (54,1) 2,52 (55,7)

72,8 (34,5)

4,40 (36,7)

2,41 (34,2)

Werte sind geometrisches Mittel mit geometrischem VK%. Steady-State-Werte wurden in Zyklus 4 (63 – 84 Tage) geschätzt.

Resorption Lunsumio wird subkutan verabreicht. Die Tmax wurde nach etwa 4 bis 7 Tagen erreicht. Die relative Bioverfügbarkeit (F) des subkutanen Injektionsschemas im Vergleich zum intravenösen Infusionsschema im Steady State betrug 0,898 (95-%-KI: 0,828 – 0,975). Verteilung Der Populationsschätzer des zentralen Verteilungsvolumens von Mosunetuzumab betrug 5,49 l bei intravenöser Infusion und subkutaner Injektion von Lunsumio. Da Mosunetuzumab ein Antikörper ist, wurden keine Proteinbindungsstudien durchgeführt.

Biotransformation Der Stoffwechselweg von Mosunetuzumab wurde nicht direkt untersucht. Es ist zu erwarten, dass Mosunetuzumab wie andere Proteintherapeutika über katabolische Wege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird. Elimination Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden bei intravenöser Anwendung die mittlere CLss und die Baseline-Clearance (CLBasis) auf 1,08 l/Tag bzw. 0,584 l/Tag geschätzt. Auf Grundlage von Populationspharmakokinetik-Modellschätzungen wurde die terminale Halbwertszeit für Mosunetuzumab subkutan im Steady State auf 16,8 Tage geschätzt. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Patienten im Alter von 18 – 88 Jahren (n = 228) hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab. Es wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten in dieser Altersgruppe beobachtet. Körpergewicht Wie bei anderen therapeutischen Proteinen bestand ein positiver Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht und der geschätzten Clearance und dem Verteilungsvolumen von Mosunetuzumab. Auf Grundlage einer Expositions-Wirkungs-Analyse und den klinischen Expositionsgrenzbereichen, unter Berücksichtigung der Exposition bei Patienten mit „niedrigem“ (< 50 kg) oder „hohem“ (≥ 112 kg) Körpergewicht, ist jedoch keine Dosisanpassung aufgrund des Körpergewichts des Patienten erforderlich. Geschlecht Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist die Steady-State-Clearance von Mosunetuzumab bei Frauen geringfügig niedriger (~ 13 %) als bei Männern. Auf Grundlage einer Expositions-Wirkungs-Analyse ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich. Ethnische Zugehörigkeit Die ethnische Zugehörigkeit (asiatisch vs. nicht-asiatisch) wurde nicht als Kovariate identifiziert, die die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab beeinflusst. Nierenfunktionsstörung Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab zu ermitteln. Es ist zu erwarten, dass die renale Elimination von intaktem Mosunetuzumab, einem monoklonalen IgG-Antikörper, gering und von untergeordneter Bedeutung ist. Die pharmakokinetische Populationsanalyse der subkutanen Verabreichung von Mosunetuzumab ergab, dass die Kreatinin-Clearance (CrCl) die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten mit leichter (CrCl 60 bis 89 ml/min, n = 92) oder mittelschwerer (CrCl 30 bis 59 ml/min, n = 41) Nierenfunktionsstörung war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 88). Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 15 ml/min bis 29 ml/min) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor (n = 1). Daher können keine Dosierungsempfehlungen gegeben

werden. Die subkutane Injektion von Lunsumio wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und/oder Dialysepatienten untersucht. Patienten mit Leberfunktionsstörung Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab zu ermitteln. IgG wird hauptsächlich über den intrazellulären Katabolismus eliminiert und es ist nicht zu erwarten, dass Leberfunktionsstörungen die Clearance von Mosunetuzumab beeinflussen. Die pharmakokinetische Populationsanalyse von Mosunetuzumab ergab, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis 1 x ULN oder AST > ULN, n = 35) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 191). Die Anzahl der Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 – 3 x ULN, jegliche AST, n = 1) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 – 10 x ULN, jegliche AST, n = 2) ist begrenzt. Kinder und Jugendliche Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) durchgeführt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität Zu den wichtigsten präklinischen Befunden, die in Studien mit Mosunetuzumab zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Verabreichung über einen Zeitraum von bis zu 26 Wochen festgestellt wurden, gehörten ein vorübergehendes CRS nach der Verabreichung, das hauptsächlich nach der ersten Dosis auftrat, vaskuläre/perivaskuläre entzündliche Zellinfiltrate, die vorwiegend im ZNS und seltener in anderen Organen auftraten und wahrscheinlich auf die Freisetzung von Zytokinen und die Aktivierung von Immunzellen zurückzuführen waren, sowie eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen nach chronischer Verabreichung aufgrund einer anhaltenden B-Zell-Depletion. Alle Befunde galten als pharmakologisch vermittelte Wirkungen und waren reversibel. In den Studien trat ein einziger Krampfanfall auf, und zwar bei einem Tier mit Cmax-Werten bzw. AUC-Expositionen (zeitlich gemittelt über 7 Tage), die 3,3- bzw. 1,8-mal höher waren als bei Patienten, die in der Studie GO29781 mit der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Dosierungsschema von Lunsumio behandelt wurden. Beeinträchtigung der Fertilität In eine 26-wöchige Studie zur chronischen Toxizität an geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen nach intravenöser Infusion wurde eine Untersuchung der männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane aufgenommen. Mosunetuzumab hatte bei Expositionen (Fläche unter der PlasmaKonzentrationszeitkurve, area under the curve - AUC), die mit der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, vergleichbar waren, keine Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane.

Reproduktionstoxizität Mit Mosunetuzumab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt. Aufgrund der geringen plazentaren Übertragung von Antikörpern während des ersten Trimesters, des Wirkmechanismus und der verfügbaren Daten zu Mosunetuzumab sowie der Daten zur Klasse der Anti-CD20-Antikörper ist das Risiko einer Teratogenität gering. Studien mit Mosunetuzumab an nicht trächtigen Tieren haben gezeigt, dass eine anhaltende B-Zell-Depletion zu einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen führen kann, die zu einem Verlust des Fetus führen können. Ein vorübergehendes CRS in Zusammenhang mit der Verabreichung von Lunsumio kann der Schwangerschaft ebenfalls schaden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Histidin Methionin Essigsäure (zur pH-Anpassung) Saccharose Polysorbat 20 (E 432) Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen der subkutanen Darreichungsform von Lunsumio und Polypropylen- oder Polycarbonat-Spritzenmaterial oder Transfer- und Injektionsnadeln aus Edelstahl und Luer-Verschlussstopfen aus Polyethylen beobachtet.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre Vorbereitete Spritze Nach dem Transfer aus der Durchstechflasche in die Spritze sollte die Lunsumio Injektionslösung sofort injiziert werden, da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthält. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Lagerzeiten und -bedingungen beim Anwender und diese sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zubereitung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen. Wenn die Injektionslösung von Lunsumio unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche in die Spritze überführt wird, kann das Arzneimittel in der verschlossenen Spritze im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C für bis zu 28 Tage lichtgeschützt und/oder bei 9 °C bis 30 °C für bis zu 24 Stunden bei Raumbeleuchtung aufbewahrt werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

5 mg Injektionslösung Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Fluorharz-laminierten Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel mit brauner Flip-off-Kappe aus Kunststoff, die 5 mg Injektionslösung enthält. Packung mit einer Durchstechflasche. 45 mg Injektionslösung Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Fluorharz-laminierten Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel mit lavendelfarbener Flip-off-Kappe aus Kunststoff, die 45 mg Injektionslösung enthält. Packung mit einer Durchstechflasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen Um Medikationsfehler zu vermeiden, überprüfen Sie die Etiketten der Durchstechflaschen und stellen Sie sicher, dass es sich bei dem Medikament, das zubereitet und verabreicht werden soll, um Lunsumio zur subkutanen Injektion und nicht um Lunsumio zur intravenösen Infusion handelt. Lunsumio enthält keine Konservierungsmittel und ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Bei der Handhabung dieses Arzneimittels ist eine sachgemäße aseptische Technik anzuwenden. Nicht schütteln. Die subkutane Injektion von Lunsumio muss vor der Anwendung visuell geprüft werden, um sicherzustellen, dass keine Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind. Die Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn Partikel vorhanden sind. Jede Durchstechflasche von Lunsumio ist gebrauchsfertig für eine subkutane Injektion und darf nicht verdünnt werden. Die Lösung zur subkutanen Injektion von Lunsumio sollte mit einer Transfernadel geeigneter Größe (18 G bis 21 G empfohlen) entnommen werden. Die Transfernadel sollte entfernt und eine Injektionsnadel mit geeigneter Größe (25 G bis 30 G empfohlen) aufgesetzt werden. Es sollte die kleinste Spritze verwendet werden, die das Injektionsvolumen genau abgeben kann. Das Abziehetikett aus der Packungsbeilage sollte auf die Spritze geklebt werden. Beseitigung Die Freisetzung von Pharmazeutika in die Umwelt ist zu minimieren. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden und die Beseitigung über den Hausmüll ist zu vermeiden. Die folgenden Punkte sind bei der Verwendung und Beseitigung von Spritzen und anderen scharfen medizinischen Gegenständen unbedingt zu beachten: • Nadeln und Spritzen dürfen niemals wiederverwendet werden. • Alle gebrauchten Nadeln und Spritzen müssen in einen Behälter für scharfe und spitze Gegenstände (durchstichsicheren Einwegbehälter) gegeben werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Straße 1 79639 Grenzach-Wyhlen Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/22/1649/003 EU/1/22/1649/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 3. Juni 2022 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Mai 2026

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.