Lopinavir/Ritonavir Viatris (previously Ritonavir Mylan) – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg Filmtabletten Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 100 mg Lopinavir in Kombination mit 25 mg Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik. Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 200 mg Lopinavir in Kombination mit 50 mg Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette). Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg Filmtabletten Ca. 15 mm x 8 mm große, weiße, ovaloide, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und der Prägung 'MLR4' auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite. Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg Filmtabletten Ca. 18,8 mm x 10 mm große, weiße, ovaloide, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und der Prägung 'MLR3' auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Lopinavir/Ritonavir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 2 Jahre angezeigt. Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die Anwendung von Lopinavir/Ritonavir auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Lopinavir/Ritonavir sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben. Lopinavir/Ritonavir Tabletten müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden.

Dosierung Erwachsene und Jugendliche Anwendung bei Erwachsenen und Jugendlichen: Die empfohlene Standard-Dosierung für Lopinavir/Ritonavir Tabletten beträgt 400/100 mg (zwei Tabletten zu je 200/50 mg) zweimal täglich; sie können zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Sofern eine einmal tägliche Einnahme für die Behandlung des Patienten notwendig ist, können erwachsene Patienten Lopinavir/Ritonavir Tabletten auch einmal täglich in der Dosierung 800/200 mg (vier Tabletten zu je 200/50 mg) zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen. Diese Art der Dosierung sollte auf jene erwachsenen Patienten beschränkt werden, die nur sehr wenige Proteaseinhibitor-(PI)-assoziierte Mutationen aufweisen (d. h. weniger als 3 PI-Mutationen entsprechend der klinischen Studienergebnisse, detaillierte Beschreibung dieser Patienten siehe Abschnitt 5.1). Bei der Anwendung der einmal täglichen Dosierung sollten das Risiko einer weniger lang anhaltenden virologischen Suppression (siehe Abschnitt 5.1) und das erhöhte Risiko einer Diarrhö (siehe Abschnitt 4.8) im Vergleich zur empfohlenen zweimal täglichen Standard-Dosierung berücksichtig werden. Kinder (Kinder über 2 Jahre) Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg oder einer Körperoberfläche (KO)* größer als 1,4 m2 können die Erwachsenen-Dosis erhalten (400/100 mg zweimal täglich). Die Dosierung für Kinder mit einem Körpergewicht unter 40 kg oder einer Körperoberfläche zwischen 0,5 m2 und 1,4 m2 und die in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, siehe Tabellen mit Dosierungsrichtlinien unten. Basierend auf den derzeit verfügbaren Daten sollten Kinder Lopinavir/Ritonavir nicht als einmal tägliche Dosierung einnehmen (siehe Abschnitt 5.1). Vor der Verschreibung von Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tabletten an Kleinkinder und jüngere Kinder sollte beurteilt werden, ob sie ganze Tabletten schlucken können. Für Säuglinge und Kleinkinder, die keine Tabletten schlucken können, sollte nach einer alternativ verfügbaren und geeigneten Rezeptur gesucht werden, die Lopinavir/Ritonavir enthält. Die nachfolgende Tabelle enthält Dosierungsrichtlinien für Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tabletten basierend auf dem Körpergewicht und der Körperoberfläche. Dosierungsrichtlinien für Kinder ohne gleichzeitige Anwendung von Efavirenz oder Nevirapin* Gewicht (kg) Körperoberfläche (m2 ) Empfohlene Anzahl von 100/25 mg Tabletten zweimal täglich 15 bis 25 ≥ 0,5 bis < 0,9 2 Tabletten (200/50 mg) > 25 bis 35 ≥ 0,9 bis < 1,4 3 Tabletten (300/75 mg) > 35 ≥ 1,4 4 Tabletten (400/100 mg) * Die gewichtsbasierten Empfehlungen basieren auf einer limitierten Datenlage. Für die empfohlene Dosierung, und falls günstiger für den Patienten, können Lopinavir/Ritonavir 200/50 mg Tabletten allein oder in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tabletten gegeben werden. * Die Körperoberfläche (KO) lässt sich nach der folgenden Formel berechnen: KO (m2 ) = √ (Größe (cm) X Gewicht (kg) / 3600) Kinder unter 2 Jahren Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Lopinavir/Ritonavir bei Kindern unter 2 Jahren konnten bisher noch nicht nachgewiesen werden. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben, jedoch können keine Dosierungsempfehlungen ausgesprochen werden.

Begleittherapie: Efavirenz oder Nevirapin Die nachfolgende Tabelle enthält basierend auf der Körperoberfläche Dosierungsrichtlinien für Lopinavir/Ritonavir Tabletten in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin bei Kindern. Dosierungsrichtlinien für Kinder mit Begleittherapie Efavirenz oder Nevirapin Körperoberfläche (m2 )

Empfohlene Dosierung von Lopinavir/Ritonavir (mg) zweimal täglich.*

≥ 0,5 bis < 0,8 200/50 mg Tabletten ≥ 0,8 bis < 1,2 300/75 mg Tabletten ≥ 1.2 bis < 1,4 400/100 mg Tabletten * Die Tabletten dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden. Für die empfohlene Dosierung können Lopinavir/Ritonavir Viatris 200/50 mg Tabletten allein oder in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir Viatris 100/25 mg Tabletten gegeben werden. Eingeschränkte Leberfunktion Bei HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Lopinavir-Exposition um etwa 30% beobachtet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Lopinavir/Ritonavir darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Eingeschränkte Nierenfunktion Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Lopinavir und Ritonavir werden aufgrund ihrer hohen Eiweißbindung wahrscheinlich weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse in bedeutsamem Umfang eliminiert. Schwangerschaft und Postpartum • Eine Dosisanpassung für Lopinavir/Ritonavir während der Schwangerschaft und Postpartum ist nicht erforderlich. • Die einmal tägliche Anwendung von Lopinavir/Ritonavir wird aufgrund fehlender pharmakokinetischer und klinischer Daten nicht empfohlen. Art der Anwendung Lopinavir/Ritonavir Tabletten werden eingenommen und müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden. Lopinavir/Ritonavir Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfinlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwere Leberinsuffizienz. Lopinavir/Ritonavir Viatris Tabletten enthalten Lopinavir und Ritonavir, beide sind Hemmer des P450-Isoenzyms CYP3A. Lopinavir/Ritonavir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Diese Arzneimittel sind:

Arzneimittelklasse

Arzneimittel innerhalb der Klasse Erhöhte Spiegel der Begleitmedikation Alpha1 -Adrenorezeptor Alfuzosin Antagonist

Antianginöse Arzneimittel

Ranolazin

Antiarrhythmika

Amiodaron, Dronedaron

Arzneimittel gegen Krebserkrankungen

Neratinib

Venetoclax

Antibiotika

Fusidinsäure

Arzneimittel gegen Gicht

Colchicin

Antihistaminika

Astemizol, Terfenadin

Rationale Erhöhte Plasmakonzentrationen von Alfuzosin, die zu schwerer Hypotonie führen können. Die gleichzeitige Anwendung mit Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Ranolazin. Dadurch kann das Risiko schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Amiodaron und Dronedaron. Dadurch wird das Risiko von Arrhythmien oder anderen schweren Nebenwirkungen erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Neratinib. Dadurch kann das Risiko schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Venetoclax. Bei der Dosisinitiierung und während der Dosis-Titrationsphase erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure. Die gleichzeitige Anwendung mit Fusidinsäure ist bei dermatologischen Infektionen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Colchicin. Mögliche schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenund/oder Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol und Terfenadin. Dadurch wird das Risiko schwerer Arrhythmien erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Arzneimittelklasse Antipsychotika/ Neuroleptika

Arzneimittel innerhalb der Klasse Lurasidon

Pimozid

Quetiapin

Ergotamine

Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin

GI-motilitätsmodifizierende Cisaprid Pharmaka Direkt gegen Hepatitis C wirkende antivirale Arzneimittel Lipidmodifizierende Arzneimittel HMG-Co-AReduktasehemmer

Elbasvir/Grazoprevir Lovastatin, Simvastatin

Inhibitor des mikrosomalen Lomitapid TriglyceridTransferproteins (MTP) PhosphodiesteraseAvanafil (PDE5)-Hemmer

Rationale Erhöhte Plasmakonzentrationen von Lurasidon. Dadurch kann das Risiko schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Pimozid. Dadurch wird das Risiko schwerer hämatologischer Anomalien oder anderer schwerer Nebenwirkungen erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Quetiapin. Diese können zu Bewusstlosigkeit führen. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Ergotaminen führen zu akuter Ergotoxizität, einschließlich Vasospasmen und Ischämie (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Cisaprid. Dadurch wird das Risiko schwerer Arrhythmien erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhtes Risiko eines Anstiegs der Alanin-Aminotransferase (ALT) (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin und Simvastatin. Dadurch wird das Risiko für Myopathien, einschließlich Rhabdomyolyse, erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Avanafil (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Arzneimittelklasse

Arzneimittel innerhalb der Klasse Sildenafil

Vardenafil Sedativa/Schlafmittel

oral angewendetes Midazolam, Triazolam

Erniedrigte Lopinavir/Ritonavir-Spiegel Pflanzliche Zubereitungen Johanniskraut

4.4

Rationale Kontraindiziert nur, wenn es zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) angewendet wird. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Sildenafil. Dadurch erhöhtes Risiko für Sildenafil-assoziierte Nebenwirkungen (einschließlich Hypotonie und Synkope). Siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5 unter „gleichzeitige Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit erektiler Dysfunktion“. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Vardenafil (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) Erhöhte Plasmakonzentrationen von oral angewendetem Midazolam und Triazolam. Dadurch wird das Risiko einer starken Sedierung und Atemdepression erhöht. Zu Vorsichtshinweisen bei parenteral angewendetem Midazolam, siehe Abschnitt 4.5. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, bergen das Risiko erniedrigter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirksamkeit von Lopinavir und Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit Begleiterkrankungen Eingeschränkte Leberfunktion Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Lopinavir/Ritonavir bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen liegen keine Angaben vor. Lopinavir/Ritonavir ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung erwogen werden.

Über erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhte Bilirubinspiegel wurde unter Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Diese traten bereits 7 Tage nach Beginn der Lopinavir/Ritonavir-Behandlung sowohl bei HIV-1-infizierten Patienten als auch bei Personen, die Lopinavir/Ritonavir zur Postexpositionsprophylaxe erhielten, auf. In einigen Fällen waren die Leberfunktionsstörungen schwerwiegend. Vor Behandlungsbeginn mit Lopinavir/Ritonavir sollten geeignete Laboruntersuchungen durchgeführt werden und eine engmaschige Kontrolle sollte während der Therapie vorgenommen werden. Eingeschränkte Nierenfunktion Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Durch die hohe Eiweißbindung von Lopinavir und Ritonavir können diese durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden. Hämophilie Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei Hämophilie-Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich den Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophilie-Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden. Pankreatitis Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir einnehmen, berichtet, einschließlich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienten eine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit Arzneimitteln, die mit Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege und Pankreatitis. Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8). Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten. Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) im Zusammenhang mit einem Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn einsetzen.

Osteonekrose Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Corticosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen. PR-Intervall-Verlängerung Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich unter Lopinavir/Ritonavir eine mäßige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls. Selten wurde bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir einnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbestehende Anomalie des Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z. B. Verapamil oder Atazanavir), über einen AV-Block II. bis III. Grades berichtet. Bei solchen Patienten sollte Lopinavir/Ritonavir mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 5.1). Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Lopinavir/Ritonavir Viatris Tabletten enthalten Lopinavir und Ritonavir, die Hemmer des P450-Isoenzyms CYP3A sind. Lopinavir/Ritonavir erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A verstoffwechselt werden. Die Anstiege der Plasmakonzentrationen der Begleitmedikation können deren therapeutische Wirksamkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Proteasehemmer können die Bedaquilin-Exposition erhöhen, was möglicherweise das Risiko für Bedaquilin-bedingte Nebenwirkungen erhöht. Deshalb sollte die Kombination von Bedaquilin mit Lopinavir/Ritonavir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin zusammen mit Lopinavir/Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elektrokardiogrammen und Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und siehe die Fachinformation zu Bedaquilin). Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (wie Lopinavir/Ritonavir) kann die Exposition gegenüber den Delamanid-Metaboliten erhöhen, welches mit einer QTc-Verlängerung assoziiert ist. Falls die gleichzeitige Behandlung von Delamanid zusammen mit Lopinavir/Ritonavir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKGKontrolle während der gesamten Delamanid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Delamanid). Es wurde über lebensbedrohliche und tödliche Wechselwirkungen bei Patienten, die mit Colchicin und starken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir, behandelt wurden, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung mit Colchicin ist kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit: Tadalafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5); Riociguat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5); Fusidinsäure bei Knochen-Gelenkentzündungen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5); Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5); Rivaroxaban wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Die Kombination von Lopinavir/Ritonavir mit Atorvastatin wird nicht empfohlen. Falls die Anwendung von Atorvastatin unbedingt erforderlich ist, sollte die geringstmögliche Dosis von Atorvastatin unter sorgfältiger Beobachtung der Sicherheitsparameter angewendet werden. Ebenso ist Vorsicht geboten und niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit Rosuvastatin gegeben wird. Für den Fall, dass eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). PDE5-Inhibitoren Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion für Patienten, die Lopinavir/Ritonavir erhalten. Durch die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir mit diesen Arzneimitteln wird ein erheblicher Anstieg ihrer Konzentrationen erwartet mit den damit verbundenen Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Vardenafil und Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie mit Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Lopinavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z. B. Chlorphenamin, Chinidin, Erythromycin, Clarithromycin), geboten. Lopinavir/Ritonavir kann die Konzentrationen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zu einem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen Studien wurde über kardiale Ereignisse von Lopinavir/Ritonavir berichtet, weswegen ein möglicher kardialer Effekt von Lopinavir/Ritonavir zurzeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3). Die gemeinsame Anwendung von Lopinavir/Ritonavir mit Rifampicin wird nicht empfohlen. Rifampicin verursacht in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir eine erhebliche Abnahme der Lopinavir-Konzentration und kann somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern. Eine adäquate Exposition von Lopinavir/Ritonavir kann durch eine Dosiserhöhung von Lopinavir/Ritonavir erreicht werden, jedoch ist dies mit einem höheren Risiko für unerwünschte Wirkungen an Leber und Gastrointestinaltrakt verbunden. Daher sollte die gemeinsame Anwendung vermieden werden, sofern diese nicht als unbedingt notwendig angesehen wird (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wie z. B. Budesonid und Triamcinolon, wird nicht empfohlen, außer wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das Risiko von systemischen Corticosteroidwirkungen, einschließlich Cushing-Syndrom und Nebennierenrindensuppression, überwiegt (siehe Abschnitt 4.5). Sonstige Lopinavir/Ritonavir kann keine Heilung der HIV-Infektion oder von AIDS bewirken. Patienten, die Lopinavir/Ritonavir einnehmen, können weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mit der HIV-Erkrankung oder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.

Lopinavir/Ritonavir Viatris enthält Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Lopinavir/Ritonavir Viatris Tabletten enthalten Lopinavir und Ritonavir, die das P450-Isoenzym CYP3A in vitro hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt werden, kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und dadurch deren therapeutische Wirkung und/oder Nebenwirkungen verstärken bzw. verlängern. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Lopinavir/Ritonavir die Enzyme CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2 nicht (siehe Abschnitt 4.3). Lopinavir/Ritonavir induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformation einiger Arzneimittel, die durch Cytochrom-P450-Enzyme (einschließlich CYP2C9 und CYP2C19) und durch Glucuronidierung metabolisiert werden. Dies kann zu verminderten Plasmakonzentrationen und zu einer wesentlichen Verringerung der Wirksamkeit gleichzeitig angewendeter Arzneimittel führen. Arzneimittel, die insbesondere durch die zu erwartenden Wechselwirkungen sowie ihr Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen kontraindiziert sind, sind in Abschnitt 4.3 aufgeführt. Alle Studien zu Wechselwirkungen wurden, falls nicht anders angegeben, mit Lopinavir/Ritonavir Kapseln durchgeführt. Diese führen zu einer ca. 20% geringeren Lopinavir-Exposition als die 200/50 mg Tabletten. Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle aufgelistet. Diese Liste ist nicht als abschließend oder umfassend anzusehen. Es sollten die jeweiligen Fachinformationen zu Rate gezogen werden. Tabelle zu Wechselwirkungen Wechselwirkungen zwischen Lopinavir/Ritonavir und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle aufgelistet (Anstieg wird mit „↑“, Abnahme mit „↓“, keine Änderung mit „↔“, einmal täglich mit „QD“, zweimal täglich mit „BID“ und dreimal täglich mit „TID“ abgebildet). Sofern keine weiteren Angaben gemacht werden, wurden die nachfolgenden Studien mit der empfohlenen Lopinavir/Ritonavir-Dosierung durchgeführt (z. B. zweimal täglich 400/100 mg). Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Antiretrovirale Arzneimittel Nukleosidische/Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) Lamivudin Lopinavir: ↔ Keine Dosisanpassung notwendig. Abacavir, Zidovudin Abacavir, Zidovudin: Die klinische Bedeutung der Konzentrationen können abnehmen verminderten Abacavir- und aufgrund der erhöhten Glucuronidierung Zidovudin-Konzentrationen ist durch Lopinavir/Ritonavir. nicht bekannt.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Tenofovirdisoproxilfum Tenofovir: arat (TDF), 300 mg QD AUC: ↑ 32 % Cmax : ↔ (entsprechend 245 mg Cmin : ↑ 51 % Tenofovirdisoproxil) Lopinavir: ↔ Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: AUC: ↓ 20 % Cmax : ↓ 13 % Cmin : ↓ 42 %

Nevirapin, 200 mg BID Lopinavir: AUC: ↓ 27 % Cmax : ↓ 19 % Cmin : ↓ 51 %

Etravirin (Lopinavir/Ritonavir Tabletten 400/100 mg BID)

Etravirin: AUC: ↓ 35 % Cmin : ↓ 45 % Cmax : ↓ 30 %

Rilpivirin (Lopinavir/Ritonavir Kapsel 400/100 mg BID)

Lopinavir: AUC: ↔ Cmin : ↓ 20 % Cmax : ↔ Rilpivirin: AUC: ↑ 52 % Cmin : ↑ 74 % Cmax : ↑ 29 %

Keine Dosisanpassung notwendig. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, einschließlich Nierenerkrankungen, verstärken. Siehe Abschnitt 4.2 für die Dosierung von Lopinavir/Ritonavir Viatris oder erwägen Sie alternative Therapiemöglichkeiten. Lopinavir/Ritonavir Viatris darf in der einmal täglichen Dosierung nicht in Kombination mit Efavirenz eingenommen werden. Siehe Abschnitt 4.2 für die Dosierung der Lopinavir/Ritonavir Viatris oder erwägen Sie alternative Therapiemöglichkeiten. Lopinavir/Ritonavir Viatris darf in der einmal täglichen Dosierung nicht in Kombination mit Nevirapin eingenommen werden. Keine Dosisanpassung notwendig.

Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Rilpivirin verursacht einen Anstieg der Plasmakonzentration von Rilpivirin. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Lopinavir: AUC: ↔ Cmin : ↓ 11 % Cmax : ↔ (Hemmung der CYP3A-Enzyme)

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung HIV-CCR5-Antagonist Maraviroc Maraviroc: Die Dosierung von Maraviroc AUC: ↑ 295 % sollte auf 150 mg zweimal täglich Cmax : ↑ 97 % verringert werden während der gleichzeitigen Einnahme von aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir Viatris Lopinavir/Ritonavir. 400/100 mg zweimal täglich. Integrase-Inhibitor Raltegravir Raltegravir: Keine Dosisanpassung AUC: ↔ notwendig. Cmax : ↔ C12 : ↓ 30 % Lopinavir: ↔ Gleichzeitige Anwendung mit anderen HIV-Proteasehemmern (PIs) Eine duale Therapie mit Proteaseinhibitoren wird nach den derzeitigen Therapieleitlinien im Allgemeinen nicht empfohlen. Fosamprenavir/ Fosamprenavir: Die gleichzeitige Einnahme Ritonavir (700/100 mg Amprenavir-Konzentrationen sind erhöhter Dosen von BID) signifikant erniedrigt. Fosamprenavir (1400 mg BID) (Lopinavir/Ritonavir zusammen mit 400/100 mg BID) Lopinavir/Ritonavir (533/133 mg BID) ergab bei mit oder Proteasehemmern vorbehandelten Patienten mit diesem Fosamprenavir Kombinationsregime ein höheres (1400 mg BID) Auftreten von gastrointestinalen (Lopinavir/Ritonavir Nebenwirkungen und einen 533/133 mg BID) Anstieg der Triglyceride ohne Erhöhung der virologischen Wirksamkeit im Vergleich zur Standard-Dosierung von Fosamprenavir/Ritonavir. Eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen. Lopinavir/Ritonavir Viatris darf in der einmal täglichen Dosierung nicht in Kombination mit Amprenavir eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen.

Tipranavir/Ritonavir (500/100 mg BID)

Lopinavir: AUC: ↓ 55 % Cmin : ↓ 70 % Cmax : ↓ 47 % Säurereduzierende Arzneimittel Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔ Lopinavir: ↔

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Ranitidin (150 mg Ranitidin: ↔ einfache Dosis) Alpha1 -Adrenorezeptor Antagonist Alfuzosin Alfuzosin: Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir werden erhöhte Alfuzosin-Konzentrationen erwartet.

Analgetika Fentanyl

Fentanyl: Erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen (Atemdepression, Sedierung) aufgrund höherer Plasmakonzentrationen durch CYP3A4-Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir.

Antianginöse Arzneimittel Ranolazin Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir werden erhöhte Ranolazin-Konzentrationen erwartet. Antiarrhythmika Amiodaron, Dronedaron

Amiodaron, Dronedaron: Konzentrationen sind möglicherweise erhöht aufgrund der CYP3A4-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir.

Keine Dosisanpassung erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris und Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da das Risiko Alfuzosin-bedingter Toxizität, einschließlich Hypotonie, erhöht werden kann. Bei gleichzeitiger Einnahme von Fentanyl zusammen mit Lopinavir/Ritonavir Viatris wird eine sorgfältige Überwachung auf Nebenwirkungen (besonders Atemdepression, aber auch Sedierung) empfohlen. Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir Viatris und Ranolazin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Amiodaron oder Dronedaron ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da das Risiko für Arrhythmien oder andere schwerwiegende Nebenwirkungen möglicherweise erhöht ist.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Digoxin Digoxin: Plasmakonzentrationen sind möglicherweise erhöht aufgrund einer Hemmung des P-Glycoproteins durch Lopinavir/Ritonavir. Die erhöhten Digoxin-Spiegel können mit der Zeit abnehmen, während sich die P-gp-Induktion entwickelt.

Bepridil, systemisches Lidocain und Chinidin

Antibiotika Clarithromycin

Bepridil, systemisches Lidocain und Chinidin: Konzentrationen sind möglicherweise erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Lopinavir/Ritonavir. Clarithromycin: Ein moderater Anstieg der Clarithromycin-AUC ist zu erwarten aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir.

Arzneimittel gegen Krebserkrankungen und Kinaseinhibitoren

Im Falle einer gleichzeitigen Gabe von Lopinavir/Ritonavir Viatris und Digoxin ist Vorsicht geboten und eine therapeutische Überwachung der Digoxinkonzentrationen – falls möglich – wird empfohlen. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Lopinavir/Ritonavir Viatris Patienten verschrieben wird, die Digoxin einnehmen, da der akute inhibitorische Effekt von Ritonavir auf P-gp einen signifikanten Anstieg der Digoxin-Spiegel erwarten lässt. Bei Patienten, die bereits Lopinavir/Ritonavir Viatris einnehmen, ist es wahrscheinlich, dass die Einleitung einer Therapie mit Digoxin zu einem geringeren als erwarteten Anstieg der Digoxin-Konzentrationen führt. Vorsicht ist geboten und, wenn möglich, wird eine Überwachung der therapeutischen Arzneimittelkonzentrationen empfohlen. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (CrCL < 30 ml/min) sollte eine Reduktion der Dosis von Clarithromycin erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Clarithromycin mit Lopinavir/Ritonavir Viatris bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Abemaciclib Die Serumkonzentrationen sind Die gleichzeitige Anwendung von möglicherweise aufgrund der CYP3AAbemaciclib und Inhibition durch Ritonavir erhöht. Lopinavir/Ritonavir Viatris sollte vermieden werden. Sollte diese gleichzeitige Anwendung als unvermeidlich eingestuft werden, sollte die Fachinformation von Abemaciclib für Empfehlungen zur Dosisanpassung herangezogen werden. Patienten sind auf Abemaciclib-assoziierte Nebenwirkungen hin zu überwachen. Apalutamid Apalutamid ist ein mäßiger bis starker Eine verminderte CYP3A4-Induktor. Dies kann zu einer Lopinavir/Ritonavir-Exposition verringerten Lopinavir/Ritonavirkann zu einem möglichen Verlust Exposition führen. des virologischen Ansprechens führen. Die Serumkonzentrationen von Apalutamid Darüber hinaus kann die sind möglicherweise aufgrund der CYP3A- gleichzeitige Anwendung von Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir Apalutamid und erhöht. Lopinavir/Ritonavir Viatris zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen, einschließlich eines Krampfanfalls aufgrund höherer Apalutamidspiegel. Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Apalutamid wird nicht empfohlen.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Afatinib Afatinib: Vorsicht ist geboten bei der AUC: ↑ Einnahme von Afatinib (Ritonavir 200 mg Cmax : ↑ zusammen mit zweimal täglich) Lopinavir/Ritonavir Viatris. Das Ausmaß des Anstiegs hängt vom Empfehlungen zu zeitlichen Abstand der Ritonavir-Einnahme Dosisanpassungen siehe die ab. Fachinformation von Afatinib. Patienten sind auf AfatinibAufgrund des BCRP (Brustkrebsassoziierte Nebenwirkungen hin Resistenzproteins/ABCG2) und der akuten zu überwachen. P-gp-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir. Ceritinib Die Serumkonzentrationen sind Vorsicht ist geboten bei der möglicherweise aufgrund der CYP3A- und Einnahme von Ceritinib der P-gp-Inhibition durch zusammen mit Lopinavir/Ritonavir erhöht. Lopinavir/Ritonavir Viatris. Empfehlungen zu Dosisanpassungen siehe die Fachinformation von Ceritinib. Patienten sind auf Ceritinibassoziierte Nebenwirkungen hin zu überwachen. Die meisten Die meisten Tyrosinkinaseinhibitoren wie Sorgfältige Überwachung der Tyrosinkinaseinhibitore Dasatinib und Nilotinib, auch Vincristin Verträglichkeit dieser n wie Dasatinib und und Vinblastin: Arzneimittel zur Behandlung von Nilotinib, Vincristin, Risiko der Zunahme von Nebenwirkungen Krebserkrankungen. Vinblastin aufgrund höherer Serumkonzentrationen wegen CYP3A4-Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir. Encorafenib Die Serumkonzentrationen sind Die gleichzeitige Anwendung von möglicherweise aufgrund der CYP3AEncorafenib und Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Viatris kann erhöht. die Exposition gegenüber Encorafenib erhöhen und möglicherweise das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, wie der Verlängerung des QT-Intervalls, erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib und Lopinavir/Ritonavir Viatris sollte vermieden werden. Überwiegt der Nutzen das Risiko und Lopinavir/Ritonavir Viatris muss angewendet werden, müssen die Patienten sorgfältig auf ihre Sicherheit hin überwacht werden.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Fostamatinib Erhöhung der Exposition gegenüber Die gleichzeitige Anwendung von Fostamatinib-Metaboliten R406. Fostamatinib mit Lopinavir/Ritonavir Viatris kann die Exposition des FostamatinibMetaboliten R406 erhöhen, was zu dosisabhängigen Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität, Neutropenie, Hypertonie oder Diarrhö führt. Bei Auftreten solcher Nebenwirkungen sind die Empfehlungen zur Dosisreduktion in der Fachinformation von Fostamatinib zu beachten. Ibrutinib Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir kann es zu einem Ibrutinib und Lopinavir/Ritonavir Anstieg der Serumkonzentration kommen. Viatris kann die Konzentration von Ibrutinib erhöhen, was wiederum ein erhöhtes Risiko von Toxizitäten, einschließlich des Risikos eines Tumorlysesyndroms, zur Folge haben kann. Die gleichzeitige Anwendung von Ibrutinib und Lopinavir/Ritonavir Viatris ist zu vermeiden. Überwiegt der Nutzen das Risiko und muss Lopinavir/Ritonavir Viatris angewendet werden, ist die Ibrutinib-Dosis auf 140 mg zu senken und der Patient engmaschig auf Toxizitäten zu überwachen. Neratinib Die Serumkonzentrationen sind Die gleichzeitige Anwendung von möglicherweise aufgrund der CYP3ALopinavir/Ritonavir Viatris und Inhibition durch Ritonavir erhöht. Neratinib ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da das Risiko für schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Reaktionen einschließlich einer Hepatotoxizität erhöht ist.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Venetoclax Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Die Serumkonzentrationen sind Lopinavir/Ritonavir. möglicherweise aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir erhöht. Dadurch kann bei Dosisinitiierung und während der Dosis-Titrationsphase das Risiko eines Tumorlysesyndroms erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3 und Fachinformation zu Venetoclax). Bei Patienten, die die Anlaufphase abgeschlossen haben und die auf eine feste VenetoclaxTagesdosis eingestellt sind, sollte die Venetoclax-Dosis um mindestens 75 % verringert werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren angewendet werden (siehe Dosierungsanleitung der Fachinformation zu Venetoclax). Die Patienten sind auf Venetoclax-assoziierte Nebenwirkungen hin zu überwachen. Antikoagulantien Warfarin

Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg zweimal täglich)

Warfarin: Konzentrationen sind möglicherweise beeinflusst bei gleichzeitiger Anwendung von Lopinavir/Ritonavir aufgrund der CYP2C9-Induktion. Rivaroxaban: AUC: ↑ 153 % Cmax : ↑ 55 %

Eine Überwachung der INR (International Normalised Ratio) wird empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Lopinavir/Ritonavir Viatris kann die Rivaroxaban-Exposition aufgrund der CYP3A- und P-gp-Inhibition erhöhen und zu einer Zunahme durch Lopinavir/Ritonavir. des Blutungsrisikos führen. Die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten, die gleichzeitig Lopinavir/Ritonavir Viatris einnehmen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Dabigatranetexilat, Dabigatranetexilat, Edoxaban Edoxaban: Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der P-gpInhibition durch Lopinavir/Ritonavir erhöht.

Vorapaxar

Antikonvulsiva Phenytoin

Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der CYP3AInhibition durch Lopinavir/Ritonavir erhöht.

Eine klinische Überwachung und/oder Dosisreduzierung der direkten oralen Antikoagulantien (DOAC) sollte in Erwägung gezogen werden, wenn ein DOAC, einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban, das durch P-gp transportiert, aber nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird, zusammen mit Lopinavir/Ritonavir Viatris verabreicht wird. Die gleichzeitige Anwendung von Vorapaxar zusammen mit Lopinavir/Ritonavir Viatris wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und die Fachinformation zu Vorapaxar).

Phenytoin: Vorsicht ist geboten bei der Steady-State-Konzentrationen sind moderat Anwendung von Phenytoin mit erniedrigt aufgrund der CYP2C9- und Lopinavir/Ritonavir Viatris. CYP2C19-Induktion durch Die Phenytoin-Spiegel sollten bei Lopinavir/Ritonavir. gleichzeitiger Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris Lopinavir: kontrolliert werden. Konzentrationen sind erniedrigt aufgrund Bei gleichzeitiger Einnahme von der CYP3A-Induktion durch Phenytoin. Phenytoin sollte eine Erhöhung der Lopinavir/Ritonavir Viatris-Dosierung in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung wurde im klinischen Einsatz nicht untersucht. Lopinavir/Ritonavir Viatris darf in der einmal täglichen Dosierung nicht in Kombination mit Phenytoin eingenommen werden.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Carbamazepin und Carbamazepin: Vorsicht ist geboten bei der Phenobarbital Serumkonzentrationen sind möglicherweise Anwendung von Carbamazepin erhöht aufgrund der CYP3A-Hemmung oder Phenobarbital mit durch Lopinavir/Ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Viatris. Die Carbamazepin- und Lopinavir: Phenobarbital-Spiegel sollten bei Konzentrationen sind möglicherweise gleichzeitiger Anwendung von erniedrigt aufgrund der CYP3A-Induktion Lopinavir/Ritonavir Viatris durch Carbamazepin und Phenobarbital. kontrolliert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin oder Phenobarbital sollte eine Erhöhung der Lopinavir/Ritonavir Viatris-Dosis in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung wurde im klinischen Einsatz nicht untersucht. Lopinavir/Ritonavir Viatris darf in der einmal täglichen Dosierung nicht in Kombination mit Carbamazepin und Phenobarbital eingenommen werden.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Lamotrigin und Lamotrigin: Valproat AUC: ↓ 50 % Cmax : ↓ 46 % Cmin : ↓ 56 % aufgrund der Induktion der Lamotrigin-Glucuronidierung. Valproat: ↓

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Valproinsäure oder Valproat müssen Patienten wegen einer Verminderung der Wirkung von Valproinsäure (VPA) engmaschig überwacht werden. Patienten, die die Einnahme von Lopinavir/Ritonavir Viatris beginnen bzw. beenden und gleichzeitig eine Erhaltungsdosis von Lamotrigin einnehmen: Die Lamotrigin-Dosierung muss möglicherweise erhöht werden, wenn Lopinavir/Ritonavir Viatris hinzugefügt wird bzw. erniedrigt werden, wenn die Einnahme von Lopinavir/Ritonavir beendet wird. Deswegen muss eine Überwachung der Lamotrigin-Plasma-Konzentratio n durchgeführt werden, besonders vor und 2 Wochen nach Beginn oder Beendigung der Lopinavir/Ritonavir Viatris-Behandlung um zu erkennen, ob eine Lamotrigin-Dosisanpassung angezeigt ist. Bei Patienten, die bereits Lopinavir/Ritonavir Viatris einnehmen und mit Lamotrigin beginnen, sollte eine Anpassung der empfohlenen Dosissteigerung nicht notwendig sein.

Antidepressiva und Anxiolytica Trazodon, einfache Trazodon: Es ist nicht bekannt, ob die Dosis AUC: ↑ 2,4fach Kombination von (Ritonavir, 200 mg Lopinavir/Ritonavir Viatris einen BID) Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, ähnlichen Anstieg der Hypotonie und Synkope wurden nach der Trazodon-Exposition verursacht. gleichzeitigen Anwendung von Trazodon Die Kombination sollte mit und Ritonavir beobachtet. Vorsicht angewendet werden und eine niedrigere Trazodon-Dosierung in Betracht gezogen werden.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Antimykotika Ketoconazol und Ketoconazol, Itraconazol: Hohe Dosen von Ketoconazol Itraconazol Serumkonzentrationen sind möglicherweise und Itraconazol (> 200 mg/Tag) erhöht aufgrund der CYP3A-Hemmung werden nicht empfohlen. durch Lopinavir/Ritonavir. Voriconazol Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Konzentrationen sind möglicherweise Voriconazol und niedrig erniedrigt. dosiertem Ritonavir (100 mg BID) wie in Lopinavir/Ritonavir Viatris Tabletten enthalten, sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen/Risiko-Abwägung bei dem Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol Arzneimittel gegen Gicht Colchicin, Einzeldosis Colchicin: Die gleichzeitige Anwendung von (Ritonavir 200 mg AUC: ↑ 3fach Lopinavir/Ritonavir Viatris bei zweimal täglich) Cmax : ↑ 1,8fach Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion aufgrund der P-gp- und/oder ist kontraindiziert aufgrund einer CYP3A4-Inhibition durch Ritonavir. möglichen Zunahme der Colchicin-bedingten schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wie z. B. neuromuskulären Toxizität (einschließlich Rhabdomyolyse), (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine Verringerung der Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Colchicinbehandlung wird bei Patienten mit normaler Nierenoder Leberfunktion empfohlen, falls eine Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir Viatris erforderlich ist (siehe Fachinformation von Colchicin). Antihistaminika Astemizol Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin Serumkonzentrationen aufgrund der Lopinavir/Ritonavir Viatris mit CYP3A-Inhibition durch Astemizol und Terfenadin ist Lopinavir/Ritonavir. kontraindiziert aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos schwerer Arrhythmien durch diese Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Antiinfektiva Fusidinsäure Fusidinsäure: Möglicherweise erhöhte Konzentrationen aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir.

Arzneimittel gegen Mykobakterien Bedaquilin Bedaquilin: (einfache Dosis) AUC: ↑ 22 % Cmax : ↔ (Lopinavir/Ritonavir 400 mg/100 mg Ein deutlicherer Effekt auf die zweimal täglich, Bedaquilin-Plasma-Exposition kann Mehrfachdosis) während einer längeren gleichzeitigen Anwendung mit Lopinavir/Ritonavir beobachtet werden. CYP3A4-Inhibition wahrscheinlich aufgrund von Lopinavir/Ritonavir.

Delamanid (100 mg BID)

Delamanid: AUC: ↑ 22 %

(Lopinavir/Ritonavir 400 mg/100 mg BID)

DM-6705 (aktiver Delamanid-Metabolit): AUC: ↑ 30 % Ein deutlicherer Effekt auf die DM-6705 Exposition kann während einer längeren gleichzeitigen Anwendung von Lopinavir/Ritonavir beobachtet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Fusidinsäure ist bei dermatologischen Indikationen wegen eines erhöhten Risikos für Fusidinsäure-bedingte Nebenwirkungen, besonders Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.3), kontraindiziert. Für die Anwendung bei Knochen-Gelenkentzündung wird, wenn eine gleichzeitige Einnahme unvermeidbar ist, eine engmaschige Kontrolle besonders auf muskuläre Nebenwirkungen dringend empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund des Risikos von Bedaquilin-bedingten Nebenwirkungen, sollte die Kombination von Bedaquilin und Lopinavir/Ritonavir Viatris vermieden werden. Falls der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin zusammen mit Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elektrokardiogrammen und Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und siehe die Fachinformation zu Bedaquilin). Aufgrund des Risikos einer QTcVerlängerung assoziiert mit DM6705 und falls die gleichzeitige Einnahme von Delamanid zusammen mit Lopinavir/Ritonavir Viatris als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle während der gesamten Delamanid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und die Fachinformation von Delamanid).

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Rifabutin, 150 mg QD Rifabutin (Muttersubstanz und der aktive 25-O-Desacetyl-Metabolit): AUC: ↑ 5,7fach Cmax : ↑ 3,5fach

Bei Anwendung mit Lopinavir/Ritonavir Viatris ist die empfohlene Rifabutin-Dosis dreimal 150 mg pro Woche an definierten Tagen (zum Beispiel Montag-Mittwoch-Freitag). Aufgrund des erwarteten Anstiegs der Rifabutin-Exposition ist eine strenge Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen, einschließlich Neutropenie und Uveitis, angezeigt. Patienten, die die Dosierung von dreimal 150 mg pro Woche nicht vertragen, wird eine weitere Dosisreduzierung von Rifabutin auf zweimal 150 mg pro Woche an definierten Tagen empfohlen. Man sollte beachten, dass die Dosierung von zweimal 150 mg pro Woche möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition bietet. Dies kann zum Risiko einer Rifamycin-Resistenz und zu einem Therapieversagen führen. Für Lopinavir/Ritonavir Viatris ist keine Dosisanpassung notwendig.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Rifampicin Lopinavir: Möglicherweise erhebliche Abnahme der Lopinavir-Konzentrationen aufgrund der CYP3A-Induktion durch Rifampicin.

Die Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris zusammen mit Rifampicin wird nicht empfohlen. Eine gleichzeitige Anwendung führt zu einer erheblichen Abnahme der Lopinavir-Konzentrationen, welche die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern kann. Eine Dosisanpassung von zweimal täglich Lopinavir/Ritonavir Viatris 400 mg/400 mg (z. B. Lopinavir/Ritonavir Viatris 400/100 mg + Ritonavir 300 mg) konnte den CYP3A4-induzierenden Effekt von Rifampicin kompensieren. Allerdings kann eine solche Dosisanpassung mit Erhöhungen von ALT/AST und mit einer Zunahme von gastrointestinalen Beschwerden verbunden sein. Die gleichzeitige Anwendung sollte daher, falls nicht unbedingt notwendig, vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, kann bei strenger Überwachung der Sicherheitsparameter und Wirkstoffspiegel eine erhöhte Dosis von Lopinavir/Ritonavir Viatris 400 mg/400 mg zweimal täglich zusammen mit Rifampicin eingenommen werden. Die Lopinavir/Ritonavir Viatris -Dosis sollte erst nach oben titriert werden, nachdem die Rifampicin-Therapie begonnen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Antipsychotika Lurasidon Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir werden erhöhte Lopinavir/Ritonavir Viatris und Konzentrationen von Lurasidon erwartet. Lurasidon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Pimozid Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir werden erhöhte Lopinavir/Ritonavir Viatris und Konzentrationen von Pimozid erwartet. Pimozid ist kontraindiziert, da das Risiko schwerer hämatologischer Abweichungen oder anderer schwerer Nebenwirkungen durch dieses Arzneimittel erhöht sein kann (siehe Abschnitt 4.3). Quetiapin Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir werden erhöhte Lopinavir/Ritonavir Viatris und Konzentrationen von Quetiapin erwartet. Quetiapin ist kontraindiziert, da dies die Quetiapin-bedingte Toxizität erhöhen kann. Benzodiazepine Midazolam Oral angewendetes Midazolam: Lopinavir/Ritonavir Viatris darf AUC: ↑ 13fach nicht zusammen mit oral Parenteral angewendetes Midazolam: angewendetem Midazolam AUC: ↑ 4fach eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3), während Vorsicht aufgrund der CYP3A-Hemmung durch geboten ist bei der gleichzeitigen Lopinavir/Ritonavir. Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris und parenteral angewendetem Midazolam. Falls Lopinavir/Ritonavir Viatris gleichzeitig mit parenteralem Midazolam eingenommen wird, sollte dies auf der Intensiv-Station oder einer ähnlichen Einrichtung durchgeführt werden, um im Falle einer Atemdepression und/oder einer verlängerten Sedierung eine engmaschige klinische Überwachung und geeignete medizinische Maßnahmen zu gewährleisten. Für Midazolam sollte eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden, besonders, wenn mehr als eine Dosis Midazolam angewendet wird.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Beta2 -Aadrenozeptor-Agonist (lang wirksam) Salmeterol Salmeterol: Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir werden erhöhte Konzentrationen erwartet.

Kalziumantagonisten Felodipin, Nifedipin und Nicardipin

Corticosteroide Dexamethason

Als Folge der kombinierten Einnahme mit Salmeterol könnte ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen auftreten, einschließlich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie. Daher wird die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Salmeterol nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Felodipin, Nifedipin und Nicardipin: Konzentrationen sind möglicherweise erhöht aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir.

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Lopinavir/Ritonavir Viatris wird eine Überwachung der Wirksamkeit und der Sicherheitsparameter empfohlen.

Lopinavir: Konzentrationen sind möglicherweise erniedrigt aufgrund der CYP3A-Induktion durch Dexamethason.

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Lopinavir/Ritonavir Viatris wird eine Überwachung der antiviralen Wirksamkeit empfohlen.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Inhaliertes, injizierbares Fluticasonpropionat, 50 µg intranasal, oder intranasales viermal täglich: Fluticasonpropionat, Plasmakonzentrationen ↑ Budesonid, Cortisolspiegel ↓ 86 % Triamcinolon

Phosphodiesterase (PDE5)-Inhibitoren Avanafil Avanafil: (Ritonavir 600 mg BID) AUC: ↑ 13fach aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir.

Stärkere Effekte sind nach Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten. Systemische corticosteroide Wirkungen, einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenrindenfunktion, wurden bei Patienten berichtet, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal angewendetem Fluticasonpropionat eingenommen hatten; diese könnten auch bei anderen Corticosteroiden, die über P450 3A verstoffwechselt werden (z. B. Budesonid und Triamcinolon), auftreten. Infolgedessen wird die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris zusammen mit diesen Glucocorticoiden nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer corticosteroider Wirkungen überwiegt (siehe Abschnitt 4.4). Eine Reduktion der Glucocorticoid-Dosis sollte zusammen mit einer engmaschigen Überwachung auf lokale und systemische Wirkungen oder einem Wechsel auf ein Glucocorticoid, das kein Substrat von CYP3A4 darstellt (z. B. Beclometason), in Erwägung gezogen werden. Darüber hinaus muss im Falle eines Absetzens der Glucocorticoide die schrittweise Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden. Die Anwendung von Avanafil zusammen mit Lopinavir/Ritonavir Viatris ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Tadalafil Tadalafil: AUC: ↑ 2fach aufgrund der CYP3A4-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir. Sildenafil Sildenafil: AUC: ↑ 11fach aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir.

Vardenafil

Vardenafil: AUC: ↑ 49fach aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir.

Ergotamine Dihydroergotamin, Möglicherweise erhöhte Ergonovin, Ergotamin, Serumkonzentrationen aufgrund der Methylergonovin CYP3A-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir.

GI-motilitätsmodifizierende Pharmaka Cisaprid Möglicherweise erhöhte Serumkonzentrationen aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir.

Für die Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Sildenafil kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Tadalafil wird nicht empfohlen. Erektile Dysfunktion: Besondere Vorsicht ist geboten, und eine verstärkte Überwachung hinsichtlich Nebenwirkungen, einschließlich Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und einer verlängerten Erektion, ist erforderlich, wenn Patienten, die Lopinavir/Ritonavir Viatris erhalten, Sildenafil oder Tadalafil verschrieben wird (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Lopinavir/Ritonavir Viatris sollte die Sildenafil-Dosis unter keinen Umständen 25 mg in 48 Std. und Tadalafil 10 mg alle 72 Std. überschreiten. Die Anwendung von Vardenafil zusammen mit Lopinavir/Ritonavir Viatris ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Ergotaminen ist kontraindiziert, da dies zu einer akuten Ergotoxizität, einschließlich Vasospasmen und Ischämie, führen kann (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Cisaprid ist kontraindiziert, da dies das Risiko schwerer Arrhythmien durch dieses Arzneimittel erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Direkt gegen Hepatitis C wirkende antivirale Arzneimittel Elbasvir/Grazoprevir Elbasvir: (50/200 mg QD) AUC: ↑ 2,71fach Cmax : ↑ 1,87 fach C24 : ↑ 3,58 fach

Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Grazoprevir: AUC: ↑ 11,86 fach Cmax : ↑ 6,31 fach C24 : ↑ 20,70 fach (Kombination der Mechanismen einschließlich CYP3A-Inhibition) Lopinavir: ↔ Glecaprevir/Pibrentasvir Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der PGlycoprotein-, BCRP- und OATP1BInhibition durch Lopinavir/Ritonavir erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Glecaprevir/Pibrentasvir wird wegen des erhöhten Risikos eines Anstiegs der AlaninAminotransferase (ALT) und einer damit assoziierten erhöhten Glecaprevir-Konzentration nicht empfohlen. Sofosbuvir/Velpatasvir/ Die Serumkonzentrationen von Sofosbuvir, Die gleichzeitige Anwendung von Voxilaprevir Velpatasvir und Voxilaprevir sind Lopinavir/Ritonavir und möglicherweise aufgrund der PSofosbuvir/Velpatasvir/ Glycoprotein-, BCRP- und OATP1B1/3- Voxilaprevir wird nicht Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir empfohlen. erhöht. Als klinisch relevant wird jedoch nur der Anstieg der VoxilaprevirExposition erachtet.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Pflanzliche Arzneimittel Johanniskraut Lopinavir: (Hypericum perforatum) Konzentrationen sind möglicherweise erniedrigt aufgrund der CYP3A-Induktion durch die pflanzliche Zubereitung Johanniskraut.

Immunsuppressiva Ciclosporin, Sirolimus (Rapamycin) und Tacrolimus

Ciclosporin, Sirolimus (Rapamycin), Tacrolimus: Konzentrationen sind möglicherweise erhöht aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir.

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen nicht mit Lopinavir und Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Lopinavir- und Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Lopinavir/Ritonavir Viatris kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe Abschnitt 4.3). Deshalb kann die Einnahme von Lopinavir/Ritonavir Viatris 2 Wochen nach Beendigung der Johanniskraut-Einnahme sicher begonnen werden. Es ist empfehlenswert, die therapeutischen Konzentrationen häufiger und so lange zu überwachen, bis sich die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel stabilisiert haben.

Lipidsenkende Arzneimittel Lovastatin und Lovastatin, Simvastatin: Da erhöhte Konzentrationen von Simvastatin Ausgeprägt erhöhte Plasmakonzentrationen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Myopathie, einschließlich Lopinavir/Ritonavir. Rhabdomyolyse, verursachen können, ist die Kombination dieser Wirkstoffe mit Lopinavir/Ritonavir Viatris kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Lipidmodifizierende Arzneimittel Lomitapid CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Die gleichzeitige Anwendung von Exposition von Lomitapid, wobei starke Lopinavir/Ritonavir Viatris und Inhibitoren die Exposition um das etwa Lomitapid ist kontraindiziert 27fache erhöhen. Aufgrund der CYP3A- (siehe Fachinformation von Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir wird Lomitapid) (siehe Abschnitt 4.3). eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Lomitapid erwartet.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Atorvastatin Atorvastatin: AUC: ↑ 5,9fach Cmax : ↑ 4,7fach aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir.

Rosuvastatin, 20 mg QD Rosuvastatin: AUC: ↑ 2fach Cmax : ↑ 5fach Obwohl Rosuvastatin schlecht über CYP3A4 metabolisiert wird, wurde eine Erhöhung seiner Plasmakonzentrationen beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion resultiert möglicherweise aus der Hemmung von Transportproteinen. Fluvastatin oder Fluvastatin, Pravastatin: Pravastatin Es ist keine klinische relevante Wechselwirkung zu erwarten. Pravastatin wird nicht über CYP450 metabolisiert. Fluvastatin wird teilweise über CYP2C9 metabolisiert. Opioide Buprenorphin, 16 mg Buprenorphin: ↔ QD Methadon Methadon: ↓ Orale Kontrazeptiva Ethinylöstradiol

Ethinylöstradiol: ↓

Die Kombination von Lopinavir/Ritonavir Viatris mit Atorvastatin wird nicht empfohlen. Ist die Anwendung von Atorvastatin unbedingt notwendig, sollte die geringstmögliche Atorvastatin-Dosis angewendet werden unter sorgfältiger Überwachung der Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4). Vorsicht ist geboten und eine geringere Dosierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Lopinavir/Ritonavir Viatris zusammen mit Rosuvastatin angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4). Ist die Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt, werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.

Keine Dosisanpassung notwendig. Die Überwachung der Methadon-Plasmakonzentrationen wird empfohlen. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris und östrogenhaltigen Kontrazeptiva (unabhängig von der Darreichungsform des Kontrazeptivums, z. B. oral oder Pflaster) müssen zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden.

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel

Wirkung auf die Arzneimittelspiegel

Klinische Empfehlung bei gleichzeitiger Einnahme von Veränderung des geometrischen Mittels Lopinavir/Ritonavir Viatris in % von AUC, Cmax , Cmin

In Arzneimittelklassen aufgeteilt Wirkmechanismus der Wechselwirkung Arzneimittel zur Rauchentwöhnung Bupropion Buproprion und sein aktiver Metabolit Hydroxybupropion: AUC und Cmax ↓ ~50 % Dieser Effekt beruht möglicherweise auf der Induktion der Bupropion-Metabolisierung.

Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie Levothyroxin Nach Marktzulassung wurden Fälle einer möglichen Wechselwirkung zwischen ritonavirhaltigen Produkten und Levothyroxin berichtet.

Ist die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir Viatris zusammen mit Bupropion unvermeidbar, sollte dies unter strengem klinischen Monitoring hinsichtlich der Bupropionwirkung durchgeführt werden, ohne die empfohlene Dosis trotz der beobachteten Induktion zu überschreiten. Bei Patienten, die mit Levothyroxin behandelt werden, sollte mindestens ein Monat nach Beginn und/oder Ende der Therapie mit Lopinavir/Ritonavir eine Überwachung der TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon)-Werte erfolgen.

Gefäßerweiternde Arzneimittel Bosentan Lopinavir - Ritonavir: Vorsicht ist geboten bei der Lopinavir/Ritonavir-Plasmakonzentrationen Anwendung von können erniedrigt werden aufgrund der Lopinavir/Ritonavir Viatris mit CYP3A4-Induktion durch Bosentan. Bosentan.

Riociguat

Bosentan: Bei gleichzeitiger Anwendung AUC: ↑ 5fach von Lopinavir/Ritonavir Viatris Cmax : ↑ 6fach mit Bosentan sollte die Initial Bosentan Cmin : ↑ ca. 48fach aufgrund Wirksamkeit der HIV-Therapie der CYP3A4-Inhibition durch überwacht und die Patienten Lopinavir/Ritonavir. engmaschig auf Bosentan-assoziierte Toxizität, besonders in der ersten Woche der gleichzeitigen Anwendung, beobachtet werden. Die Serumkonzentrationen sind Die gleichzeitige Anwendung von möglicherweise aufgrund der CYP3A- und Riociguat zusammen mit der P-gp-Inhibition durch Lopinavir/Ritonavir Viatris wird Lopinavir/Ritonavir erhöht. nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und die Fachinformation von Riociguat).

Andere Arzneimittel Aufgrund der bekannten metabolischen Profile sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Lopinavir/Ritonavir Viatris und Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Azithromycin oder Fluconazol zu erwarten.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Generell sollten für die Entscheidung, während der Schwangerschaft antiretrovirale Mittel zur HIV-Therapie und der damit verbundenen Verringerung des Risikos einer vertikalen Transmission auf das Neugeborene, anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden, um die Sicherheit für den Fötus zu beurteilen. Lopinavir/Ritonavir wurde bei über 3000 Frauen während der Schwangerschaft untersucht, einschließlich bei über 1000 Frauen während des ersten Trimenons. Daten von Anwendungsbeobachtungen aus dem seit Januar 1989 gegründeten Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry) zeigten kein erhöhtes Risiko hinsichtlich Geburtsfehlern unter mehr als 1000 Frauen, die während des ersten Trimesters Lopinavir/Ritonavir einnahmen. Die Prävalenz von Geburtsfehlern nach jedem Trimester nach Einnahme von Lopinavir ist vergleichbar mit der Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung. Ein bestimmtes Muster von Geburtsfehlern, welches auf eine gemeinsame Ätiologie hindeutet, wurde nicht beobachtet. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf den genannten Daten ist das Risiko einer Fehlbildung beim Menschen unwahrscheinlich. Lopinavir kann während einer Schwangerschaft angewendet werden, wenn es medizinisch angezeigt ist. Stillzeit Studien an Ratten zeigten, dass Lopinavir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel auch in die Muttermilch des Menschen übergeht. Generell wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden. Fertilität Tierstudien zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität. Daten vom Menschen hinsichtlich der Wirkung von Lopinavir/Ritonavir auf die Fertilität sind nicht verfügbar.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass Berichte über das Auftreten von Übelkeit während der Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir vorliegen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils In klinischen Studien der Phasen II - IV wurde die Sicherheit von Lopinavir/Ritonavir an mehr als 2600 Patienten untersucht. Über 700 dieser Patienten erhielten eine Dosierung von einmal täglich 800/200 mg (entsprechend 6 Kapseln oder 4 Tabletten). Zusammen mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) wurde Lopinavir/Ritonavir in manchen Studien in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin eingenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen, bezogen auf die Lopinavir/Ritonavir-Therapie während klinischer Studien, waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie. Das Diarrhö-Risiko kann bei einmal täglicher Dosierung erhöht sein. Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen treten möglicherweise zu Beginn der Behandlung auf, während Hypertriglyceridämie und

Hypercholesterinämie später entstehen können. Das Auftreten behandlungsbedingter Nebenwirkungen führte bei 7 % der Patienten aus den Phase-II- bis -IV-Studien zu einem vorzeitigen Studienabbruch. Es ist wichtig zu beachten, dass bei Patienten (einschließlich solcher mit Hypertriglyceridämie), die Lopinavir/Ritonavir erhielten, über Pankreatitis berichtet wurde. Des Weiteren wurde selten über Verlängerungen des PR-Intervalls unter Lopinavir/Ritonavir-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen bei Erwachsenen und Kindern: Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Die Angaben zur Häufigkeit umfassen alle berichteten Ereignisse von mittlerer bis schwerer Intensität, ungeachtet der Beurteilung des individuellen Zusammenhangs. Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht berechnet werden). Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektionen im oberen Respirationstrakt Erkrankungen Häufig Infektionen im unteren Respirationstrakt, Hautinfektionen, einschließlich Zellulitis, Folliculitis und Furunkel Erkrankungen des Blutes und Häufig Anämie, Leukopenie, Neutropenie, des Lymphsystems Lymphadenopathie Erkrankungen des Häufig Überempfindlichkeit, einschließlich Urtikaria Immunsystems und Angioödem Gelegentlich Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypogonadismus Stoffwechsel- und Häufig Störungen des Blutglukose-Haushalts, Ernährungsstörungen einschließlich Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Gewichtsverlust, verminderter Appetit Gelegentlich Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit Psychiatrische Erkrankungen Häufig Angstzustände Gelegentlich Ungewöhnliche Träume, herabgesetzte Libido Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen (einschließlich Migräne), Nervensystems Neuropathie (einschließlich periphere Neuropathie), Schwindel, Schlaflosigkeit Gelegentlich Apoplexie, Krampf, Störung des Geschmacksempfindens, Ausfall des Geschmacksinns, Tremor Augenerkrankungen Gelegentlich Beeinträchtigung des Sehens Erkrankungen des Ohrs und des Gelegentlich Tinnitus, Drehschwindel Labyrinths Herzerkrankungen Gelegentlich Arteriosklerose wie Myokard-Infarkt, atrioventrikulärer Block, Tricuspidalklappeninsuffizienz Gefäßerkrankungen Häufig Bluthochdruck Gelegentlich Tiefe Venenthrombose

Systemorganklasse Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufigkeit Sehr häufig Häufig

Gelegentlich

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Häufig Unterhautzellgewebes

Gelegentlich Selten Skelettmuskulatur-und Bindegewebserkrankungen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Gelegentlich Gelegentlich

Nicht bekannt Erkrankungen der Häufig Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen und Häufig Beschwerden am Verabreichungsort 1 siehe Abschnitt 4.4: Pankreatitis und Lipide

Nebenwirkung Diarrhö, Übelkeit Pankreatitis1 , Erbrechen, Refluxösophagitis, Gastroenteritis und Kolitis, Bauchschmerzen, abdominale Spannung, Dyspepsie, Hämorrhoiden, Blähungen Gastrointestinale Blutung, einschließlich Magengeschwür, Duodenitis, Gastritis und rektale Blutung, Stomatitis und Mundgeschwüre, Stuhlinkontinenz, Obstipation, Mundtrockenheit Hepatitis, einschließlich Erhöhung der AST, ALT und GGT Ikterus, Fettleber, Hepatomegalie, Cholangitis, Hyperbilirubinämie Hautausschlag, einschließlich makulopapulöses Exanthem, Dermatitis/Hautausschlag, einschließlich Ekzem und seborrhoisches Ekzem, nächtliches Schwitzen, Pruritus Alopezie, Kapillarenentzündung, Vaskulitis Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme Myalgie, Skelettmuskelschmerzen, einschließlich Arthralgie und Rückenschmerzen, Muskelerkrankungen wie Schwäche und Spasmen Rhabdomyolyse, Osteonekrose Erniedrigte Kreatinin-Clearance, Nephritis, Hämaturie Nephrolithiasis Erektionsstörungen, Mensturationsstörungen, Amenorrhö, Menorrhagie Abgeschlagenheit, einschließlich Asthenie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Von Patienten, die Ritonavir einnehmen und Fluticasonpropionat inhalativ oder intranasal angewendet haben, wurde das Auftreten von Cushing-Syndrom berichtet; dies kann auch mit anderen Corticosteroiden, die über das P450-3A-Enzymsystem metabolisiert werden, auftreten, z. B. Budesonid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Unter Therapie mit Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern, wurde über eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) sowie das Auftreten von Myalgien, Myositis und in seltenen Fällen auch Rhabdomyolyse berichtet. Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische

oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde auch berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn einsetzen (siehe Abschnitt 4.4). Es wurde über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Häufigkeit dieser Fälle ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Pädiatrische Bevölkerung Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern von 2 Jahren und älter ist mit dem Erwachsener vergleichbar (siehe Tabelle in Abschnitt b). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Bis heute liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Lopinavir/Ritonavir beim Menschen vor. Die bei Hunden beobachteten Zeichen einer Überdosierung bestehen aus verstärktem Speichelfluss, Erbrechen und Diarrhö/abnormalem Stuhl. Bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigte sich eine verringerte Aktivität, Ataxie, Abmagerung, Dehydratation und Tremor. Gegen die Überdosierung von Lopinavir/Ritonavir gibt es kein Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung von Lopinavir/Ritonavir sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem Wirkstoff durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein. Da Lopinavir/Ritonavir in hohem Maße an Proteine bindet, ist eine nennenswerte Elimination des Wirkstoffs durch Dialyse nicht zu erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel für die systemische Anwendung, antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR10 Wirkmechanismus Lopinavir ist der antivirale Wirkstoff von Lopinavir/Ritonavir. Lopinavir ist ein Hemmer der HIV-1- und HIV-2-Proteasen. Die Hemmung der HIV-Protease verhindert die Spaltung des gag-pol-Polyproteins und führt somit zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Viren. Einflüsse auf das Elektrokardiogramm In einer randomisierten, placebo- und verumkontrollierten (einmal täglich 400 mg Moxifloxacin) Crossover-Studie wurde das QTcF-Intervall bei 39 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über

12 Stunden an Tag 3 untersucht. Die maximalen Abweichungen der Mittelwerte (95-%-Konfidenzintervall) beim QTcF gegenüber Placebo betrugen 3,6 (6,3) bzw. 13,1 (15,8) für 400/100 mg zweimal täglich bzw. für hochdosiertes Lopinavir/Ritonavir (800/200 mg) zweimal täglich. Die induzierte Verlängerung des QRS-Intervalls von 6 ms auf 9,5 ms bei hochdosierter Lopinavir/Ritonavir-Gabe (800/200 mg zweimal täglich) trug zu einer QT-Verlängerung bei. Die beiden Regime resultieren in einer Exposition an Tag 3, die ungefähr 1,5- und 3fach höher lag als diejenige, die mit der empfohlenen einmal oder zweimal täglichen Lopinavir/Ritonavir-Dosis bei konstanten Wirkstoffspiegeln beobachtet wurde. Bei keinem der Probanden war eine Erhöhung der QTcF von ≥ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall, welches den klinisch relevanten Grenzwert von 500 ms überschritten hätte, zu beobachten. In der gleichen Studie wurde auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls an Tag 3 bei den Probanden, die Lopinavir/Ritonavir erhielten, beobachtet. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervall reichten im 12-Stunden-Intervall nach Dosierung von 11,6 ms bis 24,4 ms vom Ausgangswert. Das maximale PR-Intervall betrug 286 ms, und es wurde kein AV-Block II. oder III. Grades beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Antivirale Aktivität in vitro Die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro gegen Labor- und klinische HIV-Stämme wurde an akut infizierten lymphoblastischen Zelllinien und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Ohne humanes Blutserum war die durchschnittliche IC50 von Lopinavir gegen 5 verschiedene Labor-HIV-Stämme 19 nM. In Abwesenheit und Anwesenheit von 50% Humanserum betrug die durchschnittliche IC 50 von Lopinavir gegen HIV-1IIIB in MT4-Zellen 17 nM bzw. 102 nM. In Abwesenheit von Humanserum war die durchschnittliche IC50 von Lopinavir gegen verschiedene klinische HIV-1-Isolate 6,5 nM. Resistenz In vitro-Resistenz-Selektion In vitro wurden HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir selektiert. In vitro wurden HIV-1-Stämme Lopinavir allein sowie Lopinavir und Ritonavir in Bereichen, die den Konzentrationsverhältnissen im Serum bei einer Lopinavir/Ritonavir-Therapie entsprechen, ausgesetzt. Genotypische und phänotypische Analysen von durch diese Passagen selektierten Viren weisen darauf hin, dass Ritonavir bei diesen Konzentrationen keinen messbaren Einfluss auf die Selektion von Lopinavir-resistenten Viren hat. Insgesamt legt die in-vitro-Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz von Lopinavir mit anderen Proteasehemmern nahe, dass eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir und Indinavir korreliert, weniger eng aber mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir, Saquinavir und Nelfinavir. Resistenz-Analyse in ARV-naiven Patienten In klinischen Studien mit einer limitierten Anzahl untersuchter Isolate wurde die Selektion der Resistenzen gegen Lopinavir bei unbehandelten Patienten nicht beobachtet ohne signifikante Proteaseinhibitor-Resistenzen beim Ausgangswert. Weitere Einzelheiten werden unter den entsprechenden klinischen Studien beschrieben. Resistenz-Analyse bei PI-vorbehandelten Patienten Die Selektion der Resistenzen gegen Lopinavir bei Patienten nach gescheiterter Proteasehemmer-Therapie wurde durch Untersuchungen der Langzeit-Isolate von 19 mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten in 2 Phase-II-Studien und einer Phase-III-Studie charakterisiert. Diese Patienten hatten entweder eine unvollständige Suppression der Virusreplikation oder einen virologischen Rebound nach einem initialen Ansprechen auf eine Lopinavir/Ritonavir-basierte Therapie. Eine steigende In-vitro-Resistenz zwischen den Ausgangsisolaten und den Isolaten nach dem Rebound wurde nachgewiesen (definiert als das Aufkommen neuer Mutationen oder 2facher Änderung der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir). Zunehmende Resistenzen waren am häufigsten bei den Patienten, deren Ausgangs-Isolate mehrere Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen aufwiesen, aber eine um das < 40fache verringerte

Empfindlichkeit gegen Lopinavir zu Studienbeginn hatten. Die Mutationen V82A, I54V und M461 traten am häufigsten auf. Die Mutationen L33F, I50V und V321 kombiniert mit I47V/A wurden ebenfalls beobachtet. Die 19 Isolate zeigten einen 4,3fachen Anstieg der IC50 , verglichen mit den Ausgangs-Isolaten (von 6,2- bis 43fach, verglichen mit dem Wildtyp-Virus). Genotypische Korrelate mit verringerter phänotypischer Lopinavir-Empfindlichkeit wurden in Viren durch andere Proteasehemmer selektiert. Untersucht wurde die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro an 112 klinischen Isolaten von Patienten, bei denen die Therapie mit einem oder mehreren Proteasehemmern gescheitert war. Die Analyse zeigte folgende Mutationen von HIV-Proteasen, die im Zusammenhang mit einer verringerten In-vitro-Lopinavir-Empfindlichkeit stehen: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V und L90M. Die mediane EC50 von Lopinavir gegen Isolate mit 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 und 8 - 10 Mutationen an den oben genannten Aminosäure-Positionen war 0,8-, 2,7-, 13,5- und 44,0fach höher als die EC50 bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Bei allen 16 Viren, die eine mehr als 20fache Veränderung ihrer Empfindlichkeit aufwiesen, fanden sich Mutationen an den Positionen 10, 54, 63 und 82 und/oder 84. Zusätzlich enthielten sie durchschnittlich 3 Mutationen an den Aminosäurepositionen 20, 24, 46, 53, 71 und 90. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Mutationen wurden die Mutationen V321 und I47A bei Virusisolaten mit verringerter Lopinavir-Empfindlichkeit bei mit Protease-Hemmern vorbehandelten Patienten unter Lopinavir/Ritonavir-Therapie beobachtet und die Mutationen I47A und L76V bei Virusisolaten mit verringerter Lopinavir-Empfindlichkeit bei Patienten unter Lopinavir/Ritonavir-Therapie beobachtet. Eine Schlussfolgerung zur Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster unterliegt der Veränderung durch zusätzliche Informationen, und es wird empfohlen, stets die aktuellen Interpretationssysteme zum Analysieren der Ergebnisse von Resistenztests mit heranzuziehen. Antivirale Wirkung von Lopinavir/Ritonavir bei Patienten nach gescheiterter Proteasehemmer-Therapie Die klinische Bedeutung einer verringerten Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro wurde bei 56 Patienten mit gescheiterter Mehrfach-Proteasehemmer-Therapie untersucht, wobei das virologische Ansprechen auf die Lopinavir/Ritonavir-Therapie in Bezug auf den Ausgangsbefund des viralen Geno- und Phänotypus bewertet wurde. Die EC50 von Lopinavir bei 56 Ausgangs-Virusisolaten war um das 0,6- bis 96fache höher als die EC50 bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Nach 48wöchiger Therapie mit Lopinavir/Ritonavir, Efavirenz und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern wurden im Plasma ≤ 400 Kopien/ml HIV-RNA bei 93 % (25/27), 73 % (11/15) und 25 % (2/8) der Patienten, die eine < 10fach, 10- bis 40fach und > 40fach verringerte Lopinavir-Empfindlichkeit aufwiesen, beobachtet. Außerdem fand sich ein virologisches Ansprechen bei 91% (21/23), 71% (15/21) und 33% (2/6) der Patienten mit 0 - 5, 6 - 7 und 8 - 10 Mutationen der HIV-Protease, die im Zusammenhang mit verringerter Lopinavir- Empfindlichkeit in vitro steht. Da diese Patienten weder mit Lopinavir/Ritonavir noch mit Efavirenz vorbehandelt waren, mag ein Teil dieses Befundes auf der antiviralen Aktivität von Efavirenz beruhen, insbesondere bei Patienten, die hoch Lopinavir-resistente Viren tragen. Die Studie enthielt keinen Vergleichsarm mit Patienten, die kein Lopinavir/Ritonavir erhielten. Kreuzresistenz Aktivität anderer Proteasehemmer gegenüber Isolaten, die Resistenzen gegen Lopinavir nach einer Lopinavir/Ritonavir-Therapie bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten entwickelten: Die Kreuzresistenzen gegenüber anderen Proteasehemmern wurden in 18 Virusisolaten untersucht, die während drei Phase-II-Studien und einer Phase-III-Studie mit Lopinavir/Ritonavir Resistenzen gegen Lopinavir bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten entwickelt hatten. Die mediane IC 50 von Lopinavir war bei diesen 18 Virusisolaten zu Behandlungsbeginn beziehungsweise beim Rebound 6,9- bzw. 63fach erhöht im Vergleich mit dem Wildtyp-Virus. Im Allgemeinen behielten (wenn bereits kreuzresistent zu Beginn der Lopinavir/Ritonavir-Therapie) oder entwickelten die Rebound-Virusisolate signifikante Kreuzresistenzen gegenüber Indinavir, Saquinavir und Atazanavir. Eine mäßige Abnahme der Amprenavir-Aktivität mit einem medianen Anstieg der IC50 um das 3,7- bis 8fache der Basis- bzw. Rebound-Virusisolate wurde beobachtet. Isolate behielten ihre Empfindlichkeit

gegenüber Tipranavir mit einer medianen Erhöhung der IC50 beim Ausgang und Rebound von 1,9- bzw. 1,8fach im Vergleich zum Wildtyp-Virus. Für weitere Informationen zur Anwendung von Tipranavir bei der Behandlung von Lopinavir-resistenter HIV-1-Infektion, einschließlich genotypischer Prädiktoren, bezüglich des Ansprechens siehe Fachinformation von Aptivus. Klinische Ergebnisse Der Einfluss von Lopinavir/Ritonavir (in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker (Plasma-HIV-RNA-Spiegel und CD4+-T-Zellzahl) wurde in kontrollierten Studien mit Lopinavir/Ritonavir von 48 bis 360 Wochen untersucht. Anwendung bei Erwachsenen Patienten ohne vorhergehende antiretrovirale Vorbehandlung M98-863 war eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 653 antiretroviral naiven Patienten, welche Lopinavir/Ritonavir (zweimal täglich 400/100 mg) mit Nelfinavir (dreimal täglich 750 mg) plus Stavudin und Lamivudin verglich. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellzahl lag bei 259 Zellen/mm3 (2 bis 949 Zellen/mm3 ) und die durchschnittliche Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,9 log10 Kopien/ml (2,6 bis 6,8 log10 Kopien/ml). Tabelle 1 Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-863 Lopinavir/Ritonavir (N=326) Nelfinavir (N=327) HIV-RNA < 400 Kopien/ml* 75 % 63 % HIV-RNA < 50 Kopien/ml*† 67 % 52 % Durchschnittlicher Anstieg vom Ausgangswert in CD4+-T- Zellzahl (Zellen/mm3 ) * Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversager betrachtet. † p < 0,001 113 mit Nelfinavir behandelte Patienten und 74 mit Lopinavir/Ritonavir behandelte Patienten hatten eine HIV-RNA über 400 Kopien/ml während der Behandlung ab Woche 24 bis Woche 96. Isolate konnten von 96 dieser Nelfinavir-behandelten Patienten und 51 der Lopinavir/Ritonavir-behandelten Patienten für eine Resistenztestung amplifiziert werden. Eine Resistenz gegenüber Nelfinavir, definiert als das Vorhandensein der D30N- oder L90M-Mutation der Protease, wurde bei 41/96 (43 %) der Patienten beobachtet. Eine Resistenz gegenüber Lopinavir, definiert als das Vorhandensein primärer Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease (siehe oben), wurde bei 0/51 (0 %) der Patienten beobachtet. Das Fehlen der Resistenz gegenüber Lopinavir wurde durch eine phänotypische Analyse bestätigt. In der offenen, randomisierten, multizentrischen Studie M05-730 wurde die Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich plus Tenofovir DF und Emtricitabin mit Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich plus Tenofovir DF und Emtricitabin bei 664 Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung verglichen. In Anbetracht der pharmakokinetischen Interaktion zwischen Lopinavir/Ritonavir und Tenofovir (siehe Abschnitt 4.5) sind die Ergebnisse dieser Studie möglicherweise nicht exakt auf andere Therapieschemata, die zusammen mit Lopinavir/Ritonavir angewendet werden, übertragbar. Die Patienten, randomisiert im Verhältnis 1 : 1, erhielten entweder Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich (n = 333) oder Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich (n = 331). Es gab eine weitere Stratifizierung innerhalb jeder Gruppe (Tablette versus Weichkapsel) im Verhältnis 1 : 1. Die Patienten erhielten 8 Wochen lang entweder die Tablette oder die Weichkapsel. Danach nahmen alle Patienten für die restliche Dauer der Studie entweder einmal oder zweimal täglich die Tabletten ein. Die Patienten erhielten einmal täglich Emtricitabin 200 mg und einmal täglich Tenofovir DF 300 mg (entsprechend 245 mg

Tenofovirdisoproxil). Die im Studienprotokoll definierte Nicht-Unterlegenheit der einmal täglichen Dosierung im Vergleich zur zweimal täglichen galt als nachgewiesen, wenn die untere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls (95% CI) für die Differenz des Anteils der auf die Therapie ansprechenden Patienten (einmal täglich minus zweimal täglich) in Woche 48 den Wert -12% nicht einschloss. Das durchschnittliche Alter der in die Studie aufgenommenen Patienten betrug 39 Jahre (19 bis 71 Jahre); 75% waren weiß (Kaukasier) und 78 % waren männlich. Der durchschnittliche Ausgangswert der Zahl der CD4+-T-Zellen betrug 216 Zellen/mm3 (20 bis 775 Zellen/mm3 ); der durchschnittliche Ausgangswert der HIV-1-RNA im Plasma lag bei 5,0 log10 Kopien/ml (1,7 bis 7,0 log10 Kopien/ml). Tabelle 2 Virologisches Ansprechen der Studienteilnehmer in Woche 48 und Woche 96 Woche 48 Woche 96 QD BID Differenz QD BID Differenz [95% CI] [95% CI] NC = Versager 257/333 251/331 1,3% 216/333 229/331 -4,3% (77,2%) (75,8%) [-5,1; 7,8] (64,9%) (69,2%) [-11,5; 2,8] Beobachtete 257/295 250/280 -2,2% 216/247 229/248 -4,9% Werte (87,1%) (89,3%) [-7,4; 3,1] (87,4%) (92,3%) [-10,2; 0,4] Durchschnittlicher 186 Anstieg vom Ausgangswert in CD4+-T-Zellzahl (Zellen/mm3 ) In Woche 96 waren die Ergebnisse der genotypischen Resistenztestung von 25 Patienten in der Gruppe der einmal täglichen Dosierung und von 26 Patienten in der Gruppe der zweimal täglichen Dosierung, die ein inkomplettes virologisches Ansprechen hatten, verfügbar. In der Gruppe der einmal täglichen Dosierung wies kein Patient eine Lopinavir-Resistenz auf. In der Gruppe der zweimal täglichen Dosierung konnte bei einem Patienten, bei dem zu Beginn eine signifikante Proteaseinhibitor-Resistenz beobachtet wurde, eine zusätzliche Lopinavir-Resistenz während der Studie nachgewiesen werden. Ein langanhaltendes virologisches Ansprechen auf Lopinavir/Ritonavir (in Kombination mit nukleosidischen/nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern) wurde ebenfalls in einer kleineren Phase-II-Studie (M97-720) über 360 Wochen beobachtet. In dieser Studie wurden ursprünglich einhundert Patienten mit Lopinavir/Ritonavir behandelt (51 Patienten, die zweimal täglich 400/100 mg erhielten und 49 Patienten, die entweder zweimal täglich 200/100 mg oder zweimal täglich 400/200 mg erhielten). Alle Patienten wechselten zwischen Woche 48 und 72 in die offene Lopinavir/Ritonavir-Studie mit der Dosierung von zweimal täglich 400/100 mg. 39 Patienten (39 %) brachen die Studie ab, einschließlich 16 Abbrüche (16 %) aufgrund von Nebenwirkungen, die in einem Fall zum Tod führten. 61 Patienten beendeten die Studie (35 Patienten erhielten die empfohlene Dosierung von zweimal täglich 400/100 mg während der gesamten Studie). Tabelle 3 Ergebnisse in Woche 360: Studie M97-720 Lopinavir/Ritonavir (N = 100) HIV-RNA < 400 Kopien/ml 61 % HIV-RNA < 50 Kopien/ml 59 % Durchschnittlicher Anstieg vom Ausgangswert in CD4+-T- Zellzahl (Zellen/mm3 )

Während der 360 Behandlungswochen wurden genotypische Analysen von Virusisolaten bei 19 von 28 Patienten mit einer bestätigten HIV-RNA über 400 Kopien/ml erfolgreich durchgeführt. Die Analysen wiesen keine primären Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease (Aminosäurepositionen 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder phänotypische Resistenz der Proteaseinhibitoren auf. Antiretroviral vorbehandelte Patienten In der randomisierten, offenen Studie M06-802 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und die antivirale Aktivität der einmal täglichen mit der zweimal täglichen Dosierung von Lopinavir/Ritonavir Tabletten bei 599 Patienten mit nachweisbarer Viruslast während ihrer laufenden antiviralen Therapie verglichen. Die Patienten waren nicht mit Lopinavir/Ritonavir vorbehandelt. Die Patienten, randomisiert im Verhältnis 1 : 1, erhielten entweder Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich (n = 300) oder Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich (n = 299). Die Patienten erhielten mindestens zwei nukleosidische/nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer, die ihr Arzt ausgewählt hatte. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren mäßig mit Proteaseinhibitoren vorbehandelt, mehr als die Hälfte der Patienten hatte zuvor keine Behandlung mit Proteaseinhibitoren erhalten und ungefähr 80 % der Patienten wiesen einen Virusstamm mit weniger als 3 PI-Mutationen auf. Das durchschnittliche Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 41 Jahre (21 bis 73 Jahre); 51 % waren Kaukasier und 66 % waren männlich. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+- T-Zellen betrug 254 Zellen/mm3 (4 bis 952 Zellen/mm3 ) und die durchschnittliche Ausgangsplasma HIV-1-RNA betrug 4,3 log10 Kopien/ml (1,7 bis 6,6 log10 Kopien/ml). Ungefähr 85 % der Patienten hatten eine Viruslast von < 100 000 Kopien/ml. Tabelle 4 Virologisches Ansprechen der Studienteilnehmer in Woche 48 Studie 802 QD BID Differenz [95% CI] NC = Versager 171/300 (57 %) 161/299 (53,8 %) 3,2 % [-4,8 %; 11,1 %] Beobachtete Werte 171/225 (76,0 %) 161/223 (72,2 %) 3,8 % [-4,3 %; 11,9 %] Durchschnittlicher Anstieg vom Ausgangswert in CD4+-T-Zellzahl (Zellen/mm3 ) In Woche 48 waren die Ergebnisse der genotypischen Resistenztestung von 75 Patienten in der Gruppe der einmal täglichen Dosierung und von 75 Patienten in der Gruppe der zweimal täglichen Dosierung, die ein inkomplettes virologisches Ansprechen hatten, verfügbar. In der Gruppe der einmal täglichen Dosierung wiesen 6/75 (8 %) Patienten neue primäre Proteaseinhibitor-Mutationen auf (Position 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), ebenso wie 12/77 (16 %) Patienten der Gruppe mit der zweimal täglichen Dosierung. Anwendung bei Kindern In der offenen Studie M98-940 zu Lopinavir/Ritonavir-Lösung wurden 100 antiretroviral nicht vorbehandelte (44%) sowie vorbehandelte (56%) Kinder untersucht. Kein Studienteilnehmer erhielt zuvor nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer. Unter Randomisierung erhielten Patienten entweder 230 mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir pro m2 oder 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro m2. Nicht vorbehandelte Studienteilnehmer wurden zudem mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern behandelt. Bereits vorbehandelte Studienteilnehmer erhielten auch Nevirapin in Kombination mit bis zu zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern. Nach 3wöchiger Therapie wurden Verträglichkeit, Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile der beiden Dosierungen bei jedem Studienteilnehmer ausgewertet. Danach wurde die Therapie bei allen Teilnehmern mit einer Dosis von 300/75 mg pro m2 fortgesetzt. Das durchschnittliche Patientenalter

betrug 5 Jahre (6 Monate bis zu 12 Jahre), 14 Teilnehmer waren jünger als 2 Jahre und 6 Patienten 1 Jahr oder jünger. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellen lag bei 838 Zellen/mm3 und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,7 log10 Kopien/ml. Tabelle 5 Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-940 Antiretroviral nicht Antiretroviral vorbehandelte Patienten vorbehandelte Patienten (N=44) (N=56) HIV-RNA < 400 Kopien/ml 84 % 75 % Durchschnittlicher Anstieg vom Ausgangswert in CD4+-T-Zellzahl (Zellen/mm3 ) KONCERT/PENTA 18 ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte, offene Studie, welche die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit einer zweimal täglichen versus einer einmal täglichen gewichtsbasierten Dosierung von Lopinavir/Ritonavir 100 mg/25 mg Tabletten als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) in virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Kindern untersuchte (n = 173). Kinder waren für diese Studie geeignet, wenn sie <18 Jahre waren, ≥15 kg wogen, eine antiretrovirale Kombinationstherapie (cART) mit Lopinavir/Ritonavir erhielten, plasmatische HIV-1-Ribonukleinsäure (RNA)-Konzentrationen <50 Kopien/ml seit mindestens 24 Wochen hatten und in der Lage waren, Tabletten zu schlucken. In Woche 48 war die Wirksamkeit und Sicherheit der zweimal täglichen Dosierung in der pädiatrischen Gruppe (n = 87) mit Lopinavir/Ritonavir 100 mg/25 mg Tabletten vergleichbar mit den Ergebnissen von Wirksamkeit und Sicherheit von früheren Erwachsenen- und Kinderstudien, in denen Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich angewendet wurde. Während der 48-wöchigen Nachbeobachtungszeit war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten Wiederanstieg der Viruslast (Reboundeffekt) ≥ 50 Kopien/ml in der Gruppe der pädiatrischen Patienten, die Lopinavir/Ritonavir einmal täglich erhielten (12 %) höher als bei Patienten, die die zweimal tägliche Dosierung erhielten (8 %, p = 0,19). Begründet wird dies hauptsächlich mit einer geringeren Adhärenz in der Gruppe, die Lopinavir/Ritonavir einmal täglich einnahm. Die Wirksamkeitsdaten zugunsten der zweimal täglichen Dosierung werden durch Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern gestützt, so dass das zweimal tägliche Dosierungsregime sich als deutlich vorteilhafter darstellt (siehe Abschnitt 5.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir untersucht. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wird hauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und erhöht dadurch den Lopinavir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe von zweimal täglich 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir im Steady State durchschnittlich zu 15 bis 20fach höheren Lopinavir-Konzentrationen als von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Die Plasmaspiegel von Ritonavir betragen weniger als 7% jener Spiegel einer zweimal täglichen Gabe von 600 mg Ritonavir. In vitro ist die antivirale EC50 von Lopinavir ca. 10fach niedriger als von Ritonavir. Die antivirale Wirkung von Lopinavir/Ritonavir ist daher auf Lopinavir zurückzuführen. Resorption Mehrfachgaben von zweimal täglich 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir über 2 Wochen ohne Nahrungseinschränkung führten zu einer durchschnittlichen Lopinavir-Spitzenkonzentration im Plasma von 12,3 ± 5,4 µg/ml (Cmax ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde. Die durchschnittliche Minimalkonzentration im Steady State vor Einnahme der Morgendosis betrug 8,1 ± 5,7 µg/ml. Die Lopinavir-AUC bei einem Dosis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnitt

bei 113,2 ± 60,5 µg • h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir wurde beim Menschen nicht ermittelt. Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Resorption Nach Gabe einer 400/100 mg Einzeldosis Lopinavir/Ritonavir Tabletten nach Einnahme einer Mahlzeit (hoher Fettanteil, 872 kcal, 56 % Fettanteil) wurden im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand keine signifikanten Veränderungen der Cmax und der AUCinf beobachtet. Deshalb können Lopinavir/Ritonavir Tabletten mit einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Lopinavir/Ritonavir Tabletten haben zudem unabhängig von der Nahrungszufuhr eine geringere pharmakokinetische Schwankungsbreite gezeigt, verglichen mit Lopinavir/Ritonavir-Weichkapseln. Verteilung Im Steady State ist Lopinavir zu ca. 98 – 99 % an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet an das saure alpha-1-Glykoprotein (AAG) und Albumin, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nach zweimal täglich 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir bleibt die Lopinavir-Proteinbindung im Steady State im gesamten Konzentrationsbereich konstant und ist bei Probanden und HIV-positiven Patienten vergleichbar. Biotransformation In-vitro-Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Lopinavir in erster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird in hohem Maße durch das hepatische Cytochrom-P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A, metabolisiert. Ritonavir, ein starker Hemmer des CYP3A, hemmt die Verstoffwechselung von Lopinavir und führt dadurch zu einem Anstieg des Lopinavir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Menschen mit 14 C-markiertem Lopinavir unter Einzelgabe von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zeigte, dass 89% der Plasmaradioaktivität auf die aktive Muttersubstanz zurückzuführen sind. Es wurden mindestens 13 durch oxidativen Abbau von Lopinavir entstandene Metabolite beim Menschen nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten mit antiviraler Wirkung sind das 4-Oxo- und 4-Hydroxy-Epimerenpaar; sie umfassen jedoch nur einen geringen Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ritonavir induziert Stoffwechselenzyme, was zu einer Verstärkung der eigenen Metabolisierung und wahrscheinlich auch der von Lopinavir führt. Bei Mehrfachgabe von Lopinavir sinkt die Lopinavir-Talspiegelkonzentration vor der neuerlichen Gabe mit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10 – 14 Tagen. Elimination Nach einer 400/100 mg 14 C-Lopinavir/Ritonavir-Dosis werden ca. 10,4 ± 2,3% und 82,6 ± 2,5% der eingenommenen 14 C-Lopinavir-Dosis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lopinavir wurde zu rund 2,2% bzw. 19,8% der verabreichten Dosis im Urin bzw. Stuhl gefunden. Nach Mehrfachgabe wird weniger als 3% der Lopinavir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkonzentration bis Minimalkonzentration) von Lopinavir bei einem 12-stündigen Dosis-Intervall liegt bei ungefähr 5 – 6 Stunden, die scheinbare Lopinavir-Clearance (CL/F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde. Einmal tägliche Dosierung: Die Pharmakokinetik der einmal täglichen Dosierung von Lopinavir/Ritonavir wurde bei HIV-infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung untersucht. Als Teil eines einmal täglichen Behandlungsschemas wurde Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg in Kombination mit Emtricitabin 200 mg und Tenofovir DF 300 mg angewendet. Eine Mehrfachdosierung von Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich über 2 Wochen, unabhängig von den Mahlzeiten (n = 16), ergab ungefähr 6 Stunden nach Einnahme eine durchschnittliche (± Standardabweichung) maximale Lopinavir-Plasmakonzentration (Cmax ) von 14,8 ± 3,5 µg/ml. Die durchschnittliche Minimalkonzentration (Cthrough) im Steady State vor der morgendlichen Dosis betrug 5,5 ± 5,4 µg/ml. Die Lopinavir-AUC über ein 24-Stunden- Dosierungsintervall betrug durchschnittlich 206,5 ± 89,7 µg • h/ml.

Verglichen mit dem zweimal täglichen Dosierschema ist die einmal tägliche Dosierung mit einer Reduktion der Cmin /Cthrough -Werte um etwa 50% verbunden. Besondere Patientengruppen Kinder Bei Kleinkindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Pharmakokinetik vor. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir/Ritonavir-Lösung zum Einnehmen bei einer Dosis von zweimal täglich 300/75 mg/m2 und zweimal täglich 230/57,5 mg/m2 wurden an insgesamt 53 Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 12 Jahren untersucht. Nach Einnahme von zweimal täglich 230/57,5 mg/m2 Lopinavir/Ritonavir-Lösung zum Einnehmen ohne Nevirapin (n = 12) betrugen AUC, Cmax und Cmin von Lopinavir im Steady State durchschnittlich 72,6  31,1 g•h/ml, 8,2  2,9 bzw. 3,4  2,1 µg/ml und 85,8  36,9 g•h/ml, 10,0  3,3 g/ml bzw. 3,6  3,5 g/ml nach Einnahme von zweimal täglich 300/75 mg/m2 Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit Nevirapin (n = 12). Dosen von zweimal täglich 230/57,5 mg/m2 ohne Nevirapin bzw. 300/75 mg/m2 mit Nevirapin ergaben Lopinavir-Plasmakonzentrationen, die vergleichbar sind mit denen bei erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 400/100 mg ohne Nevirapin erhielten. Geschlecht, Rasse und Alter Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir/Ritonavir bei älteren Menschen wurden nicht untersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht entdeckt. Schwangerschaft und Postpartum In einer offenen pharmakokinetischen Studie erhielten 12 HIV-infizierte schwangere Frauen unterhalb der 20. Schwangerschaftswoche und mit einer kombinierten antiviralen Therapie initial 400 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir (zweimal 200 mg/50 mg Tabletten) zweimal täglich bis zur 30. Schwangerschaftswoche. In der 30. Schwangerschaftswoche wurde die Dosis auf 500 mg /125 mg (zweimal 200 mg/50 mg Tabletten und eine 100 mg/25 mg Tablette) zweimal täglich erhöht bis 2 Wochen nach der Geburt. Die Lopinavir-Plasmakonzentrationen wurden über 4 je 12-Stundenperioden während des zweiten Trimenons (20. bis 24. Schwangerschaftswoche), im dritten Trimenon vor der Dosiserhöhung (30. Schwangerschaftswoche), im dritten Trimenon nach der Dosiserhöhung (32. Schwangerschaftswoche) und 8 Wochen nach der Geburt gemessen. Die Dosiserhöhung ergab keinen signifikanten Anstieg der Lopinavir-Plasmakonzentration. In einer weiteren offenen pharmakokinetischen Studie erhielten 19 HIV-infizierte schwangere Frauen bereits vor Beginn der Schwangerschaft zweimal täglich 400 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir als Teil einer antiviralen Kombinationstherapie. Eine Anzahl von Blutproben wurden vor Einnahme des Arzneimittels, in Intervallen über den Verlauf von 12 Stunden im zweiten und dritten Trimenon, zum Zeitpunkt der Geburt und 4 bis 6 Wochen nach der Geburt (bei Frauen, die die Behandlung nach der Entbindung fortführten) gesammelt für pharmakokinetische Analysen von Gesamt- und ungebundenen Spiegeln der Lopinavir-Plasmakonzentrationen. Die pharmakokinetischen Daten von HIV-1-infizierten schwangeren Frauen, die 400 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich erhielten, sind in Tabelle 6 dargestellt (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 6 Mittlere (%CV) Steady State Pharmakokinetische Parameter von Lopinavir bei HIV-infizierten schwangeren Frauen Pharmakokinetische Zweites Trimenon Drittes Trimenon Postpartum Parameter N = 17* N = 23 N = 17** AUC0-12 µg • h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3) Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3) Cvor Gabe des Arzneimittels µg/ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4) * N = 18 für Cmax ** N = 16 für Cvor Gabe des Arzneimittels Niereninsuffizienz Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Lopinavir/Ritonavir bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Da die Ausscheidung von Lopinavir über die Niere zu vernachlässigen ist, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten. Leberinsuffizienz In einer Mehrfachdosis-Studie mit Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg, zweimal täglich verabreicht, wurden die pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Lopinavir von HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung mit denen von HIV-infizierten Patienten mit normaler Leberfunktion verglichen. Ein begrenzter Anstieg der Gesamtkonzentration an Lopinavir um etwa 30 % wurde beobachtet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe Abschnitt 4.2).

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen bei Nagern und Hunden erwiesen sich Leber, Niere, Schilddrüse, Milz und zirkulierende rote Blutzellen als die wichtigsten Zielorgane. Bei den Leberveränderungen handelte es sich um eine zelluläre Schwellung mit fokaler Degeneration. Diese Veränderungen sind vergleichbar oder weniger ausgeprägt als die bei der klinischen Anwendung am Menschen, obwohl die Dosis bei Tieren um das 6fache über der empfohlenen klinischen Dosierung lag. Eine leichte Degeneration der Nierentubuli war auf Mäuse beschränkt, die mindestens die zweifache Dosierung der empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten. Bei Ratten und Hunden zeigte sich keine Veränderung an den Nieren. Bei Ratten führte der verringerte Serumthyroxinwert zu einem Anstieg der TSH-Freisetzung, die wiederum eine follikuläre Zellhypertrophie der Schilddrüse zur Folge hatte. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel und zeigten sich nicht bei Mäusen und Hunden. Bei Ratten wurde eine Anisozytose und Poikilozytose, bei gleichzeitig negativem Coombs-Test, beobachtet; nicht jedoch bei Mäusen und Hunden. Eine Vergrößerung der Milz mit Histiozytose wurde bei Ratten, nicht aber bei anderen Tierarten gefunden. Cholesterinwerte waren erhöht bei Nagern, nicht jedoch bei Hunden; die Triglyceridwerte waren nur bei Mäusen erhöht. In In-vitro-Studien wurden klonierte humane Herz-Kaliumkanäle (HERG) bei der höchsten getesteten Konzentration von Lopinavir/Ritonavir um 30 % gehemmt. Diese Konzentration entspricht einer Lopinavirexposition, die 7fach über den totalen und 15fach über den freien Plasmaspitzenkonzentrationen liegt, die beim Menschen bei der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis erreicht werden. Im Gegensatz dazu zeigten ähnliche Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir an Purkinje-Fasern des Hundeherzens keine Verzögerung der Repolarisierung. Niedrigere Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir verursachten keine signifikante Blockade des (HERG-) Kaliumstroms. Gewebeverteilungsstudien bei Ratten deuten auf keine signifikante kardiale Retention der aktiven Substanz hin; der 72-Stunden-AUC-Wert im Herzen betrug ungefähr 50 % der gemessenen AUC im Plasma. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die kardialen Lopinavirspiegel signifikant höher als die Plasmaspiegel sind.

Bei Hunden wurden auffällige U-Wellen im Elektrokardiogramm beobachtet, die mit verlängertem PR-Intervall und Bradykardie assoziiert waren. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch Elektrolytstörungen verursacht wurden. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt, jedoch können mögliche kardiale Wirkungen des Arzneimittels beim Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8). Über Embryofetotoxizität (Fehlgeburt, verringerte fötale Lebensfähigkeit, verringertes fötales Körpergewicht, höhere Häufigkeit von Skelettveränderungen) und postnatale Entwicklungstoxizität (verringerte Überlebensfähigkeit der Jungen) wurde bei Ratten nach Gabe von toxischen Dosen an die Muttertiere berichtet. Die systemische Exposition von Lopinavir/Ritonavir bei toxischen Dosen für die Muttertiere und für die Entwicklung war niedriger als die empfohlene therapeutische Exposition am Menschen. Die Langzeitstudien zur Karzinogenität von Lopinavir/Ritonavir an Mäusen lassen eine nicht genotoxische, mitogene Induktion von Lebertumoren erkennen, die im Allgemeinen als wenig relevant für die Risikoeinschätzung beim Menschen erachtet wird. Bei Karzinogenitätsstudien an Ratten wurden keine Tumoren beobachtet. In den bisher durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test, Mäuselymphomtest, Mausmikronukleustest und Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Lopinavir/Ritonavir weder als mutagen noch als klastogen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Der Tablettenkern enthält Sorbitanlaurat Hochdisperses Siliciumdioxid Copovidon Natriumstearylfumarat Filmüberzug Hypromellose Titandioxid (E 171) Macrogol Hyprolose Talkum Hochdisperses Siliciumdioxid Polysorbat 80

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre HDPE-Flasche: Nach Anbruch innerhalb von 120 Tagen anwenden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Aufbewahrungsbedingungen nach dem ersten Öffnen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg Filmtabletten OPA/Al/PVC-Al-Blisterpackung. Erhältliche Packungsgrößen sind: 60 (2 Faltschachteln zu je 30 oder 2 Faltschachteln zu je 30x1) Filmtabletten. HDPE-Flasche mit weißem, lichtundurchlässigem Schraubverschluss aus Propylen mit induktionsversiegelter Aluminiumschutzfolie, Füllmaterial und Trockenmittel. Erhältliche Packungsgrößen sind: 1 Flasche mit 60 Filmtabletten. Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg Filmtabletten OPA/Al/PVC-Al-Blisterpackung. Erhältliche Packungsgrößen sind: 120 (4 Faltschachteln zu je 30 oder 4 Faltschachteln zu je 30x1) oder 360 (12 Faltschachteln zu je 30) Filmtabletten. HDPE-Flasche mit weißem, lichtundurchlässigem Schraubverschluss aus Propylen mit induktionsversiegelter Aluminiumschutzfolie, Füllmaterial und Trockenmittel. Erhältliche Packungsgrößen sind: 1 Flasche mit 120 Filmtabletten. Mehrfachpackungen mit 360 (3 Flaschen zu je 120) Filmtabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1067/001 EU/1/15/1067/002 EU/1/15/1067/003 EU/1/15/1067/004 EU/1/15/1067/005 EU/1/15/1067/006 EU/1/15/1067/007 EU/1/15/1067/008

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 14. Januar 2016 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. November 2020

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu. verfügbar.