Kimmtrak – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

KIMMTRAK 100 Mikrogramm/0,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine 0,5-ml-Durchstechflasche enthält 100 Mikrogramm Tebentafusp, entsprechend einer Konzentration von 200 µg/ml vor der Verdünnung. Tebentafusp ist ein Fusionsprotein, das mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia-coliZellen hergestellt wird. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat). Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

KIMMTRAK wird angewendet als Monotherapie bei der Behandlung von HLA(humanes LeukozytenAntigen)-A*02:01-positiven erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem uvealem Melanom.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

KIMMTRAK darf nur unter Anweisung und Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der über Erfahrung in der Anwendung von Krebsmedikamenten verfügt und in der Lage ist, das ZytokinFreisetzungssyndrom in einem Umfeld zu behandeln, in dem eine vollständige Ausrüstung zur Reanimation unmittelbar zur Verfügung steht. Es wird empfohlen, zumindest die ersten drei KIMMTRAK-Infusionen in einem stationären Umfeld zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4). Mit KIMMTRAK behandelte Patienten müssen einen HLA-A*02:01-Genotyp aufweisen, der mittels eines validierten HLA-Genotypisierungsassays nachgewiesen wurde. Dosierung Die empfohlene Dosis KIMMTRAK beträgt 20 Mikrogramm an Tag 1, 30 Mikrogramm an Tag 8, 68 Mikrogramm an Tag 15 und danach 68 Mikrogramm einmal wöchentlich (siehe Abschnitt 6.6). Die Behandlung mit KIMMTRAK sollte fortgesetzt werden, solange dies für den Patienten einen klinischen Vorteil darstellt und keine unzumutbare Toxizität auftritt (siehe Abschnitt 5.1).

Prämedikation Zur Minimierung des Risikos einer mit dem Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) assoziierten Hypotonie ist auf Grundlage der klinischen Bewertung und des Volumenstatus des Patienten vor Beginn der KIMMTRAK-Infusion diesem Flüssigkeit intravenös zu verabreichen. Bei Patienten, die wegen einer bestehenden Nebenniereninsuffizienz systemische Kortikosteroide im Rahmen einer Erhaltungstherapie erhalten, ist wegen des Risikos einer Hypotonie eine Anpassung der Kortikosteroid-Dosis zu erwägen. Dosisanpassungen Verringerungen der Dosis von KIMMTRAK werden nicht empfohlen. Zur Behandlung von Nebenwirkungen sollte die Gabe von KIMMTRAK wie in Tabelle 1 und Tabelle 2 aufgeführt ausgesetzt oder beendet werden. Wird ein CRS vermutet, ist dieses hinsichtlich der Symptome zu bestätigen und umgehend gemäß der in Tabelle 1 aufgeführten Empfehlungen zu behandeln. Die Behandlungsleitlinie bei akuten Hautreaktionen ist in Tabelle 2 beschrieben. Tabelle 1: CRS-Einstufung und Behandlungsleitlinie CRS-Grad* Behandlung Grad 1 • Behandlung fortsetzen und symptomatische Temperatur ≥ 38 °C Unterstützung leisten. Auf Anstieg des CRSSchweregrads überwachen. Keine Hypotonie oder Hypoxie • Behandlung fortsetzen und bei Bedarf Grad 2 Temperatur ≥ 38 °C intravenöse Bolusgabe von Flüssigkeiten und Sauerstoff mittels Nasenkanüle mit geringer Hypotonie, die mit Flüssigkeitsgabe Durchflussrate oder Blow-by. behandelbar ist und keine Vasopressoren erfordert • Sollten sich Hypotonie und Hypoxie nicht innerhalb von 3 Stunden verbessern oder das Sauerstoffversorgung beinhaltet Nasenkanüle CRS verschlimmern, sind hochdosierte mit geringer Durchflussrate (Sauerstoffzufuhr Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag ≤ 6 l/min) oder Blow-by Methylprednisolon oder Äquivalent) intravenös zu verabreichen. •

Bei einem CRS vom Grad 2, das andauert (Dauer: 2-3 Stunden) oder erneut auftritt (Auftreten eines CRS vom Grad ≥ 2 bei mehr als einer Dosis), sind Kortikosteroide als Prämedikation (z. B. 4 mg Dexamethason oder Äquivalent) mindestens 30 Minuten vor der nächsten Dosis zu verabreichen.

CRS-Grad*

Behandlung KIMMTRAK absetzen, bis CRS und Folgeerscheinungen abgeklungen sind.

Grad 3 Temperatur ≥ 38 °C

•

Vasopressor mit oder ohne Vasopressin erforderlich

• Hochdosierte Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon oder Äquivalent) intravenös verabreichen.

Nasenkanüle mit hoher Durchflussrate (Sauerstoffzufuhr > 6 l/min), Gesichtsmaske, Non-Rebreather-Maske oder Venturi-Maske erforderlich

• Bei Bedarf Tocilizumab verabreichen. - Patientengewicht ≤ 30 kg: 1 Stunde 12 mg/kg intravenös - Patientengewicht ≥ 30 kg: 1 Stunde 8 mg/kg intravenös (Höchstdosis 800 mg) • KIMMTRAK mit der gleichen Dosis fortsetzen (d. h. nicht erhöhen, wenn während initialer Dosiserhöhung CRS vom Grad 3 auftrat; Erhöhung fortsetzen, sobald Dosis vertragen wird). • Bei einem CRS vom Grad 3 sind Kortikosteroide als Prämedikation (z. B. 4 mg Dexamethason oder Äquivalent) mindestens 30 Minuten vor der nächsten Dosis zu verabreichen.

Grad 4 Temperatur ≥ 38 °C

• KIMMTRAK permanent absetzen. • Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon oder Äquivalent) intravenös verabreichen.

Mehrere Vasopressoren erforderlich (ausgenommen Vasopressin) Überdruck (z. B. CPAP, BiPAP, Intubation und mechanische Beatmung) erforderlich.

* Basierend auf Konsensus-Richtlinien zur graduellen Einstufung des CRS durch die American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (Lee et.al 2019).

Tabelle 2: Behandlungsempfehlungen und Dosisanpassungen bei akuten Hautreaktionen Nebenwirkungen Schweregrada Behandlung Grad 2 • KIMMTRAK absetzen bis Akute Hautreaktionen Erreichen von Grad ≤ 1 oder (siehe Abschnitt 4.4) Ausgangswert.

Grad 3

Grad 4

•

Anwendung einer Anti-JuckreizBehandlung (z. B. nicht sedierende, langwirksame Antihistaminika).

•

Topische Kortikosteroide anwenden zur symptomatischen Behandlung von Ausschlag, der nicht auf eine Anti-Juckreiz-Behandlung anspricht.

•

Bei anhaltenden Symptomen systemische Steroide anwenden.

•

Dosiserhöhung von KIMMTRAK fortsetzen, wenn derzeitige Dosis weniger als 68 µg beträgt, oder mit gleicher Dosishöhe fortsetzen, wenn Dosiserhöhung abgeschlossen wurde.

•

KIMMTRAK absetzen bis Erreichen von Grad ≤ 1 oder Ausgangswert.

•

Anwendung topischer und oraler Kortikosteroide.

•

Bei anhaltenden Reaktionen, die nicht auf orale Steroide ansprechen, intravenöse Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon oder Äquivalent) in Erwägung ziehen.

•

KIMMTRAK mit der gleichen Dosis fortsetzen (d. h. nicht erhöhen, wenn während initialer Dosiserhöhung CRS vom Grad 3 auftrat; Erhöhung fortsetzen, sobald Dosis vertragen wird).

•

KIMMTRAK permanent absetzen.

•

Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon oder Äquivalent) intravenös verabreichen.

Basierend auf National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 (NCI CTCAEv4.03). a

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von KIMMTRAK bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Ältere Patienten Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Nierenfunktionsstörungen Basierend auf Analysen zur Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen können aufgrund ungenügender pharmakokinetischer Daten keine Dosisempfehlungen gemacht werden. Die Dosierung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist daher mit Vorsicht und sorgfältiger Überwachung vorzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese KIMMTRAK wurde nicht bei Patienten mit signifikanten Herzerkrankungen in der Anamnese untersucht. Patienten mit Herzerkrankungen, QT-Verlängerung und Risikofaktoren für Herzinsuffizienz sind sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Art der Anwendung KIMMTRAK ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 15 bis 20 Minuten. KIMMTRAK muss für intravenöse Infusionen mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung, die Humanalbumin enthält, verdünnt werden. Jede Durchstechflasche KIMMTRAK ist nur als Einzeldosis vorgesehen. Die Durchstechflasche mit KIMMTRAK darf nicht geschüttelt werden. Hinweise zur Verdünnung und Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6. Die ersten drei Behandlungsdosen Die ersten drei Dosen KIMMTRAK sind in einem stationären Umfeld zu verabreichen, mit Überwachung auf Anzeichen und Symptome des CRS über Nacht für mindestens 16 Stunden. Vitalzeichen sind vor Dosisgabe und danach mindestens alle 4 Stunden bis zum Abklingen der Symptome zu überwachen. Sofern klinisch angezeigt, ist eine häufigere Überwachung oder Verlängerung des Krankenhausaufenthalts vorzunehmen. Wenn während einer der ersten drei KIMMTRAK-Infusionen bei Patienten eine Hypotonie vom Grad 3 oder 4 auftritt, sind die Patienten bei den darauffolgenden drei Infusionen mindestens 4 Stunden lang jeweils stündlich in einem ambulanten Umfeld zu kontrollieren. Anschließende Behandlungsdosen Sobald eine Dosis von 68 µg vertragen wird, (d. h. keine Hypotonie vom Grad ≥ 2, die eine medizinische Intervention erfordert), können Folgedosen in geeigneten ambulanten Versorgungseinrichtungen verabreicht werden. Patienten sind nach jeder Infusion mindestens 60 Minuten zu beobachten. Patienten, die mindestens 3 Monate lang ambulant mit KIMMTRAK behandelt wurden, ohne dass es zu Unterbrechungen kam, die länger als 2 Wochen dauerten, kann die ambulante Kontrolle anschließender Dosisgaben nach jeder Infusion auf ein Minimum von 30 Minuten verringert werden.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) Bei den meisten Patienten trat nach Tebentafusp-Infusionen das CRS auf. Die Diagnose des CRS wurde meistens aufgrund von Fieber gestellt, gefolgt von Hypotonie und selten Hypoxie. Andere häufig beobachtete Symptome des CRS waren Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung und Kopfschmerzen. Das CRS wird mit Organfunktionsstörungen in Verbindung gebracht, darunter Leber-, Nieren-, Pankreas-, Herz- und Lungenfunktionsstörungen. In den meisten Fällen setzte das CRS am Tag der Infusionsgabe ein und klang innerhalb eines medianen Zeitraums von 2 Tagen wieder ab. In nahezu allen CRS-Fällen trat Fieber auf, wobei die Körpertemperatur bei diesen Patienten üblicherweise innerhalb der ersten 8 Stunden nach der Tebentafusp-Infusion anstieg. CRS führte nur selten (1,2 %) zum Absetzen der Behandlung. Die Überwachung der Patienten auf Anzeichen oder Symptome des CRS für mindestens 16 Stunden nach den ersten drei Tebentafusp-Infusionen muss im stationären Umfeld mit sofortigem Zugang zu Arzneimitteln und Ausrüstung zur Reanimation erfolgen, um das CRS behandeln zu können. Bei Feststellung eines CRS ist eine sofortige Behandlung mit unterstützenden Maßnahmen einzuleiten, darunter Antipyretika, intravenös verabreichte Flüssigkeiten, Tocilizumab oder Kortikosteroide, um eine Steigerung bis hin zu schweren oder lebensbedrohlichen Ereignissen zu verhindern. Patienten sind bis zum Abklingen der Reaktionen zu überwachen. Bei Folgedosen sind Patienten nach der Behandlung engmaschig zu überwachen, um Anzeichen und Symptome des CRS zeitnah zu erkennen (siehe Abschnitt 4.2, Art der Anwendung). Bei Patienten mit Komorbiditäten, einschließlich kardiovaskulären Erkrankungen, kann ein erhöhtes Risiko für Folgeerscheinungen des CRS bestehen. Die Behandlung mit Tebentafusp wurde bei Patienten mit klinisch signifikanten Herzerkrankungen nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Abhängig von der Länge und dem Schweregrad des CRS ist die Behandlung mit Tebentafusp zu unterbrechen oder zu beenden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1). Akute Hautreaktionen Unter Tebentafusp-Infusionen wurden akute Hautreaktionen berichtet, die möglicherweise auf den Wirkmechanismus und die gp100-Expression in normalen Melanozyten der Haut zurückzuführen sind. Akute Hautreaktionen umfassten hauptsächlich Ausschlag, Pruritus, Erythem und Hautödem (siehe Abschnitt 4.8). Üblicherweise traten akute Hautreaktionen nach jeder der ersten drei Tebentafusp-Infusionen auf und nahmen mit der Zeit an Schwere und Häufigkeit ab. Die meisten Symptome klangen ohne Gabe von systemischen Kortikosteroiden und ohne Langzeitfolgen ab. Akute Hautreaktionen können mit Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt werden. Bei anhaltenden oder schweren Symptomen ist die Anwendung systemischer Steroide zu erwägen. Die Behandlung von Anzeichen und Symptomen von Hautreaktionen kann zum vorübergehenden Aufschieben nachfolgender Tebentafusp-Behandlungen führen (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2). Herzerkrankungen

Herzerkrankungen wie Sinustachykardie und Arrhythmien wurden bei Patienten beobachtet, die mit Tebentafusp behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen kann ein erhöhtes Risiko für Folgeerscheinungen des CRS bestehen, weshalb sie sorgfältig zu überwachen sind. Treten bei einem Patienten Anzeichen oder Symptome von kardialen Ereignissen auf, sind diese zu untersuchen und umgehend zu behandeln. Darüber hinaus ist bei zugrundeliegendem CRS als auslösender Faktor eine angemessene Behandlung einzuleiten. Nach einer Behandlung mit Tebentafusp wurden Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Tebentafusp sollte bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese oder einer entsprechenden Veranlagung sowie bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, mit Vorsicht erfolgen. Bei allen Patienten sollte vor der Behandlung mit Tebentafusp und nach Beginn der Behandlung innerhalb der ersten 3 Wochen und danach je nach klinischer Indikation ein Elektrokardiogramm (EKG) aufgezeichnet werden. Die Behandlung mit Tebentafusp ist auszusetzen, wenn QTcF 500 ms übersteigt oder um ≥ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert ansteigt. Außerdem sind alle zugrundeliegenden auslösenden Faktoren, einschließlich Elektrolytstörungen, zu behandeln. Die Behandlung ist fortzusetzen, sobald sich das QTcF-Intervall auf < 500 ms verbessert oder die Abweichung gegenüber dem Ausgangswert < 60 ms beträgt. Abhängig von der Länge und dem Schweregrad des kardialen Ereignisses und damit einhergehendem CRS ist die Behandlung mit Tebentafusp zu unterbrechen oder zu beenden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1). Verhütung Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis Tebentafusp eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mit Tebentafusp wurden keine formellen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Die Einleitung einer Behandlung mit Tebentafusp führt zur vorübergehenden Freigabe von Zytokinen, was CYP450-Enzyme unterdrücken kann. Das höchste Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen besteht jeweils während der ersten 24 Stunden nach den ersten drei Dosen Tebentafusp bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, und zwar insbesondere dann, wenn diese eine geringe therapeutische Breite aufweisen. Diese Patienten sind auf das Auftreten von Toxizität (z. B. Warfarin) bzw. die Arzneimittelkonzentrationen (z. B. Ciclosporin) zu überwachen. Bei Bedarf ist die Dosis gleichzeitig angewendeter Arzneimittel anzupassen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tebentafusp und mindestens 1 Woche nach der letzten Tebentafusp-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tebentafusp bei Schwangeren vor. Mit Tebentafusp wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktion durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Tebentafusp während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Einleitung einer Behandlung mit Tebentafusp der Schwangerschaftsstatus zu bestimmen. Stillzeit Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tebentafusp/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Tebentafusp unterbrochen werden. Fertilität Mit Tebentafusp wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkung von Tebentafusp auf die männliche und weibliche Fertilität ist nicht bekannt.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tebentafusp hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen bei mit KIMMTRAK behandelten Patienten waren ZytokinFreisetzungssyndrom (88 %), Ausschlag (85 %), Fieber (79 %), Pruritus (72 %), Ermüdung (66 %), Übelkeit (56 %), Schüttelfrost (55 %), Abdominalschmerz (49 %), Ödem (49 %), Hypo/Hyperpigmentierung (48 %), Hypotonie (43 %), trockene Haut (35 %), Kopfschmerzen (32 %) und Erbrechen (34 %). Bei 4 % der behandelten Patienten führten Nebenwirkungen zum permanenten Absetzen von KIMMTRAK. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen von KIMMTRAK führte, war das Zytokin-Freisetzungssyndrom. Nebenwirkungen, die zu mindestens einem Aussetzen der Dosis führten, traten bei 26 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten auf (wöchentliche Dosisgabe), mit einem Median von einer ausgesetzten Dosis. Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten ein Aussetzen der Dosis erforderten, waren Ermüdung (3 %; Grad 1-3), Fieber (2,7 %; Grad 1-3), Alaninaminotransferase erhöht (2,4 %; Grad 1-4), Aspartataminotransferase erhöht (2,4 %; Grad 1-3), Abdominalschmerz (2,1 %; Grad 1-3) und Lipase erhöht (2,1 %; Grad 1-3). Bei 4,2 % in der mit KIMMTRAK behandelten Patientengruppe führten Nebenwirkungen zu mindestens einer Dosisänderung. Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten eine Dosisänderung erforderten, waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (1,9 %; Grad 1-3) und Hypotonie (1,1 %; Grad 2-4). Tabellarische Liste der Nebenwirkungen Tabelle 3 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die in zwei klinischen Studien (IMCgp100-102 und IMCgp100-202) bei 378 Patienten mit metastasiertem uvealem Melanom auftraten, die das empfohlene Dosierungsschema von KIMMTRAK in Form von 20 Mikrogramm an Tag 1, 30 Mikrogramm an Tag 8, 68 Mikrogramm an Tag 15 und danach 68 Mikrogramm wöchentlich erhielten. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und bevorzugter Terminologie geordnet. Häufigkeiten aufgetretener Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die KIMMTRAK als Monotherapie erhielten Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Nasopharyngitis Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig Zytokin-Freisetzungssyndrom1 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Appetit vermindert, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie Gelegentlich Tumorlysesyndrom Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Schlaflosigkeit Häufig Angst Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen2, Schwindelgefühl, Parästhesie Häufig Geschmacksstörung Herzerkrankungen Sehr häufig Tachykardie2 Häufig Arrhythmie2, Vorhofflimmern2 Gelegentlich Angina pectoris2, Herzinsuffizienz2 Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypotonie2, Flush, Hypertonie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten, Dyspnoe Häufig Schmerzen im Oropharynx, Hypoxie2 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit2, Erbrechen2, Diarrhoe, Abdominalschmerz, Obstipation, Dyspepsie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Ausschlag, Pruritus, trockene Haut, Hypo/Hyperpigmentierung4, Erythem Häufig Alopezie, nächtliche Schweißausbrüche Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerz in einer Extremität Häufig Muskelspasmen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fieber2, Ermüdung3, Schüttelfrost2, Ödem5, grippeähnliche Erkrankung Untersuchungen Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Lipase erhöht, Anämie, Lymphozytenzahl erniedrigt, Phosphat im Blut erniedrigt, Kreatinin im Blut erhöht Häufig Amylase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leukozytenzahl erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Glukose im Blut erhöht Gelegentlich Elektrokardiogramm QT verlängert CRS wurde entsprechend den Konsensus-Richtlinien zur graduellen Einstufung des CRS durch die ASTCT adjudiziert (Lee et.al 2019). Es wird ein adjudiziertes CRS verwendet anstelle eines durch Prüfärzte berichteten CRS. Einige Ereignisse können mit CRS assoziiert sein oder davon unabhängig berichtete Ereignisse. Einschließlich Ermüdung und Asthenie.

Einschließlich erworbene Pigmentlosigkeit der Haare, Ephelides, Verfärbung von Wimpern, Hypopigmentierung der Wimpern, Änderungen der Haarfarbe, Lentigo, Pigmentierungsstörung, Netzhautdepigmentierung, Hautdepigmentierung, Hautverfärbung, Hauthyperpigmentierung, Hauthypopigmentierung, Lentigo solaris, Vitiligo. Einschließlich Augenödem, Schwellung des Auges, Augenlidödem, Schwellung um die Augenhöhle, Periorbitalödem, Schwellung des Augenlids, Pharynxödem, Lippenödem, geschwollene Lippe, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung, Schwellung, geschwollenes Gesicht.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) In der klinischen Studie IMCgp100-202 kam es bei 89 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten zu einem Zytokin-Freisetzungssyndrom (adjudiziert entsprechend den Konsensus-Richtlinien zur graduellen Einstufung durch ASTCT 2019). Unter der CRS-Gesamtinzidenz waren 12 % der Ereignisse vom Grad 1, 76 % vom Grad 2 und 0,8 % vom Grad 3. Die am häufigsten beobachteten Symptome des CRS waren Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung, Hypotonie und Kopfschmerzen. Ereignisse vom Grad 3, die im Zusammenhang mit dem CRS beobachtet werden können, sind Tachykardie, Hypoxie, Angina pectoris, Vorhofflattern und Funktionsstörung des linken Ventrikels. Die Mehrheit (84 %) der CRS-Episoden begann am Tag der Infusionsgabe. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des CRS lag bei 2 Tagen. CRS führte nur selten (1,2 %) zum Absetzen der Behandlung. Alle CRS-Symptome bildeten sich zurück und waren meistens behandelbar mit intravenöser Flüssigkeitsgabe, Antipyretika oder einer Einzeldosis Kortikosteroide. Zwei Patienten (0,8 %) erhielten Tocilizumab. Informationen zum klinischen Management des CRS sind in Abschnitt 4.2, Tabelle 1, zu finden. Akute Hautreaktionen In der Studie IMCgp100-202 traten bei 91 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten akute Hautreaktionen auf, darunter Ausschlag aller Grade (83 %), Pruritus (69 %), Erythem (25 %) und Hautödem (27 %). Die meisten Hautreaktionen waren vom Grad 1 (28 %) oder 2 (44 %), und bei einigen mit KIMMTRAK behandelten Patienten kam es zu Ereignissen vom Grad 3 (21 %). Bei den Patienten, bei denen Ausschlag beobachtet wurde, handelte es sich häufig um Ausschlag (55 %), makulopapulösen Ausschlag (31 %) und Exfoliation der Haut (21 %). Nebenwirkungen vom Grad 3 in Form von Ausschlag wurden bei 5 % der Patienten berichtet und umfassten Ausschlag (2,4 %) und makulopapulösen Ausschlag (1,6 %). Üblicherweise traten akute Hautreaktionen nach jeder der ersten drei KIMMTRAK-Infusionen auf, wobei die Häufigkeit der Reaktionen vom Grad ≥ 3 abnahm (Dosis 1: 17 %, Dosis 2: 10 %, Dosis 3: 8 %, Dosis 4: 3 %). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen akuter Hautreaktionen betrug 1 Tag bei mit KIMMTRAK behandelten Patienten, die mediane Zeit bis zur Verbesserung auf Grad ≤ 1 betrug 6 Tage. Informationen zum klinischen Management akuter Hautreaktionen sind in Abschnitt 4.2, Tabelle 2, zu finden. Erhöhte Leberenzymwerte In der Studie IMCgp100-202, in der 95 % der Patienten bereits Lebermetastasen aufwiesen, war bei 65 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten eine Erhöhung von ALT/AST auf Grad ≥ 1 zu beobachten. Erhöhungen des Bilirubins wurden bei 27 % der Patienten berichtet, wobei diese hauptsächlich mit einer Größenzunahme der Lebermetastasen assoziiert waren. Die Mehrheit der ALT/AST-Erhöhungen auf Grad 3 oder 4 trat im Allgemeinen während der ersten 3 KIMMTRAKInfusionen auf. Bei den meisten Patienten mit ALT/AST-Erhöhungen auf Grad 3 oder 4 verbesserten sich diese innerhalb von 7 Tagen auf Grad ≤ 1.

Immunogenität Behandlungsbedingte ADA (Antikörper gegen Arzneimittel) gegen Tebentafusp wurden bei 33 % bzw. 29 % der Patienten, die Tebentafusp erhielten, in Studie IMCgp100-102 bzw. Studie IMCgp100-202 im gesamten Dosisbereich nachgewiesen. Der mediane Zeitraum bis zur ADABildung betrug 6 bis 9 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Tebentafusp. Es lagen keine Hinweise zur Auswirkung von ADA auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Tebentafusp vor, auch wenn die geringe Anzahl an Patienten, die einen hohen ADA-Titer aufwiesen, keine belastbaren Schlussfolgerungen hinsichtlich der klinischen Bedeutung zulässt. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es liegen keine Informationen zu Überdosierungen von Tebentafusp vor. Im Fall einer Überdosierung müssen Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine angemessene symptomatische Behandlung umgehend eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX75 Wirkmechanismus Tebentafusp ist ein bispezifisches Fusionsprotein, das aus einem T-Zell-Rezeptor (TCR; Steuerdomäne) besteht, der mit einem Antikörperfragment fusioniert ist, das an CD3 (Differenzierungsgruppe 3; Effektordomäne) bindet. Das TCR-Ende bindet mit hoher Affinität an ein gp100-Peptid, das auf der Zelloberfläche von Tumorzellen des uvealen Melanoms vom humanen Leukozyten-Antigen-A*02:01 (HLA-A*02:01) präsentiert wird. Die Effektordomäne bindet an den CD3-Rezeptor der polyklonalen T-Zellen. Bei Bindung der TCR-Steuerdomäne von Tebentafusp an Uveamelanomzellen und der CD3Effektordomäne an polyklonale T-Zellen wird eine immunologische Synapse gebildet. Diese immunologische Synapse führt zur Umleitung und Aktivierung polyklonaler T-Zellen, und zwar unabhängig von deren ursprünglichen TCR-Spezifität. Tebentafusp-aktivierte polyklonale T-Zellen setzen inflammatorische Zytokine und zytolytische Proteine frei, was zur direkten Lyse von Tumorzellen des Uveamelanoms führt. Pharmakodynamische Wirkungen Nach der Behandlung mit Tebentafusp wurde eine vorübergehende und klinisch nicht signifikante Verringerung der Lymphozytenzahl im Blut beobachtet. Die Verringerung der Lymphozyten erfolgte nach Gabe der ersten 3 Dosen am jeweiligen Folgetag und kehrte vor Gabe der Folgedosen auf den Ausgangswert zurück. Nach der Behandlung mit Tebentafusp wurden in Proben, die nach Gabe der ersten drei Dosen genommen wurden, vorübergehende Anstiege der Serumspiegel von entzündungsfördernden

Zytokinen und Chemokinen beobachtet. Maximalspiegel wurden 8 bis 24 Stunden nach der Behandlung mit Tebentafusp beobachtet, und die Spiegel kehrten vor Gabe der Folgedosen auf den Ausgangswert zurück. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Studie IMCgp100-202: Zuvor unbehandeltes metastasiertes uveales Melanom Bei der Studie IMCgp100-202 handelte es sich um eine randomisierte, unverblindete, multizentrische Studie, in die Patienten mit HLA-A*02:01-positivem metastasiertem Uveamelanom aufgenommen wurden, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten durften zuvor keine systemische Behandlung oder lokale (die Leber betreffende) Therapie des metastasierten Uveamelanoms erhalten haben, mit Ausnahme einer vorherigen chirurgischen Resektion der oligometastasierten Erkrankung. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, nach der Fridericia-Formel korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms oder kongenitales Long-QT-Syndrom, akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris vorlagen. Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) entweder Tebentafusp wöchentlich als intravenöse Infusion gemäß dem empfohlenen intraindividuellen Dosierungsschema (Abschnitt 4.2) oder eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung (Pembrolizumab, Ipilimumab oder Dacarbazin) in den zugelassenen Dosen des jeweiligen Arzneimittels bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten unzumutbarer Toxizität. Die Patienten konnten mit Tebentafusp, Pembrolizumab oder Ipilimumab über die Krankheitsprogression hinaus behandelt werden, wenn sie nach Ansicht des Prüfarztes klinisch stabil waren, einen klinischen Nutzen daraus zogen und keine Anzeichen unzumutbarer Toxizität zeigten. Behandlungsunterbrechungen von bis zu 2 aufeinanderfolgenden Wochen waren erlaubt. Die Randomisierung war stratifiziert nach Lactatdehydrogenase(LDH)-Status, einem bekannten prognostischen Faktor für nicht resektierbare oder metastasierte Uveamelanome. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei allen in der Studie randomisierten Patienten. Eine Beurteilung des Tumors wurde alle 12 Wochen durchgeführt. Ein weiterer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Insgesamt wurden 378 Patienten randomisiert. 252 wurden der Tebentafusp-Gruppe zugeteilt und 126 der Gruppe, die eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung (Pembrolizumab: 82 %; Ipilimumab: 12 %; oder Dacarbazin: 6 %) erhielt. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 23– 92 Jahre), darunter 49,5 % ≥ 65 Jahre, 87 % der Patienten waren weiß, 50 % waren weiblich. Der Ausgangswert des ECOG-Performance-Status betrug 0 (72 %), 1 (20,4 %) oder 2 (0,3 %); 36 % wiesen erhöhte LDH-Spiegel auf und 95 % hatten Lebermetastasen. In dieser Studie, IMCgp100-202, erhielten 43 % der Patienten eine Behandlung mit Tebentafusp über die Progression hinaus, ohne dass neue Sicherheitssignale identifiziert wurden. Die mediane Behandlungsdauer mit Tebentafusp über die Progression hinaus betrug 8 Wochen. 21,5 % aller während der Studie verabreichten Tebentafusp-Infusionen wurden nach der Progression verabreicht. Nach Vollendung der primären Wirksamkeitsanalyse durften Patienten aus der Gruppe, die eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung erhielt, in die mit Tebentafusp behandelte Gruppe wechseln. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,4 Monaten favorisierte das aktualisierte Gesamtüberleben weiterhin die mit Tebentafusp behandelte Gruppe (HR = 0,58; 95%-KI 0,44; 0,77). Zum Zeitpunkt der Analyse waren 16 Patienten in die mit Tebentafusp behandelte Gruppe gewechselt. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 zusammengefasst. Abbildung 1 zeigt eine Analyse zum Follow-up von 3 Jahren. Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren 16 Patienten aus der Kontrollgruppe zur Behandlung mit Tebentafusp übergewechselt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-202 Primäre und sekundäre KIMMTRAK Endpunkte (n = 252)

Durch Prüfarzt ausgewählte Behandlung (n = 126)

Gesamtüberleben (OS)1 Anzahl Todesfälle 87 (34,5 %) 63 (50 %) Median Monate (95%-KI) 21,7 (18,6; 28,6) 16,0 (9,7; 18,4) HR (95%-KI)2, 4 0,51 (0,37; 0,71) Stratifizierter Log-Rank p-Wert2 p = < 0,0001 3, 4 Progressionsfreies Überleben (PFS) Anzahl (%) der Patienten mit 198 (78,6 %) 97 (77 %) Ereignis Median in Monaten (95%-KI) 2,9 (2,8; 3,0) 3,3 (3,0; 5,0) HR (95%-KI) 0,73 (0,58; 0,94) Stratifizierter Log-Rank p-Wert2 p = 0,0139 Objektive Ansprechrate (ORR)6 n (%) 6 (4,8) 26 (10,3) 95%-KI 1,8; 10,1 6,9; 14,8 Komplette Remission (CR) 1 (0,4) Partielle Remission (PR) 6 (4,8) 25 (9,9) Stabile Erkrankung (SD)5 16 (12,7) 52 (20,6) Mediane Dauer des Ansprechens Monate (95%-KI) 9,7 (2,7; --) 9,9 (5,6; 22,1) KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio Bei einer vorher festgelegten Zwischenanalyse wurden 150 OS-Ereignisse beobachtet, und es wurde ein Grenzwert für pzur Bestimmung der einsetzenden Wirksamkeit (0,006) durch eine AlphaSpending-Funktion nach Lan-DeMets mit einem Grenzwert vom O‘Brien-Fleming-Typ festgelegt. Zweiseitiger p-Wert bezogen auf Log-Rank-Test stratifiziert nach LDH. Beurteilt durch Prüfarzt anhand RECIST-v1.1-Kriterien. Hazard Ratio basiert auf proportionalem Hazard-Modell stratifiziert nach LDH-Status. Bezogen auf ≥ 24 Wochen. Aktualisiert anhand aller Patienten, die eine Gelegenheit für mindestens 3 radiografische Beurteilungen hatten

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben in der Studie IMCgp100-202 (Analyse zum Follow-up nach 3 Jahren) – ITT-Population

Überlebenswahrscheinlichkeit

Mediane (95%-KI) 1: 21,6 (19,0; 24,3) 2: 16,9 (12,9; 19,5) HR (95%-KI): 0,68 (0,54; 0,87) Medianes Follow-up (95%-KI): 43,3 (40,6; 46,5)

+ ZENSIERT

Zeit (Monate) Prüfarztwahl

Patienten unter Risiko

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; IMCgp100 = Tebentafusp; ITT = Intent-to-Treat

Nach einer Nachbeobachtungszeit von drei Jahren bietet Tebentafusp weiterhin einen erheblichen Überlebensvorteil im Vergleich zu einer Behandlung nach Wahl des Prüfarztes. Studie IMCgp100-102: Zuvor behandeltes metastasiertes uveales Melanom Bei der Studie IMCgp100-102 handelte es sich um eine unverblindete, multizentrische Phase-II-Studie mit 127 Patienten, die entsprechend dem in Abschnitt 4.2 empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden. Die Patienten mussten HLA-A*02:01-positiv sein. Patienten waren geeignet, wenn sie nach mindestens einer vorherigen die Leber betreffenden Therapie oder systemischen Therapie, einschließlich Immuncheckpoint-Inhibitoren, nach Metastasenbildung eine Krankheitsprogression erfahren hatten. Patienten wurden ausgeschlossen beim Vorliegen klinisch signifikanter Herzerkrankungen und vorhandenen symptomatischen oder unbehandelten Hirnmetastasen. Die Messung eines bedeutenden Wirksamkeitsendpunkts beinhaltete die bestätigte ORR, bewertet durch eine unabhängige zentrale Beurteilung (ICR) anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST) v1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten PFS, DCR, DOR und OS. Das mediane Alter betrug 61 Jahre, 50,0 % waren weiblich, 99 % waren weiß, der ECOGPerformance-Status betrug 0 (70 %) oder 1 (30 %) und 96 % der Patienten wiesen Lebermetastasen auf. Vorherige Behandlungen umfassten Immuntherapie (73 % der Patienten), einschließlich Immuncheckpoint-Inhibitoren (PD-1/PD-L1: 65 %; CTLA-4: 31 %), und die Leber betreffende Therapien (45 %). Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-102 sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-102 Primäre und sekundäre Endpunkte

KIMMTRAK (n = 127) 6 (4,7 %) (1,8 %; 10 %) 6 (4,7 %) 23 (18,1 %)

Bestätigte objektive Ansprechrate1 (95%-KI) Komplette Remission (CR) Partielle Remission (PR) Stabile Erkrankung (SD)2 Mediane Dauer des Ansprechens Monate (95%-KI) 8,7 (5,6; 24,5) Bewertet durch unabhängige zentrale Beurteilung anhand RECIST-v1.1-Kriterien. Bezogen auf ≥ 24 Wochen. Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für KIMMTRAK eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung okulärer Melanome gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Die Pharmakokinetik von Tebentafusp scheint innerhalb eines Dosisbereichs von 20 µg bis 68 µg linear und dosisproportional zu sein. Nach wöchentlicher intravenöser Infusion bei Patienten mit metastasiertem Uveamelanom erreichte die maximale Plasmakonzentration (Cmax) 4,2-13,7 ng/ml unmittelbar am Ende der Infusion (t = 0,5 Stunden). Bei einem wöchentlichen Dosierungsschema zeigte sich unter den therapeutischen Zieldosen keine Akkumulation. Verteilung Tebentafusp zeigte keine umfangreiche Verteilung aber ein dem Blutvolumen vergleichbares Verteilungsvolumen (5,25 l). Biotransformation Der Stoffwechselweg von Tebentafusp wurde bislang nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass Tebentafusp ähnlich wie andere therapeutische Proteine über katabolische Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird. Elimination Die Ausscheidung von Tebentafusp wurde bislang nicht vollständig untersucht. Aufgrund seiner Molekülgröße, die nahe der Größenausschlussgrenze der glomerulären Filtration liegt, können geringe Mengen Tebentafusp mit dem Urin ausgeschieden werden. Nach der Anwendung von Tebentafusp bei Patienten mit metastasiertem Uveamelanom lag die geschätzte systemische Clearance bei 4,29 l/Tag, mit einer terminalen Halbwertszeit von 6 bis 8 Stunden. Besondere Patientengruppen Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine signifikante Auswirkung von Gewicht (43 bis 163 kg), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter (23 bis 91 Jahre) auf die Clearance von Tebentafusp. Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Tebentafusp bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Bei Patienten mit leichten (Kreatinin-Clearance [CrCl] im Bereich von 60 bis 89 ml/min) bis mittelschweren (CrCL im Bereich von 30 bis 59 ml/min) Nierenfunktionsstörungen wurde keine Auswirkung auf die Sicherheits- oder Wirksamkeitsparameter festgestellt, und Dosisanpassungen werden nicht empfohlen. Zu Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzt Daten vor (< 5 %) und zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) liegen keine Informationen vor. Leberfunktionsstörungen Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Tebentafusp bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass ALT/AST-Ausgangswerte und -Erhöhungen während der Behandlung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tebentafusp hatten. Dosisanpassungen auf Grundlage der ALT/AST-Spiegel werden nicht empfohlen.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tebentafusp ist ein humanspezifisches Protein, und es gibt keine relevanten Tierspezies, in denen die präklinische Toxikologie von Tebentafusp überprüft werden könnte. Studien zur Karzinogenität und Genotoxizität oder Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität von Tebentafusp wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure-Monohydrat (E 330) Dinatriumhydrogenphosphat (E 339) Mannitol (E 421) Trehalose Polysorbat 20 (E 432) Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre. Nach dem Öffnen Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach dem Öffnen sofort verdünnt und infundiert werden. Nach Zubereitung der Infusionslösung Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Typ-I-Glas-Durchstechflasche, die 0,5 ml Konzentrat enthält, mit einem Brombutylstopfen und einem Flip-off-Verschluss aus Aluminium/Kunststoff. Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen Die Zubereitung der Infusionslösung hat durch eine medizinische Fachkraft unter angemessenen aseptischen Bedingungen während der gesamten Handhabung dieses Arzneimittels zu erfolgen. Die Verdünnung und Zubereitung von Dosierungslösungen hat unter sterilen Bedingungen zu erfolgen. Für die Dosiszubereitung der KIMMTRAK-Infusionslösung dürfen keine geschlossenen Transfersysteme (CSTD) verwendet werden. Parenteralia und Infusionsbeutel sind vor der Anwendung visuell auf Feststoffteilchen und Verfärbung zu kontrollieren, wann immer Lösung und Behältnis dies erlauben. Zubereitung Vor der intravenösen Anwendung muss KIMMTRAK verdünnt werden. Bevor KIMMTRAK für die Verabreichung zubereitet wird, müssen die folgenden Verbrauchsmaterialien bereitgelegt werden: • Sterile 1-ml-Spritzen mit Graduierung mit zwei Nachkommastellen. • Sterile Nadeln. • Humanalbumin; Konzentration je nach Verfügbarkeit. Verfügbare Konzentrationen sind etwa 4 % (40 g/l), 5 % (50 g/l), 20 % (200 g/l), 25 % (250 g/l). • Ein 100-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung: o Der Infusionsbeutel muss aus Polyolefin (PO) (wie etwa Polyethylen [PE] und Polypropylen [PP]) oder Polyvinylchlorid (PVC) hergestellt sein. • Ein steriles, pyrogenfreies 0,2-µm-Inlinefilter-Infusionsset mit geringer Proteinbindung zur Anwendung des finalen Infusionsbeutels. Verdünnung und Verabreichung Für die Zubereitung der finalen KIMMTRAK-Dosis sind 2 Schritte erforderlich: Schritt 1: Vorbereitung des Infusionsbeutels Den Infusionsbeutel unter sterilen Bedingungen folgendermaßen vorbereiten:

a.

Mit einer 1-ml-Spritze und einer sterilen Nadel das berechnete Volumen an Humanalbumin in die Spritze aufziehen (siehe Tabelle 6 unten) und in den 100-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung geben, um eine Endkonzentration von 225 µg/ml bis 275 µg/ml Humanalbumin zu erhalten.

Tabelle 6: Beispiele einer Humanalbumin-Konzentration und zulässige aufgezogene Volumina Humanalbumin-Konzentration Zulässiger Volumenbereich zur Hinzugabe in einen 100-ml-Infusionsbeutel, um eine HumanalbuminKonzentration von 225 µg/ml bis 275 µg/ml zu erhalten 4 % (40 g/l) 0,63 ml (0,57 ml bis 0,69 ml) 5 % (50 g/l) 0,50 ml (0,45 ml bis 0,55 ml) 20 % (200 g/l) 0,13 ml (0,12 ml bis 0,14 ml) 25 % (250 g/l) 0,10 ml (0,09 ml bis 0,11 ml) b. Die verdünnte Lösung durch folgende Schritte vorsichtig homogenisieren: i. Den Infusionsbeutel umdrehen, sodass sich der Anschluss auf der Beuteloberseite befindet. Den Anschluss seitlich antippen, damit jedwede Restlösung in die Gesamtlösung fließt. ii. Aus der umgedrehten Position heraus den Inhalt mischen durch vorsichtiges Drehen des Beutels der Länge nach um 360 Grad (mindestens 5-mal). Der Infusionsbeutel darf NICHT geschüttelt werden. iii. Schritte (i) und (ii) weitere dreimal wiederholen. Schritt 2: Zubereitung der KIMMTRAK-Infusionslösung c.

d.

Mit einer 1-ml-Spritze und einer sterilen Nadel die erforderliche Menge KIMMTRAK 100 Mikrogramm/0,5 ml entsprechend der gewünschten Dosis (siehe Tabelle 7 unten) aufziehen und in den vorbereiteten 100-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml) NatriumchloridInjektionslösung plus Humanalbumin geben. Nadel und Spritze nach dem Transfer NICHT spülen. Die Durchstechflasche mit nicht verwendetem KIMMTRAK entsprechend den nationalen Anforderungen beseitigen. Es darf nicht mehr als eine Dosis aus der Durchstechflasche zubereitet werden.

Tabelle 7: Für die Zugabe in den Infusionsbeutel benötigte KIMMTRAK-Volumina Behandlungstag Dosis (µg) Volumen (ml) KIMMTRAK KIMMTRAK Tag 1 0,10 Tag 8 0,15 Tag 15 und danach 0,34 wöchentlich e.

Den Infusionsbeutel gemäß der in Schritt 1b beschriebenen Vorgehensweise mischen.

Verabreichung • •

•

KIMMTRAK darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die Infusion muss sofort 15 bis 20 Minuten lang über einen entsprechend vorgesehenen Infusionsschlauch verabreicht werden. Es ist ein steriles, pyrogenfreies 0,2-µm-InlinefilterInfusionsset mit geringer Proteinbindung zu verwenden. Dem Patienten ist der gesamte Inhalt des KIMMTRAK-Infusionsbeutels zu verabreichen. Nach Abschluss der KIMMTRAK-Infusion ist der Infusionsschlauch mit einer adäquaten Menge an steriler 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung zu spülen, um sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels verabreicht wurde. KIMMTRAK darf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden. KIMMTRAK darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig durch denselben Infusionsschlauch verabreicht werden.

Aufbewahrung des vorbereiteten Infusionsbeutels

•

•

•

KIMMTRAK enthält kein Konservierungsmittel. Der vorbereitete Infusionsbeutel muss innerhalb von 4 Stunden (inklusive Infusionsdauer) nach der Zubereitung verwendet werden. Innerhalb des 4-Stunden-Fensters darf die Temperatur des KIMMTRAK-Infusionsbeutels 30 °C nicht überschreiten. Wird er nicht sofort verwendet, darf der KIMMTRAK-Infusionsbeutel bis zu 24 Stunden nach der Zubereitung in einem Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden. Dies schließt die Zeit mit ein, die der Infusionsbeutel zum Erreichen der Raumtemperatur benötigt, sowie die Dauer der Infusion. Nach Entnahme aus dem Kühlschrank darf der KIMMTRAK-Infusionsbeutel nicht erneut gekühlt werden. Nicht verwendete KIMMTRAK-Lösung ist nach Ablauf der empfohlenen Aufbewahrungszeit zu entsorgen. INHABER DER ZULASSUNG

Immunocore Ireland Limited Unit 1, Sky Business Centre Dublin 17, D17 FY82 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/22/1630/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 01. April 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.