Kigabeq – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kigabeq 100 mg Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen Kigabeq 500 mg Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Kigabeq 100 mg Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen Jede Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 100 mg Vigabatrin. Kigabeq 500 mg Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen Jede Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 500 mg Vigabatrin. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen Weiße ovale Tabletten. Die Tabletten haben eine Bruchkerbe auf einer Seite und können in gleiche Dosen geteilt werden. Größe 100-mg-Tablette: 9,4 mm x 5,3 mm Größe 500-mg-Tablette: 16,0 mm x 9,0 mm

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Kigabeq wird angewendet bei Kindern im Alter ab 1 Monat bis unter 7 Jahre: zur Behandlung als Monotherapie bei infantilen Spasmen (West-Syndrom). zur Behandlung in Kombination mit anderen Antiepileptika für Patienten mit therapieresistenter partieller Epilepsie (fokale Anfälle) mit oder ohne sekundäre Generalisierung, wenn alle anderen geeigneten Arzneimittelkombinationen sich als unzureichend erwiesen haben oder nicht vertragen wurden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Vigabatrin darf nur von einem Facharzt im Bereich der Epileptologie, Neurologie oder Neuropädiatrie eingeleitet werden. Es sind Vorkehrungen für eine Nachbeobachtung unter der Aufsicht eines Facharztes im Bereich der Epileptologie, Neurologie oder Neuropädiatrie zu treffen. Dosierung Monotherapie bei infantilen Spasmen (West-Syndrom) Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg/kg/Tag. Nachfolgende Dosen können in Schritten von 25 mg/kg/Tag alle 3 Tage bis zur empfohlenen Höchstdosis von 150 mg/kg/Tag auftitriert werden. Vigabatrin sollte zweimal täglich angewendet werden, gemäß untenstehender Tabelle.

Tabelle 1: Anzahl der Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen gemäß Körpergewicht, Anfangsdosis und Dosissteigerung bei infantilen Spasmen Körpergewicht (kg)

Anfangsdosis von 50 mg/kg/Tag

Vorgeschlagene Dosen für den ersten Titrationsschritt (75 mg/kg/Tag) (Tag 3) 1,0 x 100-mg-Tablette, 0,5 x 100-mg-Tablette, morgens morgens 1 x 100-mg-Tablette, abends 1,5 x 100-mg-Tablette, abends 1,5 x 100-mg-Tablette, 1 x 100-mg-Tablette, morgens morgens 1 x 100-mg-Tablette, abends 1,5 x 100-mg-Tablette, abends 1,5 x 100-mg-Tablette, 1 x 100-mg-Tablette, morgens morgens 1,5 x 100-mg-Tablette, abends 2 x 100-mg-Tablette, abends 1,5 x 100-mg-Tablette, morgens 2 x 100-mg-Tablette, morgens 1,5 x 100-mg-Tablette, abends 2,5 x 100-mg-Tablette, abends 2,5 x 100-mg-Tablette, 1,5 x 100-mg-Tablette, morgens morgens 2 x 100-mg-Tablette, abends 2,5 x 100-mg-Tablette, abends 2 x 100-mg-Tablette, morgens 3 x 100-mg-Tablette, morgens 2 x 100-mg-Tablette, abends 3 x 100-mg-Tablette, abends 3,5 x 100-mg-Tablette, 2 x 100-mg-Tablette, morgens morgens 2,5 x 100-mg-Tablette, abends 3,5 x 100-mg-Tablette, abends 0,5 x 500-mg-Tablette, 0,5 x 500-mg-Tablette, morgens morgens 0,5 x 500-mg-Tablette, abends 1 x 500-mg-Tablette, abends

2,5 x 100-mg-Tablette, morgens 4 x 100-mg-Tablette, morgens 3 x 100-mg-Tablette, abends 4 x 100-mg-Tablette, abends

3 x 100-mg-Tablette, morgens 3 x 100-mg-Tablette, abends

4,5 x 100-mg-Tablette, morgens 4,5 x 100-mg-Tablette, abends

3 x 100-mg-Tablette, morgens 3,5 x 100-mg-Tablette, abends

4,5 x 100-mg-Tablette, morgens 1 x 500-mg-Tablette, abends

3,5 x 100-mg-Tablette, morgens 1 x 500-mg-Tablette, morgens 3,5 x 100-mg-Tablette, abends 1 x 500-mg-Tablette, abends

1 x 500-mg-Tablette, morgens 0,5 x 500-mg-Tablette, morgens 1 x 500-mg-Tablette und 1 x 1 x 500-mg-Tablette, abends 100-mg-Tablette, abends 1 x 500-mg-Tablette und 1 x 4 x 100-mg-Tablette, morgens 100-mg-Tablette, morgens 4 x 100-mg-Tablette, abends 1 x 500-mg-Tablette und 1 x 100-mg-Tablette, abends

Therapieresistente partielle Epilepsie (fokale Anfälle) Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 40 mg/kg/Tag.

Vorgeschlagene Dosen für den zweiten Titrationsschritt (100 mg/kg/Tag) (Tag 6) 1,5 x 100-mg-Tablette, morgens 1,5 x 100-mg-Tablette, abends 2 x 100-mg-Tablette, morgens 2 x 100-mg-Tablette, abends 2,5 x 100-mg-Tablette, morgens 2,5 x 100-mg-Tablette, abends 3 x 100-mg-Tablette, morgens 3 x 100-mg-Tablette, abends 3,5 x 100-mg-Tablette, morgens 3,5 x 100-mg-Tablette, abends 4 x 100-mg-Tablette, morgens 4 x 100-mg-Tablette, abends 4,5 x 100-mg-Tablette, morgens 4,5 x 100-mg-Tablette, abends 1 x 500-mg-Tablette, morgens 1 x 500-mg-Tablette, abends 1 x 500-mg-Tablette, morgens 1 x 500-mg-Tablette und 1 x 100-mg-Tablette, abends 1 x 500-mg-Tablette und 1 x 100-mg-Tablette, morgens 1 x 500-mg-Tablette und 1 x 100-mg-Tablette, abends 1 x 500-mg-Tablette und 1 x 100-mg-Tablette, morgens 1 x 500-mg-Tablette und 2 x 100-mg-Tablette, abends 1 x 500-mg-Tablette und 2 x 100-mg-Tablette, morgens 1 x 500-mg-Tablette und 2 x 100-mg-Tablette, abends 1,5 x 500-mg-Tablette, morgens 1,5 x 500-mg-Tablette, abends 1 x 500-mg-Tablette und 3 x 100-mg-Tablette, morgens 1 x 500-mg-Tablette und 3 x 100-mg-Tablette, abends

Empfehlungen für die Erhaltungsdosis basierend auf dem Körpergewicht lauten wie folgt: Körpergewicht: 10 kg bis 15 kg: 0,5 g/Tag bis 1 g/Tag 15 kg bis 30 kg: 1 g/Tag bis 1,5 g/Tag Vigabatrin sollte zweimal täglich angewendet werden, gemäß untenstehender Tabelle. Tabelle 2: Anzahl der Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen gemäß Körpergewicht und Anfangsdosis bei therapieresistenter partieller Epilepsie Körpergewicht (kg)

Anfangsdosis von 40 mg/kg/Tag 0,5 x 100-mg-Tablette, morgens 0,5 x 100-mg-Tablette, abends 0,5 x 100-mg-Tablette, morgens 1 x 100-mg-Tablette, abends 1 x 100-mg-Tablette, morgens 1 x 100-mg-Tablette, abends 1 x 100-mg-Tablette, morgens 1,5 x 100-mg-Tablette, abends 1,5 x 100-mg-Tablette, morgens 1,5 x 100-mg-Tablette, abends 1,5 x 100-mg-Tablette, morgens 2 x 100-mg-Tablette, abends 2 x 100-mg-Tablette, morgens 2 x 100-mg-Tablette, abends 2,5 x 100-mg-Tablette, morgens 2,5 x 100-mg-Tablette, abends 3 x 100-mg-Tablette, morgens 3 x 100-mg-Tablette, abends 3,5 x 100-mg-Tablette, morgens 3,5 x 100-mg-Tablette, abends 3,5 x 100-mg-Tablette, morgens 4 x 100-mg-Tablette, abends 4,5 x 100-mg-Tablette, morgens 4,5 x 100-mg-Tablette, abends 1 x 500-mg-Tablette, morgens 1 x 500-mg-Tablette, abends 1 x 500-mg-Tablette, morgens 1 x 500-mg-Tablette und 1 x 100-mgTablette, abends 1 x 500-mg-Tablette und 1 x 100-mgTablette, morgens 1 x 500-mg-Tablette und 1 x 100-mgTablette, abends

Kigabeq ist zum Einnehmen oder zur Anwendung mittels Magensonde bestimmt. Es wird zweimal täglich angewendet und kann vor oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Die empfohlene Höchstdosis sollte nicht überschritten werden. Wenn sich die Kontrolle der Epilepsie nach einem angemessenen Behandlungsablauf nicht signifikant verbessert, ist die Behandlung mit Vigabatrin abzusetzen. Vigabatrin ist stufenweise und unter engmaschiger medizinischer Überwachung abzusetzen.

Besondere Patientengruppen Nierenfunktionsstörung Da Vigabatrin über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei der Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 60 ml/min Vorsicht geboten. Es ist eine Dosisanpassung in Erwägung zu ziehen. Diese Patienten sprechen ggf. auf eine geringere Erhaltungsdosis an. Die Patienten sind auf Nebenwirkungen wie Sedierung oder Verwirrtheit zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Leberfunktionsstörung Vigabatrin wird nicht durch Leberenzyme metabolisiert; daher besteht keine Notwendigkeit einer Anpassung der Dosis oder der Häufigkeit der Anwendung. Nach der Anwendung von Vigabatrin zeigten sich Auswirkungen auf serologische Tests einiger Leberenzyme, darunter ALT (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche Es gibt im Anwendungsgebiet „infantile Spasmen“ keinen relevanten Nutzen von Kigabeq bei Neugeborenen (jünger als 27 Tage), und es gibt im Anwendungsgebiet „therapieresistente partielle Epilepsie“ (fokale Anfälle) keinen relevanten Nutzen von Kigabeq bei Kindern und Jugendlichen über 7 Jahren. Für die letztgenannte pädiatrische Population sind bereits andere geeignete Vigabatrinhaltige Arzneimittel verfügbar. Art der Anwendung Kigabeq ist zum Einnehmen oder zur Anwendung mittels Magensonde bestimmt und kann vor oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Anwendung mittels Magensonde ist bei Kindern vorzunehmen, die nicht schlucken, aber enteral ernährt werden können. Die Art der Anwendung wird von einem auf Epileptologie, Neurologie oder Neuropädiatrie spezialisierten Facharzt bestimmt. Hinweise zum Auflösen und zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Orale Anwendung Da keine Stabilitätsstudien mit anderen Lösemitteln als Wasser durchgeführt wurden, ist für die Herstellung der Lösung zum Einnehmen ausschließlich Wasser zu verwenden. Wenn die Tabletten vollständig aufgelöst sind, sollte der gesamte Inhalt der Lösung dem Kind unmittelbar direkt aus dem Trinkglas gegeben werden. Wenn das Risiko besteht, dass die Lösung hochgewürgt wird, oder das Kind nicht alt genug ist, um aus einem Glas zu trinken, sollte der gesamte Inhalt der Lösung mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen aufgezogen werden; anschließend ist das Ende der Spritze in den Mund des Kindes zu geben und der Kolben sanft herunterzudrücken. Sobald das Kind die Arzneimittellösung vollständig getrunken hat, ist das Trinkglas mit einem oder zwei Teelöffeln (ca. 5 ml oder 10 ml) Wasser auszuspülen und der Inhalt dem Kind auf dieselbe Weise zu verabreichen. Anwendung mittels Magensonde Bei Patienten, die nicht schlucken können, ist die Anwendung von Kigabeq mittels einer Magensonde möglich. Die Tabletten werden in ca. 5 ml oder 10 ml Wasser aufgelöst, und die dadurch erhaltene Lösung wird mit einer mit Adapter versehenen Spritze in die Sonde gegeben. Die Magensonde sollte anschließend mit 10 ml Wasser durchgespült werden.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten, die Vigabatrin erhielten, wurde eine hohe Prävalenz (ca. 1/3 der Patienten) von Gesichtsfelddefekten berichtet. Die in einer offenen klinischen Studie festgestellten Häufigkeiten sind in Abschnitt 4.8 aufgeführt. Diese Nebenwirkungen setzen in der Regel Monate bis Jahre nach der Vigabatrin-Therapie ein. Das Ausmaß der Gesichtsfeldeinschränkung kann erheblich sein, was praktische Konsequenzen für den Patienten haben kann. Vigabatrin kann einen dauerhaften Sehverlust verursachen. Die meisten Patienten mit perimetrisch bestätigten Defekten waren asymptomatisch. Daher kann diese unerwünschte Wirkung nur mittels systematischer Perimetrie zuverlässig erkannt werden; diese ist in der Regel nur bei Patienten mit einem Entwicklungsalter von mehr als 9 Jahren möglich. Bei jüngeren Patienten ist eine Elektroretinografie anzuwenden (siehe Gesichtsfelddefekte). Verfügbare Daten legen nahe, dass Gesichtsfelddefekte selbst nach Absetzen von Vigabatrin nicht reversibel sind. Eine Verschlechterung von Gesichtsfelddefekten nach Absetzen der Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Vigabatrin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung im Vergleich zu Alternativen angewendet werden. Vigabatrin wird bei Patienten mit bereits vorhandenen klinisch signifikanten Gesichtsfelddefekten nicht empfohlen. Patienten sind zu Beginn einer Behandlung mit Vigabatrin sowie in regelmäßigen Abständen einem systematischen Screening zu unterziehen, um etwaige Gesichtsfelddefekte zu erkennen. Gesichtsfeldtests sollten während der gesamten Behandlungsdauer durchgehend in Abständen von 6 Monaten durchgeführt werden. Die Beurteilung muss nach Absetzen der Therapie 6 bis 12 Monate lang fortgesetzt werden (siehe Gesichtsfelddefekte). Gesichtsfelddefekte Basierend auf den verfügbaren Daten kommt es in der Regel zu einer konzentrischen Einengung des Gesichtsfeldes beider Augen, die gewöhnlich nasal stärker ausgeprägt ist als temporal. Im zentralen Gesichtsfeld (innerhalb 30° Exzentrizität) wird häufig ein ringförmiger nasaler Ausfall beobachtet. Die Gesichtsfelddefekte bei mit Vigabatrin behandelten Patienten reichten von gering bis schwerwiegend. Schwere Fälle sind potenziell behindernd und können durch Tunnelblick gekennzeichnet sein. Es wurde auch von Blindheit in schwerwiegenden Fällen berichtet. Die meisten Patienten mit perimetrisch bestätigten Defekten hatten zuvor nicht spontan Symptome bemerkt, und zwar selbst in Fällen, in denen ein schwerer Defekt durch die Perimetrie festgestellt wurde. Verfügbare Daten legen nahe, dass der Gesichtsfelddefekt selbst nach Absetzen von Vigabatrin nicht reversibel ist. Eine Verschlechterung von Gesichtsfelddefekten nach Absetzen der Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden. Gepoolte Daten aus Prävalenzstudien deuten darauf hin, dass bei 1/3 der mit Vigabatrin behandelten Patienten Gesichtsfelddefekte auftreten. Für Männer kann dieses Risiko höher sein als für Frauen. Die in einer offenen klinischen Studie festgestellten Häufigkeiten sind in Abschnitt 4.8 aufgeführt. In dieser Studie wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen dem Risiko für Gesichtsfelddefekte und der Höhe der Exposition gegenüber Vigabatrin gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Tagesdosis (von 1 Gramm bis über 3 Gramm) als auch bezüglich der Behandlungsdauer (maximal während der ersten drei Jahre). Alle Patienten sollten vor oder kurz nach Beginn der Behandlung mit Vigabatrin eine augenärztliche Konsultation erhalten.

Eine Perimetrie ist bei Kindern in einem Entwicklungsalter von unter 9 Jahren nur selten möglich. Die Behandlungsrisiken müssen sehr sorgfältig gegen den möglichen Nutzen bei Kindern abgewogen werden. Derzeit gibt es keine validierte Methode zur Diagnose oder zum Ausschluss von Gesichtsfelddefekten bei Kindern, bei denen keine standardisierte Perimetrie durchgeführt werden kann. Anhand von Anomalien in Elektroretinogrammen oder bei visuell evozierten Potentialen wurden bei dieser Population die Häufigkeit und Schwere bisher nur indirekt charakterisiert. Eine Elektroretinografie wird bei Säuglingen und Kindern empfohlen, die nicht in der Lage sind, bei der Perimetrie zu kooperieren. Basierend auf den verfügbaren Daten scheinen das erste oszillatorische Potential und die 30-Hz-Flicker-Antwort des Elektroretinogramms mit einem Vigabatrin-assoziierten Gesichtsfelddefekt zu korrelieren. Diese Antworten sind zeitlich verzögert und treten mit geringerer als normaler Amplitude auf. Derartige Veränderungen wurden bei mit Vigabatrin behandelten Patienten ohne Gesichtsfelddefekt nicht beobachtet. Eltern und/oder Pflegepersonen müssen ausführlich über Häufigkeit und Auswirkungen der während der Behandlung mit Vigabatrin entstehenden Gesichtsfelddefekte aufgeklärt werden. Gesichtsfelddefekte werden unter Umständen erst bei schwerer Ausprägung erkannt, und unerkannte mittelschwere Defekte können die Unversehrtheit des Kindes beeinträchtigen. Daher ist bei Baseline (spätestens 4 Wochen nach Behandlungsbeginn) sowie mindestens alle 6 Wochen während der Therapie eine Beurteilung des Sehvermögens vorzunehmen. Die Beurteilung muss nach Absetzen der Therapie 6 bis 12 Monate lang fortgesetzt werden. Verfügbare Daten legen nahe, dass Gesichtsfelddefekte nicht reversibel sind. Wenn im Rahmen der Nachbeobachtung eine Gesichtsfeldeinschränkung beobachtet wird, ist ein stufenweises Absetzen von Vigabatrin in Erwägung zu ziehen. Wird die Entscheidung zur Weiterführung der Behandlung getroffen, sollten (perimetrische) Nachbeobachtungsuntersuchungen in kürzeren Abständen durchgeführt werden, um ein Fortschreiten der Erkrankung oder das Sehvermögen gefährdende Defekte zu erkennen. Vigabatrin sollte nicht gleichzeitig mit anderen retinotoxischen Arzneimitteln angewendet werden. Neurologische und psychiatrische Erkrankungen Aufgrund der Ergebnisse tierexperimenteller Studien zur Sicherheit (siehe Abschnitt 5.3) wird empfohlen, dass mit Vigabatrin behandelte Patienten engmaschig hinsichtlich Nebenwirkungen auf die neurologische Funktion überwacht werden. In seltenen Fällen wurden enzephalopathische Symptome wie ausgeprägte Sedierung, Stupor und Verwirrtheit in Verbindung mit unspezifischer Verlangsamung der Wellenaktivität im Elektroenzephalogramm kurz nach Beginn der Behandlung mit Vigabatrin beschrieben. Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Reaktionen sind höhere Anfangsdosierungen, rascherer Dosisanstieg in größeren Schritten als empfohlen und Niereninsuffizienz. Diese Ereignisse waren nach Reduzierung der Dosis oder Absetzen von Vigabatrin reversibel (siehe Abschnitt 4.8). Abnorme Signale bei der Magnetresonanztomografie Abnorme Veränderungen der Signale bei der Magnetresonanztomografie (MRT), die durch ein erhöhtes T2-Signal sowie eine eingeschränkte Diffusion in einem symmetrischen Muster in Thalamus, Basalganglien, Hirnstamm und Kleinhirn gekennzeichnet sind, wurden bei manchen mit Vigabatrin wegen infantiler Spasmen behandelten Säuglingen beobachtet. In einer retrospektiven epidemiologischen Studie an Säuglingen mit infantilen Spasmen (N = 205) betrug die Prävalenz dieser Veränderungen 22 % bei mit Vigabatrin behandelten Patienten, verglichen mit 4 % der mit anderen Therapien behandelten Patienten.

In der vorstehenden Studie, in der Erfahrung nach der Markteinführung sowie in veröffentlichten Literaturberichten bildeten sich diese Veränderungen in der Regel nach Absetzen der Behandlung wieder zurück. Bei einigen Patienten klang die Läsion trotz fortgesetzter Anwendung ab. Darüber hinaus wurde über Fälle von intramyelinären Ödemen (IME) berichtet, insbesondere bei Säuglingen, die gegen infantile Spasmen behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3). Es wurde berichtet, dass IME nach dem Absetzen von Vigabatrin reversibel sind, und es wird daher empfohlen, Vigabatrin schrittweise abzusetzen, wenn IME beobachtet werden. Bewegungsstörungen einschließlich Dystonie, Dyskinesie und Hypertonie wurden bei mit Vigabatrin wegen infantiler Spasmen behandelten Patienten berichtet. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Vigabatrin ist für jeden Patienten individuell zu bewerten. Wenn während der Behandlung mit Vigabatrin neue Bewegungsstörungen auftreten, ist eine Dosisreduktion oder ein stufenweises Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Bei einigen Patienten können im Zusammenhang mit Vigabatrin die Anfallshäufigkeit erhöht sein bzw. neue Arten von Anfällen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit myoklonischen Anfällen könnten dazu besonders neigen. In seltenen Fällen kann es zu einem neuen myoklonischen Anfall und einer Verschlimmerung eines bestehenden Myoklonus kommen. Diese Phänomene können auch die Folge einer Überdosierung, einer Verminderung der Plasmakonzentrationen gleichzeitig angewendeter anderer Antiepileptika oder ein paradoxer Effekt sein. Ein plötzliches Absetzen kann zu Anfällen aufgrund eines Rebound-Effektes führen. Muss bei einem Patienten die Vigabatrin-Behandlung abgesetzt werden, so wird eine stufenweise Dosisreduzierung über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen empfohlen. Vigabatrin ist bei Patienten mit Psychosen, Depressionen oder Verhaltensproblemen in der Anamnese vorsichtig anzuwenden. Psychiatrische Ereignisse (z. B. Agitiertheit, Depression, anomales Denken, paranoide Reaktionen) wurden während der Behandlung mit Vigabatrin beschrieben. Diese Ereignisse traten sowohl bei Patienten mit als auch bei solchen ohne frühere psychiatrische Störungen auf und waren üblicherweise nach Reduzierung der Dosis oder stufenweisem Absetzen von Vigabatrin reversibel. Suizidgedanken und suizidales Verhalten Suizidgedanken und suizidales Verhalten wurden bei mit Antiepileptika behandelten Patienten in mehreren Anwendungsgebieten berichtet. Im Rahmen einer Metaanalyse von randomisierten placebokontrollierten Studien zu Antiepileptika wurde außerdem ein geringfügig erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten gezeigt. Der Mechanismus dieser Wirkung ist nicht bekannt, und anhand der verfügbaren Daten ist die Möglichkeit eines erhöhten Risikos im Zusammenhang mit Vigabatrin nicht auszuschließen. Daher sind Patienten auf Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten zu überwachen, und es ist eine entsprechende Behandlung in Betracht zu ziehen. Patienten (und Pflegepersonen von Patienten) sind anzuweisen, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten auftreten. Nierenfunktionsstörung Da Vigabatrin über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 60 ml/min Vorsicht geboten. Diese Patienten sollten hinsichtlich Nebenwirkungen wie Sedierung und Verwirrtheit engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Störung von serologischen Untersuchungen

Vigabatrin kann zu einer Abnahme der gemessenen Plasmaaktivität der Alaninaminotransferase (ALT) und, in geringerem Ausmaß, der Aspartataminotransferase (AST) führen. Das Ausmaß der ALT-Suppression variierte Berichten zufolge zwischen 30 % und 100 %. Daher ist die quantitative Bestimmung dieser Leberwerte bei Patienten, die Vigabatrin erhalten, möglicherweise unzuverlässig (siehe Abschnitt 4.8). Vigabatrin kann den Aminosäure-Gehalt im Urin erhöhen, was möglicherweise zu einem falsch positiven Test für bestimmte seltene, genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen (z. B. Alphaaminoadipinaceturie) führen kann. Risiko von Medikationsfehlern Da beide Tablettenstärken (100 mg und 500 mg) gleichzeitig angewendet werden können, können die anzuwendenden Tabletten oder Tablettenhälften verwechselt werden, was das Risiko einer falschen Dosierung birgt. Zur korrekten Identifizierung der Stärke sollte besonders auf die Tablettengröße geachtet werden. Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Da Vigabatrin weder metabolisiert noch an Proteine gebunden wird und kein Induktor der hepatischen metabolisierenden Cytochrom-P450-Enzyme ist, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich. In kontrollierten klinischen Studien wurde jedoch eine allmähliche Abnahme der Phenytoin-Plasmakonzentrationen von 16-33 % beobachtet. Die genaue Art dieser Wechselwirkung ist derzeit nicht geklärt, jedoch ist in den meisten Fällen eine therapeutische Bedeutung unwahrscheinlich. Die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin, Phenobarbital und Natriumvalproat wurden ebenfalls in kontrollierten klinischen Studien untersucht, und es wurden keine signifikanten Wechselwirkungen festgestellt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Dieses Arzneimittel ist nicht für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter vorgesehen. Stillzeit Dieses Arzneimittel ist nicht für die Anwendung bei stillenden Frauen vorgesehen. Fertilität Fertilitätsstudien an Ratten haben keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Kigabeq hat einen großen Einfluss auf die Fähigkeit zur Ausübung gefährlicher Tätigkeiten.

Da Benommenheit in den klinischen Untersuchungen mit Vigabatrin beobachtet wurde, sollten die Patienten bei Therapiebeginn auf diese Möglichkeit hingewiesen werden. In Verbindung mit Vigabatrin wurde häufig über Gesichtsfelddefekte, die die Fähigkeit zur Ausübung gefährlicher Tätigkeiten erheblich beeinträchtigen können, berichtet. Die Patienten sollten auf das Vorhandensein von Gesichtsfelddefekten untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Besondere Vorsicht ist geboten bei Kleinkindern und Kindern, die Fahrrad fahren, klettern oder andere gefährliche Aktivitäten ausüben.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Vigabatrin sind Gesichtsfelddefekte (diese sind mittelschwer bis schwer und treten in der Regel Monate bis Jahre nach der Vigabatrin-Therapie auf), psychiatrische Erkrankungen wie Agitiertheit, Erregung, Aggression, Nervosität, Depression, paranoide Reaktion, Störungen des Nervensystems wie ausgeprägte Sedierung, Stupor und Verwirrtheit. Selten beobachtete Ereignisse sind unter anderem Suizidversuche, Enzephalopathie und Erkrankungen der Retina. Bei manchen Patienten kann es bei einer Behandlung mit Vigabatrin zu einer Erhöhung der Anfallshäufigkeit, einschließlich des Status epilepticus, kommen. Patienten mit myoklonischen Anfällen könnten besonders dazu neigen. In seltenen Fällen kann es zu einem neuen myoklonischen Anfall und einer Verschlimmerung eines bestehenden Myoklonus kommen. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Anwendung vor oder nach der Zulassung von Vigabatrin weltweit gemeldet. Sie sind nicht ausschließlich auf Kinder und Jugendliche beschränkt. Nachstehend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, und zwar nach absteigender Häufigkeit gemäß den folgenden Konventionen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, <1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). SystemoSehr Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht ganklasse häufig bekannt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

Psychiatrische Erkrankungen

Agitiertheit, Hypomanie, Aggression, Manie, Nervosität, Psychose Depression, paranoide Reaktion, Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Somnolenz Sprachstörung, Koordination Kopfschmerz, gestört Schwindel, (Ataxie) Parästhesie, Aufmerksam-

Suizidversuch

Halluzination

Enzephal Optikusopathie neuritis

Auffälligkeiten im Hirn-MRT, intramyelinäre s Ödem

keitsstörung und Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigung (Denkstörungen), Tremor

Augenerkrankungen

Gesichtsfelddefekt

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

(insbesondere bei Säuglingen), (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3), Bewegungsstörungen, einschließlich Dystonie, Dyskinesie und Hypertonie, entweder allein oder in Verbindung mit Auffälligkeiten im MRT

Verschwommenes Sehen, Diplopie, Nystagmus

Erkran- Optikusatrokung der phie Retina (wie z. B. periphere Atrophie der Netzhaut)

Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz

Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Hepatitis

Alopezie

Skelettmus- Arthralgie kulatur-, Bindegewebs - und Knochenerkrankungen Allgemeine Ermüdung Ödem, ErkrankunReizbarkeit gen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen

Gewicht erhöht

Ausschlag

Angioöde m, Urtikaria

Visusverschlechterung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Gesichtsfelddefekte Die Epidemiologie von Gesichtsfelddefekten bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie wurde im Rahmen einer offenen, multizentrischen, vergleichenden Phase-IV-Beobachtungsstudie im Parallelgruppendesign untersucht, an der 734 Patienten ab einem Alter von 8 Jahren mit refraktärer partieller Epilepsie mindestens ein Jahr lang teilnahmen. Die Patienten wurden in drei Behandlungsgruppen aufgeteilt: aktuell mit Vigabatrin behandelte Patienten (Gruppe I), Patienten mit früherer Exposition gegenüber Vigabatrin (Gruppe II) und Patienten, die noch nie gegenüber Vigabatrin exponiert waren (Gruppe III): In der nachstehenden Tabelle sind die Hauptbefunde zum Aufnahmezeitpunkt und die ersten und letzten abschließenden Bewertungen der auswertbaren Population (n = 524) enthalten: Kinder (im Alter von 8 bis 12 Jahren)

Gesichtsfelddefekt mit ungeklärter Ätiologie: - Bei Aufnahme beobachtet - Bei erster abschließender Bewertung beobachtet - Bei letzter abschließender Bewertung beobachtet

Gruppe I 1 N = 38

Gruppe II 2 N = 47

Gruppe III N = 41

1 (4,4 %)

3 (8,8 %)

2 (7,1 %)

4 (10,5 %)

6 (12,8 %)

2 (4,9 %)

(26,3 %)

7 (14,9 %)

3 (7,3 %)

Jugendliche und Erwachsene (> 12 Jahre alt) Gruppe I 3 Gruppe II 4 Gruppe III N = 150 N = 151 N = 97

(34,1 %) (39,3 %)

(19,2 %) (25,8 %)

1 (1,4 %)

(46,7 %)

(31,1 %)

5 (5,2 %)

4 (4,1 %)

Mediane Behandlungsdauer: 44,4 Monate, mittlere tägliche Dosis 1,48 g Mediane Behandlungsdauer: 20,6 Monate, mittlere tägliche Dosis 1,39 g Mediane Behandlungsdauer: 48,8 Monate, mittlere tägliche Dosis 2,10 g Mediane Behandlungsdauer: 23,0 Monate, mittlere tägliche Dosis 2,18 g

Psychiatrische Erkrankungen Während der Vigabatrin-Therapie wurde über psychiatrische Reaktionen berichtet. Diese Reaktionen traten sowohl bei Patienten mit als auch bei solchen ohne frühere psychiatrische Störungen auf und waren in der Regel nach Reduzierung der Dosis oder stufenweisem Absetzen von Vigabatrin reversibel (siehe Abschnitt 4.4). Depression war in klinischen Studien eine häufige psychiatrische Reaktion, erforderte aber nur selten ein Absetzen von Vigabatrin. Enzephalopathie In seltenen Fällen wurden enzephalopathische Symptome wie ausgeprägte Sedierung, Stupor und Verwirrtheit in Verbindung mit unspezifischer Verlangsamung der Wellenaktivität im Elektroenzephalogramm kurz nach Beginn der Behandlung mit Vigabatrin beschrieben. Derartige Reaktionen waren nach Reduzierung der Dosis oder Absetzen von Vigabatrin vollständig reversibel (siehe Abschnitt 4.4).

Untersuchungen Labordaten weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Vigabatrin zu keiner renalen Toxizität führt. Abnahmen der ALT oder AST-Werte, die als Ergebnis der Inhibition dieser Aminotransferasen durch Vigabatrin gewertet werden, wurden beobachtet. Eine Dauerbehandlung mit Vigabatrin kann eine leichte Hämoglobinabnahme bedingen, die jedoch nur selten von klinischer Bedeutung ist. Abnorme Signale bei der Magnetresonanztomografie (MRT) Asymptomatische und vorübergehende Auffälligkeiten im MRT des Gehirns wurden bei einigen mit Vigabatrin wegen infantiler Spasmen behandelten Säuglingen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser MRT-Auffälligkeiten ist unbekannt. Da eine routinemäßige Überwachung mittels MRT in dieser pädiatrischen Population nicht empfohlen wird, ist die Häufigkeit von MRT-Auffälligkeiten auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht zuverlässig abschätzbar. Bei mit Vigabatrin wegen infantiler Spasmen behandelten Patienten wurden Bewegungsstörungen entweder allein oder in Verbindung mit MRT-Auffälligkeiten berichtet, ihre Häufigkeit ist jedoch nicht bekannt. Kinder und Jugendliche Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig: Erregung, Agitiertheit Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Symptome Über Überdosierungen mit Vigabatrin wurde berichtet. Die eingenommene Dosis lag in den meisten Fällen zwischen 7,5 g und 30 g; es wurden jedoch bis zu 90 g eingenommen. In knapp der Hälfte der betreffenden Fälle wurden mehrere Substanzen eingenommen. Von den genannten Symptomen waren Benommenheit oder Koma am häufigsten. Andere, weniger häufig genannte Symptome waren Vertigo, Kopfschmerzen, Psychosen, Atemdepression oder Apnoe, Bradykardie, Hypotonie, Agitiertheit, Reizbarkeit, Verwirrtheit, anormales Verhalten und Sprachstörungen. Behandlung Es gibt kein spezifisches Antidot. Allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten ergriffen werden. Maßnahmen zur Entfernung des noch nicht resorbierten Arzneimittels sollten in Betracht gezogen werden. In einer In-vitro-Studie zeigte sich keine signifikante Adsorption von Vigabatrin durch Aktivkohle. Die Wirksamkeit einer Hämodialyse zur Behandlung der Vigabatrin-Überdosierung ist nicht bekannt. In vereinzelten Fallberichten über Patienten mit Nierenversagen, die Vigabatrin in therapeutischen Dosen erhielten, reduzierte die Hämodialyse die Vigabatrin-Konzentrationen im Plasma um 40 % bis 60 %.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Fettsäure-Derivate, ATC-Code: N03AG04 Wirkmechanismus Vigabatrin ist ein selektiver irreversibler Inhibitor der GABA-Transaminase, des für den Abbau von GABA (Gamma-Aminobuttersäure) verantwortlichen Enzyms. Vigabatrin führt zu einer Erhöhung der Konzentration von GABA, dem wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Gehirn. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Kontrollierte, klinische Langzeitstudien haben gezeigt, dass Vigabatrin als Erstlinientherapie bei Patienten mit infantilen Spasmen sowie als Zusatztherapie bei Patienten mit Epilepsie, die mit einer konventionellen Therapie nicht befriedigend eingestellt werden konnten, ein wirksames Antikonvulsivum ist. Diese Wirksamkeit ist bei Patienten mit partiellen Anfällen besonders ausgeprägt.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Erwachsene Resorption Vigabatrin ist eine wasserlösliche Substanz, die rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf das Ausmaß der VigabatrinResorption. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (tmax) beträgt ca. 1 Stunde. Verteilung Vigabatrin ist weit verteilt, wobei das scheinbare Verteilungsvolumen etwas über dem der gesamten Körperflüssigkeit liegt. Die Bindung an Plasmaproteine ist vernachlässigbar. Die Konzentrationen im Plasma und im Liquor korrelieren linear mit der Dosis innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs. Biotransformation Vigabatrin wird nicht signifikant metabolisiert. Im Plasma wurden keine Metaboliten nachgewiesen. Elimination Vigabatrin wird mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 8 Stunden über die Nieren ausgeschieden. Die orale Clearance (Cl/F) von Vigabatrin beträgt ca. 7 l/h (d. h. 0,10 l/h/kg). Ca. 70 % einer oralen Einzeldosis wurden in den ersten 24 Stunden nach der Dosisgabe als unverändertes Vigabatrin im Urin wiedergefunden. Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge Es besteht keine direkte Korrelation zwischen Plasmakonzentration und Wirksamkeit. Die Wirkdauer des Arzneimittels ist abhängig von der Resyntheserate der GABA-Transaminase. Kinder und Jugendliche Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vigabatrin wurden in Gruppen von sechs Neugeborenen (Alter 15 bis 26 Tage), sechs Säuglingen (5 bis 22 Monate) und sechs Kindern (Alter 4,6 bis 14,2 Jahre) mit refraktärer Epilepsie untersucht.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 37 mg/kg bis 50 mg/kg einer Vigabatrin-Lösung zum Einnehmen betrug die tmax ca. 2,5 Stunden bei Neugeborenen und Säuglingen und 1 Stunde bei Kindern. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Vigabatrin betrug ca. 7,5 Stunden bei Neugeborenen, 5,7 Stunden bei Säuglingen und 5,5 Stunden bei Kindern. Die mittlere orale Cl/F des aktiven SEnantiomers von Vigabatrin bei Säuglingen und Kindern betrug 0,591 l/h/kg bzw. 0,446 l/h/kg.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Untersuchungen zur Sicherheit an Ratte, Maus, Hund und Affe zeigten keine signifikanten Nebenwirkungen von Vigabatrin auf Leber, Nieren, Lunge, Herz oder Gastrointestinaltrakt. Im Gehirn wurden Mikrovakuolen aufgrund eines intramyelinären Ödems in der weißen Substanz bei Ratte, Maus und Hund bei Dosierungen von 30 mg/kg/Tag bis 50 mg/kg/Tag beobachtet. Beim Affen sind diese Läsionen minimal bzw. nicht eindeutig. Sowohl bei der Ratte als auch beim Hund waren sie bei Abbruch der Vigabatrin-Therapie reversibel und bildeten sich sogar bei fortgesetzter Behandlung zurück. Vigabatrin-assoziierte Retinotoxizität wurde bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag oral bei 80 % bis 100 % der Albinoratten festgestellt, nicht aber bei pigmentierten Ratten, Hunden oder Affen. Die Retinaveränderungen bei Albinoratten waren als fokale oder multifokale Störungen der äußeren Körnerschicht charakterisiert, während die anderen Schichten der Netzhaut nicht beeinträchtigt waren. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten keinen negativen Einfluss von Vigabatrin auf die Fertilität oder die Entwicklung von Jungtieren. Es wurden bei Ratten bei Dosen von bis zu 150 mg/kg (3-fache humane Dosis) oder bei Kaninchen bei Dosen bis zu 100 mg/kg keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Bei Kaninchen wurde bei Dosen von 150 mg/kg bis 200 mg/kg jedoch eine leichte Erhöhung der Inzidenz von Gaumenspalten beobachtet. Studien mit Vigabatrin zeigten keine mutagenen oder kanzerogenen Wirkungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Crospovidon Typ B Mannitol (Ph.Eur.) Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre Nach der Herstellung der Lösung zum Einnehmen unverzüglich anwenden. Nach Anbruch: 100 Tage

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Kigabeq 100 mg Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die mit einem kindergesicherten und manipulationssicheren Schraubverschluss aus Polypropylen (PP) verschlossen ist. Packungsgröße: 100 Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen. Kigabeq 500 mg Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die mit einem kindergesicherten und manipulationssicheren Schraubverschluss aus Polypropylen (PP) verschlossen ist. Packungsgröße: 50 Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Auflösen der Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen Ein Trinkglas je nach Alter des Kindes mit einem oder zwei Teelöffeln (ca. 5 ml oder 10 ml) Wasser füllen. Die verordnete Anzahl Kigabeq-Tabletten oder -Tablettenhälften in das Wasser geben. Warten, bis sich die Tablette(n) vollständig aufgelöst hat/haben; die Tabletten lösen sich im Allgemeinen in weniger als einer Minute auf, die Auflösung kann jedoch durch sanftes Umrühren der Lösung zum Einnehmen von Hand beschleunigt werden. Die dadurch erhaltene Lösung ist weißlich und trüb. Dies ist normal und auf das Vorhandensein von nicht-wasserlöslichen sonstigen Bestandteilen zurückzuführen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ORPHELIA Pharma SAS 55 rue de Rivoli 75001 PARIS Frankreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/18/1302/001 EU/1/18/1302/002

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 20. September 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. Juli 2023

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.