Ketoconazole Esteve (previously Ketoconazole HRA) – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ketoconazole Esteve 200 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 200 mg Ketoconazol. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 19 mg Lactose (als Monohydrat). Vollständige Auflistung sonstiger Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette. Gebrochen weiß bis hellcremefarben, rund, 10 mm Durchmesser, bikonvex.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Ketoconazole Esteve wird angewendet zur Behandlung eines endogenen Cushing-Syndroms bei Erwachsenen sowie Jugendlichen über 12 Jahren.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss durch einen Facharzt der Endokrinologie oder inneren Medizin erfolgen, der über geeignete Einrichtungen zur Überwachung der biochemischen Reaktionen verfügt, um die Dosierung entsprechend den therapeutischen Erfordernissen des Patienten auf der Grundlage einer Normalisierung der Cortisolkonzentration einstellen zu können. Dosierung Beginn Die empfohlene Dosierung zu Beginn der Behandlung bei Erwachsenen und Jugendlichen beträgt 400-600 mg/Tag oral, verteilt auf zwei oder drei Einzeldosen; diese Dosis kann schnell auf 800-1.200 mg/Tag, verteilt auf zwei oder drei Einzeldosen, erhöht werden. Zu Beginn der Behandlung ist das freie Cortisol im Urin über einen 24-stündigen Zeitraum im Abstand von einigen Tagen/Wochen zu kontrollieren. Anpassung der Dosierung Die tägliche Dosis von Ketoconazol ist periodisch auf individueller Grundlage anzupassen mit dem Ziel, die Konzentration des freien Cortisols im Urin und/oder des Cortisols im Plasma zu normalisieren.

- Eine Steigerung der Dosis um 200 mg/Tag alle 7 bis 28 Tage kann in Betracht gezogen werden, falls die Konzentration des freien Cortisols im Urin und/oder des Cortisols im Plasma oberhalb des normalen Bereichs liegen, solange der Patient die Dosis toleriert. - Eine Erhaltungsdosis von 400 mg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 1.200 mg/Tag bei oraler Einnahme, verteilt auf 2 bis 3 Dosen, kann zur Wiederherstellung einer normalen Cortisolkonzentration erforderlich sein. In der Mehrzahl der Publikationen variiert die Erhaltungsdosis zwischen 600 mg/Tag und 800 mg/Tag. - Nach Erreichen der effektiven Dosis von Ketoconazol kann die Überwachung der Konzentration des freien Cortisols im Urin und/oder des Cortisols im Plasma alle 3 bis 6 Monate durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). - Im Fall einer Nebennierenrindeninsuffizienz und abhängig von der Schwere des Ereignisses ist die Dosierung von Ketoconazol um mindestens 200 mg/Tag zu verringern oder die Behandlung vorübergehend auszusetzen und/oder zusätzlich eine Corticosteroid-Behandlung durchzuführen, bis die Insuffizienz erfolgreich behandelt worden ist. Anschließend kann die Behandlung mit Ketoconazol bei niedrigerer Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4). - Die Behandlung mit Ketoconazol kann umgehend und ohne eine schrittweise Senkung der Dosis ausgesetzt werden, wenn eine Änderung der Behandlungsstrategie (z. B. operativer Eingriff) erwünscht ist. Überwachung der Leberfunktion Unbedingt vor Beginn der Behandlung durchzuführen ist: - die Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, γ-GT und alkalische Phosphatase) und Bilirubin zu messen - den Patienten über die Risiken einer Hepatotoxizität einschließlich des Abbruchs der Behandlung und der unverzüglichen Benachrichtigung des Arztes bei Unwohlsein oder bei Auftreten von Symptomen wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Ikterus, Abdominalschmerzen oder dunklem Urin zu informieren. Bei Auftreten eines dieser Symptome ist die Behandlung sofort abzubrechen und eine Prüfung der Leberfunktion durchzuführen. Aufgrund der bekannten Hepatotoxizität von Ketoconazol darf die Behandlung nicht bei Patienten aufgenommen werden, deren Leberenzymwerte mehr als 2-fach über der Obergrenze des Normalwerts liegen (siehe Abschnitt 4.3). Während der Behandlung: - ist eine intensive klinische Nachsorge erforderlich - ist die Messung der Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, γ-GT und alkalische Phosphatase) und Bilirubin in kurzen Abständen durchzuführen: o o o

wöchentlich während des ersten Monats nach Aufnahme der Behandlung anschließend monatlich für einen Zeitraum von 6 Monaten wöchentlich während des ersten Monats im Anschluss an eine Erhöhung der Dosis.

Im Fall eines Anstiegs auf erhöhte Leberenzymwerte, welche die Obergrenze der normalen Konzentration um weniger als das Dreifache übersteigen, ist eine häufigere Beobachtung der Leberfunktion durchzuführen und die Tagesdosis um mindestens 200 mg zu verringern. Im Fall eines Anstiegs auf erhöhte Leberenzymwerte, welche die Obergrenze der normalen Konzentration um mindestens das Dreifache oder mehr übersteigen, ist die Behandlung mit Ketoconazol umgehend abzubrechen und aufgrund des Risikos einer schwerwiegenden Hepatotoxizität nicht wieder aufzunehmen. Die Einnahme von Ketoconazol ist umgehend einzustellen, falls sich klinische Symptome einer Hepatitis entwickeln. Bei langfristiger Behandlung (länger als 6 Monate): Obwohl Hepatotoxizität gewöhnlich bei Aufnahme der Behandlung und während der ersten sechs Monate der Behandlung beobachtet wird, hat eine Überwachung der Leberenzymwerte gemäß medizinischen Kriterien zu erfolgen. Als Vorsichtsmaßnahme hat die Überwachung der Leberenzymwerte bei Dosiserhöhung im Anschluss an die ersten sechs Monate der Behandlung während eines Monats wöchentlich zu erfolgen.

Dosierungsschema für Erhaltungstherapie Eine anschließende Erhaltungstherapie kann gemäß einer der beiden nachstehenden Vorgehensweisen erfolgen: - Block-only-Therapie: Die Erhaltungsdosis von Ketoconazol kann wie obenstehend beschrieben weitergeführt werden. - Block-and-Replace-Therapie: Die Erhaltungsdosis von Ketoconazol wird um weitere 200 mg erhöht, zusätzlich wird eine begleitende Corticosteroid-Substitutionstherapie eingeleitet (siehe Abschnitt 4.4). Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Für die Anwendung von Ketoconazol bei Patienten über 65 Jahren liegen nur im begrenztem Umfang Daten vor, es bestehen jedoch keine Anzeichen dafür, dass eine bestimmte Dosisanpassung für diese Patientengruppe erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Zwar liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor, jedoch unterscheidet sich die Pharmakokinetik von Ketoconazol für Patienten mit Niereninsuffizienz nicht signifikant von der gesunder Patienten. Daher besteht für diese Patientengruppe keine Empfehlung hinsichtlich einer spezifischen Dosisanpassung. Leberfunktionsstörung Es besteht eine Gegenanzeige hinsichtlich Ketoconazol für Patienten mit akuter oder chronischer Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.3). Bei Patienten mit Leberenzymwerten, die die Obergrenze des Normalwertes um mehr als das Zweifache überschreiten, darf die Behandlung nicht begonnen werden. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ketoconazole Esteve bei Kindern im Alter unter 12 Jahre ist nicht erwiesen. Die zurzeit vorhandenen Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, aber eine Empfehlung zur Dosierung kann nicht gegeben werden. Art der Anwendung Zum Einnehmen.

4.3. Gegenanzeigen

-

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

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Überempfindlichkeit gegen jegliche Imidazol enthaltende Antimyotika

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Akute oder chronische Lebererkrankung und/oder bei Leberenzymwerten mehr als 2-fach über der Obergrenze des Normalwerts (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

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Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

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Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

-

Angeborene oder belegte erworbene QTc-Verlängerung

-

Gleichzeitige Behandlung mit einem der folgenden Arzneimittel, durch die es zu Wechselwirkungen und potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen kommen kann (siehe Abschnitt 4.5): o

CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin) aufgrund des erhöhten Risikos von Skelettmuskel-Toxizität einschließlich Rhabdomyolyse

o

Eplerenon aufgrund eines erhöhten Risikos von Hyperkaliämie und Hypotonie

o

Substanzen mit potenziell erhöhter Plasmakonzentration und mit QT-verlängerndem Potenzial: Methadon, Disopyramid, Chinidin, Dronedaron, Pimozid, Sertindol, Saquinavir (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich), Ranolazin, Mizolastin, Halofantrin

o

Dabigatran aufgrund erhöhten Blutungsrisikos

o

Triazolam, orales Midazolam und Alprazolam aufgrund des Potenzials längerer oder stärkerer Sedierung und Atemdepression

o

Ergotalkaloide (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin) aufgrund des erhöhten Risikos eines Ergotismus und anderer schwerwiegender unerwünschter vasospastischer Nebenwirkungen

o

Lurasidon

o

Quetiapin aufgrund des erhöhten Toxizitätsrisikos

o

Telithromycin und Clarithromycin bei Patienten mit schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikos einer Hepatotoxizität und Verlängerung des QT-Intervalls

o

Felodipin, Nisoldipin aufgrund des erhöhten Risikos eines Ödems und dekompensierter Herzinsuffizienz

o

Colchicin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen

o

Irinotecan aufgrund der Veränderung der Biotransformation dieses Arzneimittels

o

Everolimus, Sirolimus (auch bekannt als Rapamycin) aufgrund der Erhöhung der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel

o

Vardenafil bei Männern über 75 Jahren aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen

o

Paritaprevir/Ombitasvir (Ritonavir) aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen

o o

Fesoterodin und Solifenacin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Tolvaptan zur Behandlung einer Krankheit mit Namen „Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormonsekretion“

Die obenstehende Auflistung ist nicht als vollständige Auflistung aller Substanzen zu verstehen, bei denen Wechselwirkungen mit Ketoconazol und potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten können.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überwachung der Leberfunktion Leberenzyme sind bei allen Patienten zu überwachen, denen Ketoconazol gegeben wird. Aufgrund des Risikos einer schwerwiegenden Hepatotoxizität ist eine intensive Nachsorge erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Überwachung der Nebennierenfunktion Die Nebennierenfunktion ist in regelmäßigen Abständen zu überwachen, da es während der Behandlung bei relativem Cortisolmangel zu einer Nebennierenrindeninsuffizienz kommen kann, und zwar aufgrund eines erhöhten Glucocorticoidbedarfs (z. B. in Belastungssituationen, bei chirurgischen Eingriffen oder Infektionen) und/oder im Fall einer Überbehandlung mit Ketoconazol (bei mit Block-only-Therapie behandelten Patienten) oder bei unzureichender Glucocorticoid-Ersatzbehandlung (bei mit Block-and-Replace-Therapie behandelten Patienten). Die Werte von Serum- oder Plasma- und/oder Speichel-Cortisol und/oder freiem Cortisol im Urin sind mindestens für eine Woche nach Beginn der Behandlung mit Ketoconazol und danach periodisch zu überwachen. Nach Normalisierung der Werte von freiem Cortisol im Urin/Serum-/Plasma-Cortisol oder deren Annäherung an den Zielwert und Etablierung der wirksamen Dosis von Ketoconazol kann die Überwachung alle 3 bis 6 Monate erfolgen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosisanpassung bei Nebennierenrindeninsuffizienz).

Alle Patienten sind zu überwachen und über die Anzeichen und Symptome eines Hypocortisolismus zu informieren (z. B. Schwächegefühl, Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Hypotonie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie und/oder Hypoglykämie). Falls klinische Symptome auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz hindeuten, sind die Cortisolwerte zu messen und Ketoconazol ist vorübergehend auszusetzen oder die Dosis ist zu reduzieren. Falls notwendig, sollte eine Corticosteroid-Substitutionstherapie eingeleitet werden. Die Einnahme von Ketoconazol kann anschließend bei geringerer Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Block-and-Replace-Therapie Mit einer Block-and-Replace-Therapie behandelte Patienten müssen darüber in Kenntnis gesetzt werden, ihre Glucocorticoid-Ersatzbehandlung unter Belastungsbedingungen anzupassen (siehe Abschnitt 4.2). Darüber hinaus sind die Patienten mit einem Notfallausweis sowie einem Notfall-Glucocorticoid-Set auszustatten. Überwachung des QTc-Intervalls Die Überwachung einer möglichen Auswirkung auf das QTc-Intervall ist ratsam. Ein EKG ist durchzuführen: -

Vor dem Beginn der Behandlung mit Ketoconazol Innerhalb einer Woche nach dem Beginn der Behandlung Anschließend wie klinisch indiziert.

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es das QTc-Intervall verlängert (siehe Abschnitt 4.5), wird eine EKG-Überwachung empfohlen. Empfängnisverhütung Weiblichen Patienten sind umfangreiche Informationen zur Schwangerschaftsprävention zukommen zu lassen. Als Mindestanforderung müssen gebärfähige Frauen eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung verwenden (siehe Abschnitt 4.6). Verringerter Säuregrad des Magens Ein verringerter Säuregrad beeinträchtigt die Absorption. Säuren neutralisierende Arzneimittel (z. B. Aluminiumhydroxid) dürfen während mindestens 2 Stunden nach Einnahme von Ketoconazol nicht gegeben werden. Bei Patienten mit Achlorhydrie, z. B. bestimmten AIDS-Patienten und Säuresekretionshemmer einnehmenden Patienten (z. B. H2-Antagonisten, Protonenpumpenhemmer) wird die Gabe von Ketoconazol zusammen mit einem säurehaltigen Getränk empfohlen (z. B. Cola, Orangensaft). Falls Säuresekretionshemmer zur begleitenden Medikation hinzugefügt oder von derselben entfernt werden, ist die Dosierung von Ketoconazol den Cortisolwerten entsprechend anzupassen. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Ketoconazol besitzt ein hohes Potenzial zu Wechselwirkungen mit klinisch wichtigen Arzneimitteln. Ketoconazol wird hauptsächlich von CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Einnahme stark CYP3A4-enzyminduzierender Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol beeinträchtigen. Zu Beginn der Behandlung mit Ketoconazol ist die begleitende Gabe anderer Arzneimittel zu prüfen, da Ketoconazol als starker CYP3A4-Hemmer bekannt ist. Die Fachinformation/SmPC begleitend angewendeter Arzneimittel ist auf Empfehlungen hinsichtlich der Gabe zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern zu konsultieren. Ketoconazol ist ein starker CYP3A4-Hemmer: Die Inhibition von CYP3A4 durch Ketoconazol kann die Exposition von Patienten gegenüber einer Reihe durch dieses enzymatische System metabolisierter Arzneimittel verstärken (siehe Abschnitt 4.5).

Ketoconazol ist darüber hinaus ein starker P-gp-Hemmer: Die Inhibition von P-gp durch Ketoconazol kann die Exposition von Patienten gegenüber Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, verstärken (siehe Abschnitt 4.5). Von CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel und/oder P-gp-Substrate, deren QT-Intervall verlängernde Wirkung bekannt ist, können kontraindiziert oder nicht empfohlen werden. Dies ist abhängig von 1.) der beobachteten oder erwarteten Wirkung von Ketoconazol auf diese Arzneimittel (d. h. eine sich daraus ergebende erhöhte Plasmakonzentration, AUC, Cmax der Arzneimittel) und 2.) der bekannten therapeutischen Breite der Arzneimittel. Einige Kombinationen können zu einem erhöhten Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien führen, einschließlich einer Torsade de pointes, einer potenziell tödlichen Herzrhythmusstörung (siehe Tabelle 1 Wechselwirkungen und Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung, Abschnitt 4.5). Anwendung zusammen mit hepatotoxischen Arzneimitteln Die gleichzeitige Einnahme von Ketoconazol und anderen Arzneimitteln mit bekannter potenziell hepatotoxischer Wirkung (z. B. Paracetamol) ist nicht empfehlenswert, da die Kombination zu einem erhöhten Risiko einer Schädigung der Leber führen kann. Anwendung zusammen mit Pasireotid Die gleichzeitige Einnahme von Ketoconazol und Pasireotid ist nicht empfehlenswert, da die Kombination zu QT-Verlängerung bei Patienten mit bekannten Herzrhythmuserkrankungen führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Gleichzeitig auftretende entzündliche Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen Nach Remission eines Cushing-Syndroms einschließlich der Behandlung mit Ketoconazol wurde eine Verschlechterung oder Entwicklung entzündlicher Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen beschrieben. Patienten mit Cushing-Syndrom und gleichzeitig auftretenden entzündlichen Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen sind daher nach der Normalisierung der Cortisolwerte mit Ketoconazol entsprechend zu überwachen. Alkohol Patienten ist während der Behandlung vom Alkoholkonsum abzuraten (siehe Abschnitt 4.5). Warnhinweis zu sonstigen Bestandteilen Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucosegalactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, für die während der Behandlung mit Ketoconazol eine Gegenanzeige besteht und die zu potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen können: o o o o o o o

CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin) aufgrund des erhöhten Risikos von Skelettmuskel-Toxizität einschließlich Rhabdomyolyse Eplerenon aufgrund eines erhöhten Risikos von Hyperkaliämie und Hypotonie Substanzen mit potenziell erhöhter Plasmakonzentration und mit QT-verlängerndem Potenzial: Methadon, Disopyramid, Chinidin, Dronedaron, Pimozid, Sertindol, Saquinavir (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich), Ranolazin, Mizolastin, Halofantrin Dabigatran aufgrund erhöhten Blutungsrisikos Triazolam, orales Midazolam und Alprazolam aufgrund des Potenzials längerer oder stärkerer Sedierung und Atemdepression Ergotalkaloide (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin) aufgrund des erhöhten Risikos eines Ergotismus und anderer schwerwiegender unerwünschter vasospastischer Nebenwirkungen Lurasidon

o o o o o o o o o o

Quetiapin aufgrund des erhöhten Toxizitätsrisiko Telithromycin und Clarithromycin bei Patienten mit schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikos einer Hepatotoxizität und Verlängerung des QT-Intervalls Felodipin, Nisoldipin aufgrund des erhöhten Risikos eines Ödems und dekompensierter Herzinsuffizienz Colchicin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikos schwerwiegender unerwünschter Nebenwirkungen Irinotecan aufgrund der Veränderung der Biotransformation dieses Arzneimittels Everolimus, Sirolimus (auch bekannt als Rapamycin) aufgrund der Erhöhung der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel Vardenafil bei Männern über 75 Jahren aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen Paritaprevir/Ombitasvir (Ritonavir) aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen Fesoterodin und Solifenacin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Tolvaptan zur Behandlung einer Krankheit mit Namen „Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormonsekretion“

Die obenstehende Auflistung ist nicht als vollständige Auflistung aller Substanzen zu verstehen, bei denen Wechselwirkungen mit Ketoconazol und potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten können. Arzneimittel, die die Absorption von Ketoconazol beeinträchtigen Arzneimittel, die den Säuregrad des Magens beeinflussen, beeinträchtigen die Absorption von Ketoconazol (siehe Abschnitt 4.4) Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Biotransformation von Ketoconazol Ketoconazol wird hauptsächlich vom Cytochrom CYP3A4 metabolisiert. Enzyminduzierende Arzneimittel wie Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid, Nevirapin, Mitotan und Phenytoin können die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol signifikant reduzieren. Von der Anwendung von Ketoconazol mit starken Enzyminduktoren wird abgeraten. Starke CYP3A4-Hemmer (z. B. Virostatika wie Ritonavir, Ritonavir-verstärktes Darunavir und Ritonavir-verstärktes Fosamprenavir) können die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol erhöhen; bei der Einnahme dieser Arzneimittel zusammen mit Ketoconazol ist Vorsicht walten zu lassen und die Patienten sind intensiv hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Nebennierenrindeninsuffizienz zu überwachen. Die Dosierung von Ketoconazol ist entsprechend anzupassen. Wirkungen von Ketoconazol auf die Biotransformation anderer Arzneimittel -

Ketoconazol ist ein starker CYP3A4-Hemmer und kann die Biotransformation von Arzneimitteln hemmen, welche durch dieses Enzym metabolisiert werden. Dies kann zu einer Verstärkung und/oder Verlängerung von deren Wirkungen einschließlich von Nebenwirkungen führen. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ketokonazol ein CYP1A2-Hemmer ist und CYP2A6 und 2E1 nicht signifikant hemmt. In klinisch relevanten Konzentrationen kann die Hemmung von CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 und 2D6 durch Ketoconazol nicht ausgeschlossen werden. Ketoconazol kann den Transport von Arzneimitteln durch P-gp hemmen, was zu einer erhöhten Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen kann. In In-vitro-Studien wurde eine Hemmung von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) festgestellt. Die Daten weisen darauf hin, dass ein Risiko einer Interaktion mit BCRP-Substraten auf der systemischen Ebene mit sehr hohen Ketoconazoldosierungen nicht ausgeschlossen werden kann. Jedoch kann Ketoconazol im Darmbereich bei klinisch relevanten Konzentrationen als BCRP-Hemmer fungieren. In Anbetracht der schnellen Absorption von Ketoconazol ist die Einnahme von BCRP-Substraten um 2 Stunden nach der Einnahme von Ketoconazol zu verschieben.

Tabelle 1: Wechselwirkungen und Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung Wechselwirkungen zwischen Ketoconazol und anderen Arzneimitteln werden in der untenstehenden Tabelle aufgeführt (Zunahme gekennzeichnet mit „↑“, Abnahme mit „↓“, keine Veränderung mit „↔“). Der untenstehend angegebene Grad der Wechselwirkungen stellt keinen absoluten Wert dar und kann von der gegebenen Ketoconazoldosis abhängen, d. h. viele Ergebnisse wurden für eine Ketoconazoldosis von 200 mg berichtet, weshalb bei höherer Dosierung und/oder kürzeren Dosierungsintervallen stärkere Wechselwirkungen zu erwarten sind. Die folgende Auflistung ist nicht als vollständige Auflistung der Wechselwirkungen zwischen Ketoconazol und anderen Arzneimitteln zu verstehen. Arzneimittel nach Behandlungsbereich Analgetische Opioide Methadon

Zu erwartende Auswirkung auf Arzneimittelspiegel

Empfehlung für die gleichzeitige Anwendung

Potenziell ↑ von Methadon- Plasmakonzentrationen

Buprenorphin i.v. und sublingual

Buprenorphin: AUC: ↑ 1,5-fach Cmax: ↑ 1,7-fach Potenziell ↑ von Alfentanil- und Fentanyl-Plasmakonzentrationen

Kontraindiziert aufgrund erhöhten Risikos schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse einschließlich QT-Verlängerung und Torsade de pointes, oder Atem- bzw. ZNS-Depression Sorgfältige Überwachung. Die Buprenorphindosis ist anzupassen. Sorgfältige Überwachung von Nebenwirkungen (Atemdepression, Sedierung) empfehlenswert. Möglicherweise ist eine Senkung der Alfentanil- und Fentanyldosis notwendig. Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Oxycodondosis notwendig.

Alfentanil, Fentanyl

Oxycodon Antiarrhythmika Disopyramid Chinidin Dronedaron

Digoxin

↑ von Oxycodon-Plasmakonzentrationen beobachtet Potenziell ↑ von Disopyramid- und Chinidin-Plasmakonzentrationen Die wiederholte Gabe von 200 mg Ketoconazol täglich führte zu einer 17-fachen Zunahme der Exposition gegenüber Dronedaron Potenziell ↑ von Digoxin-Plasmakonzentrationen

Kontraindiziert aufgrund Risikos schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse einschließlich QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.3). Die sorgfältige Überwachung der Digoxinwerte wird empfohlen.

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Cilostazol

Warfarin und andere cumarinähnliche Arzneimittel Edoxaban

Antikonvulsiva Carbamazepin Phenytoin

Antidiabetika Repaglinid Saxagliptin

Tolbutamid Antiinfektiva Rifabutin Rifampicin Isoniazid

Dabigatran: AUC: ↑ 2,6-fach Cmax: ↑ 2,5-fach Rivaroxaban: AUC: ↑ 2,6-fach Cmax: ↑ 1,7-fach Apixaban AUC: ↑ 2-fach Cmax: ↑ 1,6-fach Cilostazol: AUC: ↑ 2,2-fach

Kontraindiziert aufgrund erhöhten Blutungsrisikos (siehe Abschnitt 4.3). Nicht empfohlen aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos. Nicht empfohlen aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos.

Die pharmakologische Gesamtaktivität von Cilostazol nimmt bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol um 35 % zu. Potenziell ↑ von Warfarin-Plasmakonzentrationen AUC: ↑ 1,8-fach Cmax: ↑ 1,8-fach

Potenziell ↑ von Carbamazepin- und Phenytoin-Plasmakonzentrationen Potenziell ↓ von KetoconazolPlasmakonzentrationen erwartet. (CYP3A-Enzyminduktion)

Sorgfältige Überwachung. Eine Dosis von 50 mg zweimal täglich wird bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol empfohlen. Sorgfältige Überwachung. INR (International Normalized Ratio)-Überwachung empfohlen. Die Dosis von Edoxaban muss bei begleitender Anwendung verringert werden und die Fachinformation/SmPC für Edoxoban ist zu konsultieren. Nicht empfohlen. (Siehe auch „Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Biotransformation von Ketoconazole Esteve“).

Repaglinid: AUC: ↑ 1,2-fach Cmax: ↑ 1,2 fach Saxagliptin: AUC: ↑ 2,5-fach Cmax: ↑ 1,6-fach Einhergehend mit einer Abnahme der entsprechenden Werte des aktiven Metabolits Tolbutamid: AUC: ↑ 1,7-fach

Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Repagliniddosis erforderlich. Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Saxagliptindosis erforderlich.

Potenziell ↑ von RifabutinPlasmakonzentrationen. Potenziell ↓ von KetoconazolPlasmakonzentrationen erwartet. (CYP3A4-Enzyminduktion)

Nicht empfohlen. (Siehe auch „Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Biotransformation von Ketoconazole Esteve“).

Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Tolbutamiddosis erforderlich.

Telithromycin Clarithromycin

Telithromycin: AUC: ↑ 2-fach Cmax: ↑ 1,5-fach Potenziell ↑ von Clarithromycin-Plasmakonzentrationen

Isavuconazole

AUC: ↑ 5-fach Cmax: ↑ 1,1-fach

Praziquantel

↑ von Praziquantel-Plasmakonzentrationen beobachtet

Arzneimittel gegen Migräne Ergotalkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin, Methylergometrin (Methylergonovin) Eletriptan Antineoplastika Irinotecan

Sunitinib Dasatinib Lapatinib Nilotinib Erlotinib Dabrafenib Cabozantinib

Potenziell ↑ von Ergotalkaloid-Plasmakonzentrationen

Eletriptan: AUC: ↑ 5,9-fach Cmax: ↑ 2,7-fach Irinotecan: AUC: ↑ 2,1-fach

Sunitinib: AUC: ↑ 1,5-fach Cmax: ↑ 1,5-fach Lapatinib: AUC: ↑ 3,6-fach Nilotinib: AUC: ↑ 3,0-fach Erlotinib: AUC: ↑ 1,9-fach Cmax: ↑ 1,7-fach Dasatinib: ↑ von Dasatinib-Plasmakonzentrationen beobachtet Dabrafenib: AUC: ↑ 1,7-fach Cmax: ↑ 1,3-fach Cabozantinib AUC: ↑ 1,4-fach

Nicht empfohlen. Kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion aufgrund Risikos einer QT-Intervallverlängerung und schwerwiegenden unerwünschten Leberreaktionen (siehe Abschnitt 4.3). Nicht empfohlen aufgrund erhöhten Risikos von Nebenwirkungen von Isavuconazole. Die Fachinformation/SmPC für Isavuconazole ist zu konsultieren. Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Praziquanteldosis erforderlich. Kontraindiziert aufgrund erhöhten Risikos eines Ergotismus und anderer schwerwiegender vasospastischer Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.3). Nicht empfohlen.

Kontraindiziert aufgrund Veränderung der Biotransformation dieses Arzneimittels (siehe Abschnitt 4.3). Nicht empfohlen aufgrund Risikos einer erhöhten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln und QT-Verlängerung.

Ibrutinib

Crizotinib

Bortezomib Busulfan Docetaxel Imatinib Cabazitaxel

Paclitaxel

Vincristin, Vinblastin (Vincaalkaloide)

Antipsychotika, Angstlöser und Hypnotika Triazolam Alprazolam Midazolam oral

Cmax: ↔ Ibrutinib: AUC: ↑ 24-fach Cmax: ↑ 29-fach

Nicht empfohlen aufgrund potenzieller Erhöhung der Toxizität in Verbindung mit Ibrutinib.

Crizotinib AUC: ↑ 3,2-fach Cmax: ↑ 1,4-fach

Nicht empfohlen aufgrund des Risikos einer QT-Intervallverlängerung und schwerwiegenden unerwünschten Leberreaktionen.

Bortezomib: AUC: ↑ 1,4-fach Imatinib: AUC: ↑ 1,4-fach Cmax: ↑ 1,3-fach ↑ von Docetaxel-Plasmakonzentrationen beobachtet Potenziell ↑ von BusulfanPlasmakonzentrationen Cabazitaxel AUC: ↑ 1,3-fach Paclitaxel: Keine Veränderung der Plasmakonzentration mit Paclitaxel-Konzentrat nachgewiesen. Keine Studien mit an Albumin gebundenen Nanopartikeln durchgeführt. Potenziell ↑ von Vincaalkaloid-Plasmakonzentrationen.

AUC: ↑ beobachtet Cmax: ↑ beobachtet

Lurasidon

Lurasidon: AUC: ↑ 9-fach Cmax: ↑ 6-fach

Pimozid

Potenziell ↑ von Pimozid-Plasmakonzentrationen.

Überwachung der QTVerlängerung bei gleichzeitiger Anwendung. Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Dosis für jedes Arzneimittel erforderlich.

Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Paclitaxeldosis erforderlich.

Sorgfältige Überwachung, da mögliche Ursache des früheren Eintretens und/oder schwerwiegender Nebenwirkungen.

Kontraindiziert aufgrund Risikos potenziell verlängerter oder stärkerer Sedierung und Atemdepression (siehe Abschnitt 4.3). Kontraindiziert aufgrund erhöhten Risikos von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.3). Kontraindiziert aufgrund Risikos schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse einschließlich QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.3).

Sertindol

Potenziell ↑ von Sertindol-Plasmakonzentrationen.

Quetiapin

Quetiapin: AUC: ↑ 6,2-fach Cmax: ↑ 3,4-fach

Haloperidol

Potenziell ↑ von Haloperidol-Plasmakonzentrationen.

Reboxetin

Reboxetin: AUC: ↑ 1,5-fach bei beiden Enantiomeren Midazolam: AUC: ↑ 1,6-fach

Midazolam i.v.

Buspiron

Potenziell ↑ von Buspiron-Plasmakonzentrationen.

Aripiprazol

Aripiprazol: AUC: ↑ 1,6-fach Cmax: ↑ 1,4-fach

Risperidon

Potenziell ↑ des AUC von Risperidon.

Virostatika Saquinavir (Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich)

Paritaprevir/Ombitasvir (Ritonavir)

Saquinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Ketoconazol: AUC: ↑ 2,7-fach Cmax: ↑ 1,5-fach (CYP3A4-Enzymhemmung durch Ritonavir) Paritaprevir: AUC: ↑2,2-fach Cmax: ↑1,7-fach Ombitasvir: AUC: ↑1,3-fach Cmax: ↔ Ketoconazol: AUC: ↑2,1-fach Cmax: ↑1,1-fach t1/2: ↑ 4-fach

Kontraindiziert aufgrund Risikos einer QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.3). Kontraindiziert aufgrund potenzieller Erhöhung der Toxizität in Verbindung mit Quetiapin (siehe Abschnitt 4.3). Nicht empfohlen aufgrund erhöhten Risikos einer QT-Verlängerung und extrapyramidaler Symptome. Möglicherweise Reduzierung der Haloperidoldosis erforderlich. Nicht empfohlen aufgrund der schmalen therapeutischen Breite von Reboxetin. Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Dosis von Midazolam i.v. erforderlich. Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Buspirondosis erforderlich. Sorgfältige Überwachung. Die Aripiprazoldosis ist auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis zu reduzieren. Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Risperidondosis erforderlich. Kontraindiziert aufgrund Risikos einer QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.3).

Kontraindiziert aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.3).

Nevirapin

Maraviroc Indinavir

Ritonavir

Ketoconazol: AUC: ↓ 0,28-fach Cmax: ↓ 0,56-fach Nevirapin: Plasmawerte: ↑ 1,15-1,28-fach im Vergleich mit historischer Kontrolle (CYP3A-Enzyminduktion) Maraviroc: AUC: ↑ 5-fach Cmax: ↑ 3,4-fach Indinavir (600 mg dreimal täglich): AUC= 0,8-fach Cmin: ↑ 1,3-fach (Im Verhältnis zu Indinavir 800 mg dreimal täglich allein) Ketoconazol: AUC: ↑ 3,4-fach Cmax: ↑ 1,6-fach (CYP3A-Enzyminduktion)

Betablocker Nadolol

Nicht empfohlen

Sorgfältige Überwachung. Die Maravirocdosis ist auf 150 mg zweimal täglich zu reduzieren. Sorgfältige Überwachung. Reduzierung der Indinavirdosis auf 600 mg alle 8 Stunden ist in Betracht zu ziehen. Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir in Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oder als pharmakokinetischer Verstärker ist eine Reduzierung der Ketoconazoldosis ist in Betracht zu ziehen. (Siehe auch „Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Biotransformation von Ketoconazole Esteve“).

↑ von Nadolol-Plasmakonzentrationen beobachtet

Calciumkanalblocker Felodipin Nisoldipin

Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Nadololdosis erforderlich.

AUC: ↑ beobachtet Cmax: ↑ beobachtet

Andere Dihydropyridine Verapamil

Potenziell ↑ von Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel

Kontraindiziert aufgrund erhöhten Risikos eines Ödems und dekompensierter Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3). Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Dihydropyridin- bzw. Verapamildosis erforderlich.

Kardiovaskuläre Arzneimittel, Verschiedene Ranolazin

Bosentan Aliskiren

Ranolazin: AUC: ↑ 3,0 bis 3,9-fach

Bosentan: AUC: ↑ 2-fach Cmax: ↑ 2-fach Aliskiren: AUC: ↑ 1,8-fach

Diuretika

Kontraindiziert aufgrund Potenzials schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse einschließlich QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.3). Nicht empfohlen aufgrund Potenzials hepatischer Toxizität (siehe Abschnitt 4.3). Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Aliskirendosis erforderlich.

Eplerenon

Magen-DarmArzneimittel Aprepitant Domperidon Naloxegol Immunosuppressiva Everolimus Sirolimus (Rapamycin)

Temsirolimus Tacrolimus Ciclosporin Budesonid Ciclesonid Dexamethason, Fluticason, Methylprednisolon Lipidsenker Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin*

Atemwegstherapeutika Salmeterol

Eplerenon: AUC: ↑ 5,5-fach

Kontraindiziert aufgrund erhöhten Risikos von Hyperkaliämie und Hypotonie (siehe Abschnitt 4.3).

Aprepitant: AUC: ↑ 5-fach

Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Aprepitantdosis erforderlich Nicht empfohlen aufgrund erhöhten Risikos einer QT-Verlängerung. Nicht empfohlen

Domperidon: AUC: ↑ 3,0-fach Cmax: ↑ 3,0-fach Naloxegol AUC: ↑ 12,9-fach Cmax: ↑ 9,6-fach Everolimus: AUC: ↑ 15,3-fach Cmax: ↑ 4,1-fach Sirolimus (Rapamycin): AUC: ↑ 10,9-fach Cmax: ↑ 4,4-fach Temsirolimus: AUC: ↔ Cmax: ↔ Ciclesonid, aktiver Metabolit: AUC: ↑ 3,5-fach Sonstige Arzneimittel ↑ von Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel beobachtet Potenziell ↑ von Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel

Kontraindiziert aufgrund des starken Anstiegs der Konzentrationen dieser Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.3). Nicht empfohlen, sofern nicht unbedingt notwendig. Sorgfältige Überwachung und möglicherweise Anpassung der Dosis dieser Arzneimittel notwendig.

Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Dosis dieser Arzneimittel notwendig.

Potenziell ↑ von Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel

Kontraindiziert aufgrund erhöhten Risikos von Skelettmuskel-Toxizität einschließlich Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.3)

Salmeterol: AUC: ↑ 15-fach Cmax: ↑ 1,4-fach

Nicht empfohlen aufgrund erhöhten Risikos einer QT-Verlängerung.

Urologische Arzneimittel Fesoterodin Tolterodin Solifenacin

Fesoterodin, aktiver Metabolit: AUC: ↑ 2,3-fach Cmax: ↑ 2,0-fach Solifenacin: AUC: ↑ 3,0-fach

Phosphodiesterase(PDE5)-Hemmer Sildenafil Tadalafil Vardenafil

Sonstige Tolvaptan

↑ von Tolterodin-Plasmakonzentrationen beobachtet Tadalafil: AUC: ↑ 4-fach Cmax: ↑ 1,2-fach

Nicht empfohlen aufgrund erhöhten Risikos von Nebenwirkungen.

Vardenafil: AUC: ↑ 10-fach Cmax: ↑ 4-fach

Vardenafil: Kontraindiziert bei männlichen Patienten über 75 Jahre (siehe Abschnitt 4.3).

Potenziell ↑ von Sildenafil-Plasmakonzentrationen ↑ von Tolvaptan-Plasmakonzentrationen beobachtet

Mizolastin Halofantrin

Potenziell ↑ von Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel

Colchicin

↑ von Colchicin-Plasmakonzentrationen beobachtet

Cinacalcet

Cinacalcet: AUC: ↑ 2-fach Cmax: ↑ 2-fach ↑ von Ebastin-Plasmakonzentrationen beobachtet

Ebastin

Nicht empfohlen aufgrund erhöhten Risikos einer QT-Verlängerung. Fesoterodin und Solifenacin: Kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.3).

Kontraindiziert aufgrund Anstiegs der Plasmakonzentrationen (siehe Abschnitt 4.3). Kontraindiziert aufgrund Potenzials schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse einschließlich QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.3). Nicht empfohlen aufgrund potenziellen Anstiegs der Toxizität im Zusammenhang mit Colchicin. Kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.3). Sorgfältige Überwachung. Möglicherweise Anpassung der Cinacalcetdosis erforderlich. Nicht empfohlen aufgrund erhöhten Risikos einer QT-Verlängerung.

* Rosuvastin ist kein CYP3A4-Substrat. Ketoconazol verursachte keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Rosuvastin, daher ist einer Erhöhung der Toxizität von Rosuvastin durch gemeinsame Gabe von Ketoconazol und Rosuvastin unwahrscheinlich. Andere Statine, die keine CYP3A4-Substrate sind (Pravastatin und Fluvastatin), können zusammen mit Ketoconazol gegeben werden.

Sonstige Wechselwirkungen Für die Einnahme von Ketoconazol zusammen mit Alkohol wurde in Ausnahmefällen eine Disulfiramähnliche Reaktion mit Hitzewallungen, Ausschlag, peripherem Ödem, Übelkeit und Kopfschmerzen berichtet. Alle Symptome verschwanden innerhalb weniger Stunden vollständig. Die gemeinsame Gabe von Ketoconazol und Pasireotid wird nicht empfohlen, da diese Kombination bei Patienten mit bekannten Herzrhythmuserkrankungen zu einer QT-Verlängerung führen kann. Es liegt kein Nachweis dafür vor, dass eine Wechselwirkung zwischen Ketoconazol und anderen Steroidogenese-Hemmern (d. h. Metyrapon) besteht.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ketoconazol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus den präklinischen Daten geht hervor, dass Ketoconazol die Plazentaschranke passiert und teratogen wirkt. Es besteht eine Gegenanzeige zu Ketoconazol während der Schwangerschaft und Ketoconazol darf von gebärfähigen Frauen nicht ohne die gleichzeitige Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütungsmethode eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3). Stillzeit Da Ketoconazol mit der Muttermilch ausgeschieden wird, dürfen in Behandlung befindliche Mütter während der Behandlung mit Ketoconazole Esteve nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3). Fertilität In Tierversuchen wurden Auswirkungen auf männliche und weibliche reproduktionsbiologische Parameter festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ketokonazol hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sind auf die Möglichkeit des Auftretens von Schwindelgefühl und Schläfrigkeit aufmerksam zu machen (siehe Abschnitt 4.8) und sind darauf hinzuweisen, keine Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, falls eines dieser Symptome auftritt.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen sind Nebennierenrindeninsuffizienz, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Juckreiz, Ausschlag und Zunahme hepatischer Enzyme. Die schwerwiegendste Nebenwirkung ist Hepatotoxizität, primär in Form von akuter hepatozellulärer Toxizität, sie kann jedoch auch zu cholestatischer Erkrankung oder einem gemischten Toxizitätsmuster führen. ASAT, ALAT, γ-GT, Bilirubin und alkalische Phosphatase sind während der Behandlung in kurzen Abständen zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Sicherheit von Ketoconazol wurde auf der Grundlage der veröffentlichten Literatur und der Anwendung von Ketoconazol als antimykotisches Arzneimittel bewertet.

Die untenstehend in Tabelle 2 aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen klassifiziert. Die Häufigkeitseinstufung entspricht der folgenden Konvention: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitseinstufungen werden die Nebenwirkungen nach ihrer Schwere in absteigender Reihenfolge angeordnet. Tabelle 2: Häufigkeit von in der Literatur genannten Nebenwirkungen und deutlichen Laborauffälligkeiten bei erwachsenen und jugendlichen Patienten Systemorganklasse Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit Gelegentlich

Nebenwirkung Thrombozytopenie

Gelegentlich

Endokrine Erkrankungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems

Häufig Nicht bekannt

Allergische Zustände einschließlich anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktion und anaphylaktische Reaktion und Angioödem Nebennierenrindeninsuffizienz Alkoholunverträglichkeit, Anorexie, gesteigerter Appetit Schlaflosigkeit, Nervosität Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit

Nicht bekannt Gelegentlich

Erhöhter Schädelinnendruck (Papillenödem, Schwellung der Fontanelle), Parästhesie Photophobie Epistaxis

Nicht bekannt Augenerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nicht bekannt Nicht bekannt

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig

Häufig

Übelkeit, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Diarrhö Dyspepsie, Flatulenz, Verfärbung der Zunge, Mundtrockenheit, Dysgeusie Leberwerte anormal

Nicht bekannt

Schwerwiegende Hepatotoxizität einschließlich Ikterus, Hepatitis, hepatischer Nekrose, Leberzirrhose, Leberversagen einschließlich Fällen mit Notwendigkeit einer Transplantation oder tödlichem Ausgang. Pruritus, Ausschlag

Selten

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort

Nicht bekannt

Gelegentlich Nicht bekannt

Urtikaria, Alopezie Photosensibilität, Erythema multiforme, Dermatitis, Erythem, Xerodermie Myalgie, Arthralgie

Nicht bekannt

Menstruationsstörungen, Azoospermie, Erektionsstörungen, Gynäkomastie

Gelegentlich

Asthenie

Sehr selten Nicht bekannt

Pyrexie Peripheres Ödem, Unwohlsein, Hitzewallungen

Untersuchungen

Sehr häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Leberenzymzunahme Abnahme der Thrombozytenzahl Vorübergehende Abnahme von Testosteronkonzentrationen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Hepatotoxizität Durch Behandlung mit Ketoconazol verursachte schwere Hepatotoxizität ist selten (1/15.000). Es wurden hauptsächlich akute hepatozelluläre Erkrankungen sowie cholestatische Erkrankungen oder ein gemischtes Toxizitätsmuster beobachtet. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden insbesondere berichtet, wenn die Behandlung trotz erhöhter Leberenzymwerte fortgesetzt wurde. Erhöhte Leberenzymwerte (≤ 5N und > 5N) wurden bei ~13.5 % bzw. ~2.5 % der Patienten hauptsächlich während der ersten 6 Behandlungsmonate festgestellt. Die Leberenzymwerte gingen nach Verringerung der Dosis oder Entzug von Ketoconazol innerhalb 2-12 Wochen auf normales Niveau zurück. Hepatotoxizität scheint nicht dosisabhängig zu sein. Alle potenziellen begleitenden Faktoren von Hepatotoxizität sowie vor Beginn der Behandlung mit Ketoconazol festgestellte anormale Leberenzymwerte sind vor der Erwägung einer Behandlung mit Ketoconazol zu berücksichtigen. Ketoconazol darf nicht gegeben werden, wenn die Leberenzymwerte um mehr als das 2-fache über der Obergrenze der Normalwerte liegen oder falls andere hepatotoxische Arzneimittel gegeben werden. Eine Überwachung der Leberenzymwerte hat während des ersten Behandlungsmonats einmal wöchentlich und während der anschließenden 6 Monate einmal im Monat zu erfolgen. Im Fall eines Anstiegs auf erhöhte Leberenzymwerte, welche die Obergrenze der normalen Konzentration um weniger als das Dreifache übersteigen, ist eine häufigere Beobachtung der Leberfunktion durchzuführen und die Tagesdosis um mindestens 200 mg zu verringern. Im Fall eines Anstiegs auf erhöhte Leberenzymwerte, welche die Obergrenze der normalen Konzentration um mehr als das Dreifache übersteigen, ist die Behandlung mit Ketoconazol umgehend auszusetzen und aufgrund der Gefahr einer schwerwiegenden Hepatotoxizität nicht wiederaufzunehmen. Nebennierenrindeninsuffizienz Eine Nebennierenrindeninsuffizienz kann bei Behandlung mit Ketoconazol ohne Corticosteroid-Substitution (Block-only-Therapie) oder bei unzureichender Glucocorticoid-Ersatzbehandlung (bei Block-and-Replace-Therapie) auftreten. Patienten sind hinsichtlich der Anzeichen und Symptome eines Hypocortisolismus (z. B. Schwächegefühl, Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie oder Hypoglykämie) zu überwachen und aufzuklären. Eine Nebennierenrindeninsuffizienz kann durch periodische klinische Bewertung und Überwachung der Plasma-/Serum- oder Speichel-Cortisolwerte festgestellt werden. Im Fall einer Nebennierenrindeninsuffizienz ist die Behandlung mit Ketoconazole Esteve vorübergehend auszusetzen oder die Dosis sollte reduziert werden und, falls nötig, ist zusätzlich eine Corticosteroid-Substitutionstherapie zu beginnen. Kinder und Jugendliche Hepatotoxizität tritt bei Jugendlichen möglicherweise häufiger auf als bei Erwachsenen. Von 24 in der Literatur genannten mit Ketoconazol behandelten pädiatrischen Patienten entwickelten zwei eine schwerwiegende Hepatotoxizität. Ein 14 Jahre altes Mädchen, das aufgrund eines Cushing-Syndroms mit 200 mg Ketoconazol zweimal täglich behandelt wurde, zeigte einen Monat später Ikterus, Fieber, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen. Die Behandlung mit Ketoconazol wurde abgebrochen, jedoch verschlechterte sich ihr Zustand rapide und sie starb. Ein 17 Jahre altes Mädchen, das aufgrund eines Nebennierenkarzinoms mit Lebermetastasen mit 1.200 mg/Tag Ketoconazol behandelt wurde, zeigte während 22 Tagen veränderte Leberfunktionswerte. Nach dem Entzug von Ketoconazol gingen die Leberenzymwerte binnen 3 Wochen auf Normalniveau zurück (Abschnitt 5.1). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Ein Gegenmittel zu Ketoconazol ist nicht bekannt. Die maximale Dosis für die Behandlung eines Cushing-Syndroms ist 1.600 mg/Tag. Die Behandlung im Fall einer versehentlichen Überdosierung besteht aus unterstützenden Maßnahmen. Innerhalb der ersten Stunde nach dem Einnehmen kann eine Magenspülung erfolgen. Sofern als geeignet eingeschätzt, kann Aktivkohle gegeben werden. Falls Anzeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz vorliegen, ist zusätzlich zu den allgemeinen Maßnahmen zur Beseitigung des Arzneimittels und der Reduzierung von dessen Absorption umgehend eine 100 mg-Dosis Hydrocortison zusammen mit Kochsalz- und Glucose-Infusionen zu geben. Hierbei ist eine sorgfältige Überwachung notwendig: Blutdruck und Wasser-Elektrolyt-Haushalt sind für mehrere Tage zu überwachen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: CORTICOSTEROIDE ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG, Anticorticosteroide, ATC-Code: H02CA03 Wirkmechanismus Ketokonazol ist ein Steroidogenese-Hemmer. Ketoconazol ist ein Imidazol-Derivat, das aufgrund seiner Eigenschaft als Cytochrom-P450-Enzymhemmer in der Nebenniere ein starker Cortisolsynthese-Hemmer ist. Ketoconazol hemmt primär die Aktivität von 17α-Hydroxylase, es hemmt aber auch die Schritte der 11-Hydroxylierung und bei höherer Dosierung die Cholesterinseitenketten-Spaltungsenzyme. Aus diesem Grund ist Ketoconazol ein Cortison- und Aldosteronsynthese-Hemmer. Ketoconazol ist auch eine starker Hemmer der Androgensynthese, da es die Aktivität von C17-20-Lyase in der Nebenniere und auch in Leydig-Zellen hemmt. Neben der die Nebennierenfunktion hemmenden Wirkung kann Ketoconazol auch direkte Auswirkungen auf kortikotrope Tumorzellen bei Patienten mit Cushing-Syndrom haben. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ketoconazol bei der Behandlung von Cushing-Syndromen sämtlicher Ursachen wurden durch mehrere veröffentlichte retrospektive Studien, Auswertungen von Patientendaten und Fallberichte beschrieben. Die Kontrolle von Cortisolwerten entweder in Serum/Plasma oder im Urin wurde zusammen mit der Bewertung klinischer Symptome des Cushing-Syndroms zur Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung herangezogen. Mehr als 800 Patienten wurden bei unterschiedlicher Behandlungsdauer und unterschiedlichen Behandlungsmodalitäten mit Ketoconazol behandelt. Ungefähr 200 Patienten wurden für mehr als 6 Monate behandelt, einige von ihnen sogar mehrere Jahre lang. Die Werte von freiem Cortisol im Urin konnten bei ungefähr 50 % der mit Ketoconazol behandelten Patienten normalisiert werden. Die Ansprechraten schwankten zwischen 43 und 80 % je nach Untersuchung und den Kriterien zur Definition eines Ansprechens. Ungefähr 75 % der Patienten erzielten eine Abnahme von mehr als 50 % der Werte von freiem Cortisol im Urin bei Behandlung mit Ketoconazol im Vergleich zu den Werten vor Beginn der Behandlung. Kombinationstherapie Ketoconazol wurde sowohl als einzige medikamentöse Therapie als auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln, hauptsächlich Metyrapon, eingesetzt, um Patienten mit schwerwiegenderer Erkrankung zu behandeln, bei unvollständiger Reaktion auf einen einzelnen Wirkstoff oder bei erforderlicher Reduzierung der Dosis mindestens eines der Arzneimittel zur Verbesserung der Toleranz. Ketoconazol wurde auch in Verbindung mit anderen Therapien einschließlich chirurgischer Eingriffe und Strahlentherapie der Hypophyse angewandt. Insgesamt stellte sich Ketoconazol als wirksames Arzneimittel für die Normalisierung von Cortisolwerten bei Cushing-Syndromen sämtlicher Ursachen heraus und bei Verträglichkeit kann die Behandlung mit Ketoconazol über einen langen Zeitraum aufrechterhalten werden.

Escape-Phänomen Bei ca. 10 bis 15 % der mit Ketoconazol behandelten Patienten wird ein „Escape-Phänomen“ beobachtet, wodurch eine langfristige klinische und biochemische Nachsorge dieser Patienten erforderlich wird. Falls ein solches Phänomen auftritt, kann eine weitere Erhöhung der Dosierung zur Aufrechterhaltung der Cortisolwerte im normalen Bereich erforderlich sein. Anwendung bei Cushing-Syndrom Aus der Literatur sind Daten von 535 Patienten mit Cushing-Syndrom verfügbar, die mit Ketoconazol behandelt wurden, sowie 13 Einzelfallberichte. In einer in mehreren französischen Einrichtungen durchgeführten retrospektiven Studie wurden 200 Patienten mit Cushing-Syndrom zwischen 1995 und 2012 begleitet. Bei der letzten Visite waren die Werte bei 78 Patienten (49,3 %) unter Kontrolle, bei 37 Patienten (23,4 %) teilweise unter Kontrolle mit einer mindestens 50 %-igen Abnahme des freien Cortisols im Urin (ohne Normalisierung) und bei 43 Patienten (27,2 %) waren die Werte unverändert. Bei der letzten Nachsorgeuntersuchung waren die klinischen Krankheitsanzeichen bei 74 von 134 Patienten (55,2 %) verbessert, bei 36 von 90 Patienten bestand eine Hypertonie (40 %), bei 10 von 26 Patienten eine Hypokaliämie (38,4 %) und bei 23 von 39 Patienten ein Diabetes mellitus (59 %). Anwendung bei ektopem adrenokortikotropen Hormon (ACTH)-Syndrom Es wurden Daten von 91 Patienten mit ektopem ACTH-Syndrom ausgewertet, die mit Ketoconazol behandelt wurden, sowie 18 Einzelfallberichte. In einer kanadischen Studie zeigte sich bei 10 von 12 auswertbaren Patienten (von insgesamt 15) eine Abnahme der Werte von freiem Cortisol im Urin, jedoch trat lediglich bei fünf Patienten eine vollständige Linderung bei einer Ketoconazol-Dosierung zwischen 400 und 1200 mg/Tag ein. Klinische Verbesserungen von Hypokaliämie, metabolischer Alkalose, Diabetes mellitus und Hypertonie traten auch bei Ausbleiben einer vollständigen hormonellen Reaktion ein. Anwendung bei ACTH-unabhängigem Cushing-Syndrom Aus der Literatur sind Daten von 17 Patienten mit Nebennierentumoren und von 2 Patienten mit primärer nodulärer adrenaler Hyperplasie (NAH) verfügbar, die mit Ketoconazol behandelt wurden, sowie 17 Einzelfallberichte zu Patienten mit gut- oder bösartigen Tumoren oder NAH und 2 pädiatrische Fälle eines McCune-Albright-Syndroms. Bei den meisten Patienten trat nach Beginn der Behandlung eine Verbesserung der klinischen Symptome ein. Jedoch war bei einigen Fällen von Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom die Verbesserung des Hypercortisolismus bei der Behandlung mit Ketoconazol begrenzt. Kinder und Jugendliche Aus der Literatur sind Daten von 24 pädiatrischen Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom verfügbar, die mit Ketoconazol behandelt wurden, davon 16 Patienten über 12 Jahre und 8 Patienten unter 12 Jahre. Die Behandlung pädiatrischer Patienten mit Ketoconazol führte zu einer Normalisierung der Werte von freiem Cortisol im Urin und klinischer Verbesserung einschließlich Erholung der Wachstumsrate und der Gonadenfunktion, Normalisierung des Blutdrucks, der Anzeichen des Cushing-Syndroms und des Gewichtsverlusts in der Mehrzahl der Fälle. Die bei Jugendlichen über 12 Jahren angewandte Dosierung war ähnlich der Dosierung bei erwachsenen Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Ketoconazol ist ein schwach dibasischer Wirkstoff und benötigt daher Säure zur Auflösung und Resorption. Mittlere Plasma-Spitzenkonzentrationen von ca. 3,5 µg/ml werden innerhalb 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe einer einzelnen Dosis von 200 mg bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit erreicht. Cmax und AUC nehmen überproportional zur Dosis zu. Bei stabilem Zustand wurden mittlere Spitzenkonzentrationen von 1,7 µg/ml bis 15,6 µg/ml für tägliche Gesamtdosierungen zwischen 200 mg und 1.200 mg berichtet.

Verteilung In vitro erfolgt ca. 99 % der Plasmaproteinbindung hauptsächlich an die Albuminfraktion. Ketoconazol wird im Gewebe weitläufig verteilt; jedoch erreicht nur ein vernachlässigbarer Anteil von Ketoconazol den Liquor cerebrospinalis. Biotransformation Ketoconazol wird extensiv in eine große Anzahl inaktiver Metaboliten metabolisiert. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 das wichtigste an der Biotransformation von Ketoconazol beteiligte Enzym ist. Die wichtigsten identifizierten Biotransformationswege sind Oxidierung und Abbau der Imidazol- und Piperazinringe, oxidative O-Dealkylierung und aromatische Hydroxylierung. Ketoconazol ist ein starker CYP3A4- und P-gp-Hemmer. Für Ketoconazol konnte keine Selbstauslösung der Biotransformation nachgewiesen werden. Elimination Die Plasmaelimiation ist biphasisch, mit einer Halbwertszeit von 2 Stunden während der ersten 10 Stunden und 8 Stunden danach. Die Halbwertszeit von Ketoconazol erhöht sich mit der Dosierung und der Länge der Behandlung. Bei Dosierungen > 400 mg/Tag wurden Halbwertszeiten von 3 bis 10 Stunden berichtet. Ungefähr 13 % der Dosis wird im Urin ausgeschieden, davon 2 bis 4 % als unverändertes Arzneimittel. Der Haupteliminationsweg ist mittels Gallensekret in den Intestinaltrakt. Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Auf der Grundlage begrenzter Daten sind die pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax und Halbwertszeit) von Ketoconazol für Dosierungen von 5 bis 10 mg/kg/Tag, ungefähr täglichen Dosierungen von 200-800 mg entsprechend, bei pädiatrischen wie erwachsenen Patienten ähnlich. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Die Pharmakokinetik von Ketoconazol zeigte bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine signifikante Abweichung im Vergleich zu gesunden Probanden. Ältere Patienten Es wurde keine formale Bewertung der Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Ketoconazol vorgenommen. Es sind keine Daten verfügbar, die auf eine Notwendigkeit einer spezifischen Dosisanpassung für diese Patientengruppe hindeuten würden. In-vitro-Daten zeigen, dass Ketoconazol ein starker Hemmer von OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 und OCT2 und in einem geringeren Ausmaß von OAT1 und BSEP ist. Die Hemmung dieser unterschiedlichen Transporter bei klinisch relevanten Ketoconazolkonzentrationen kann nicht ausgeschlossen werden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Das toxikologische Profil von Ketoconazol wurde aus Langzeitstudien mit Ratten und Hunden erstellt. Knochenbrüchigkeit und Beinbrüche wurden bei Ratten berichtet, jedoch bei anderen Spezies nicht festgestellt. In Übereinstimmung mit der pharmakologischen Wirkung von Ketoconazol wurden Auswirkungen auf Nebenniere und Gonaden bei Ratten und Hunden festgestellt. Erhöhte Leberenzymwerte und histologische Veränderungen der Leber, bestehend aus dosisabhängiger Lipofuscin-Akkumulation in Hepatozyten wurden nach wiederholter Gabe von Ketoconazol bei Ratten und Hunden festgestellt. Elektrophysiologische Studien haben gezeigt, dass Ketoconazol die schnell aktivierende Komponente des verzögerten kardialen Gleichrichter-Kaliumstroms hemmt, die Dauer des Aktionspotenzials verlängert und

möglicherweise das QT-Intervall verlängert. Jedoch wurden keine EKG-Veränderungen bei Hunden bei täglichen Dosierungen von bis zu 40 mg/kg bei 12-monatiger Gabe verzeichnet. Ketoconazol war in vitro und in vivo nicht genotoxisch. Jedoch konnte das genotoxische Potenzial für das vorgeschlagene Dosierungsschema bei der Behandlung eines endogenen Cushing-Syndroms nicht ermittelt werden. Ketoconazol ist nicht krebserregend. In Fortpflanzungsstudien beeinträchtigte Ketoconazol die Fertilität männlicher wie weiblicher Exemplare. Dosierungen von 25 mg/kg oder höher bei männlichen Ratten und Hunden führten zu Abnormalitäten des Spermas und zu geringerer Fertilität bei Ratten. Ketoconazol in Dosierungen bis zu 40 mg/kg hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität weiblicher Ratten, während Dosierungen von 75 mg/kg oder höher die Trächtigkeitsrate und die Anzahl der Implantationsstellen verringerte. Dosierungen von 80 und 160 mg/kg verhinderten die Ovulation bei juvenilen Ratten. Ketoconazol in Dosierungen von 40 mg/kg/Tag und höher führt nachweislich zu Embryotoxizität und Teratogenität bei Ratten und Kaninchen. Beobachtete teratogene Auswirkungen waren hauptsächlich Skelettanomalien einschließlich Gaumenspalte, Brachydaktylie, Ektrodaktylie und Syndaktylie. Eine Behandlung juveniler Ratten für 30 Tage, beginnend im Alter von 21 Tagen, verzögerte das Eintreten der Pubertät. Auswirkungen auf die menschliche Fortpflanzung können nicht ausgeschlossen werden. Studien mit trächtigen Ratten und Meerschweinchen mit 3H-Ketoconazol weisen darauf hin, dass Ketoconazol die Plazentaschranke passiert.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke Lactose-Monohydrat Povidon Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackung à 10 Tabletten Packungsgrößen mit 60 Tabletten (6 Blisterpackungen à 10 Tabletten).

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Esteve Pharmaceuticals S.A. Passeig de La Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona Spanien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/14/965/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2014 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31 Juli 2019

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.