Kaftrio – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 37,5 mg Ivacaftor, 25 mg Tezacaftor und 50 mg Elexacaftor. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 75 mg Ivacaftor, 50 mg Tezacaftor und 100 mg Elexacaftor. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette) Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten Hellorangefarbene kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung „T50‟ und auf der anderen Seite ohne Prägung (Größe 6,4 mm × 12,2 mm). Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten Orangefarbene kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung „T100‟ und auf der anderen Seite ohne Prägung (Größe 7,9 mm × 15,5 mm).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Kaftrio-Tabletten werden angewendet als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die mindestens eine Nicht-KlasseI-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Kaftrio darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen von mindestens einer CFTR-Mutation, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten anspricht, anhand einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode (unter Verwendung eines Genotyp-Assays) bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Kaftrio darf nur bei Patienten angewendet werden, bei denen eine CF diagnostiziert wurde. Die CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen. Es gibt nur wenige Patienten mit Mutationen, die nicht in Tabelle 5 aufgeführt sind und auf Kaftrio ansprechen könnten. Bei solchen Patienten kann die Anwendung von Kaftrio in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt. Dies

schließt Patienten mit zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntermaßen kein CFTRProtein bilden) aus, da bei diesen Patienten nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen ist (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1). Eine Überwachung der Transaminasen (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins wird für alle Patienten vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder erhöhten Transaminasenwerten sollte eine häufigere Überwachung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Dosierung Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren sollten entsprechend den Dosisangaben in Tabelle 1 behandelt werden. Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 6 Jahren Alter

Körpergewicht

6 bis < 12 Jahre

< 30 kg

6 bis < 12 Jahre

≥ 30 kg

≥ 12 Jahre

-

Morgendosis Zwei Tabletten mit 37,5 mg Ivacaftor / 25 mg Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor

Abenddosis Eine Tablette mit 75 mg Ivacaftor

Eine Tablette mit 150 mg Ivacaftor

Eine Tablette mit 150 mg Ivacaftor

Die Morgen- und Abenddosis sollten zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden (siehe Art der Anwendung). Versäumte Dosis Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen. Wenn mehr als 6 Stunden vergangen sind seit: • der versäumten Morgendosis, sollte der Patient die versäumte Dosis so bald wie möglich einnehmen und die Abenddosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden. ODER • der versäumten Abenddosis, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden. Die Morgen- und die Abenddosis dürfen nicht gleichzeitig eingenommen werden. Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsschema bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren Alter KörperStarke CYP3AMäßige CYP3A-Inhibitoren gewicht Inhibitoren Jeden Tag abwechseln: Zwei Tabletten mit 37,5 mg Ivacaftor/ 25 mg • Zwei Tabletten mit 37,5 mg Ivacaftor / Tezacaftor/ 50 mg 25 mg Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor Elexacaftor zweimal 6 bis < 30 kg am ersten Tag wöchentlich im Abstand < 12 Jahre • Eine Tablette mit 75 mg Ivacaftor am von etwa 3 bis 4 Tagen. nächsten Tag Keine abendliche IvacaftorKeine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis. Tablettendosis. Jeden Tag abwechseln: Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor/ 50 mg • Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / Tezacaftor/ 100 mg 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor Elexacaftor zweimal 6 bis ≥ 30 kg am ersten Tag wöchentlich im Abstand < 12 Jahre • Eine Tablette mit 150 mg Ivacaftor am von etwa 3 bis 4 Tagen. nächsten Tag Keine abendliche IvacaftorKeine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis. Tablettendosis. Jeden Tag abwechseln: Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor/ 50 mg • Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / Tezacaftor / 100 mg 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor Elexacaftor zweimal ≥ 12 Jahre am ersten Tag wöchentlich im Abstand • Eine Tablette mit 150 mg Ivacaftor am von etwa 3 bis 4 Tagen. nächsten Tag Keine abendliche IvacaftorKeine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis. Tablettendosis. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eingeschränkte Leberfunktion Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von Kaftrio nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3). Es wurden keine Studien an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt, aber es ist eine höhere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu erwarten. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Kaftrio behandelt werden. Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Tabelle 3) (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten im Alter von 6 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion Alter

Körpergewicht

Leicht eingeschränkt (Child-PughKlasse A)

Mäßig eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse B)

Stark eingeschränkt (Child-PughKlasse C)

Anwendung nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn eine eindeutige medizinische Notwendigkeit besteht und der Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt. Falls Kaftrio angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt angewendet werden:

6 bis < 12 Jahre

< 30 kg

• Tag 1: zwei Tabletten mit 37,5 mg Ivacaftor/ 25 mg Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor am Morgen • Tag 2: eine Tablette mit 37,5 mg Ivacaftor/ 25 mg Tezacaftor/ 50 mg Elexacaftor am Morgen

Keine Dosisanpassung

Danach wird die Dosierung von Tag 1 und Tag 2 abwechselnd fortgesetzt. Die Abenddosis der IvacaftorTablette sollte nicht eingenommen werden.

Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden.

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten im Alter von 6 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion Alter

Körpergewicht

Leicht eingeschränkt (Child-PughKlasse A)

Mäßig eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse B)

Stark eingeschränkt (Child-PughKlasse C)

Anwendung nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn eine eindeutige medizinische Notwendigkeit besteht und der Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt. Falls Kaftrio angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt angewendet werden: 6 bis < 12 Jahre

≥ 30 kg

Keine Dosisanpassung

• Tag 1: zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor am Morgen • Tag 2: eine Tablette mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor/ 100 mg Elexacaftor am Morgen Danach wird die Dosierung von Tag 1 und Tag 2 abwechselnd fortgesetzt. Die Abenddosis der IvacaftorTablette sollte nicht eingenommen werden.

Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten im Alter von 6 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion Alter

Körpergewicht

Leicht eingeschränkt (Child-PughKlasse A)

Mäßig eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse B)

Stark eingeschränkt (Child-PughKlasse C)

Anwendung nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn eine eindeutige medizinische Notwendigkeit besteht und der Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt. Falls Kaftrio angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt angewendet werden: Ab 12 Jahren

-

Keine Dosisanpas sung

•

•

Tag 1: zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor/ 50 mg Tezacaftor/ 100 mg Elexacaftor am Morgen Tag 2: eine Tablette mit 75 mg Ivacaftor/ 50 mg Tezacaftor/ 100 mg Elexacaftor am Morgen

Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden

Danach wird die Dosierung von Tag 1 und Tag 2 abwechselnd fortgesetzt. Die Abenddosis der IvacaftorTablette sollte nicht eingenommen werden. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kaftrio in Kombination mit Ivacaftor (IVA) bei Kindern im Alter unter 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden, weil derzeit keine klinischen Daten vorliegen, die für andere Anwendungsarten sprechen. Das Zerkauen oder Zerdrücken der Tablette wird nicht empfohlen.

Kaftrio ist zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Speisen oder solche, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe Abschnitt 5.2). Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Kaftrio zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Transaminasenanstiege und Leberschädigung Fälle von Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation wurden innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung bei Patienten mit und ohne bereits vorbestehender Lebererkrankung im fortgeschrittenen Stadium berichtet. Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet. In klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasenwerte bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden, häufiger festgestellt als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA einnehmen, waren diese Anstiege manchmal von Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet. Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins werden vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Entwickeln Patienten klinische Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung, ist die Behandlung zu unterbrechen und eine zeitnahe Bestimmung der Serumtransaminasen und des Gesamtbilirubins vorzunehmen. Bei ALT- oder AST-Werten >5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal) oder ALT- oder AST-Werten >3 × ULN und Gesamtbilirubin >2 × ULN ist die Behandlung zu unterbrechen. Die Laborwerte sind engmaschig zu überwachen, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen. Patienten, die die Behandlung nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen, müssen engmaschig kontrolliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener Lebererkrankung ist IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA mit Vorsicht und nur dann anzuwenden, wenn erwartet wird, dass der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Eingeschränkte Leberfunktion Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von IVA/TEZ/ELX nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3). Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollen nicht mit IVA/TEZ/ELX behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Depressionen Bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten

nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken, ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Angst oder Schlaflosigkeit achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen. Kinder und Jugendliche Bei jüngeren Kindern (im Alter von 2–5 Jahren), die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, wurden Verhaltensänderungen berichtet, die in der Regel innerhalb der ersten zwei Monate nach Behandlungsbeginn auftraten. In einigen Fällen kam es nach Absetzen der Behandlung zu einer Besserung der Symptome. Eingeschränkte Nierenfunktion Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion / terminaler Niereninsuffizienz vor. Daher sollte die Anwendung bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Mutationen, bei denen ein Ansprechen auf die Modulatortherapie unwahrscheinlich ist Bei Patienten, deren Genotyp aus zwei CFTR-Mutationen besteht, die bekanntermaßen kein CFTRProtein bilden (d. h. zwei Klasse-I-Mutationen), ist nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen. Klinische Studien mit einem direkten Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA Es wurden keine klinischen Studien mit einem direkten Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA bei Patienten durchgeführt, die keine F508del-Varianten aufweisen. Patienten nach Organtransplantation IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, wird daher nicht empfohlen. Wechselwirkungen mit häufig angewendeten Immunsuppressiva siehe Abschnitt 4.5. Hautausschläge Hautausschläge treten in der Regel im ersten Behandlungsmonat auf. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer und in seltenen Fällen traten zusätzlich Symptome wie Fieber oder Gesichtsschwellungen auf. In den meisten Fällen wurde die Verabreichung von IVA/TEZ/ELX fortgesetzt und der Hautausschlag klang ohne Behandlung ab. Bei Kindern treten Hautausschläge häufiger auf als bei Erwachsenen. Im Vergleich zu Männern war die Häufigkeit von Hautausschlägen bei Frauen ebenfalls höher, insbesondere bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen (siehe Abschnitt 4.8). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen. Nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine Wiederaufnahme der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist. Wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten In die klinischen Studien zu IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene. Die Dosisempfehlungen beruhen auf dem pharmakokinetischen Profil und den Erkenntnissen aus klinischen Studien mit Tezacaftor/Ivacaftor (TEZ/IVA) in Kombination mit IVA und IVA-Monotherapie (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln CYP3A-Induktoren Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren ist die Bioverfügbarkeit von IVA deutlich vermindert und es wird eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von ELX und TEZ erwartet, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust bei IVA/TEZ/ELX und IVA führt. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). CYP3A-Inhibitoren Bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA erhöht. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und IVA muss angepasst werden, wenn sie gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 2 in Abschnitt 4.2). Katarakte Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit IVA enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit IVA zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von ELX, TEZ und/oder IVA CYP3A-Induktoren ELX, TEZ und IVA sind Substrate von CYP3A (IVA ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren kann unter Umständen zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von IVA und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Fläche unter der Kurve (AUC) von IVA um 89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von ELX und TEZ bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ebenfalls herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind: • Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum)

CYP3A-Inhibitoren Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die AUC von ELX um das 2,8-Fache und die AUC von TEZ um das 4,0- bis 4,5-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol und Ketoconazol erhöhte sich die AUC von IVA um das 15,6-Fache bzw. das 8,5-Fache. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und IVA sollte reduziert werden, wenn diese gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet werden (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4). Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind: • Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol • Telithromycin und Clarithromycin Simulationen deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit den mäßigen CYP3-Inhibitoren Fluconazol, Erythromycin und Verapamil die AUC von ELX und TEZ um das etwa 1,9-Fache bis 2,3-Fache erhöhen könnte. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die IVA-AUC um das 2,9-Fache. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und von IVA ist zu reduzieren, wenn die Kombination gleichzeitig mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4). Beispiele für mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind: • Fluconazol • Erythromycin Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltstoffe enthält, die mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind, kann die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA erhöhen. Während der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX und IVA ist auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, zu verzichten (siehe Abschnitt 4.2). Ciprofloxacin Die gleichzeitige Anwendung von ELX/TEZ/IVA mit Ciprofloxacin wurde nicht untersucht. Ciprofloxacin hatte jedoch keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von TEZ oder IVA und es ist auch nicht zu erwarten, dass es einen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von ELX hat. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von IVA/TEZ/ELX mit Ciprofloxacin keine Dosisanpassung erforderlich. Wechselwirkungspotenzial mit Transportern In-vitro-Studien haben gezeigt, dass ELX ein Substrat für die Efflux-Transporter P-gp (P -Glykoprotein) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, Brustkrebsresistenzprotein) ist, aber kein Substrat für OATP1B1 oder OATP1B3. Aufgrund seiner hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit für eine intakte Ausscheidung wird nicht erwartet, dass die Bioverfügbarkeit von ELX durch die gleichzeitige Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren maßgeblich beeinfluss wird. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass TEZ ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) und die Efflux-Transporter P-gp und BCRP ist. TEZ ist kein Substrat von OATP1B3. Es ist aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem TEZ mit keiner erheblichen Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Tezacaftor durch gleichzeitig angewendete Inhibitoren von OATP1B1, P-gp oder BCRP zu rechnen. Die Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem TEZ-Metaboliten) kann jedoch durch P-gp-Inhibitoren erhöht werden. Bei der Anwendung von P-gp-Inhibitoren (wie z. B. Ciclosporin) zusammen mit IVA/TEZ/ELX ist daher Vorsicht geboten. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass IVA kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder P-pg ist. IVA und seine Metaboliten sind in vitro-Substrate von BCRP. Aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Ivacaftor ist nicht damit zu rechnen, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren die Bioverfügbarkeit

von IVA und M1-IVA verändert, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von M6-IVA voraussichtlich nicht klinisch relevant sind. Arzneimittel, die von ELX, TEZ und/oder IVA beeinflusst werden CYP2C9-Substrate IVA kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit IVA/TEZ/ELX und IVA eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten. Wechselwirkungspotenzial mit Transportern Bei gleichzeitiger Anwendung von IVA oder TEZ/IVA mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte sich die AUC von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch IVA übereinstimmt. Die Anwendung von IVA/TEZ/ELX und IVA kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Substraten von P-gp mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden. ELX und M23-ELX hemmen die Aufnahme durch OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA erhöhten die AUC von Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, um das 1,2-Fache. Bei Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, wie z. B. Statine, Glibenclamid/Glyburid, Nateglinid und Repaglinid, kann die gleichzeitige Anwendung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA die Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von OATP1B1 oder OATP1B3 ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung erfolgen. Bilirubin ist ein OATP1B1- und OATP1B3-Substrat. In Studie 445-102 wurden leichte Anstiege des mittleren Gesamtbilirubins beobachtet (Veränderung um bis zu 4,0 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert). Dieser Befund stimmt überein mit der In-vitro-Hemmung der BilirubinTransporter OATP1B1 und OATP1B3 durch ELX und M23-ELX. ELX und IVA sind BCRP-Inhibitoren. Die gleichzeitige Anwendung von IVA/TEZ/ELX und IVA kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöhen, die BCRP-Substrate sind, wie z. B. Rosuvastatin. Bei gleichzeitiger Anwendung mit BCRP-Substraten ist eine entsprechende Überwachung erforderlich. Hormonelle Kontrazeptiva IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wurden zusammen mit Ethinylestradiol/Levonorgestrel untersucht und hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass IVA/TEZ/ELX und IVA einen Einfluss auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva haben. Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von ELX, TEZ oder IVA bei Schwangeren hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, eine Anwendung von IVA/TEZ/ELX während der Schwangerschaft zu vermeiden. Stillzeit Begrenzte Daten zeigen, dass ELX, TEZ und IVA in die Muttermilch übergehen und im Plasma gestillter Neugeborener/Kinder behandelter Frauen nachgewiesen wurden. Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen von IVA/TEZ/ELX bei Neugeborenen/Kindern vor. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX verzichtet werden soll/die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Es liegen keine Daten über die Wirkung von ELX, TEZ und IVA auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei klinisch relevanten Expositionen hatte TEZ keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten. ELX und IVA hatten eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unter der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA, TEZ/IVA in Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie vor (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten ab 12 Jahren, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, waren Kopfschmerz (17,3 %), Diarrhoe (12,9 %), Infektion der oberen Atemwege (11,9 %) und Aminotransferase erhöht (10,9 %). Die schwerwiegende Nebenwirkung Hautausschlag bei Patienten im Alter ab 12 Jahren wurde von 1,5 % der Patienten berichtet, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen, die unter IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA, unter TEZ/IVA in Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1 000, < 1/100), selten ( 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen MedDRA Systemorganklasse

4.8. Nebenwirkungen Infektion der oberen Atemwege*, Nasopharyngitis Rhinitis*, Influenza*

Häufigkeit

Überempfindlichkeit

Nicht bekannt

Hypoglykämie*

Häufig

Psychiatrische Erkrankungen

Depressionen, Verhaltensänderungen

Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerz*, Schwindelgefühl*

Sehr häufig

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Leber- und Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Untersuchungen

Ohrenschmerzen, Beschwerden im Ohr, Tinnitus, Trommelfellhyperämie, Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen) Verstopfte Ohren Oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase* Rhinorrhoe*, verstopfte Nasennebenhöhlen, Rachenrötung, anormale Atmung* Giemen* Diarrhoe*, Bauchschmerzen* Übelkeit, Oberbauchschmerzen*, Blähungen* Transaminasenanstiege Alaninaminotransferase erhöht

*

Sehr häufig Häufig

Häufig

Gelegentlich Sehr häufig Häufig Gelegentlich Sehr häufig Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Aspartataminotransferase erhöht* Leberschädigung†, Anstieg des Gesamtbilirubins† Hautausschlag* Akne*, Pruritus* Raumforderung in der Brust Brustentzündung, Gynäkomastie, Affektion der Brustwarzen, Brustwarzenschmerzen Bakterien im Sputum, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht*

Sehr häufig

Erhöhter Blutdruck*

Gelegentlich

Nicht bekannt Sehr häufig Häufig Häufig Gelegentlich

Sehr häufig

*

Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beobachtet wurden. † Leberschädigung (Anstiege von ALT und AST sowie Gesamtbilirubin) wurde anhand von Daten nach der Markteinführung für IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA berichtet. Die Häufigkeit ist anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzbar. Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien stimmten mit den in Studie 445-102 beobachteten Sicherheitsdaten überein. • Eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 107 Patienten ab 12 Jahren (Studie 445-103).

• • • • • • •

Eine 192-wöchige, offene Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) bei 506 Patienten, die aus Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden. Eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 258 Patienten ab 12 Jahren (Studie 445-104). Eine 24-wöchige offene Studie (Studie 445-106) an 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren. Eine 24-wöchige, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie (Studie 445-116) an 121 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren. Eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-107) für 64 Patienten im Alter ab 6 Jahren, die aus der Studie 445-106 übernommen wurden. Eine 24-wöchige offene Studie (Studie 445-111) an 75 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren. Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Studie 445-124) an 307 Patienten im Alter ab 6 Jahren.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Transaminasenanstiege In Studie 445-102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder >3 × ULN bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % bzw. 7,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % bzw. 5,5 %. Die Inzidenz der Nebenwirkung Transaminasenanstiege betrug bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 10,9 % und 4,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. In den offenen Studien brachen einige Patienten die Behandlung aufgrund erhöhter Transaminasenwerte ab. Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasenwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Hautausschläge Studien bei mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten über 12 Jahren zeigten eine Inzidenz von Hautausschlägen (z. B. Hautausschlag, juckender Hautausschlag) von 10,9 % (Studie 445-102) im Vergleich zu 6,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bei Kindern und Jugendlichen war die Inzidenzrate höher (weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Kinder und Jugendliche“). Die Inzidenz von Hautausschlägen nach Geschlecht des Patienten betrug 5,8 % bei Männern und 16,3 % bei Frauen unter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten und 4,8 % bei Männern sowie 8,3 % bei Frauen unter den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten lag die Inzidenz von Hautausschlägen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen, bei 20,5 % und bei Frauen, die keine hormonellen Kontrazeptiva einnahmen, bei 13,6 % (siehe Abschnitt 4.4). Insgesamt treten Hautausschläge in der Regel im ersten Behandlungsmonat auf. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer, und in seltenen Fällen war der Hautausschlag mit zusätzlichen Symptomen wie Fieber oder Gesichtsschwellungen verbunden. In den meisten Fällen wurde die Verabreichung von IVA/TEZ/ELX fortgesetzt und der Hautausschlag klang ohne Behandlung ab. Kreatinphosphokinaseanstieg In Studie 445-102 betrug die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinasespiegeln > 5 × ULN 10,4 % unter IVA/TEZ/ELX und 5,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die beobachteten Kreatinphosphokinaseanstiege waren im Allgemeinen vorübergehend und asymptomatisch und vielen ging eine körperliche Betätigung voraus. Blutdruckanstieg In Studie 445-102 betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 3,5 mmHg bzw. 1,9 mmHg bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten (Ausgangswert: 113 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) und

0,9 mmHg bzw. 0,5 mmHg bei den mit Placebo behandelten Patienten (Ausgangswert: 114 mmHg systolisch und 70 mmHg diastolisch). Der Anteil der Patienten, die mindestens zweimal einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg hatten, betrug 5,0 % bzw. 3,0 % bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten, verglichen mit 3,5 % bzw. 3,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Kinder und Jugendliche Die Sicherheitsdaten von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA in den Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 und 445-124 wurden bei 272 Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren ausgewertet. Das Sicherheitsprofil von Kindern und Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten. In Studie 445-106 bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4). In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4). Hautausschlag Während Studien an Patienten über 12 Jahren eine Inzidenzrate von 10,9 % zeigten (Studie 445-102), lag die Inzidenzrate bei Patienten zwischen 6 und 11 Jahren bei 24,2 % (Studie 445-106). In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren zeigten 15 Teilnehmer (20,0 %) mindestens 1 Hautausschlag, 4 Mädchen (9,8 %) und 11 Jungen (32,4 %). Linsentrübung Bei einem Patienten trat eine Linsentrübung als unerwünschtes Ereignis auf. Verhaltensänderungen Die meisten Fälle von Verhaltensänderungen wurden bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren berichtet. Andere besondere Patientengruppen Mit Ausnahme der Geschlechtsunterschiede beim Hautausschlag war das Sicherheitsprofil von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Allgemeinen in allen Subgruppen von Patienten ähnlich; dies gilt auch für die Auswertung nach Alter, nach dem Ausgangswert für das forcierte exspiratorische Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) und die geographische Region. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit IVA/TEZ/ELX steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX32 Wirkmechanismus ELX und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden, so eine additive Wirkung auf die zelluläre Verarbeitung und den Transport von CFTR haben und dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffe allein erhöhen. IVA verstärkt die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche. Die kombinierte Wirkung von ELX, TEZ und IVA ist eine Zunahme der Menge und Funktion von CFTR an der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten CFTR-Aktivität führt, die anhand des CFTRvermittelten Chloridionentransports messbar ist. CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren Das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf IVA/TEZ/ELX wurde in elektrophysiologischen Studien in der Ussing-Kammer unter Verwendung eines Panels von FRTZelllinien, die mit einzelnen CFTR-Mutationen transfiziert waren, untersucht. IVA/TEZ/ELX erhöhten den Chloridtransport in den FRT-Zellen, die bestimmte CFTR-Mutationen exprimieren. Der Schwellenwert für das Ansprechen des CFTR-Chloridtransports in vitro war definiert als ein Nettoanstieg von mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber dem Ausgangswert, weil dies prädiktiv für einen klinischen Nutzen ist oder zumindest eine vernünftige Vorhersage des klinischen Nutzens erwarten lässt. Die Höhe der Nettoveränderung gegenüber dem Ausgangswert des CFTRvermittelten Chloridtransports in vitro korreliert bei einzelnen Mutationen nicht mit dem Umfang des klinischen Ansprechens. Bei CF wird das Vorliegen einer CFTR-Mutation, die gemäß der In-vitro-Daten in FRT-Zellen auf IVA/TEZ/ELX anspricht, wahrscheinlich zu einem klinischen Ansprechen führen. Tabelle 5 zeigt CFTR-Mutationen, die in das Anwendungsgebiet für die Kaftrio-Behandlung einbezogen wurden. Das Vorliegen von CFTR-Mutationen, die in dieser Tabelle aufgeführt sind, ersetzt nicht die Diagnose einer zystischen Fibrose und darf nicht als alleiniges Kriterium für die Verschreibung der Behandlung herangezogen werden. Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX identifiziert wurden 293A→G 314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G* 1140-1151dup 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9

E1433K E193K E217G E257G E264V E279D E282D E292K E384K

I1023R I1051V I105N I1139V I119M I119V I1203V I1230T I1234L

P1013H P1013L P1021L P1021T P1050A P111A P111L P1372T P140S

S1251N S1255P S1362N S158G S158N S158R S158T S182R S308P

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX identifiziert wurden 2183A→G 2789+5G→A* 2851A/G 3007del6 3132T→G 3141del9 3143del9 3272-26A→G*† 3331del6 3410T→C 3523A→G 3601A→C 3761T→G 3791C/T 3849+10kbC→T*† 3850G→A 3978G→C A1006E A1018E A1025D A1067P A1067T A1067V A107G A1081V A1087P A1136T A120T A1285G A1285V A1319E A1364V A1374D A141D A1466S A155P A209S A234D A234V A238V A300D A309D A349V A357T A455E*† A455V A457T A462P A46D A46V A534E A554E A566D A62P A872E A959V A9V C128R C1355F c.1367_1369dupTTG C225R

E403D E474K E479D E527G E528A E56K E588K E588V E60K E725K E822K E826K E831X E92K F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L F1286S F191V F200I F311del F311L F312del F433L F508C;S1251N‡ F508del* F508del;R1438W‡ F575Y F587I F587L F693L(TTG) F834L F87L F932S F994C G1047D G1047R G1061R G1069R G1123R G1127E G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E G1249R G1265V G126D G1298V G1349D G149R;G576A;R668C‡ G178E G178R G194R G194V G213E

I1234V I125T I1269N I1366N I1366T I148L I148N I175V I203M I331N I336K I336L I444S I444T I497S I502T I506L I506V I506V;D1168G‡ I521S I530N I539T I556V I586V I601F I616T I618N I618T I86M I980K I982M I991M K1060T K1080Q K162E K464E K464N K481E K522E K522Q K536E K564E K598E K68E K951E L100V L1011S L1040F L1065R L1077P*† L102R;F1016S‡ L1227S L1260P L1324P L1335F L1335P L1339F L137P L1388P L145H L145V

P205S P355L P41R P439S P477S P499A P499S P5L† P574H P574R P67L* P731L P750L P798S P988R P99R Q1012P Q1209P Q1238R Q1291H Q1291R Q1309H Q1313K Q1352H Q151K Q179K Q237E Q237H Q237P Q2X Q30P Q359K;T360K‡ Q359R Q372H Q493L Q493R Q552P Q715H Q799K Q890R Q98P Q98R R1048G R1066C† R1066G R1066H*† R1070P R1070Q R1070W R1097H R1128G R1162Q R117C† R117C;G576A;R668C‡ R117G R117H* R117L R117L;L997F‡ R117P R1239S R1283G

S341P S364P S42F S434P S485C S492F S50P S519G S531P S549I S549N S549R* S557F S589I S589N S624R S686Y S737F S821G S898R S912L S912L;G1244V‡ S912T S912W S945L*† S955P S977F S977F;R1438W‡ T1036I T1036N* T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K T1396P T338I T351I T351S T351S;R851L‡ T388M T465I T501A T582I T582S T896I T908N T990I V1008D V1010D V1108L V1114L V1153E V11I V1240G V1293G V1293I V1318A V1415F V201M

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX identifiziert wurden C225Y C491R C590Y C76W C866W C866Y CFTRdup1-3 CFTRdup22,23 D110E D110H D110N D112N D1152A D1152H*† D1154G D1154N D1168G D1270N* D1270Y D1305E D1312G D1377H D1445N D192G D192N D249Y D373N D426N D443Y D443Y;G576A;R668C‡ D44G D529G D537N D565G D567N D579G D58H D58V D614G D651H D651N D806G D828G D891G D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G D993Y deltaM1140 E1104K E1104V E1123del E1126K E116K E116Q E1221V E1228K

G213E;R668C‡ G213V G226R G239R G241W G253R G27E G27R G314A G314E G314R G424S G437D G461R G461V G463D G463V G480C G480D G480S G500D G544S G545R G551A G551D* G551R G551S G576A;R668C‡ G576A;S1359Y‡ G622D G622V G628A G628R G723V G85E*† G930E G970D G970S G970V H1054D H1054Y H1079P H1085P H1085R H1197L H1375N H1375P H1375R H139L H139R H139Y H146R H199Q H199Y H609L H620P H620Q H939R H939R;H949L‡ H949L H954P

L1480P L159S L15P L15P;L1253F‡ L165S L167R L183I L206W*† L210P L227P L293P L327P L32P L333F L333H L346P L365P L441P L453S L467F L558F L568F L619S L633P L636P L88S L927P L967F;L1096R‡ L973F L986P M1028R M1101K*† M1137R M1137V M1157I M1210K M1354T M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I M595V M952I M952T M961L N1088D N1195T N1303I N1303K* N186K N187K N287K N287Y N396Y N418S N847S

R1283M R1283S R1422W R1438W R1453W R170C R248K R248T R258G R297Q R31L R334L R334Q R334W† R347H* R347L R347P R352G R352Q R352W R3M R516S R553Q R555G R55K R600S R709Q R74Q R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡ R74W R74W;D1270N‡ R74W;R1070W;D1270N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡ R74W;V201M;D1270N‡ R74W;V201M;L997F‡ R74W;V201M;Q1268R‡ R751L R75L R75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R765S R766K R792G R792Q R810G R851L R933G S1045Y S108F S1118F S1141N S1159F S1159P S1188L S1188P S13F S13P S18I

V232A V232D V317A V322M V392G V393L V456A V456F V520I V562I;A1006E‡ V562L V591A V603F V855I V915L V920L V920M V938G V93D V93G W79R W1098C W1282G W1282R W202C W361R W496R Y1014C Y1014DEL Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y109H Y109N Y122C Y1381H Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y569H Y577F Y84H Y89C Y913S Y919C

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX identifiziert wurden E1401G N900K S18N E1409K Es gibt Patienten mit CF, die zwei seltene Nicht-F508del-CFTR-Mutationen aufweisen, die nicht in Tabelle 5 aufgeführt sind. Sofern bei diesen Patienten nicht zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntlich kein CFTR-Protein bilden) vorliegen (siehe Abschnitt 4.1), könnten sie auf die Behandlung ansprechen. Bei solchen Patienten kann Kaftrio in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt. Die individuelle CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen, da bei Patienten mit demselben Genotyp erhebliche Unterschiede im Phänotyp bestehen können. ⁎

Mutationen, die von klinischen Daten unterstützt werden. Mutationen, die von Real-World-Daten von ≥ 5 Patienten unterstützt werden. ‡ Komplexe/zusammengesetzte Mutationen, bei denen ein einzelnes Allel des CFTR-Gens mehrere Mutationen hat, die unabhängig von Mutationen auf dem anderen Allel existieren. Nicht näher bezeichnete Mutationen werden auf der Grundlage des FRT-Assays berücksichtigt, bei dem ein positives Ergebnis auf ein klinisches Ansprechen hindeutet. †

Pharmakodynamische Wirkungen Wirkungen auf die Schweißchloridkonzentration In Studie 445-102 (Patienten mit einer F508del-Mutation auf einem Allel und einer Mutation auf dem zweiten Allel, für die entweder keine Produktion von CFTR-Protein vorhergesagt wird oder die zu einem CFTR-Protein führt, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf andere CFTRModulatoren [IVA und TEZ/IVA] anspricht) wurde eine Verringerung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 beobachtet und über den 24-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten. Der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert bis zu einschließlich Woche 24 betrug -41,8 mmol/l (95 %-KI: -44,4; -39,3; p < 0,0001). In Studie 445-103 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu TEZ/IVA in Kombination mit IVA für die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 -45,1 mmol/l (95 % KI: -50,1; -40,1; p < 0,0001). In Studie 445-104 (Patienten waren heterozygot für die F508del-Mutation und hatten eine Mutation auf dem zweiten Allel, die mit einem Gating-Defekt oder mit CFTR-Restaktivität assoziiert ist) betrug die mittlere, absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 8 für die Gruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA -22,3 mmol/l (95 % KI: -24,5; -20,2; p < 0,0001). Der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zur Kontrollgruppe (IVA-Gruppe oder Gruppe mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA) betrug -23,1 mmol/l (95 %-KI: -26,1; -20,1; p < 0,0001). In Studie 445-106 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508delMutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline (n = 62) bis einschließlich Woche 24 (n = 60) -60,9 mmol/l (95 %-KI: -63,7; -58,2)*. Die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 12 (n = 59) betrug -58,6 mmol/l (95 %-KI: -61,1; -56,1). * Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen Nachbeobachtungsvisiten zur Verfügung; dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab Woche 16. Die Möglichkeit zur Datenerfassung in Woche 24 wurde durch die COVID-19-Pandemie erschwert. Die Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen.

In Studie 445-116 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die heterozygot für die F508delMutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) führte die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA zu einer Abnahme der Schweißchloridkonzentration bis einschließlich Woche 24 im Vergleich zu Placebo. Der mittlere Behandlungsunterschied (LS) zwischen der Gruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der Placebo-Gruppe in Bezug auf die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 betrug -51,2 mmol/l (95 %-KI: -55,3; -47,1; nominal p < 0,0001). In Studie 445-124 (Patienten im Alter ab 6 Jahren mit einer qualifizierenden Nicht-F508del-CFTRMutation, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht [siehe Tabelle 6]) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 24 im Vergleich zu Placebo -28,3 mmol/l (95 %-KI: -32,1; -24,5 mmol/l; p < 0,0001). Kardiovaskuläre Wirkungen Wirkung auf das QT-Intervall Bei Dosen bis zum Zweifachen der empfohlenen Höchstdosis von ELX und dem Dreifachen der empfohlenen Höchstdosis von TEZ und IVA wurde das QT/QTc-Intervall bei gesunden Probanden nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß verlängert. Herzfrequenz In Studie 445-102 wurde bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, eine mittlere Abnahme der Herzfrequenz um 3,7 bis 5,8 Schläge pro Minute (S/min) gegenüber dem Ausgangswert (76 S/min) beobachtet. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA bei CF-Patienten wurde in sechs Phase-3-Studien nachgewiesen. Die in diese Studien eingeschlossenen Patienten waren homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und hatten eine Minimalfunktionsmutation (MF), einen Gating-Defekt oder eine mit CFTR-Restaktivität assoziierte Mutation auf dem zweiten Allel. In Studie 445-124 wurden Patienten mit mindestens einer qualifizierenden Nicht-F508del-CFTR-Mutation aufgenommen, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht (siehe Tabelle 6). Bei Studie 445-102 handelte es sich um eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Patienten, die eine F508del-Mutation auf einem Allel und eine MF-Mutation auf dem zweiten Allel aufwiesen. CF-Patienten, die für diese Studie in Frage kamen, mussten entweder Klasse-I-Mutationen aufweisen, die voraussichtlich zu keiner Bildung von CFTR-Protein führen (einschließlich Nonsense-Mutationen, kanonische Spleißmutationen sowie kleiner (≤3 Nukleotide) und nicht-kleiner (>3 Nukleotide) Insertions-/Deletions-Frameshift-Mutationen) oder Missense-Mutationen, die zu einem CFTR-Protein führen, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf IVA und TEZ/IVA anspricht. Die häufigsten Allele mit Minimalfunktion, die in der Studie untersucht wurden, waren G542X, W1282X, R553X und R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A und 1898+1G→A; 3659delC und 394delTT; CFTRdele2,3 sowie N1303K, I507del, G85E, R347P und R560T. Insgesamt 403 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,2 Jahre) wurden randomisiert einer Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA oder Placebo zugewiesen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 61,4 % (Bereich: 32,3 %; 97,1 %). Studie 445-103 war eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation waren. Insgesamt 107 Patienten im Alter ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 28,4 Jahre) erhielten während einer 4-wöchigen, offenen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase‘) TEZ/IVA in Kombination mit IVA und wurden dann auf eine Behandlung mit entweder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA oder TEZ/IVA in Kombination mit IVA während einer 4-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase randomisiert. Die Patienten hatten

beim Screening einen ppFEV1-Wert zwischen 40 % und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert nach der Einleitungsphase betrug 60,9 % (Bereich: 35,0 %, 89,0 %). Studie 445-104 war eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an Patienten, die heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine Mutation auf dem zweiten Allel hatten, die mit einem Gating-Defekt (Gating) oder mit CFTR-Restaktivität (RF) assoziiert ist. In einer 4-wöchigen offenen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) wurden insgesamt 258 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 37,7 Jahre) entweder mit IVA (F/Gating) oder TEZ/IVA in Kombination mit IVA (F/RF) behandelt, und Patienten mit dem F/R117H-Genotyp erhielten IVA während der Einleitungsphase. Die Patienten wurden dann randomisiert einer Behandlung mit entweder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA zugeteilt oder setzten die CFTR-Modulator-Therapie fort, die sie während der Einleitungsphase erhielten. Die Patienten hatten beim Screening einen ppFEV1-Wert zwischen 40 % und 90 %. Das mittlere ppFEV1 bei Baseline, im Anschluss an die Einleitungsphase, betrug 67,6 % (Bereich: 29,7 %; 113,5 %). Studie 445-106 war eine 24-wöchige offene Studie an Patienten, die homozygot für die F508delMutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation waren. Insgesamt 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Baseline 9,3 Jahre) erhielten eine Dosis abhängig von ihrem Gewicht. Patienten mit einem Körpergewicht < 30 kg bei Baseline erhielten zwei Tabletten IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg am Morgen und eine Tablette IVA 75 mg am Abend. Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 30 kg bei Baseline erhielten zwei Tabletten IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg am Morgen und eine Tablette IVA 150 mg am Abend. Beim Screening hatten die Patienten einen ppFEV1-Wert von ≥ 40 % und wogen ≥ 15 kg. Der mittlere ppFEV1-Wert bei Baseline betrug 88,8 % (Bereich: 39,0 %; 127,1 %). Studie 445-116 war eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Baseline: 9,2 Jahre), die heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind. Insgesamt wurden 121 Patienten für eine Behandlung mit Placebo oder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA randomisiert. Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten und bei Baseline <30 kg wogen, erhielten zwei Tabletten IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg am Morgen und eine Tablette IVA 75 mg am Abend. Patienten, die bei Baseline ≥ 30 kg wogen, erhielten zwei Tabletten IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg am Morgen und eine Tablette IVA 150 mg am Abend. Beim Screening hatten die Patienten einen ppFEV1-Wert ≥ 70 % [mittlerer ppFEV1-Wert bei Baseline 89,3 % (Bereich: 44,6 %; 121,8 %)], LCI2.5 ≥ 7,5 [mittlerer LCI2.5 bei Baseline 10,01 (Bereich: 6,91; 18,36)] und wogen ≥ 15 kg. Studie 445-124 war eine 24-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an Patienten im Alter ab 6 Jahren. Für die Studienteilnahme kamen Patienten mit mindestens einer qualifizierenden Nicht-F508del-CFTR-Mutation, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht (siehe Tabelle 6), infrage, bei denen keine (andere auf IVA/TEZ/ELX ansprechende) Ausschlussmutation vorlag. Tabelle 6: Geeignete CFTR-Mutationen, die auf IVA/TEZ/ELX ansprechen 2789+5G>A D1152H L997F R117C T338I 3272-26A>G G85E M1101K R347H V232D 3849+10kbC>T L1077P P5L R347P A455E L206W R1066H S945L In die Studie wurden insgesamt 307 Patienten aufgenommen und erhielten eine ihrem Alter und Körpergewicht angepasste Behandlung. Patienten im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht < 30 kg bei Baseline (n = 31) erhielten eine Behandlung mit ELX 100 mg 1 x täglich/TEZ 50 mg 1 x täglich/IVA 75 mg alle 12 Std. Patienten im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 30 kg bei Baseline erhielten eine Behandlung mit ELX 200 mg 1 x täglich/TEZ 100 mg 1 x täglich/IVA 150 mg alle 12 Std. Patienten im Alter ≥ 12 Jahren bei Baseline erhielten eine Behandlung mit ELX 200 mg 1 x täglich/TEZ 100 mg 1 x täglich/IVA 150 mg

alle 12 Std. Die Patienten hatten einen ppFEV1-Wert ≥ 40 % und ≤ 100 % und waren beim Screening 6 Jahre oder älter. Der mittlere ppFEV1-Wert bei Baseline betrug 67,7 % (Bereich: 34,0 %; 108,7 %). Die Patienten in diesen Studien setzten ihre CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalierte Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Natriumchloridlösung) fort, während etwaige frühere CFTRModulatortherapien, mit Ausnahme der Studienarzneimittel, abgesetzt wurden. Die Patienten hatten eine bestätigte CF-Diagnose. Studie CFD-016 war eine retrospektive Beobachtungsstudie zur Auswertung der klinischen Ergebnisse im medizinischen Versorgungsalltag bei Patienten im Alter ab 6 Jahren. Die Patienten hatten mindestens eine auf IVA/TEZ/ELX ansprechende Mutation und wiesen keine F508del-Mutation auf. Insgesamt wurden 422 Patienten ausgewertet und es lagen insgesamt 82 auf IVA/TEZ/ELX ansprechende Nicht-F508del-Mutationen vor. Der mittlere ppFEV1-Wert bei Baseline betrug 74,15 %. Patienten der Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 und 445-124 mit einer Lungeninfektion mit Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie unter anderem Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest aufwiesen (ALT, AST, ALP oder GGT ≥ 3 × ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 2 × ULN), waren ausgeschlossen. Patienten der Studien 445-102 und 445-103 konnten in eine 192-wöchige offene Verlängerungsstudie (Studie 445-105) übernommen werden. Die Patienten aus den Studien 445-104, 445-106, 445-116 und 445-124 waren für den Übertritt in gesonderte offene Verlängerungsstudien qualifiziert. Studie 445-102 In Studie 445-102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 14,3 Prozentpunkten (95 % KI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (siehe Tabelle 7). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 wurde bei der ersten Messung an Tag 15 festgestellt und hielt über den gesamten 24-wöchigen Behandlungszeitraum an. Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Insgesamt 18 Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, hatten zu Studienbeginn ein ppFEV1 <40 Prozentpunkten. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Untergruppe stimmten mit den im Gesamtkollektiv beobachteten Werten überein. Der durchschnittliche Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu placebobehandelten Patienten in Bezug auf die absolute Veränderung des ppFEV1 bis einschließlich Woche 24 betrug in dieser Untergruppe 18,4 Prozentpunkte (95 % KI: 11,5; 25,3). Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 7 zu entnehmen.

Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-102) IVA/TEZ/ELX Placebo in Kombination Analyse Statistik N = 203 mit IVA N = 200 Primäre Wirksamkeitsanalysen ppFEV1-Wert bei Baseline Mittelwert (SD) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0) 14,3 (12,7; 15,8) Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) NA p < 0,0001 ppFEV1 von Baseline bis p-Wert -0,4 (0,5) 13,9 (0,6) einschließlich Woche 24 Veränderung innerhalb der Gruppe (Prozentpunkte) (SE) Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen 13,7 (12,0; 15,3) Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) NA NA p < 0,0001 ppFEV1 von Baseline bis p-Wert 13,5 (0,6) Woche 4 (Prozentpunkte) Veränderung innerhalb der Gruppe -0,2 (0,6) (SE) Anzahl der pulmonalen Anzahl der Ereignisse (Ereignisrate 113 (0,98) 41 (0,37) Exazerbationen von pro Jahr†) 0,37 (0,25; 0,55) Baseline bis einschließlich Rate Ratio (95 % KI) NA NA p < 0,0001 * Woche 24 p-Wert SchweißchloridMittelwert (SD) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9) konzentration bei Baseline (mmol/l) -41,8 Absolute Veränderung der Behandlungsunterschied (95 % KI) NA (-44,4; -39,3) Schweißchloridp-Wert NA -0,4 (0,9) p < 0,0001 konzentration von Veränderung innerhalb der Gruppe -42,2 (0,9) Baseline bis einschließlich (SE) Woche 24 (mmol/l) Absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis Woche 4 (mmol/l) Baseline-CFQ-R-Score für die respiratorische Domäne (Punkte) Absolute Veränderung des CFQ-R –Scores für die respiratorische Domäne von Baseline bis einschließlich Woche 24 (Punkte) Absolute Veränderung des CFQ-R–Scores für die respiratorische Domäne von Baseline bis Woche 4 (Punkte) Ausgangswert des BMI (kg/m2)

Behandlungsunterschied (95 % KI) p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

NA NA 0,1 (1,0)

Mittelwert (SD) 70,0 (17,8)

-41,2 (-44,0; -38,5) p < 0,0001 -41,2 (1,0) 68,3 (16,9)

Behandlungsunterschied (95 % KI) NA p-Wert NA Veränderung innerhalb der Gruppe -2,7 (1,0) (SE)

20,2 (17,5; 23,0) p < 0,0001 17,5 (1,0)

Behandlungsunterschied (95 % KI) NA p-Wert NA Veränderung innerhalb der Gruppe -1,9 (1,1) (SE)

20,1 (16,9; 23,2) p < 0,0001 18,1 (1,1)

Mittelwert (SD) 21,31 (3,14)

21,49 (3,07)

Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-102) IVA/TEZ/ELX Placebo in Kombination Analyse Statistik N = 203 mit IVA N = 200 Absolute Veränderung des 1,04 (0,85; 1,23) Behandlungsunterschied (95 % KI) NA BMI von Baseline bis p < 0,0001 p-Wert NA Woche 24 (kg/m2) 0,09 (0,07) 1,13 (0,07) Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; NA: nicht zutreffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Body-Mass-Index * Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Änderung der Antibiotikatherapie (i. v., inhaliert oder oral) als Folge von 4 oder mehr von 12 vorab definierten sinopulmonalen Anzeichen/Symptomen. † Die geschätzte Ereignisrate pro Jahr wurde auf der Grundlage von 48 Wochen pro Jahr berechnet. Studie 445-103 In Studie 445-103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 der doppelblinden Behandlungsphase. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte zu einer statistisch signifikanten Besserung des ppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten (95 % KI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) im Vergleich zu TEZ/IVA in Kombination mit IVA (siehe Tabelle 8). Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert und geographischer Region beobachtet. Tabelle 8 enthält eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse in der gesamten Studienpopulation. In einer Post-hoc-Analyse von Patienten mit (N = 66) und ohne (N = 41) kürzliche Anwendung eines CFTR-Modulators wurde eine Verbesserung des ppFEV1 um 7,8 Prozentpunkte (95 %-KI: 4,8; 10,8) bzw. um 13,2 Prozentpunkte (95 %-KI: 8,5; 17,9) beobachtet.

Tabelle 8: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-103) TEZ/IVA in IVA/TEZ/ELX Kombination in Kombination Statistik Analyse* mit IVA mit IVA N = 52 N = 55 Primäre Wirksamkeitsanalysen 61,6 (15,4) ppFEV1 bei Baseline Mittelwert (SD) 60,2 (14,4) 10,0 (7,4; 12,6) Behandlungsunterschied (95 % NA p < 0,0001 KI) NA 0,4 (0,9) 10,4 (0,9) p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen Schweißchloridkonzentra 91,4 (11,0) tion bei Baseline Mittelwert (SD) 90,0 (12,3) (mmol/l) -45,1 Absolute Veränderung Behandlungsunterschied (95 % NA NA (-50,1; -40,1) der KI) p < 0,0001 Schweißchloridkonzentra p-Wert 1,7 (1,8) -43,4 (1,7) Veränderung innerhalb der tion von Baseline bis Gruppe (SE) Woche 4 (mmol/l) Baseline-CFQ-R-Score 70,6 (16,2) für die respiratorische Mittelwert (SD) 72,6 (17,9) Domäne (Punkte) 17,4 (11,8; 23,0) Absolute Veränderung Behandlungsunterschied (95 % NA p < 0,0001 des CFQ-R–Scores für KI) NA -1,4 (2,0) 16,0 (2,0) die respiratorische p-Wert Domäne von Baseline bis Veränderung innerhalb der Woche 4 (Punkte) Gruppe (SE) ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; NA: nicht zutreffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose * Die Ausgangswerte für die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte sind definiert als diejenigen am Ende der 4-wöchigen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Woche 4 (Prozentpunkte)

Study 445-104 In Studie 445-104 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 innerhalb der Behandlungsgruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 3,7 Prozentpunkten gegenüber dem Ausgangswert (95 % KI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (siehe Tabelle 9). Die Gesamtverbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1Ausgangswert, geographischer Region und Genotyp-Gruppen (F/Gating oder F/RF) beobachtet. Siehe Tabelle 9 für eine Zusammenfassung der primären und sekundären Ergebnisse bei der Gesamtpopulation der Studie. In einer Subgruppenanalyse an Patienten mit einem F/Gating-Genotyp betrug der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA (N = 50) im Vergleich zu IVA (N = 45) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 5,8 Prozentpunkte (95 % KI: 3,5; 8,0). In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit einem F/RF-Genotyp betrug der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA (N = 82) im Vergleich zu

TEZ/IVA in Kombination mit IVA (N = 81) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 2,0 Prozentpunkte (95 % KI: 0,5; 3,4). Die Ergebnisse der Subgruppen mit dem F/Gating- und F/RF-Genotyp für die Verbesserung der Schweißchloridkonzentration und des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R stimmten mit den Gesamtergebnissen überein. Tabelle 9: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-104) IVA/TEZ/ELX Kontrollin Kombination † Analyse* Statistik gruppe mit IVA N = 126 N = 132 Primäre Wirksamkeitsanalyse Ausgangswert ppFEV1 Mittelwert (SD) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7) Absolute Veränderung des ppFEV1 Veränderung 0,2 (-0,7; 1,1) 3,7 (2,8; 4,6) vom Ausgangswert bis innerhalb der Gruppe einschließlich Woche 8 (95 % KI) (Prozentpunkte) p-Wert NA p < 0,0001 Wichtigste und andere sekundäre Wirksamkeitsanalysen Absolute Veränderung des ppFEV1 BehandlungsNA 3,5 (2,2; 4,7) gegenüber dem Ausgangswert bis unterschied einschließlich Woche 8 im (95 % KI) NA p < 0,0001 Vergleich zur Kontrollgruppe p-Wert (Prozentpunkte) Ausgangswert der Mittelwert (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0) Schweißchloridkonzentration (mmol/l) Absolute Veränderung der Veränderung 0,7 (-1,4; 2,8) -22,3 Schweißchloridkonzentration vom innerhalb der Gruppe (-24,5; -20,2) Ausgangswert bis einschließlich (95 % KI) Woche 8 (mmol/l) p-Wert NA p < 0,0001 Absolute Veränderung der BehandlungsNA -23,1 Schweißchloridkonzentration vom unterschied (-26,1; -20,1) Ausgangswert bis einschließlich (95 % KI) NA p < 0,0001 Woche 8 im Vergleich zur p-Wert Kontrollgruppe (mmol/l) Baseline-CFQ-R-Score für die Mittelwert (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6) respiratorische Domäne (Punkte) Absolute Veränderung des CFQ-R – Veränderung Scores für die respiratorische innerhalb der Gruppe 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7) Domäne vom Ausgangswert bis (95 % KI) einschließlich Woche 8 (Punkte) Absolute Veränderung des CFQ-R – BehandlungsScores für die respiratorische Domäne vom Ausgangswert bis 8,7 (5,3; 12,1) unterschied NA einschließlich Woche 8 (Punkte) im (95 % KI) Vergleich zur Kontrollgruppe ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; NA: nicht zutreffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose * Die Ausgangswerte für die primären und sekundären Endpunkte sind definiert als diejenigen am Ende der 4-wöchigen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) mit IVA oder TEZ/IVA in Kombination mit IVA. † IVA-Gruppe oder Gruppe mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA.

Studie 445-105 Studie 445-105 war eine 192-wöchige offene Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. Die Patienten, die aus Studie 445-102 (N = 399) und Studie 445-103 (N = 107) übernommen wurden, erhielten IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. In Studie 445-105 zeigten Patienten aus den Kontrollarmen der Hauptstudien Verbesserungen der Wirksamkeitsendpunkte, die mit denen übereinstimmten, welche bei Patienten beobachtet wurden, die in den Hauptstudien IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten. Patienten aus den Kontrollarmen sowie Patienten, die in den Hauptstudien IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, zeigten anhaltende Verbesserungen. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 10 zusammengefasst. Tabelle 10: Studie 445-105 sekundäre Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (F/MF und F/F Patienten) Studie 445-105, Woche 192 Placebo in IVA/TEZ/EL TEZ/IVA in IVA/TEZ/ELX 445-102 X in 445-102 445-103 in 445-103 Analyse Statistik N = 203 N = 196 N = 52 N = 55 Absolute n Veränderung des 15,3 13,8 10,9 10,7 LSppFEV1 vom Mittelwert Ausgangswert† (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6) (8,1; 13,3) (Prozentpunkte) 95 % KI Absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration vom Ausgangswert† (mmol/l)

n

LSMittelwert

-47,0

-45,3

-48,2

-48,2

95 % KI

(-50,1; 43,9)

(-48,5; -42,2)

(-55,8; -40,7)

(-55,1; -41,3)

Anzahl der pulmonalen Exazerbationen während des kumulativen Dreifachkombinations(TC)Wirksamkeitszeitraums‡

Anzahl der Ereignisse

Geschätzte Ereignisrate pro Jahr (95 % KI)

0,21 (0,17; 0,25)

0,18 (0,12; 0,25)

Absolute Veränderung des BMI vom Ausgangswert† (kg/m2)

n

LSMittelwert

1,81

1,74

1,72

1,85

95 % KI

(1,50; 2,12)

(1,43; 2,05)

(1,25; 2,19)

(1,41; 2,28)

Absolute Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswert† (kg)

n

LSMittelwert

6,6

6,0

6,1

6,3

95 % KI

(5,5; 7,6)

(4,9; 7,0)

(4,6; 7,6)

(4,9; 7,6)

Tabelle 10: Studie 445-105 sekundäre Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (F/MF und F/F Patienten) Studie 445-105, Woche 192 Placebo in IVA/TEZ/EL TEZ/IVA in IVA/TEZ/ELX 445-102 X in 445-102 445-103 in 445-103 Analyse Statistik N = 203 N = 196 N = 52 N = 55 Absolute n Veränderung des 15,3 18,3 14,8 17,6 LSScores der Mittelwert respiratorischen (12,3; 18,3) (15,3; 21,3) (9,7; 20,0) (12,8; 22,4) Domäne des 95 % KI CFQ-R vom Ausgangswert† (Punkte) ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; BMI = Body-MassIndex; CFQR= Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised (überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose); LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; KI = Konfidenzintervall; n = Größe der Subgruppe * Ausgangswert = Ausgangswert der Hauptstudie † Bei Patienten, die auf die IVA/TEZ/ELX-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TCWirksamkeitszeitraum Daten aus den Hauptstudien für einen Behandlungszeitraum von 192 Wochen in Studie 445-105 (N = 255, einschließlich 4 Patienten, die nicht in Studie 445-105 übernommen wurden). Bei Patienten, die auf die Placebo- oder TEZ/IVA-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-Wirksamkeitszeitraum nur Daten für einen Behandlungszeitraum von 192 Wochen in Studie 445105 (N = 255). Studie 445-124 Die Sicherheit und Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX wurde an 307 Patienten im Alter ab 6 Jahren mit CF ohne F508del-Mutation, aber mit einer qualifizierenden, auf IVA/TEZ/ELX ansprechenden CFTRMutation untersucht (Studie 445-124). In Studie 445-124 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschließlich Woche 24. Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration, der Score der respiratorischen Domäne des CFQ-R, Wachstumsparameter (BMI, Körpergewicht) und die Anzahl pulmonaler Exazerbationen. Siehe Tabelle 11 für eine Zusammenfassung der primären und sekundären Wirksamkeitsergebnisse. Tabelle 11: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-124) Placebo IVA/TEZ/ELX Analyse Statistik N=102 N=205 Primäre Wirksamkeitsanalyse Absolute Veränderung des NA 9,2 (7,2; 11,3) Behandlungsunterschied ppFEV1 von Baseline bis NA p < 0,0001 (95 %-KI) einschließlich Woche 24 -0,4 (0,8) 8,9 (0,6) p-Wert (Prozentpunkte) Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

Tabelle 11: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-124) Placebo IVA/TEZ/ELX Analyse Statistik N=102 N=205 Sekundäre Wirksamkeitsanalysen Absolute Veränderung der NA -28,3 (-32,1; -24,5) Behandlungsunterschied Schweißchloridkonzentration NA p < 0,0001 (95 %-KI) von Baseline bis 0,5 (1,6) -27,8 (1,1) p-Wert einschließlich Woche 24 Veränderung innerhalb der (mmol/l) Gruppe (SE) Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied CFQ-R-Scores für die (95 %-KI) NA 19,5 (15,5; 23,5) respiratorische Domäne vom p < 0,0001 p-Wert NA Ausgangswert bis -2,0 (1,6) 17,5 (1,2) Veränderung innerhalb der einschließlich Woche 24 Gruppe (SE) (Punkte) Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied BMI von Baseline bis (95 %-KI) NA 0,47 (0,24; 0,69) Woche 24 (kg/m2) p < 0,0001 p-Wert NA 0,35 (0,09) 0,81 (0,07) Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied Körpergewichts von (95 %-KI) NA 1,3 (0,6; 1,9) Baseline bis Woche 24 (kg) p < 0,0001 p-Wert NA 2,4 (0,2) Veränderung innerhalb der 1,2 (0,3) Gruppe (SE) Anzahl der pulmonalen Rate Ratio (95 %-KI) NA 0,28 (0,15; 0,51) Exazerbationen bis p-Wert NA p < 0,0001 einschließlich Woche 24 Anzahl der Ereignisse Geschätzte Ereignisrate pro 0,63 0,17 Jahr BMI: Body-Mass-Index; CFQ-R RD: Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised (überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose), respiratorische Domäne; i. v.: intravenös; IVA: Ivacaftor; KI = Konfidenzintervall; N: Größe der Gesamtstichprobe; p: Wahrscheinlichkeit; PEx: pulmonale Exazerbation; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SE: Standardfehler; SwCl: Schweißchloridkonzentration; TEZ: Tezacaftor Study CFD-016 Studie CFD-016 schloss 422 Patienten mit homozygoter Nicht-F508del-CF ein, die gemäß In-vitroDaten in FRT-Zellen mindestens eine auf IVA/TEZ/ELX ansprechende CFTR-Mutation aufwiesen. Nach einem Nachbeobachtungszeitraum von im Median 1,31 Jahren betrug die mittlere Veränderung des ppFEV1-Werts 4,53 % (95 %-KI: 3,5; 5,56). Fast alle nach CFTR-Mutation festgelegten Subgruppen mit ≥ 5 Patienten zeigten eine Verbesserung des ppFEV1-Werts über diesen Zeitraum, mit Ausnahme der Subgruppe R74W. Kinder und Jugendliche Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren Studie 445-106 In Studie 445-106 wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und Wirksamkeit. Tabelle 12 fasst die wichtigsten sekundären Ergebnisse zur Wirksamkeit zusammen.

Table 12: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (N = 66) (Studie 445-106) Absolute Absolute Veränderung Veränderung bis bis einschließlich einschließlich Woche 24 Ausgangs-Mittelwert Woche 12 Veränderung Analyse (SD) innerhalb der Gruppe Veränderung (95 %-KI)* innerhalb der Gruppe (95 %-KI) ppFEV1 n = 62 n = 59 n = 59 (Prozentpunkte) 88,8 (17,7) 9,6 (7,3; 11,9) 10,2 (7,9; 12,.6) Score der respiratorischen n = 65 n = 65 n = 65 Domäne des CFQ-R 80,3 (15,2) 5,6 (2,9; 8,2) 7,0 (4,7; 9,2) (Punkte) n = 58 Z-Score des BMI für n = 66 n = 33 das Alter -0,16 (0,74) 0,37 (0,26; 0,48) ‡ 0,22 (0,13; 0,30) † Z-Score für das n = 66 n = 58 n = 33 Gewicht nach Alter -0,22 (0,76) 0,13 (0,07; 0,18) † 0,25 (0,16; 0,33) ‡ Z-Score für die n = 66 n = 58 n = 33 Körpergröße nach Alter -0,11 (0,98) -0,03 (-0,06; 0,00) † -0,05 (-0,12; 0,01) ‡ Anzahl der pulmonalen n = 66 NA NA Exazerbationen‡ 4 (0,12) § n = 53 n = 48 n = 50 LCI2,5 9,77 (2,68) -1,83 (-2,18; -1,49) -1,71 (-2,11; -1,30) SD: Standardabweichung; KI: Konfidenzintervall; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised: überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Body-Mass-Index; NA: nicht zutreffend; LCI: Lung Clearance Index; n = Größe der Subgruppe * Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen Nachbeobachtungsvisiten zur Verfügung; dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab Woche 16. Die Möglichkeit zur Datenerfassung in Woche 24 wurde durch die COVID-19-Pandemie erschwert. Die Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen. † Beurteilung in Woche 12. ‡ Beurteilung in Woche 24. †† Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Veränderung der antibiotischen Therapie (i.v., inhalativ oder oral) aufgrund von mindestens 4 von 12 im Voraus festgelegten sinopulmonalen Zeichen/Symptomen. § Anzahl von Ereignissen und geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr. Studie 445-107 Studie 445-107 ist eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit IVA/TEZ/ELX bei Patienten, welche die Studie 445-106 abgeschlossen hatten. Wirksamkeitsendpunkte wurden als sekundäre Endpunkte einbezogen. Die finale Auswertung dieser Studie wurde bei 64 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren und älter durchgeführt. Über 192 zusätzliche Behandlungswochen zeigten sich anhaltende Verbesserungen bei ppFEV1, SwCl, CFQ-R-RD-Score und LCI2,5, die mit den in Studie 445-106 beobachteten Ergebnissen übereinstimmen. Studie 445-116 In Studie 445-116 führte die Behandlung von Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des primären Endpunkts (LCI2,5) über 24 Wochen. Der mittlere Behandlungsunterschied (LS) zwischen der Gruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der Placebo-Gruppe in Bezug auf die absolute

Veränderung des LCI2,5 gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 betrug -2,26 (95 %KI: -2,71; -1,81; p< 0,0001). Studie 445-124 In Studie 445-124 wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX bei Patienten mit CF ab 6 Jahren ohne F508del-Mutation untersucht. Es wurde eine Post-hoc-Wirksamkeitsanalyse mit 31 Patienten im Alter von 6-12 Jahren durchgeführt, von denen 23 mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden. Von diesen Patienten wurden 23 mit IVA/TEZ/ELX behandelt. Die mittlere (SD) Veränderung gegenüber Baseline betrug 10,2 % (16,2) für ppFEV1 und -37,7 (18,8) mmol/l für die Schweißchloridkonzentration. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von ELX, TEZ und IVA ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach Beginn der einmal täglichen Anwendung von ELX und TEZ und der zweimal täglichen Anwendung von IVA erreichen die Plasmakonzentrationen von ELX, TEZ und IVA innerhalb von etwa 7 Tagen bei ELX, innerhalb von 8 Tagen bei TEZ und innerhalb von 35 Tagen bei IVA einen Steady-State. Nach der Anwendung von IVA/TEZ/ELX bis zum Erreichen des Steady-State liegt der Kumulationsquotient von ELX bei etwa 3,6, der von TEZ bei 2,8 und der von IVA bei 4,7. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für ELX, TEZ und IVA im Steady-State bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 13 gezeigt. Tabelle 13: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von ELX, TEZ und IVA im SteadyState bei Patienten mit CF ab 12 Jahren AUC0-24h,ss oder Dosis

Wirkstoff

Cmax (µg/ml)

AUC0-12h,ss (µg∙h/ml)*

IVA 150 mg alle ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5) 12 Std./TEZ 100 mg und TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2) ELX 200 mg einmal IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01) täglich SD: Standardabweichung; Cmax: gemessene Höchstkonzentration; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State * AUC0-24h für ELX und TEZ und AUC0-12h für IVA Resorption Die absolute Bioverfügbarkeit von ELX bei oraler Anwendung nach Nahrungsaufnahme liegt bei etwa 80 %. ELX wird mit einer medianen (Bereich) Zeitdauer bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (tmax) von etwa 6 Stunden (4 bis 12 Stunden) resorbiert, während die mediane (Bereich) tmax von TEZ und IVA etwa 3 Stunden (2 bis 4 Stunden) bzw. 4 Stunden (3 bis 6 Stunden) beträgt. Die Bioverfügbarkeit von ELX (AUC) erhöht sich um etwa das 1,9- bis 2,5-Fache, wenn es mit einer mäßig fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird. Die Bioverfügbarkeit von IVA erhöht sich um etwa das 2,5- bis 4,0-Fache, wenn es mit fetthaltigen Mahlzeiten im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird, wobei Nahrung keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von TEZ hat (siehe Abschnitt 4.2).

Da die Exposition mit ELX nach Anwendung des IVA/TEZ/ELX-Granulats im Vergleich zur IVA/TEZ/ELX-Referenztablette um etwa 20 % niedriger war, werden die Formulierungen nicht als austauschbar angesehen. Verteilung ELX wird zu >99 % an Plasmaproteine gebunden und TEZ zu etwa 99 % ebenfalls an Plasmaproteine, in beiden Fällen in erster Linie an Albumin. IVA wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin, aber auch an alpha 1-saures Glycoprotein und humanes Gamma-Globulin. Nach oraler Gabe von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA betrug der Mittelwert (±SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen von ELX 53,7 l (17,7), von TEZ 82,0 l (22,3) und von IVA 293 l (89,9). Weder ELX, TEZ noch IVA gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über. Biotransformation ELX wird beim Menschen umfangreich metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4/5. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 200 mg 14C-ELX an gesunde männliche Probanden trat M23-ELX als einziger im menschlichen Blut vorkommender Hauptmetabolit auf. M23-ELX hat eine ähnliche Wirkstärke wie ELX und gilt als pharmakologisch aktiv. TEZ wird beim Menschen umfangreich metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4/5. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 100 mg 14C-TEZ an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ als die drei im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von TEZ auf. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie TEZ und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als TEZ oder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender Metabolit von untergeordneter Bedeutung, M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von TEZ gebildet. IVA wird beim Menschen ebenfalls umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird IVA primär durch CYP3A4/5 metabolisiert. M1-IVA und M6-IVA sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von IVA. M1-IVA besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von IVA und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-IVA gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Die Wirkung des heterozygoten CYP3A4*22-Genotyps auf die Bioverfügbarkeit von TEZ, IVA und ELX entspricht der Wirkung der gleichzeitigen Anwendung eines schwachen CYP3A4-Inhibitors, welche klinisch nicht relevant ist. Eine Dosisanpassung von TEZ, IVA und ELX wird nicht für erforderlich gehalten. Es wird erwartet, dass die Wirkung bei Patienten mit dem homozygoten CYP3A4*22-Genotyp stärker ist. Es liegen jedoch keine Daten für solche Patienten vor. Elimination Nach Mehrfachgabe im Anschluss an Nahrungsaufnahme betrugen die mittleren (±SD) scheinbaren Clearance-Werte von ELX, TEZ und IVA im Steady-State 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h bzw. 10,2 (3,13) l/h. Die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von ELX, TEZ und IVA nach Anwendung der Fixdosis-Kombinationstabletten mit IVA/TEZ/ELX beträgt etwa 24,7 (4,87) Stunden, 60,3 (15,7) Stunden bzw. 13,1 (2,98) Stunden. Die mittlere (SD) effektive Halbwertszeit von TEZ nach Anwendung der Fixdosis-Kombinationstabletten mit IVA/TEZ/ELX beträgt 11,9 (3,79) Stunden. Nach oraler Gabe von 14C-ELX allein wurde der größte Teil von ELX (87,3 %) in den Fäzes überwiegend in Form von Metaboliten ausgeschieden. Nach oraler Gabe von 14C-TEZ allein wurde der größte Teil der Dosis (72 %) in den Fäzes (unverändert oder als M2-TEZ) ausgeschieden und etwa 14 % wurden im Urin wiedergefunden (überwiegend als M2-TEZ). Daraus ergab sich eine mittlere Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 26 Tage nach Gabe der Dosis.

Nach oraler Gabe von 14C-IVA allein wurde der größte Teil von IVA (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. ELX, TEZ und IVA wurden in vernachlässigbarem Umfang als unveränderte Muttersubstanzen mit dem Urin ausgeschieden. Eingeschränkte Leberfunktion ELX allein oder in Kombination mit TEZ und IVA wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) untersucht. Nach mehrmaliger Anwendung von ELX, TEZ und IVA über einen Zeitraum von 10 Tagen zeigten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7-9) eine um etwa 25 % höhere AUC sowie eine um 12 % höhere Cmax für ELX, eine um 73 % höhere AUC und eine um 70 % höhere Cmax für M23-ELX, eine um 20 % höhere AUC, aber eine ähnliche Cmax für TEZ, eine um 22 % niedrigere AUC und eine um 20 % niedrigere Cmax für M1-TEZ sowie eine um das 1,5-Fache höhere AUC und eine um 10 % höhere Cmax für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Die Auswirkung einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion auf die Gesamtexposition (basierend auf den aufsummierten Werten von ELX und seinem M23-ELXMetaboliten) bestand in einer um 36 % höheren AUC und einer um 24 % höheren Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden mit gematchten demographischen Daten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8). Tezacaftor und Ivacaftor Nach wiederholter Gabe von TEZ und IVA über 10 Tage zeigten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion eine um etwa 36 % höhere AUC sowie eine um 10 % höhere Cmax für TEZ und eine um das 1,5-Fache höhere AUC, aber eine ähnliche Cmax für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Ivacaftor In einer Studie mit IVA allein hatten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion eine ähnliche Cmax für IVA, aber eine um etwa das 2,0-Fache höhere AUC0-∞ für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Eingeschränkte Nierenfunktion ELX allein oder in Kombination mit TEZ und IVA wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion [geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) weniger als 30 ml/min] oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht. In humanpharmakokinetischen Studien mit ELX, TEZ und IVA wurde eine minimale Elimination von ELX, TEZ und IVA mit dem Urin festgestellt (lediglich 0,23 %, 13,7 % [0,79 % als unveränderte Muttersubstanz] bzw. 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden wiedergefunden). Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Bioverfügbarkeit von ELX bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (N = 75; eGFR 60 bis unter 90 ml/min) vergleichbar war mit der Bioverfügbarkeit bei Personen mit normaler Nierenfunktion (N = 341; eGFR 90 ml/min oder höher). Eine populationspharmakokinetische Analyse an 817 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2/3 mit TEZ allein oder TEZ in Kombination mit IVA behandelt wurden, zeigte, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N = 172; eGFR 60 bis unter 90 ml/min) und eine mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (N = 8; eGFR 30 bis unter 60 ml/min) keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von TEZ hatten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Geschlecht Die pharmakokinetischen Parameter von ELX (244 Männer verglichen mit174 Frauen), TEZ und IVA sind bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar.

Ethnie Die Ethnie hatte laut einer populationspharmakokinetischen Analyse keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von ELX bei weißhäutigen (N = 373) und nicht weißhäutigen Patienten (N = 45). Die nicht weißhäutigen Patienten setzen sich zusammen aus 30 Dunkelhäutigen oder Afroamerikanern, 1 Patient mit gemischtem ethnischem Hintergrund und 14 Patienten mit anderem ethnischen Hintergrund (keine Asiaten). Die sehr begrenzten pharmakokinetischen Daten lassen auf eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von TEZ bei weißhäutigen (N = 652) und nicht weißhäutigen (N = 8) Patienten schließen. Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um 5 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner und 3 gebürtige Hawaiianer oder andere Bewohner pazifischer Inseln. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Abstammung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von IVA bei weißhäutigen (N = 379) und nicht weißhäutigen (N = 29) Patienten. Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um 27 Afroamerikaner und 2 Asiaten. Ältere Patienten In die klinischen Studien mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Kinder und Jugendliche Die in Phase-3-Studien beobachtete Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA, die mit Hilfe der populationspharmakokinetischen Analyse ermittelt wurde, ist in Tabelle 14 nach Altersgruppen zusammengestellt. Die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA bei Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich. Tabelle 14. Mittlere (SD) im Steady State beobachtete Bioverfügbarkeit von ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ und IVA nach Altersgruppe und angewendeter Dosis Alters-/ ELX M23-ELX TEZ M1-TEZ IVA GewichtsDosis AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-12h,ss gruppe (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) IVA 60 mg Patienten im qAM/ Alter von 2 bis TEZ 40 mg < 6 Jahren, 1 x tgl./ 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86) 10 kg bis ELX 80 mg < 14 kg 1 x tgl. und IVA (N = 16) 59,5 mg qPM Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren, ≥ 14 kg (N = 59)

IVA 75 mg alle 12 Std./ TEZ 50 mg 1 x tgl./ ELX 100 mg 1 x tgl.

138 (47,0)

59,0 (32,7)

90,2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11)

Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren, < 30 kg (N = 36)

IVA 75 mg alle 12 Std./ TEZ 50 mg 1 x tgl./ ELX 100 mg 1 x tgl.

116 (39,4)

45,4 (25,2)

67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)

Tabelle 14. Mittlere (SD) im Steady State beobachtete Bioverfügbarkeit von ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ und IVA nach Altersgruppe und angewendeter Dosis Alters-/ ELX M23-ELX TEZ M1-TEZ IVA GewichtsDosis AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-12h,ss gruppe (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) IVA 150 mg Patienten im alle 12 Std / Alter von 6 bis TEZ 100 mg < 12 Jahren, 195 (59,4) 104 (52,0) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97) 1 x tgl./ ≥ 30 kg ELX 200 mg (N = 30) 1 x tgl. Jugendliche IVA 150 mg Patienten alle 12 Std./ (12 bis < 18 TEZ 100 mg 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (33,3) 10,6 (3,35) Jahre) (N = 72) 1 x tgl./ ELX 200 mg 1 x tgl. IVA 150 mg Erwachsene alle 12 Std./ Patienten TEZ 100 mg 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17) (≥ 18 Jahre) 1 x tgl./ (N = 179) ELX 200 mg 1 x tgl. SD: Standardabweichung; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State; qAM: einmal jeden Morgen; qPM: einmal jeden Abend

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Elexacaftor Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Fertilität und Trächtigkeit Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) für Fertilitätsbefunde betrug bei männlichen Ratten 55 mg/kg/Tag (das Zweifache der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis (MRHD) basierend auf den aufsummierten AUCs von ELX und seinem Metaboliten) und bei weiblichen Ratten 25 mg/kg/Tag (das Vierfache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von ELX und seinem Metaboliten). Bei Ratten korrelieren bei Dosen, die die maximal verträgliche Dosis (MTD) überschreiten, Degeneration und Atrophie der Samenkanälchen mit Oligo-/Aspermie und Zelltrümmern in den Nebenhoden. In den Hoden von Hunden lag bei Rüden, denen ELX in einer Dosis von 14 mg/kg/Tag (das 15-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von ELX und seinem Metaboliten) verabreicht wurde, eine minimale oder leichte, bilaterale Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen vor, die sich während der Erholungsphase nicht zurückbildete, jedoch ohne weitere Folgeerscheinungen blieb. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt. ELX war in Dosen von 40 mg/kg/Tag bei Ratten und in Dosen von 125 mg/kg/Tag bei Kaninchen nicht teratogen (etwa das 9- bzw. 4-Fache der MRHD, basierend auf den aufsummierten AUCs von ELX und seinen Metaboliten [bei Ratten] und der AUC von ELX [bei Kaninchen]), wobei sich die Entwicklungsbefunde bei einer Dosis von ≥ 25 mg/kg/Tag auf ein niedrigeres durchschnittliches Körpergewicht bei Feten beschränkten. Bei trächtigen Ratten wurde eine Plazentagängigkeit von ELX beobachtet.

Tezacaftor Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei trächtigen Ratten wurde eine Plazentagängigkeit von TEZ beobachtet. Studien zur Toxizität bei juvenilen Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt (postnatal day, PND 7-35) exponiert wurden, zeigten auch bei niedrigen Dosen Mortalität bzw. moribunde Zustände. Die Befunde waren dosisabhängig und im Allgemeinen schwerwiegender, wenn die Gabe von Tezacaftor zu einem früheren Zeitpunkt nach der Geburt begonnen wurde. Bei der Exposition bei Ratten ab PND 21-49 zeigte sich auch nach der höchsten Dosis, die etwa dem Zweifachen der für den Menschen vorgesehenen Dosis entsprach, keine Toxizität. Tezacaftor und sein Metabolit M1-TEZ sind Substrate für P-Glykoprotein. Eine geringere P-Glykoprotein-Aktivität im Gehirn bei jüngeren Ratten führte zu höheren Spiegeln von Tezacaftor und M1-TEZ im Gehirn. Diese Ergebnisse sind für die Anwendung in der pädiatrischen Population im Alter ab 2 Jahren vermutlich nicht relevant, weil ihre Expressionslevel von P-Glykoprotein denen bei Erwachsenen beobachteten entspricht. Ivacaftor Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Fertilität und Trächtigkeit Der NOAEL-Wert für Fertilitätsbefunde betrug bei männlichen Ratten 100 mg/kg/Tag (das 5-Fache der MRHD auf der Basis der aufsummierten AUCs von IVA und seinen Metaboliten) und bei weiblichen Ratten 100 mg/kg/Tag (das 3-Fache der MRHD auf der Basis der aufsummierten AUCs von IVA und seinen Metaboliten). In der prä- und postnatalen Studie reduzierte IVA die Überlebens- und Laktationsindizes und führte zu einer Abnahme der Körpergewichte der Nachkommen. Der NOAEL für Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungtiere liegt bei einer Expositionshöhe von etwa dem 3-Fachen der systemischen Exposition von IVA und seinen Metaboliten bei Erwachsenen in der MRHD. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde eine Plazentagängigkeit von IVA beobachtet. Studien an juvenilen Tieren Bei juvenilen Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit IVA-Expositionen entsprechend dem 0,21-Fachen der MRHD, basierend auf der systemischen Exposition von IVA und seinen Metaboliten, dosiert wurden, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit IVA behandelt wurden, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer IVA Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten und auch bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit IVA behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor Kombinationsstudien zur Toxizität nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunden, die eine gleichzeitige Anwendung von ELX, TEZ und IVA beinhalteten, um das Potenzial für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu untersuchen, ergaben keine unerwarteten Toxizitäten oder Interaktionen. Das Potenzial für eine synergistische Toxizität auf die männliche Fortpflanzung ist nicht untersucht worden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Hypromellose (E464) Hypromelloseacetatsuccinat Natriumdodecylsulfat (E487) Croscarmellose-Natrium (E468) Mikrokristalline Cellulose (E460(i)) Magnesiumstearat (Ph.Eur) [pflanzlich] (E470b) Filmüberzug Hypromellose (E464) Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur) (E463) Titandioxid (E171) Talkum (E553b) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Eisen(III)-oxid (E172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten 4 Jahre Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten 4 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung, bestehend aus PCTFE(Poly[chlortrifluorethylen])-Folie, die auf eine PVC(Polyvinylchlorid)-Folie laminiert und mit Blisterfolie versiegelt ist. Packungsgröße: 56 Tabletten (4 Blisterkarten zu jeweils 14 Tabletten).

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/20/1468/001 EU/1/20/1468/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 21. August 2020. Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Mai 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg Granulat im Beutel Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Granulat im Beutel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg Granulat im Beutel Jeder Beutel enthält 60 mg Ivacaftor, 40 mg Tezacaftor und 80 mg Elexacaftor. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jeder Beutel enthält 188,6 mg Lactose-Monohydrat. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Granulat im Beutel Jeder Beutel enthält 75 mg Ivacaftor, 50 mg Tezacaftor und 100 mg Elexacaftor. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jeder Beutel enthält 235,7 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat im Beutel (Granulat) Weißes bis cremefarbenes Granulat mit einem Durchmesser von etwa 2 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Kaftrio-Granulat wird als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei pädiatrischen Patienten von 2 bis unter 6 Jahren angewendet, die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Kaftrio darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen von mindestens einer CFTR-Mutation, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten anspricht, anhand einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode (unter Verwendung eines Genotyp-Assays) bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Kaftrio darf nur bei Patienten angewendet werden, bei denen eine CF diagnostiziert wurde. Die CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen. Es gibt nur wenige Patienten mit Mutationen, die nicht in Tabelle 5 aufgeführt sind und auf Kaftrio ansprechen könnten. Bei solchen Patienten kann die Anwendung von Kaftrio in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt. Dies

schließt Patienten mit zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntermaßen kein CFTRProtein bilden) aus, da bei diesen Patienten nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen ist (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1). Eine Überwachung der Transaminasen (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins wird für alle Patienten vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder erhöhten Transaminasenwerten sollte eine häufigere Überwachung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Dosierung Pädiatrische Patienten von 2 bis unter 6 Jahren sollten entsprechend den Dosisangaben in Tabelle 1 behandelt werden. Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Patienten von 2 bis unter 6 Jahren Alter 2 bis unter 6 Jahre

Körpergewicht 10 kg bis < 14 kg ≥ 14 kg

Morgendosis Ein Beutel Granulat mit 60 mg Ivacaftor/ 40 mg Tezacaftor/ 80 mg Elexacaftor: Ein Beutel Granulat mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor/ 100 mg Elexacaftor

Abenddosis Ein Beutel Granulat mit 59,5 mg Ivacaftor Ein Beutel Granulat mit 75 mg Ivacaftor

Die Morgen- und Abenddosis sollten zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden (siehe Art der Anwendung). Versäumte Dosis Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen. Wenn mehr als 6 Stunden vergangen sind seit: • der versäumten Morgendosis, sollte der Patient die versäumte Dosis so bald wie möglich einnehmen und die Abenddosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden. ODER • der versäumten Abenddosis, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden. Die Morgen- und die Abenddosis dürfen nicht gleichzeitig eingenommen werden. Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsschema bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren Alter KörperStarke CYP3AMäßige CYP3A-Inhibitoren gewicht Inhibitoren Ein Beutel Granulat mit Jeden Tag abwechseln: 60 mg Ivacaftor/ 40 mg Tezacaftor / 80 mg • Ein Beutel Granulat mit 60 mg Elexacaftor zweimal Ivacaftor / 40 mg Tezacaftor / 80 mg wöchentlich im Abstand 2 bis unter 10 kg bis Elexacaftor am ersten Tag von etwa 3 bis 4 Tagen. 6 Jahre < 14 kg • Ein Beutel Granulat mit 59,5 mg Ivacaftor am nächsten Tag Keine abendliche Ivacaftor-Granulatdosis. Jeden Tag abwechseln:

2 bis unter 6 Jahre

≥ 14 kg

• Ein Beutel Granulat mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor am ersten Tag • Ein Beutel Granulat mit 75 mg Ivacaftor am nächsten Tag Keine abendliche Ivacaftor-Granulatdosis.

Keine abendliche IvacaftorGranulatdosis. Ein Beutel Granulat mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor/ 100 mg Elexacaftor zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen.

Keine abendliche IvacaftorGranulatdosis.

Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Leberfunktion Die Behandlung wird bei Patienten von 2 bis unter 6 Jahren mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) nicht empfohlen. Bei Patienten von 2 bis unter 6 Jahren mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von Kaftrio nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3). Es wurden keine Studien an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt, aber es ist eine höhere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu erwarten. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Kaftrio behandelt werden. Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Tabelle 3) (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten von 2 bis unter 6 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion Alter Gewicht Leicht Stark eingeschränkt Mäßig eingeschränkt (Child-Pugheingeschränkt (Child-PughKlasse B) (Child-PughKlasse A) Klasse C) Anwendung nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn eine eindeutige medizinische Notwendigkeit besteht und der Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt. Falls Kaftrio angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt angewendet werden:

2 bis unter 6 Jahre

10 kg bis < 14 kg

Keine Dosisanpassung

• Tage 1-3: ein Beutel Granulat mit 60 mg Ivacaftor/ 40 mg Tezacaftor/ 80 mg Elexacaftor pro Tag • Tag 4: keine Dosis • Tage 5-6: ein Beutel Granulat mit 60 mg Ivacaftor / 40 mg Tezacaftor / 80 mg Elexacaftor pro Tag • Tag 7: keine Dosis Das obige Dosierungsschema wird wöchentlich wiederholt. Die Abenddosis des Ivacaftor Granulats sollte nicht eingenommen werden.

Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden.

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten von 2 bis unter 6 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion Anwendung nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn eine eindeutige medizinische Notwendigkeit besteht und der Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt. Falls Kaftrio angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt angewendet werden:

2 bis unter 6 Jahre

≥ 14 kg

Keine Dosisanpassung

• Tage 1-3: ein Beutel Granulat mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor/ 100 mg Elexacaftor pro Tag • Tag 4: keine Dosis • Tage 5-6: ein Beutel Granulat mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor/ 100 mg Elexacaftor pro Tag • Tag 7: keine Dosis

Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden

Das obige Dosierungsschema wird wöchentlich wiederholt. Die Abenddosis des Ivacaftor Granulats sollte nicht eingenommen werden. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kaftrio in Kombination mit Ivacaftor (IVA) bei Kindern im Alter unter 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Der gesamte Inhalt jedes Granulatbeutels sollte mit einem Teelöffel (5 ml) altersgerechter weicher Nahrung oder Flüssigkeit vermischt und die Mischung vollständig verzehrt werden. Die Nahrung oder Flüssigkeit sollte maximal Raumtemperatur haben. Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nach dem Mischen ist das Arzneimittel nachweislich eine Stunde lang stabil und sollte daher während dieses Zeitraums eingenommen werden. Einige Beispiele für weiche Nahrungsmittel oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst oder Gemüse, Joghurt, Wasser, Milch oder Saft. Eine fetthaltige Mahlzeit oder eine Zwischenmahlzeit sollte unmittelbar vor oder nach der Einnahme eingenommen werden.

Kaftrio ist zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Speisen oder solche, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe Abschnitt 5.2). Auf Nahrung oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Kaftrio zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Transaminasenanstiege und Leberschädigung Fälle von Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation wurden innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung bei Patienten mit und ohne bereits vorbestehender Lebererkrankung im fortgeschrittenen Stadium berichtet. Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet. In klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasenwerte bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden, häufiger festgestellt als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA einnehmen, waren diese Anstiege manchmal von Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet. Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins werden vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Entwickeln Patienten klinische Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung, ist die Behandlung zu unterbrechen und eine zeitnahe Bestimmung der Serumtransaminasen und des Gesamtbilirubins vorzunehmen. Bei ALT- oder AST-Werten >5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal) oder ALT- oder AST-Werten >3 × ULN und Gesamtbilirubin >2 × ULN ist die Behandlung zu unterbrechen. Die Laborwerte sind engmaschig zu überwachen, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen. Patienten, welche die Behandlung nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen, müssen engmaschig kontrolliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener Lebererkrankung ist IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA mit Vorsicht und nur dann anzuwenden, wenn erwartet wird, dass der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Eingeschränkte Leberfunktion Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von IVA/TEZ/ELX nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3). Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollen nicht mit IVA/TEZ/ELX behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Depressionen Bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken, ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Angst oder Schlaflosigkeit achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen. Kinder und Jugendliche Bei jüngeren Kindern (im Alter von 2–5 Jahren), die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, wurden Verhaltensänderungen berichtet, die in der Regel innerhalb der ersten zwei Monate nach Behandlungsbeginn auftraten. In einigen Fällen kam es nach Absetzen der Behandlung zu einer Besserung der Symptome. Eingeschränkte Nierenfunktion Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion / terminaler Niereninsuffizienz vor. Daher sollte die Anwendung bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Mutationen, bei denen ein Ansprechen auf die Modulatortherapie unwahrscheinlich ist Bei Patienten, deren Genotyp aus zwei CFTR-Mutationen besteht, die bekanntermaßen kein CFTRProtein bilden (d. h. zwei Klasse-I-Mutationen), ist nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen. Klinische Studien zum Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA Es wurden keine klinischen Studien mit einem direkten Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA bei Patienten durchgeführt, die keine F508del-Varianten aufweisen. Patienten nach Organtransplantation IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, wird daher nicht empfohlen. Wechselwirkungen mit häufig angewendeten Immunsuppressiva siehe Abschnitt 4.5. Hautausschläge Hautausschläge treten in der Regel im ersten Behandlungsmonat auf. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer und in seltenen Fällen traten zusätzlich Symptome wie Fieber oder Gesichtsschwellungen auf. In den meisten Fällen wurde die Verabreichung von IVA/TEZ/ELX fortgesetzt und der Hautausschlag klang ohne Behandlung ab. Bei Kindern treten Hautausschläge häufiger auf als bei Erwachsenen. Im Vergleich zu Männern war die Häufigkeit von Hautausschlägen bei Frauen ebenfalls höher, insbesondere bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen (siehe Abschnitt 4.8). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen. Nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine Wiederaufnahme der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist. Wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten In die klinischen Studien zu IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene. Die Dosisempfehlungen beruhen auf dem pharmakokinetischen Profil und den Erkenntnissen aus klinischen Studien mit Tezacaftor/Ivacaftor (TEZ/IVA) in Kombination mit IVA sowie IVA-Monotherapie (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln CYP3A-Induktoren Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren ist die Bioverfügbarkeit von IVA deutlich vermindert und es wird eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von ELX und TEZ erwartet, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust bei IVA/TEZ/ELX und IVA führt. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). CYP3A-Inhibitoren Bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA erhöht. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und IVA muss angepasst werden, wenn sie gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 2 in Abschnitt 4.2). Katarakte Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit IVA enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit IVA zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Lactose Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Beutel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von ELX, TEZ und/oder IVA CYP3A-Induktoren ELX, TEZ und IVA sind Substrate von CYP3A (IVA ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren kann unter Umständen zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von IVA und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Fläche unter der Kurve (AUC) von IVA um 89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von ELX und TEZ bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ebenfalls herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind: • Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) CYP3A-Inhibitoren Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die AUC von ELX um das 2,8-Fache und die AUC von TEZ um das 4,0- bis 4,5-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol und Ketoconazol erhöhte sich die AUC von IVA um das 15,6-Fache bzw. das 8,5-Fache. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und IVA sollte reduziert werden, wenn diese gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet werden (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4). Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind: • Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol • Telithromycin und Clarithromycin Simulationen deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit den mäßigen CYP3-Inhibitoren Fluconazol, Erythromycin und Verapamil die AUC von ELX und TEZ um das etwa 1,9-Fache bis 2,3-Fache erhöhen könnte. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die IVA-AUC um das 2,9-Fache. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und von IVA ist zu reduzieren, wenn die Kombination gleichzeitig mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4). Beispiele für mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind: • Fluconazol • Erythromycin Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltstoffe enthält, die mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind, kann die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA erhöhen. Während der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX und IVA ist auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, zu verzichten (siehe Abschnitt 4.2). Ciprofloxacin Die gleichzeitige Anwendung von ELX/TEZ/IVA mit Ciprofloxacin wurde nicht untersucht. Ciprofloxacin hatte jedoch keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von TEZ oder IVA und es ist auch nicht zu erwarten, dass es einen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von ELX hat. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von IVA/TEZ/ELX mit Ciprofloxacin keine Dosisanpassung erforderlich. Wechselwirkungspotenzial mit Transportern In-vitro-Studien haben gezeigt, dass ELX ein Substrat für die Efflux-Transporter P-gp (P -Glykoprotein) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, Brustkrebsresistenzprotein) ist, aber kein Substrat für OATP1B1 oder OATP1B3. Aufgrund seiner hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit für eine intakte Ausscheidung wird nicht erwartet, dass die Bioverfügbarkeit von ELX durch die gleichzeitige Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren maßgeblich beeinfluss wird. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass TEZ ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) und die Efflux-Transporter P-gp und BCRP ist. TEZ ist kein Substrat von OATP1B3. Es ist aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem TEZ mit keiner erheblichen Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Tezacaftor durch gleichzeitig angewendete Inhibitoren von OATP1B1, P-gp oder BCRP zu rechnen. Die Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem TEZ-Metaboliten) kann jedoch durch P-gp-Inhibitoren erhöht werden. Bei der Anwendung von P-gp-Inhibitoren (wie z. B. Ciclosporin) zusammen mit IVA/TEZ/ELX ist daher Vorsicht geboten.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass IVA kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder P-pg ist. IVA und seine Metaboliten sind in vitro-Substrate von BCRP. Aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Ivacaftor ist nicht damit zu rechnen, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren die Bioverfügbarkeit von IVA und M1-IVA verändert, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von M6-IVA voraussichtlich nicht klinisch relevant sind. Arzneimittel, die von ELX, TEZ und/oder IVA beeinflusst werden CYP2C9-Substrate IVA kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit IVA/TEZ/ELX und IVA eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten. Wechselwirkungspotenzial mit Transportern Bei gleichzeitiger Anwendung von IVA oder TEZ/IVA mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte sich die AUC von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch IVA übereinstimmt. Die Anwendung von IVA/TEZ/ELX und IVA kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Substraten von P-gp mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden. ELX und M23-ELX hemmen die Aufnahme durch OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA erhöhten die AUC von Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, um das 1,2-Fache. Bei Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, wie z. B. Statine, Glibenclamid/Glyburid, Nateglinid und Repaglinid, kann die gleichzeitige Anwendung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA die Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von OATP1B1 oder OATP1B3 ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung erfolgen. Bilirubin ist ein OATP1B1- und OATP1B3-Substrat. In Studie 445-102 wurden leichte Anstiege des mittleren Gesamtbilirubins beobachtet (Veränderung um bis zu 4,0 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert). Dieser Befund stimmt überein mit der In-vitro-Hemmung der BilirubinTransporter OATP1B1 und OATP1B3 durch ELX und M23-ELX. ELX und IVA sind BCRP-Inhibitoren. Die gleichzeitige Anwendung von IVA/TEZ/ELX und IVA kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöhen, die BCRP-Substrate sind, wie z. B. Rosuvastatin. Bei gleichzeitiger Anwendung mit BCRP-Substraten ist eine entsprechende Überwachung erforderlich. Hormonelle Kontrazeptiva IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wurden zusammen mit Ethinylestradiol/Levonorgestrel untersucht und hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass IVA/TEZ/ELX und IVA einen Einfluss auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva haben. Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von ELX, TEZ oder IVA bei Schwangeren hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, eine Anwendung von IVA/TEZ/ELX während der Schwangerschaft zu vermeiden. Stillzeit Begrenzte Daten zeigen, dass ELX, TEZ und IVA in die Muttermilch übergehen und im Plasma gestillter Neugeborener/Kinder behandelter Frauen nachgewiesen wurden. Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen von IVA/TEZ/ELX bei Neugeborenen/Kindern vor. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX verzichtet werden soll/die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Es liegen keine Daten über die Wirkung von ELX, TEZ und IVA auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei klinisch relevanten Expositionen hatte TEZ keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten. ELX und IVA hatten eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unter der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA, TEZ/IVA in Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie vor (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten ab 12 Jahren, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, waren Kopfschmerz (17,3 %), Diarrhoe (12,9 %), Infektion der oberen Atemwege (11,9 %) und Aminotransferase erhöht (10,9 %). Die schwerwiegende Nebenwirkung Hautausschlag bei Patienten im Alter ab 12 Jahren wurde von 1,5 % der Patienten berichtet, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen, die unter IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA, unter TEZ/IVA in Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen MedDRA Systemorganklasse

4.8. Nebenwirkungen Infektion der oberen Atemwege*, Nasopharyngitis Rhinitis*, Influenza*

Häufigkeit

Überempfindlichkeit

Nicht bekannt

Hypoglykämie*

Häufig

Psychiatrische Erkrankungen

Depressionen, Verhaltensänderungen

Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerz*, Schwindelgefühl*

Sehr häufig

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Leber- und Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Untersuchungen

Ohrenschmerzen, Beschwerden im Ohr, Tinnitus, Trommelfellhyperämie, Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen) Verstopfte Ohren Oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase* Rhinorrhoe*, verstopfte Nasennebenhöhlen, Rachenrötung, anormale Atmung* Giemen* Diarrhoe*, Bauchschmerzen* Übelkeit, Oberbauchschmerzen*, Blähungen* Transaminasenanstiege Alaninaminotransferase erhöht*

Sehr häufig Häufig

Häufig

Gelegentlich Sehr häufig Häufig Gelegentlich Sehr häufig Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Aspartataminotransferase erhöht* Leberschädigung†, Anstieg des Gesamtbilirubins† Hautausschlag* Akne*, Pruritus* Raumforderung in der Brust Brustentzündung, Gynäkomastie, Affektion der Brustwarzen, Brustwarzenschmerzen Bakterien im Sputum, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht*

Sehr häufig

Erhöhter Blutdruck*

Gelegentlich

Nicht bekannt Sehr häufig Häufig Häufig Gelegentlich

Sehr häufig

*

Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beobachtet wurden. † Leberschädigung (Anstiege von ALT und AST sowie Gesamtbilirubin) wurde anhand von Daten nach der Markteinführung für IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA berichtet. Die Häufigkeit ist anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzbar. Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien stimmten mit den in Studie 445-102 beobachteten Sicherheitsdaten überein. • Eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 107 Patienten ab 12 Jahren (Studie 445-103).

• • • • • • •

Eine 192-wöchige, offene Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) bei 506 Patienten, die aus Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden. Eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 258 Patienten ab 12 Jahren (Studie 445-104). Eine 24-wöchige offene Studie (Studie 445-106) an 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren. Eine 24-wöchige, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie (Studie 445-116) an 121 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren. Eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-107) für 64 Patienten im Alter ab 6 Jahren, die aus der Studie 445-106 übernommen wurden. Eine 24-wöchige offene Studie (Studie 445-111) an 75 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren. Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Studie 445-124) an 307 Patienten im Alter ab 6 Jahren.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Transaminasenanstiege In Studie 445-102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 × ULN bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % bzw. 7,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % bzw. 5,5 %. Die Inzidenz der Nebenwirkung Transaminasenanstiege betrug bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 10,9 % und 4,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. In den offenen Studien brachen einige Patienten die Behandlung aufgrund erhöhter Transaminasenwerte ab. Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasenwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Hautausschläge Studien bei mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten über 12 Jahren zeigten eine Inzidenz von Hautausschlägen (z. B. Hautausschlag, juckender Hautausschlag) von 10,9 % (Studie 445-102) im Vergleich zu 6,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bei Kindern und Jugendlichen war die Inzidenzrate höher (weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Kinder und Jugendliche“). Die Inzidenz von Hautausschlägen nach Geschlecht des Patienten betrug 5,8 % bei Männern und 16,3 % bei Frauen unter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten und 4,8 % bei Männern sowie 8,3 % bei Frauen unter den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten lag die Inzidenz von Hautausschlägen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen, bei 20,5 % und bei Frauen, die keine hormonellen Kontrazeptiva einnahmen, bei 13,6 % (siehe Abschnitt 4.4). Insgesamt treten Hautausschläge in der Regel im ersten Behandlungsmonat auf. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer, und in seltenen Fällen war der Hautausschlag mit zusätzlichen Symptomen wie Fieber oder Gesichtsschwellungen verbunden. In den meisten Fällen wurde die Verabreichung von IVA/TEZ/ELX fortgesetzt und der Hautausschlag klang ohne Behandlung ab. Kreatinphosphokinaseanstieg In Studie 445-102 betrug die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinasespiegeln > 5 × ULN 10,4 % unter IVA/TEZ/ELX und 5,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die beobachteten Kreatinphosphokinaseanstiege waren im Allgemeinen vorübergehend und asymptomatisch und vielen ging eine körperliche Betätigung voraus. Blutdruckanstieg In Studie 445-102 betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 3,5 mmHg bzw. 1,9 mmHg bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten (Ausgangswert: 113 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) und

0,9 mmHg bzw. 0,5 mmHg bei den mit Placebo behandelten Patienten (Ausgangswert: 114 mmHg systolisch und 70 mmHg diastolisch). Der Anteil der Patienten, die mindestens zweimal einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg hatten, betrug 5,0 % bzw. 3,0 % bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten, verglichen mit 3,5 % bzw. 3,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Kinder und Jugendliche Die Sicherheitsdaten von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA in den Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 und 445-124 wurden bei 272 Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren ausgewertet. Das Sicherheitsprofil von Kindern und Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten. In Studie 445-106 bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 0,0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4). In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4). Hautausschlag Während Studien an Patienten über 12 Jahren eine Inzidenzrate von 10,9 % zeigten (Studie 445-102), lag die Inzidenzrate bei Patienten zwischen 6 und 11 Jahren bei 24,2 % (Studie 445-106). In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren zeigten 15 Teilnehmer (20,0 %) mindestens 1 Hautausschlag, 4 Mädchen (9,8 %) und 11 Jungen (32,4 %). Linsentrübung Bei einem Patienten trat eine Linsentrübung als unerwünschtes Ereignis auf. Verhaltensänderungen Die meisten Fälle von Verhaltensänderungen wurden bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren berichtet. Andere besondere Patientengruppen Mit Ausnahme der Geschlechtsunterschiede beim Hautausschlag war das Sicherheitsprofil von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Allgemeinen in allen Subgruppen von Patienten ähnlich; dies gilt auch für die Auswertung nach Alter, nach dem Ausgangswert für das forcierte exspiratorische Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) und die geographische Region. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit IVA/TEZ/ELX steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX32 Wirkmechanismus ELX und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden, so eine additive Wirkung auf die zelluläre Verarbeitung und den Transport von CFTR haben und dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffe allein erhöhen. IVA verstärkt die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche. Die kombinierte Wirkung von ELX, TEZ und IVA ist eine Zunahme der Menge und Funktion von CFTR an der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten CFTR-Aktivität führt, die anhand des CFTRvermittelten Chloridionentransports messbar ist. CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren Das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf IVA/TEZ/ELX wurde in elektrophysiologischen Studien in der Ussing-Kammer unter Verwendung eines Panels von FRTZelllinien, die mit einzelnen CFTR-Mutationen transfiziert waren, untersucht. IVA/TEZ/ELX erhöhten den Chloridtransport in den FRT-Zellen, die bestimmte CFTR-Mutationen exprimieren. Der Schwellenwert für das Ansprechen des CFTR-Chloridtransports in vitro war definiert als ein Nettoanstieg von mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber dem Ausgangswert, weil dies prädiktiv für einen klinischen Nutzen ist oder zumindest eine vernünftige Vorhersage des klinischen Nutzens erwarten lässt. Die Höhe der Nettoveränderung gegenüber dem Ausgangswert des CFTRvermittelten Chloridtransports in vitro korreliert bei einzelnen Mutationen nicht mit dem Umfang des klinischen Ansprechens. Bei CF wird das Vorliegen einer CFTR-Mutation, die gemäß der In-vitro-Daten in FRT-Zellen auf IVA/TEZ/ELX anspricht, wahrscheinlich zu einem klinischen Ansprechen führen. Tabelle 5 zeigt CFTR-Mutationen, die in das Anwendungsgebiet für die Kaftrio-Behandlung einbezogen wurden. Das Vorliegen von CFTR-Mutationen, die in dieser Tabelle aufgeführt sind, ersetzt nicht die Diagnose einer Mukoviszidose und darf nicht als alleiniges Kriterium für die Verschreibung der Behandlung herangezogen werden. Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX gelten 293A→G 314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G* 1140-1151dup 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9

E1433K E193K E217G E257G E264V E279D E282D E292K E384K

I1023R I1051V I105N I1139V I119M I119V I1203V I1230T I1234L

P1013H P1013L P1021L P1021T P1050A P111A P111L P1372T P140S

S1251N S1255P S1362N S158G S158N S158R S158T S182R S308P

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX gelten 2183A→G 2789+5G→A* 2851A/G 3007del6 3132T→G 3141del9 3143del9 3272-26A→G*† 3331del6 3410T→C 3523A→G 3601A→C 3761T→G 3791C/T 3849+10kbC→T*† 3850G→A 3978G→C A1006E A1018E A1025D A1067P A1067T A1067V A107G A1081V A1087P A1136T A120T A1285G A1285V A1319E A1364V A1374D A141D A1466S A155P A209S A234D A234V A238V A300D A309D A349V A357T A455E*† A455V A457T A462P A46D A46V A534E A554E A566D A62P A872E A959V A9V C128R C1355F c.1367_1369dupTTG C225R

E403D E474K E479D E527G E528A E56K E588K E588V E60K E725K E822K E826K E831X E92K F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L F1286S F191V F200I F311del F311L F312del F433L F508C;S1251 N‡ F508del* F508del;R1438W‡ F575Y F587I F587L F693L(TTG) F834L F87L F932S F994C G1047D G1047R G1061R G1069R G1123R G1127E G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E G1249R G1265V G126D G1298V G1349D G149R;G576A;R668 C‡ G178E G178R G194R G194V

I1234V I125T I1269N I1366N I1366T I148L I148N I175V I203M I331N I336K I336L I444S I444T I497S I502T I506L I506V I506V;D1168 G‡ I521S I530N I539T I556V I586V I601F I616T I618N I618T I86M I980K I982M I991M K1060T K1080Q K162E K464E K464N K481E K522E K522Q K536E K564E K598E K68E K951E L100V L1011S L1040F L1065R L1077P*† L102R;F1016S ‡

L1227S L1260P L1324P L1335F L1335P L1339F L137P L1388P

P205S P355L P41R P439S P477S P499A P499S P5L† P574H P574R P67L* P731L P750L P798S P988R P99R Q1012P Q1209P Q1238R Q1291H Q1291R Q1309H Q1313K Q1352H Q151K Q179K Q237E Q237H Q237P Q2X Q30P Q359K;T360K‡ Q359R Q372H Q493L Q493R Q552P Q715H Q799K Q890R Q98P Q98R R1048G R1066C† R1066G R1066H*† R1070P R1070Q R1070W R1097H R1128G R1162Q R117C† R117C;G576A;R668C‡ R117G R117H* R117L R117L;L997F‡ R117P R1239S R1283G

S341P S364P S42F S434P S485C S492F S50P S519G S531P S549I S549N S549R* S557F S589I S589N S624R S686Y S737F S821G S898R S912L S912L;G1244V ‡

S912T S912W S945L*† S955P S977F S977F;R1438 W‡ T1036I T1036N* T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K T1396P T338I T351I T351S T351S;R851L‡ T388M T465I T501A T582I T582S T896I T908N T990I V1008D V1010D V1108L V1114L V1153E V11I V1240G V1293G V1293I V1318A

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX gelten C225Y C491R C590Y C76W C866W C866Y CFTRdup1-3 CFTRdup22,23 D110E D110H D110N D112N D1152A D1152H*† D1154G D1154N D1168G D1270N* D1270Y D1305E D1312G D1377H D1445N D192G D192N D249Y D373N D426N D443Y D443Y;G576A;R668 C‡ D44G D529G D537N D565G D567N D579G D58H D58V D614G D651H D651N D806G D828G D891G D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G D993Y deltaM1140 E1104K E1104V E1123del E1126K E116K E116Q E1221V

G213E G213E;R668C‡ G213V G226R G239R G241W G253R G27E G27R G314A G314E G314R G424S G437D G461R G461V G463D G463V G480C G480D G480S G500D G544S G545R G551A G551D* G551R G551S G576A;R668C‡ G576A;S1359Y‡ G622D G622V G628A G628R G723V G85E*† G930E G970D G970S G970V H1054D H1054Y H1079P H1085P H1085R H1197L H1375N H1375P H1375R H139L H139R H139Y H146R H199Q H199Y H609L H620P H620Q H939R H939R;H949L‡ H949L

L145H L145V L1480P L159S L15P L15P;L1253F‡ L165S L167R L183I L206W*† L210P L227P L293P L327P L32P L333F L333H L346P L365P L441P L453S L467F L558F L568F L619S L633P L636P L88S L927P L967F;L1096R ‡

L973F L986P M1028R M1101K*† M1137R M1137V M1157I M1210K M1354T M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I M595V M952I M952T M961L N1088D N1195T N1303I N1303K* N186K N187K N287K N287Y

R1283M R1283S R1422W R1438W R1453W R170C R248K R248T R258G R297Q R31L R334L R334Q R334W† R347H* R347L R347P R352G R352Q R352W R3M R516S R553Q R555G R55K R600S R709Q R74Q R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡ R74W R74W;D1270N‡ R74W;R1070W;D1270 N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡ R74W;V201M;D1270N ‡

R74W;V201M;L997F‡ R74W;V201M;Q1268R ‡

R751L R75L R75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R765S R766K R792G R792Q R810G R851L R933G S1045Y S108F S1118F S1141N S1159F S1159P S1188L S1188P

V1415F V201M V232A V232D V317A V322M V392G V393L V456A V456F V520I V562I;A1006E‡ V562L V591A V603F V855I V915L V920L V920M V938G V93D V93G W79R W1098C W1282G W1282R W202C W361R W496R Y1014C Y1014DEL Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y109H Y109N Y122C Y1381H Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y569H Y577F Y84H Y89C Y913S Y919C

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX gelten E1228K E1401G E1409K

H954P

N396Y N418S N847S N900K

S13F S13P S18I S18N

Es gibt Patienten mit CF, die zwei seltene Nicht-F508del-CFTR-Mutationen aufweisen, die nicht in Tabelle 5 aufgeführt sind. Sofern bei diesen Patienten nicht zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntlich kein CFTR-Protein bilden) vorliegen (siehe Abschnitt 4.1), könnten sie auf die Behandlung ansprechen. Bei solchen Patienten kann Kaftrio in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt. Die individuelle CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen, da bei Patienten mit demselben Genotyp erhebliche Unterschiede im Phänotyp bestehen können. ⁎

Mutationen, die von klinischen Daten unterstützt werden. Mutationen, die von Real-World-Daten von ≥ 5 Patienten unterstützt werden. ‡ Komplexe/zusammengesetzte Mutationen, bei denen ein einzelnes Allel des CFTR-Gens mehrere Mutationen hat, die unabhängig von Mutationen auf dem anderen Allel existieren. Nicht näher bezeichnete Mutationen werden auf der Grundlage des FRT-Assays berücksichtigt, bei dem ein positives Ergebnis auf ein klinisches Ansprechen hindeutet. †

Pharmakodynamische Wirkungen Wirkungen auf die Schweißchloridkonzentration In Studie 445-102 (Patienten mit einer F508del-Mutation auf einem Allel und einer Mutation auf dem zweiten Allel, für die entweder keine Produktion von CFTR-Protein vorhergesagt wird oder die zu einem CFTR-Protein führt, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf andere CFTRModulatoren [IVA und TEZ/IVA] anspricht) wurde eine Verringerung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 beobachtet und über den 24-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten. Der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert bis zu einschließlich Woche 24 betrug -41,8 mmol/l (95 % KI: -44,4; -39,3; p < 0,0001). In Studie 445-103 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu TEZ/IVA in Kombination mit IVA für die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 -45,1 mmol/l (95 % KI: -50,1; -40,1; p < 0,0001). In Studie 445-104 (Patienten waren heterozygot für die F508del-Mutation und hatten eine Mutation auf dem zweiten Allel, die mit einem Gating-Defekt oder mit CFTR-Restaktivität assoziiert ist) betrug die mittlere, absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 8 für die Gruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA -22,3 mmol/l (95 % KI: -24,5; -20,2; p < 0,0001). Der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zur Kontrollgruppe (IVA-Gruppe oder Gruppe mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA) betrug -23,1 mmol/l (95 % KI: -26,1; -20,1; p < 0,0001). In Studie 445-106 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508delMutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline (n = 62) bis einschließlich Woche 24 (n = 60) -60,9 mmol/l (95 % KI: -63,7; -58,2)*. Die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 12 (n = 59) betrug -58,6 mmol/l (95 % KI: -61,1; -56,1). * Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen Nachbeobachtungsvisiten zur Verfügung; dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab Woche 16. Die

Möglichkeit zur Datenerfassung in Woche 24 wurde durch die COVID-19-Pandemie erschwert. Die Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen. In Studie 445-116 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die heterozygot für die F508delMutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) führte die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA zu einer Abnahme der Schweißchloridkonzentration bis einschließlich Woche 24 im Vergleich zu Placebo. Der mittlere Behandlungsunterschied (LS) zwischen der Gruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der Placebo-Gruppe in Bezug auf die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 betrug -51,2 mmol/l (95 %-KI: -55,3; -47,1; nominal p < 0,0001). In Studie 445-111 (Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren, die homozygot für die F508delMutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 -57,9 mmol/l (95 %-KI: -61,3; -54,6). In Studie 445-124 (Patienten im Alter ab 6 Jahren mit einer qualifizierenden Nicht-F508del-CFTRMutation, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht [siehe Tabelle 6]) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 24 im Vergleich zu Placebo -28,3 mmol/l (95 %-KI: -32,1; -24,5 mmol/l; p < 0,0001). Kardiovaskuläre Wirkungen Wirkung auf das QT-Intervall Bei Dosen bis zum Zweifachen der empfohlenen Höchstdosis von ELX und dem Dreifachen der empfohlenen Höchstdosis von TEZ und IVA wurde das QT/QTc-Intervall bei gesunden Probanden nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß verlängert. Herzfrequenz In Studie 445-102 wurde bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, eine mittlere Abnahme der Herzfrequenz um 3,7 bis 5,8 Schläge pro Minute (S/min) gegenüber dem Ausgangswert (76 S/min) beobachtet. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA bei CF-Patienten wurde in sieben Phase-3-Studien nachgewiesen. Die in diese Studien eingeschlossenen Patienten waren homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und hatten eine Minimalfunktionsmutation (MF), einen Gating-Defekt oder eine mit CFTR-Restaktivität assoziierte Mutation auf dem zweiten Allel. In Studie 445-124 wurden Patienten mit mindestens einer qualifizierenden Nicht-F508del-CFTR-Mutation aufgenommen, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht (siehe Tabelle 6). Bei Studie 445-102 handelte es sich um eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Patienten, die eine F508del-Mutation auf einem Allel und eine MF-Mutation auf dem zweiten Allel aufwiesen. CF-Patienten, die für diese Studie in Frage kamen, mussten entweder Klasse-I-Mutationen aufweisen, die voraussichtlich zu keiner Bildung von CFTR-Protein führen (einschließlich Nonsense-Mutationen, kanonische Spleißmutationen sowie kleiner (≤3 Nukleotide) und nicht-kleiner (>3 Nukleotide) Insertions-/Deletions-Frameshift-Mutationen) oder Missense-Mutationen, die zu einem CFTR-Protein führen, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf IVA und TEZ/IVA anspricht. Die häufigsten Allele mit Minimalfunktion, die in der Studie untersucht wurden, waren G542X, W1282X, R553X und R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A und 1898+1G→A; 3659delC und 394delTT; CFTRdele2,3 sowie N1303K, I507del, G85E, R347P und R560T. Insgesamt 403 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,2 Jahre) wurden randomisiert einer Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA oder Placebo zugewiesen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 61,4 % (Bereich: 32,3 %; 97,1 %).

Studie 445-103 war eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation waren. Insgesamt 107 Patienten im Alter ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 28,4 Jahre) erhielten während einer 4-wöchigen, offenen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase‘) TEZ/IVA in Kombination mit IVA und wurden dann auf eine Behandlung mit entweder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA oder TEZ/IVA in Kombination mit IVA während einer 4-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase randomisiert. Die Patienten hatten beim Screening einen ppFEV1-Wert zwischen 40 % und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert nach der Einleitungsphase betrug 60,9 % (Bereich: 35,0 %, 89,0 %). Studie 445-104 war eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an Patienten, die heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine Mutation auf dem zweiten Allel hatten, die mit einem Gating-Defekt (Gating) oder mit CFTR-Restaktivität (RF) assoziiert ist. In einer 4-wöchigen offenen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) wurden insgesamt 258 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 37,7 Jahre) entweder mit IVA (F/Gating) oder TEZ/IVA in Kombination mit IVA (F/RF) behandelt, und Patienten mit dem F/R117H-Genotyp erhielten IVA während der Einleitungsphase. Die Patienten wurden dann randomisiert einer Behandlung mit entweder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA zugeteilt oder setzten die CFTR-Modulator-Therapie fort, die sie während der Einleitungsphase erhielten. Die Patienten hatten beim Screening einen ppFEV1-Wert zwischen 40 % und 90 %. Das mittlere ppFEV1 bei Baseline, im Anschluss an die Einleitungsphase, betrug 67,6 % (Bereich: 29,7 %; 113,5 %). Studie 445-106 war eine 24-wöchige offene Studie an Patienten, die homozygot für die F508delMutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation waren. Insgesamt 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Baseline 9,3 Jahre) erhielten eine Dosis abhängig von ihrem Gewicht. Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg bei Baseline erhielten zwei Tabletten IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg am Morgen und eine Tablette IVA 75 mg am Abend. Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg bei Baseline erhielten zwei Tabletten IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg am Morgen und eine Tablette IVA 150 mg am Abend. Beim Screening hatten die Patienten einen ppFEV1-Wert von ≥40 % und wogen ≥15 kg. Der mittlere ppFEV1-Wert bei Baseline betrug 88,8 % (Bereich: 39,0 %; 127,1 %). Studie 445-116 war eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Baseline: 9,2 Jahre), die heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind. Insgesamt wurden 121 Patienten für eine Behandlung mit Placebo oder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA randomisiert. Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten und bei Baseline <30 kg wogen, erhielten zwei Tabletten IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg am Morgen und eine Tablette IVA 75 mg am Abend. Patienten, die bei Baseline ≥30 kg wogen, erhielten zwei Tabletten IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg am Morgen und eine Tablette IVA 150 mg am Abend. Beim Screening hatten die Patienten einen ppFEV1-Wert ≥70 % [mittlerer ppFEV1-Wert bei Baseline 89,3 % (Bereich: 44,6 %; 121,8 %)], LCI2.5 ≥7,5 [mittlerer LCI2.5 bei Baseline 10,01 (Bereich: 6,91; 18,36)] und wogen ≥ 15 kg. Studie 445-111 war eine 24-wöchige offene Studie an Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (mittleres Alter bei Baseline: 4,1 Jahre). Insgesamt 75 Patienten, die homozygot für die F508delMutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation, wurden in die Studie aufgenommen und erhielten eine Dosis abhängig von ihrem Gewicht. Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 14 kg bei Baseline erhielten IVA 60 mg / TEZ 40 mg / ELX 80 mg einmal täglich morgens und IVA 59,5 mg einmal täglich abends. Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 14 kg bei Baseline erhielten IVA 75 mg alle 12 Stunden / TEZ 50 mg einmal täglich / ELX 100 mg einmal täglich. Studie 445-124 war eine 24-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an Patienten im Alter ab 6 Jahren. Für die Studienteilnahme kamen Patienten mit mindestens einer qualifizierenden Nicht-F508del-CFTR-Mutation, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht (siehe Tabelle 6), infrage, bei denen keine (andere auf IVA/TEZ/ELX ansprechende) Ausschlussmutation vorlag.

Tabelle 6: Geeignete CFTR-Mutationen, die auf IVA/TEZ/ELX ansprechen 2789+5G>A D1152H L997F R117C T338I 3272-26A>G G85E M1101K R347H V232D 3849+10kbC>T L1077P P5L R347P A455E L206W R1066H S945L In die Studie wurden insgesamt 307 Patienten aufgenommen und erhielten eine ihrem Alter und Körpergewicht angepasste Behandlung. Patienten im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht < 30 kg bei Baseline (n = 31) erhielten eine Behandlung mit ELX 100 mg 1 x täglich/TEZ 50 mg 1 x täglich/IVA 75 mg alle 12 Std. Patienten im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 30 kg bei Baseline erhielten eine Behandlung mit ELX 200 mg 1 x täglich/TEZ 100 mg 1 x täglich/IVA 150 mg alle 12 Std. Patienten im Alter ≥ 12 Jahren bei Baseline erhielten eine Behandlung mit ELX 200 mg 1 x täglich/TEZ 100 mg 1 x täglich/IVA 150 mg alle 12 Std. Die Patienten hatten einen ppFEV1-Wert ≥ 40 % und ≤ 100 % und waren beim Screening 6 Jahre oder älter. Der mittlere ppFEV1-Wert bei Baseline betrug 67,7 % (Bereich: 34,0 %; 108,7 %). Die Patienten in diesen Studien setzten ihre CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalierte Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Natriumchloridlösung) fort, während etwaige frühere CFTRModulatortherapien, mit Ausnahme der Studienarzneimittel, abgesetzt wurden. Die Patienten hatten eine bestätigte CF-Diagnose. Studie CFD-016 war eine retrospektive Beobachtungsstudie zur Auswertung der klinischen Ergebnisse im medizinischen Versorgungsalltag bei Patienten im Alter ab 6 Jahren. Die Patienten hatten mindestens eine auf IVA/TEZ/ELX ansprechende Mutation und wiesen keine F508del-Mutation auf. Insgesamt wurden 422 Patienten ausgewertet und es lagen insgesamt 82 auf IVA/TEZ/ELX ansprechende Nicht-F508del-Mutationen vor. Der mittlere ppFEV1-Wert bei Baseline betrug 74,15 %. In den Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 und 445-124 setzten die Patienten ihre CF-Therapien fort, während etwaige frühere CFTR-Modulatortherapien, mit Ausnahme der Studienarzneimittel, abgesetzt wurden. Patienten mit einer Lungeninfektion mit Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie unter anderem Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest aufwiesen (ALT, AST, ALP oder GGT ≥3 × ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 × ULN), waren ausgeschlossen. In der Studie 445-111 wurden auch Patienten mit ALT- oder AST-Werten ≥2 × ULN ausgeschlossen. Patienten der Studien 445-102 und 445-103 konnten in eine 192-wöchige offene Verlängerungsstudie (Studie 445-105) übernommen werden. Die Patienten aus den Studien 445-104, 445-106, 445-116, 445-111 und 445-124 waren für den Übertritt in gesonderte offene Verlängerungsstudien qualifiziert. Studie 445-102 In Studie 445-102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 14,3 Prozentpunkten (95 % KI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (siehe Tabelle 7). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 wurde bei der ersten Messung an Tag 15 festgestellt und hielt über den gesamten 24-wöchigen Behandlungszeitraum an. Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Insgesamt 18 Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, hatten zu Studienbeginn ein ppFEV1 <40 Prozentpunkten. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Untergruppe stimmten mit den im Gesamtkollektiv beobachteten Werten überein. Der durchschnittliche Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu placebobehandelten Patienten in Bezug auf die absolute Veränderung des ppFEV1 bis einschließlich Woche 24 betrug in dieser Untergruppe 18,4 Prozentpunkte (95 % KI: 11,5; 25,3).

Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 7 zu entnehmen. Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-102) IVA/TEZ/ELX Placebo in Kombination Analyse Statistik N = 203 mit IVA N = 200 Primäre Wirksamkeitsanalysen ppFEV1-Wert bei Baseline Mittelwert (SD) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0) 14,3 (12,7; 15,8) Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) NA p < 0,0001 ppFEV1 von Baseline bis p-Wert 13,9 (0,6) einschließlich Woche 24 Veränderung innerhalb der Gruppe -0,4 (0,5) (Prozentpunkte) (SE) Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen 13,7 (12,0; 15,3) Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied (95 % KI) NA NA p < 0,0001 ppFEV1 von Baseline bis p-Wert -0,2 (0,6) 13,5 (0,6) Woche 4 (Prozentpunkte) Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) Anzahl der pulmonalen Anzahl der Ereignisse (Ereignisrate 113 (0,98) 41 (0,37) Exazerbationen von pro Jahr†) 0,37 (0,25; 0,55) Baseline bis einschließlich Rate Ratio (95 % KI) NA NA p < 0,0001 Woche 24* p-Wert Schweißchloridkonzentrati Mittelwert (SD) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9) on bei Baseline (mmol/l) -41,8 Absolute Veränderung der Behandlungsunterschied (95 % KI) NA (-44,4; -39,3) Schweißchloridkonzentrati p-Wert NA -0,4 (0,9) p < 0,0001 on von Baseline bis Veränderung innerhalb der Gruppe -42,2 (0,9) einschließlich Woche 24 (SE) (mmol/l) Absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentrati on von Baseline bis Woche 4 (mmol/l) Baseline-CFQ-R-Score für die respiratorische Domäne (Punkte) Absolute Veränderung des CFQ-R –Scores für die respiratorische Domäne von Baseline bis einschließlich Woche 24 (Punkte) Absolute Veränderung des CFQ-R–Scores für die respiratorische Domäne von Baseline bis Woche 4 (Punkte) Ausgangswert des BMI (kg/m2)

Behandlungsunterschied (95 % KI) p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) Mittelwert (SD)

NA NA 0,1 (1,0)

-41,2 (-44,0; -38,5) p < 0,0001 -41,2 (1,0)

70,0 (17,8)

68,3 (16,9)

Behandlungsunterschied (95 % KI) NA p-Wert NA Veränderung innerhalb der Gruppe -2,7 (1,0) (SE)

20,2 (17,5; 23,0) p < 0,0001 17,5 (1,0)

Behandlungsunterschied (95 % KI) NA p-Wert NA Veränderung innerhalb der Gruppe -1,9 (1,1) (SE)

20,1 (16,9; 23,2) p < 0,0001 18,1 (1,1)

Mittelwert (SD) 21,31 (3,14)

21,49 (3,07)

Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-102) IVA/TEZ/ELX Placebo in Kombination Analyse Statistik N = 203 mit IVA N = 200 Absolute Veränderung des 1,04 (0,85; 1,23) Behandlungsunterschied (95 % KI) NA BMI von Baseline bis p < 0,0001 p-Wert NA Woche 24 (kg/m2) 0,09 (0,07) 1,13 (0,07) Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; NA: nicht zutreffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Body-Mass-Index * Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Änderung der Antibiotikatherapie (i.v., inhaliert oder oral) als Folge von 4 oder mehr von 12 vorab definierten sinopulmonalen Anzeichen/Symptomen. † Die geschätzte Ereignisrate pro Jahr wurde auf der Grundlage von 48 Wochen pro Jahr berechnet. Studie 445-103 In Studie 445-103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 der doppelblinden Behandlungsphase. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte zu einer statistisch signifikanten Besserung des ppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten (95 % KI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) im Vergleich zu TEZ/IVA in Kombination mit IVA (siehe Tabelle 8). Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert und geographischer Region beobachtet. Tabelle 8 enthält eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse in der gesamten Studienpopulation. In einer Post-hoc-Analyse von Patienten mit (N = 66) und ohne (N = 41) kürzliche Anwendung eines CFTR-Modulators wurde eine Verbesserung des ppFEV1 um 7,8 Prozentpunkte (95 %-KI: 4,8; 10,8) bzw. um 13,2 Prozentpunkte (95 %-KI: 8,5; 17,9) beobachtet.

Tabelle 8: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-103) TEZ/IVA in IVA/TEZ/ELX Kombination in Kombination Statistik Analyse* mit IVA mit IVA N = 52 N = 55 Primäre Wirksamkeitsanalysen 61,6 (15,4) ppFEV1 bei Baseline Mittelwert (SD) 60,2 (14,4) 10,0 (7,4; 12,6) Behandlungsunterschied (95 % NA p < 0,0001 KI) NA 0,4 (0,9) 10,4 (0,9) p-Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen Schweißchloridkonzentra 91,4 (11,0) tion bei Baseline Mittelwert (SD) 90,0 (12,3) (mmol/l) -45,1 Absolute Veränderung Behandlungsunterschied (95 % NA NA (-50,1; -40,1) der KI) p < 0,0001 Schweißchloridkonzentra p-Wert 1,7 (1,8) -43,4 (1,7) Veränderung innerhalb der tion von Baseline bis Gruppe (SE) Woche 4 (mmol/l) Baseline-CFQ-R-Score 70,6 (16,2) für die respiratorische Mittelwert (SD) 72,6 (17,9) Domäne (Punkte) 17,4 (11,8; 23,0) Absolute Veränderung Behandlungsunterschied (95 % NA p < 0,0001 des CFQ-R–Scores für KI) NA -1,4 (2,0) 16,0 (2,0) die respiratorische p-Wert Domäne von Baseline bis Veränderung innerhalb der Woche 4 (Punkte) Gruppe (SE) ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; NA: nicht zutreffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose * Die Ausgangswerte für die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte sind definiert als diejenigen am Ende der 4-wöchigen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Woche 4 (Prozentpunkte)

Study 445-104 In Studie 445-104 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 innerhalb der Behandlungsgruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 3,7 Prozentpunkten gegenüber dem Ausgangswert (95 % KI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (siehe Tabelle 9). Die Gesamtverbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1Ausgangswert, geographischer Region und Genotyp-Gruppen (F/Gating oder F/RF) beobachtet. Siehe Tabelle 9 für eine Zusammenfassung der primären und sekundären Ergebnisse bei der Gesamtpopulation der Studie. In einer Subgruppenanalyse an Patienten mit einem F/Gating-Genotyp betrug der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA (N = 50) im Vergleich zu IVA (N = 45) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 5,8 Prozentpunkte (95 % KI: 3,5; 8,0). In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit einem F/RF-Genotyp betrug der Behandlungsunterschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA (N = 82) im Vergleich zu

TEZ/IVA in Kombination mit IVA (N = 81) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 2,0 Prozentpunkte (95 % KI: 0,5; 3,4). Die Ergebnisse der Subgruppen mit dem F/Gating- und F/RF-Genotyp für die Verbesserung der Schweißchloridkonzentration und des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R stimmten mit den Gesamtergebnissen überein. Tabelle 9: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-104) IVA/TEZ/ELX Kontrollin Kombination # Analyse* Statistik gruppe mit IVA N = 126 N = 132 Primäre Wirksamkeitsanalyse Ausgangswert ppFEV1 Mittelwert (SD) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7) Absolute Veränderung des ppFEV1 Veränderung 0,2 (-0,7; 1,1) 3,7 (2,8; 4,6) vom Ausgangswert bis innerhalb der Gruppe einschließlich Woche 8 (95 % KI) (Prozentpunkte) p-Wert NA p < 0,0001 Wichtigste und andere sekundäre Wirksamkeitsanalysen Absolute Veränderung des ppFEV1 BehandlungsNA 3,5 (2,2; 4,7) gegenüber dem Ausgangswert bis unterschied einschließlich Woche 8 im (95 % KI) NA p < 0,0001 Vergleich zur Kontrollgruppe p-Wert (Prozentpunkte) Ausgangswert der Mittelwert (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0) Schweißchloridkonzentration (mmol/l) Absolute Veränderung der Veränderung 0,7 (-1,4; 2,8) -22,3 Schweißchloridkonzentration vom innerhalb der Gruppe (-24,5; -20,2) Ausgangswert bis einschließlich (95 % KI) Woche 8 (mmol/l) p-Wert NA p < 0,0001 Absolute Veränderung der BehandlungsNA -23,1 Schweißchloridkonzentration vom unterschied (-26,1; -20,1) Ausgangswert bis einschließlich (95 % KI) NA p < 0,0001 Woche 8 im Vergleich zur p-Wert Kontrollgruppe (mmol/l) Baseline-CFQ-R-Score für die Mittelwert (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6) respiratorische Domäne (Punkte) Absolute Veränderung des CFQ-R – Veränderung Scores für die respiratorische innerhalb der Gruppe 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7) Domäne vom Ausgangswert bis (95 % KI) einschließlich Woche 8 (Punkte) Absolute Veränderung des CFQ-R – BehandlungsScores für die respiratorische Domäne vom Ausgangswert bis 8,7 (5,3; 12,1) unterschied NA einschließlich Woche 8 (Punkte) im (95 % KI) Vergleich zur Kontrollgruppe ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; NA: nicht zutreffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose * Die Ausgangswerte für die primären und sekundären Endpunkte sind definiert als diejenigen am Ende der 4-wöchigen Einleitungsphase (‚run-in‘ Phase) mit IVA oder TEZ/IVA in Kombination mit IVA. # IVA-Gruppe oder Gruppe mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA.

Studie 445-105 Studie 445-105 war eine 192-wöchige offene Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. Die Patienten, die aus Studie 445-102 (N = 399) und Studie 445-103 (N = 107) übernommen wurden, erhielten IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. In Studie 445-105 zeigten Patienten aus den Kontrollarmen der Hauptstudien Verbesserungen der Wirksamkeitsendpunkte, die mit denen übereinstimmten, welche bei Patienten beobachtet wurden, die in den Hauptstudien IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten. Patienten aus den Kontrollarmen sowie Patienten, die in den Hauptstudien IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, zeigten anhaltende Verbesserungen. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 10 zusammengefasst. Tabelle 10: Studie 445-105, sekundäre Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (F/MF und F/F Patienten) Studie 445-105, Woche 192 Placebo IVA/TEZ/ELX TEZ/IVA IVA/TEZ/ELX in in 445-102 in in 445-103 445-102 N = 196 445-103 N = 55 Analyse Statistik N = 203 N = 52 Absolute Veränderung des n ppFEV1 vom 15,3 13,8 10,9 10,7 LSAusgangswert† Mittelwert (Prozentpunkte) (13,7; (12,3; 15,4) (8,2; (8,1; 13,3) 95 % KI 16,8) 13,6) Absolute Veränderung der n Schweißchlorid-47,0 -45,3 -48,2 -48,2 LSkonzentration vom Mittelwert Ausgangswert† (mmol/l) (-50,1; - (-48,5; -42,2) (-55,8; (-55,1; -41,3) 95 % KI 43,9) 40,7) Anzahl der Anzahl der pulmonalen Ereignisse Exazerbationen während des kumulativen Geschätzte Dreifachkombinations(TC)- Ereignisrate Wirksamkeits-zeitraums‡ 0,21 (0,17; 0,25) 0,18 (0,12; 0,25) pro Jahr (95 % KI) Absolute Veränderung des BMI vom Ausgangswert† (kg/m2)

Absolute Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswert† (kg)

n

LSMittelwert

1,81

1,74

1,72

1,85

95 % KI

(1,50; 2,12)

(1,43; 2,05)

(1,41; 2,28)

(1,25; 2,19)

LSMittelwert

6,6

6,0

6,1

6,3

95 % KI

(5,5; 7,6)

(4,9; 7,0)

(4,6; 7,6)

(4,9; 7,6)

n

Tabelle 10: Studie 445-105, sekundäre Wirksamkeitsanalyse, vollständiges Analyseset (F/MF und F/F Patienten) Studie 445-105, Woche 192 Placebo IVA/TEZ/ELX TEZ/IVA IVA/TEZ/ELX in in 445-102 in in 445-103 445-102 N = 196 445-103 N = 55 Analyse Statistik N = 203 N = 52 Absolute Veränderung des n Scores der respiratorischen 15,3 18,3 14,8 17,6 LSDomäne des CFQ-R vom Mittelwert Ausgangswert† (Punkte) (12,3; (15,3; 21,3) (9,7; (12,8; 22,4) 95 % KI 18,3) 20,0) ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; BMI = BodyMass-Index; CFQ-R= Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised (überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose); LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; KI = Konfidenzintervall, n = Größe der Subgruppe * Ausgangswert = Ausgangswert der Hauptstudie † Bei Patienten, die auf die IVA/TEZ/ELX-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TCWirksamkeitszeitraum Daten aus den Hauptstudien für einen Behandlungszeitraum von 192 Wochen in Studie 445-105 (N = 255, einschließlich 4 Patienten, die nicht in Studie 445-105 übernommen wurden). Bei Patienten, die auf die Placebo- oder TEZ/IVA-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-Wirksamkeitszeitraum nur Daten für einen Behandlungszeitraum von 192 Wochen in Studie 445-105 (N = 255). Studie 445-124 Die Sicherheit und Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX wurde an 307 Patienten im Alter ab 6 Jahren mit CF ohne F508del-Mutation, aber mit einer qualifizierenden, auf IVA/TEZ/ELX ansprechenden CFTRMutation untersucht (Studie 445-124). In Studie 445-124 war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschließlich Woche 24. Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration, der Score der respiratorischen Domäne des CFQ-R, Wachstumsparameter (BMI, Körpergewicht) und die Anzahl pulmonaler Exazerbationen. Siehe Tabelle 11 für eine Zusammenfassung der primären und sekundären Wirksamkeitsergebnisse. Tabelle 11: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-124) Placebo IVA/TEZ/ELX Analyse Statistik N=102 N=205 Primäre Wirksamkeitsanalyse Absolute Veränderung des NA 9,2 (7,2; 11,3) Behandlungsunterschied ppFEV1 von Baseline bis NA p < 0,0001 (95 %-KI) einschließlich Woche 24 -0,4 (0,8) 8,9 (0,6) p-Wert (Prozentpunkte) Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

Tabelle 11: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-124) Placebo IVA/TEZ/ELX Analyse Statistik N=102 N=205 Sekundäre Wirksamkeitsanalysen Absolute Veränderung der NA -28,3 Behandlungsunterschied Schweißchloridkonzentration NA (-32,1; -24,5) (95 %-KI) vom Ausgangswert bis 0,5 (1,6) p < 0,0001 p-Wert einschließlich Woche 24 -27,8 (1,1) Veränderung innerhalb der (mmol/l) Gruppe (SE) Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied CFQ-R –Scores für die (95%-KI) NA 19,5 (15,5; 23,5) respiratorische Domäne vom p < 0,0001 p-Wert NA Ausgangswert bis -2,0 (1,6) 17,5 (1,2) Veränderung innerhalb der einschließlich Woche 24 Gruppe (SE) (Punkte) Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied BMI vom Ausgangswert bis (95%-KI) NA 0,47 (0,24; 0,69) Woche 24 (kg/m2) p < 0,0001 p-Wert NA 0,35 (0,09) 0,81 (0,07) Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) Absolute Veränderung des Behandlungsunterschied Körpergewichts vom (95%-KI) NA 1,3 (0,6; 1,9) Ausgangswert bis Woche 24 p < 0,0001 p-Wert NA (kg) 2,4 (0,2) Veränderung innerhalb der 1,2 (0,3) Gruppe (SE) Anzahl der pulmonalen Rate Ratio (95 %-KI) NA 0,28 (0,15; 0,51) Exazerbationen bis p-Wert NA p < 0,0001 einschließlich Woche 24 Anzahl der Ereignisse Geschätzte Ereignisrate pro 0,63 0,17 Jahr BMI: Body-Mass-Index; CFQ-R RD: Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised (überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose), respiratorische Domäne; i. v.: intravenös; IVA: Ivacaftor; KI = Konfidenzintervall; N: Größe der Gesamtstichprobe; p: Wahrscheinlichkeit; PEx: pulmonale Exazerbation; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SE: Standardfehler; SwCl: Schweißchloridkonzentration; TEZ: Tezacaftor Study CFD-016 Studie CFD-016 schloss 422 Patienten mit homozygoter Nicht-F508del-CF ein, die gemäß In-vitroDaten in FRT-Zellen mindestens eine auf IVA/TEZ/ELX ansprechende CFTR-Mutation aufwiesen. Nach einem Nachbeobachtungszeitraum von im Median 1,31 Jahren betrug die mittlere Veränderung des ppFEV1-Werts 4,53 % (95 %-KI: 3,5; 5,56). Fast alle nach CFTR-Mutation festgelegten Subgruppen mit ≥ 5 Patienten zeigten eine Verbesserung des ppFEV1-Werts über diesen Zeitraum, mit Ausnahme der Subgruppe R74W. Kinder und Jugendliche Kinder im Alter von 2 bis < 12 Jahren Studie 445-106 In Studie 445-106 wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und Wirksamkeit. Tabelle 12 fasst die wichtigsten sekundären Ergebnisse zur Wirksamkeit zusammen.

Tabelle 12: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (N = 66) (Studie 445-106) Absolute Absolute Veränderung Veränderung bis bis einschließlich einschließlich Woche 24 Ausgangs-Mittelwert Woche 12 Veränderung Analyse (SD) innerhalb der Gruppe Veränderung (95 %-KI) innerhalb der Gruppe (95 %-KI) ppFEV1 n = 62 n = 59 n = 59 (Prozentpunkte) 88,8 (17,7) 9,6 (7,3; 11,9) 10,2 (7,9; 12,.6) Score der respiratorischen n = 65 n = 65 n = 65 Domäne des CFQ-R 80,3 (15,2) 5,6 (2,9; 8,2) 7,0 (4,7; 9,2) (Punkte) n = 58 Z-Score des BMI für n = 66 n = 33 das Alter -0,16 (0,74) 0,37 (0,26; 0,48) ‡ 0,22 (0,13; 0,30) † Z-Score für das n = 66 n = 58 n = 33 Gewicht nach Alter -0,22 (0,76) 0,13 (0,07; 0,18) † 0,25 (0,16; 0,33) ‡ Z-Score für die n = 66 n = 58 n = 33 Körpergröße nach Alter -0,11 (0,98) -0,03 (-0,06; 0,00) † -0,05 (-0,12; 0,01) ‡ Anzahl der pulmonalen n = 66 NA NA Exazerbationen‡ 4 (0,12) § n = 53 n = 48 n = 50 LCI2,5 9,77 (2,68) -1,83 (-2,18; -1,49) -1,71 (-2,11; -1,30) SD: Standardabweichung; KI: Konfidenzintervall; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised: überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Body-Mass-Index; NA: nicht zutreffend; LCI: Lung Clearance Index; n = Größe der Subgruppe * Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen Nachbeobachtungsvisiten zur Verfügung; dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab Woche 16. Die Möglichkeit zur Datenerfassung in Woche 24 wurde durch die COVID-19-Pandemie erschwert. Die Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen. † Beurteilung in Woche 12. ‡ Beurteilung in Woche 24. †† Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Veränderung der antibiotischen Therapie (i.v., inhalativ oder oral) aufgrund von mindestens 4 von 12 im Voraus festgelegten sinopulmonalen Zeichen/Symptomen. § Anzahl von Ereignissen und geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr. Studie 445-107 Studie 445-107 ist eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit IVA/TEZ/ELX bei Patienten, welche die Studie 445-106 abgeschlossen hatten. Wirksamkeitsendpunkte wurden als sekundäre Endpunkte einbezogen. Die finale Auswertung dieser Studie wurde bei 64 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren und älter durchgeführt. Über 192 zusätzliche Behandlungswochen zeigten sich anhaltende Verbesserungen bei ppFEV1, SwCl, CFQ-R-RD-Score und LCI2,5, die mit den in Studie 445-106 beobachteten Ergebnissen übereinstimmen. Studie 445-116 In Studie 445-116 führte die Behandlung von Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des primären Endpunkts (LCI2,5) über 24 Wochen. Der mittlere Behandlungsunterschied (LS) zwischen der Gruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der Placebo-Gruppe in Bezug auf die absolute

Veränderung des LCI2,5 gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 betrug -2,26 (95 %KI: -2,71; -1,81; p< 0,0001). Studie 445-111 In der Studie 445-111 wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und Wirksamkeitsendpunkte wie die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration (siehe Pharmakodynamische Wirkungen) und LCI2.5 vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 24. Tabelle 13 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse zusammen. Tabelle 13: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-111) Veränderung innerhalb der Gruppe (95%-KI) für Analyse IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA Absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration N = 75 vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 24 (mmol/l) -57,9 (-61,3; -54,6) Absolute Veränderung des LCI2.5 vom Ausgangswert bis N = 63* einschließlich Woche 24 -0,83 (-1,01; -0,66) KI: Konfidenzintervall; LCI: Lung Clearance Index. * Der LCI wurde nur bei Patienten bewertet, die beim Screening 3 Jahre oder älter waren. Studie 445-124 In Studie 445-124 wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX bei Patienten mit CF ab 6 Jahren ohne F508del-Mutation untersucht. Es wurde eine Post-hoc-Wirksamkeitsanalyse mit 31 Patienten im Alter von 6-12 Jahren durchgeführt, von denen 23 mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden. Von diesen Patienten wurden 23 mit IVA/TEZ/ELX behandelt. Die mittlere (SD) Veränderung gegenüber Baseline betrug 10,2 % (16,2) für ppFEV1 und -37,7 (18,8) mmol/l für die Schweißchloridkonzentration. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von ELX, TEZ und IVA ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach Beginn der einmal täglichen Anwendung von ELX und TEZ und der zweimal täglichen Anwendung von IVA erreichen die Plasmakonzentrationen von ELX, TEZ und IVA innerhalb von etwa 7 Tagen bei ELX, innerhalb von 8 Tagen bei TEZ und innerhalb von 35 Tagen bei IVA einen Steady-State. Nach der Anwendung von IVA/TEZ/ELX bis zum Erreichen des Steady-State liegt der Kumulationsquotient von ELX bei etwa 3,6, der von TEZ bei 2,8 und der von IVA bei 4,7. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für ELX, TEZ und IVA im Steady-State bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 14 gezeigt.

Tabelle 14: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von ELX, TEZ und IVA im SteadyState bei Patienten mit CF ab 12 Jahren AUC0-24h,ss oder Dosis

Wirkstoff

Cmax (µg/ml)

AUC0-12h,ss (µg∙h/ml)*

IVA 150 mg alle ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5) 12 Std./TEZ 100 mg und TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2) ELX 200 mg einmal IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01) täglich SD: Standardabweichung; Cmax: gemessene Höchstkonzentration; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State * AUC0-24h für ELX und TEZ und AUC0-12h für IVA. Resorption Die absolute Bioverfügbarkeit von ELX bei oraler Anwendung nach Nahrungsaufnahme liegt bei etwa 80 %. ELX wird mit einer medianen (Bereich) Zeitdauer bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (tmax) von etwa 6 Stunden (4 bis 12 Stunden) resorbiert, während die mediane (Bereich) tmax von TEZ und IVA etwa 3 Stunden (2 bis 4 Stunden) bzw. 4 Stunden (3 bis 6 Stunden) beträgt. Die Bioverfügbarkeit von ELX (AUC) erhöht sich um etwa das 1,9- bis 2,5-Fache, wenn es mit einer mäßig fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird. Die Bioverfügbarkeit von IVA erhöht sich um etwa das 2,5- bis 4,0-Fache, wenn es mit fetthaltigen Mahlzeiten im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird, wobei Nahrung keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von TEZ hat (siehe Abschnitt 4.2). Da die Exposition mit ELX nach Anwendung des IVA/TEZ/ELX-Granulats im Vergleich zur IVA/TEZ/ELX-Referenztablette um etwa 20 % niedriger war, werden die Formulierungen nicht als austauschbar angesehen. Verteilung ELX wird zu >99 % an Plasmaproteine gebunden und TEZ zu etwa 99 % ebenfalls an Plasmaproteine, in beiden Fällen in erster Linie an Albumin. IVA wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin, aber auch an alpha 1-saures Glycoprotein und humanes Gamma-Globulin. Nach oraler Gabe von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA betrug der Mittelwert (±SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen von ELX 53,7 l (17,7), von TEZ 82,0 l (22,3) und von IVA 293 l (89,9). Weder ELX, TEZ noch IVA gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über. Biotransformation ELX wird beim Menschen umfangreich metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4/5. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 200 mg 14C-ELX an gesunde männliche Probanden trat M23-ELX als einziger im menschlichen Blut vorkommender Hauptmetabolit auf. M23-ELX hat eine ähnliche Wirkstärke wie ELX und gilt als pharmakologisch aktiv. TEZ wird beim Menschen umfangreich metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4/5. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 100 mg 14C-TEZ an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ als die drei im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von TEZ auf. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie TEZ und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als TEZ oder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender Metabolit von untergeordneter Bedeutung, M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von TEZ gebildet.

IVA wird beim Menschen ebenfalls umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird IVA primär durch CYP3A4/5 metabolisiert. M1-IVA und M6-IVA sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von IVA. M1-IVA besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von IVA und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-IVA gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Die Wirkung des heterozygoten CYP3A4*22-Genotyps auf die Bioverfügbarkeit von TEZ, IVA und ELX entspricht der Wirkung der gleichzeitigen Anwendung eines schwachen CYP3A4-Inhibitors, welche klinisch nicht relevant ist. Eine Dosisanpassung von TEZ, IVA und ELX wird nicht für erforderlich gehalten. Es wird erwartet, dass die Wirkung bei Patienten mit dem homozygoten CYP3A4*22-Genotyp stärker ist. Es liegen jedoch keine Daten für solche Patienten vor. Elimination Nach Mehrfachgabe im Anschluss an Nahrungsaufnahme betrugen die mittleren (±SD) scheinbaren Clearance-Werte von ELX, TEZ und IVA im Steady-State 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h bzw. 10,2 (3,13) l/h. Die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von ELX, TEZ und IVA nach Anwendung der Fixdosis-Kombinationstabletten mit IVA/TEZ/ELX beträgt etwa 24,7 (4,87) Stunden, 60,3 (15,7) Stunden bzw. 13,1 (2,98) Stunden. Die mittlere (SD) effektive Halbwertszeit von TEZ nach Anwendung der Fixdosis-Kombinationstabletten mit IVA/TEZ/ELX beträgt 11,9 (3,79) Stunden. Nach oraler Gabe von 14C-ELX allein wurde der größte Teil von ELX (87,3 %) in den Fäzes überwiegend in Form von Metaboliten ausgeschieden. Nach oraler Gabe von 14C-TEZ allein wurde der größte Teil der Dosis (72 %) in den Fäzes (unverändert oder als M2-TEZ) ausgeschieden und etwa 14 % wurden im Urin wiedergefunden (überwiegend als M2-TEZ). Daraus ergab sich eine mittlere Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 26 Tage nach Gabe der Dosis. Nach oraler Gabe von 14C-IVA allein wurde der größte Teil von IVA (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. ELX, TEZ und IVA wurden in vernachlässigbarem Umfang als unveränderte Muttersubstanzen mit dem Urin ausgeschieden. Eingeschränkte Leberfunktion ELX allein oder in Kombination mit TEZ und IVA wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) untersucht. Nach mehrmaliger Anwendung von ELX, TEZ und IVA über einen Zeitraum von 10 Tagen zeigten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7-9) eine um etwa 25 % höhere AUC sowie eine um 12 % höhere Cmax für ELX, eine um 73 % höhere AUC und eine um 70 % höhere Cmax für M23-ELX, eine um 20 % höhere AUC, aber eine ähnliche Cmax für TEZ, eine um 22 % niedrigere AUC und eine um 20 % niedrigere Cmax für M1-TEZ sowie eine um das 1,5-Fache höhere AUC und eine um 10 % höhere Cmax für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Die Auswirkung einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion auf die Gesamtexposition (basierend auf den aufsummierten Werten von ELX und seinem M23-ELXMetaboliten) bestand in einer um 36 % höheren AUC und einer um 24 % höheren Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden mit gematchten demographischen Daten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8). Tezacaftor und Ivacaftor Nach wiederholter Gabe von TEZ und IVA über 10 Tage zeigten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion eine um etwa 36 % höhere AUC sowie eine um 10 % höhere Cmax für TEZ und eine um das 1,5-Fache höhere AUC, aber eine ähnliche Cmax für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten.

Ivacaftor In einer Studie mit IVA allein hatten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion eine ähnliche Cmax für IVA, aber eine um etwa das 2,0-Fache höhere AUC0-∞ für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Eingeschränkte Nierenfunktion ELX allein oder in Kombination mit TEZ und IVA wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion [geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) weniger als 30 ml/min] oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht. In humanpharmakokinetischen Studien mit ELX, TEZ und IVA wurde eine minimale Elimination von ELX, TEZ und IVA mit dem Urin festgestellt (lediglich 0,23 %; 13,7 % [0,79 % als unveränderte Muttersubstanz] bzw. 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden wiedergefunden). Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Bioverfügbarkeit von ELX bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (N = 75; eGFR 60 bis unter 90 ml/min) vergleichbar war mit der Bioverfügbarkeit bei Personen mit normaler Nierenfunktion (N = 341; eGFR 90 ml/min oder höher). Eine populationspharmakokinetische Analyse an 817 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2/3 mit TEZ allein oder TEZ in Kombination mit IVA behandelt wurden, zeigte, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N = 172; eGFR 60 bis unter 90 ml/min) und eine mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (N = 8; eGFR 30 bis unter 60 ml/min) keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von TEZ hatten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Geschlecht Die pharmakokinetischen Parameter von ELX (244 Männer verglichen mit174 Frauen), TEZ und IVA sind bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar. Ethnie Die Ethnie hatte laut einer populationspharmakokinetischen Analyse keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von ELX bei weißhäutigen (N = 373) und nicht weißhäutigen Patienten (N = 45). Die nicht weißhäutigen Patienten setzen sich zusammen aus 30 Dunkelhäutigen oder Afroamerikanern, 1 Patient mit gemischtem ethnischem Hintergrund und 14 Patienten mit anderem ethnischen Hintergrund (keine Asiaten). Die sehr begrenzten pharmakokinetischen Daten lassen auf eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von TEZ bei weißhäutigen (N = 652) und nicht weißhäutigen (N = 8) Patienten schließen. Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um 5 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner und 3 gebürtige Hawaiianer oder andere Bewohner pazifischer Inseln. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Abstammung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von IVA bei weißhäutigen (N = 379) und nicht weißhäutigen (N = 29) Patienten. Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um 27 Afroamerikaner und 2 Asiaten. Ältere Patienten In die klinischen Studien mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Die in Phase-3-Studien beobachtete Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA, die mit Hilfe der populationspharmakokinetischen Analyse ermittelt wurde, ist in Tabelle 15 nach Altersgruppen zusammengestellt. Die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA bei Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich. Tabelle 15. Mittlere (SD) im Steady State beobachtete Bioverfügbarkeit von ELX, M23-ELX, TEZ, M1TEZ und IVA nach Altersgruppe und angewendeter Dosis AltersELX M23-ELX TEZ M1-TEZ IVA /GewichtsDosis AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h, ss AUC0-12h,ss gruppe (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) (μg∙h/ml) Patienten im IVA 60 mg qAM/ Alter von 2 bis TEZ 40 mg 1 x tgl./ < 6 Jahren, ELX 80 mg 1 x tgl. 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86) 10 kg bis und IVA 59,5 mg < 14 kg qPM (N = 16) Patienten im IVA 75 mg Alter von 2 bis alle 12 Std./ < 6 Jahren, TEZ 50 mg 1 x tgl./ 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90,2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11) ≥ 14 kg