Jyseleca – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Jyseleca 100 mg Filmtabletten Jyseleca 200 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jyseleca 100 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält Filgotinibmaleat, entsprechend 100 mg Filgotinib. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede 100 mg Filmtablette enthält 76 mg Lactose (als Monohydrat). Jyseleca 200 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält Filgotinibmaleat, entsprechend 200 mg Filgotinib. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede 200 mg Filmtablette enthält 152 mg Lactose (als Monohydrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette Jyseleca 100 mg Filmtabletten Beigefarbene, 12 x 7 mm große, kapselförmige Filmtablette, mit der Prägung „G“ auf der einen Seite und „100“ auf der anderen. Jyseleca 200 mg Filmtabletten Beigefarbene, 17 x 8 mm große, kapselförmige Filmtablette, mit der Prägung „G“ auf der einen Seite und „200“ auf der anderen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Rheumatoide Arthritis Jyseleca ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Jyseleca kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden. Colitis ulcerosa Jyseleca ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie oder auf ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht mehr vertragen haben.

Axiale Spondyloarthritis Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA) Jyseleca ist angezeigt zur Behandlung der aktiven nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis bei erwachsenen Patienten mit objektiven Anzeichen einer Entzündung, die sich in einem Anstieg des C-reaktiven Proteins (CRP) und/oder in der Magnetresonanztomographie (MRT) zeigt, und die unzureichend auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) angesprochen haben. Ankylosierende Spondylitis (AS, röntgenologische axiale Spondyloarthritis [r-axSpA]) Jyseleca ist angezeigt zur Behandlung der aktiven ankylosierenden Spondylitis (röntgenologische axiale Spondyloarthritis) bei erwachsenen Patienten, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Filgotinib sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Colitis ulcerosa oder der axialen Spondyloarthritis hat. Dosierung Rheumatoide Arthritis Die empfohlene Dosis von Filgotinib beträgt für erwachsene Patienten 200 mg einmal täglich. Bei Erwachsenen mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE), schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) oder maligne Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.4) beträgt die empfohlene Dosis 100 mg einmal täglich und kann im Fall einer unzureichenden Kontrolle der Erkrankung auf 200 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einer Langzeitbehandlung sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden. Colitis ulcerosa Induktionsbehandlung Die empfohlene Dosis für eine Induktionsbehandlung beträgt 200 mg einmal täglich. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die während der ersten 10 Behandlungswochen keinen ausreichenden therapeutischen Nutzen zeigen, kann eine Induktionstherapie mit Filgotinib 200 mg einmal täglich über 12 zusätzliche Wochen eine weitere Symptomlinderung bewirken (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die nach 22-wöchiger Behandlung keinen therapeutischen Nutzen der Behandlung zeigen, sollte Filgotinib abgesetzt werden. Erhaltungstherapie Die empfohlene Dosis für eine Erhaltungstherapie beträgt 200 mg einmal täglich. Bei Erwachsenen mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE), schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) oder maligne Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.4) beträgt die empfohlene Dosis für eine Erhaltungstherapie 100 mg einmal täglich. Bei Auftreten eines Krankheitsschubs kann die Dosis auf 200 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einer Langzeitbehandlung sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden. Axiale Spondyloarthritis Die empfohlene Dosis von Filgotinib beträgt für erwachsene Patienten 200 mg einmal täglich. Bei Patienten, die nach 16 Wochen Behandlung kein klinisches Ansprechen gezeigt haben, sollte ein Absetzen der Behandlung erwogen werden. Die Entscheidung über die Fortsetzung der Behandlung sollte auf einer individuellen klinischen Beurteilung beruhen, da sich bei einigen Patienten mit anfänglichem partiellem Ansprechen bei einer Fortsetzung der Behandlung über 16 Wochen hinaus möglicherweise noch eine Besserung zeigen kann. Bei Erwachsenen mit erhöhtem Risiko für VTE, MACE und maligne Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.4) beträgt die empfohlene Dosis 200 mg einmal täglich über 16 Wochen, gefolgt von

100 mg einmal täglich im Falle eines Ansprechens auf die Therapie. Bei Patienten, die nach 16 Wochen Behandlung kein klinisches Ansprechen gezeigt haben, soll die Behandlung abgesetzt werden. Bei Auftreten eines Krankheitsschubs kann die Dosis auf 200 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einer Langzeitbehandlung sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden. Laborüberwachung und Dosiseinleitung oder -unterbrechung Richtlinien für die Laborüberwachung und Dosiseinleitung oder -unterbrechung sind in Tabelle 1 dargestellt. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 1: Überwachung der Laborparameter Laborparameter

Absolute Neutrophilenzahl (ANC)

Absolute Lymphozytenzahl (ALC)

Hämoglobin (Hb)

Lipid-Parameter

Maßnahme Die Behandlung sollte nicht eingeleitet oder sollte unterbrochen werden, wenn die ANC < 1 x 109 Zellen/l ist. Die Behandlung kann erneut aufgenommen werden, sobald die ANC diesen Wert wieder übersteigt. Die Behandlung sollte nicht eingeleitet oder sollte unterbrochen werden, wenn die ALC < 0,5 x 109 Zellen/l ist. Die Behandlung kann erneut aufgenommen werden, sobald die ALC diesen Wert wieder übersteigt. Die Behandlung sollte nicht eingeleitet oder sollte unterbrochen werden, wenn der Hb-Wert < 8 g/dl ist. Die Behandlung kann erneut aufgenommen werden, sobald der Hb-Wert wieder über diesem Wert liegt. Patienten sollten entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie behandelt werden.

Überwachung Vor Behandlungsbeginn und danach im Rahmen der Routineuntersuchung des Patienten.

12 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Rheumatoide Arthritis Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Dosis 100 mg einmal täglich und kann im Fall einer unzureichenden Kontrolle der Erkrankung auf 200 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei einer Langzeitbehandlung sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden. Colitis ulcerosa Bei Patienten mit Colitis ulcerosa im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Dosis für die Induktionsbehandlung 200 mg einmal täglich und für die Erhaltungstherapie 100 mg einmal

täglich (siehe Abschnitt 4.4). Bei Auftreten eines Krankheitsschubs kann die Dosis auf 200 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einer Langzeitbehandlung sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden. Filgotinib wird bei Patienten ab einem Alter von 75 Jahren nicht empfohlen, da keine Daten zu dieser Altersgruppe vorliegen. Axiale Spondyloarthritis Bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis im Alter von 65 Jahren oder älter (siehe Abschnitt 4.4) beträgt die empfohlene Dosis 200 mg einmal täglich über 16 Wochen, gefolgt von 100 mg einmal täglich im Falle eines Ansprechens auf die Therapie. Bei Patienten, die nach 16 Wochen Behandlung kein klinisches Ansprechen gezeigt haben, soll die Behandlung abgesetzt werden. Bei Auftreten eines Krankheitsschubs kann die Dosis auf 200 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einer Langzeitbehandlung sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden. Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 15 bis < 60 ml/min) wird eine Dosis von 100 mg Filgotinib einmal täglich empfohlen. Filgotinib wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min) nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörungen Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Filgotinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgotinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Jyseleca kann mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Es wurde nicht untersucht, ob die Tabletten geteilt, zerkleinert oder zerkaut werden dürfen, und es wird empfohlen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Aktive Tuberkulose (TB) oder aktive schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4). Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei folgenden Patienten sollte Filgotinib nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen: -Alter von 65 Jahren und älter -Patienten mit atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren in der Anamnese (wie z. B. aktuelle oder frühere langjährige Raucher) -Patienten mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B. aktuelle maligne Erkrankung oder maligne Erkrankung in der Anamnese) Immunsuppressiva Die gemeinsame Anwendung von Filgotinib mit anderen potenten Immunsuppressiva wie Ciclosporin, Tacrolimus, Biologika oder anderen Janus-Kinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren) wird nicht empfohlen, da das Risiko einer zusätzlichen Immunsuppression nicht ausgeschlossen werden kann. Infektionen Bei Patienten, die Filgotinib erhielten, wurden Infektionen, einschließlich schwerer Infektionen, berichtet. Die am häufigsten auftretende schwerwiegende Infektion, die bei Gabe von Filgotinib berichtet wurde, war Lungenentzündung (Pneumonie) (siehe Abschnitt 4.8). Zu den opportunistischen Infektionen, die bei Gabe von Filgotinib berichtet wurden, zählen TB, ösophageale Candidiasis und Kryptokokkose. Risiken und Nutzen einer Therapie sollten vor Behandlungsbeginn mit Filgotinib bei folgenden Patienten abgewogen werden: • Patienten mit chronischer oder rezidivierender Infektion • Patienten mit Exposition gegenüber TB • Patienten mit einer Anamnese einer schweren oder einer opportunistischen Infektion • Patienten, die in Regionen mit endemischer TB oder endemischen Mykosen gelebt oder diese bereist haben; oder • Patienten mit Grunderkrankungen, aufgrund derer sie anfällig für Infektionen sein können. Patienten sollten während und nach der Behandlung mit Filgotinib engmaschig hinsichtlich der Entwicklung von Anzeichen und Symptomen von Infektionen überwacht werden. Wenn sich während der Behandlung mit Filgotinib eine Infektion entwickelt, ist der Patient engmaschig zu überwachen, und die Behandlung mit Filgotinib sollte vorübergehend unterbrochen werden, wenn der Patient auf eine antimikrobielle Standardtherapie nicht anspricht. Die Behandlung mit Filgotinib kann wieder aufgenommen werden, sobald die Infektion unter Kontrolle ist. Da Infektionen im Allgemeinen häufiger bei älteren Personen und Diabetikern auftreten, ist bei der Behandlung von älteren Patienten und Patienten mit Diabetes Vorsicht geboten. Bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren sollte Filgotinib nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.2). Tuberkulose Vor Behandlungsbeginn mit Filgotinib sollten Patienten auf TB untersucht werden. Filgotinib darf nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit latenter TB ist vor der Gabe von Filgotinib eine antimykobakterielle Standardtherapie einzuleiten. Patienten sollten auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen von TB untersucht werden, einschließlich Patienten, deren Testergebnis auf eine latente TB-Infektion vor Beginn der Behandlung negativ war.

Virusreaktivierung In klinischen Studien wurden Virusreaktivierungen, einschließlich Fälle der Reaktivierung von Herpesviren (z. B. Herpes zoster), berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis schien das Risiko für Herpes zoster höher zu sein bei Frauen, Patienten asiatischer Abstammung, Patienten ≥ 50 Jahre, Patienten mit Herpes zoster in der Vorgeschichte, Patienten mit chronischer Lungenerkrankung in der Vorgeschichte und Patienten, die mit Filgotinib 200 mg einmal täglich behandelt wurden. Wenn ein Patient Herpes zoster entwickelt, sollte die Behandlung mit Filgotinib vorübergehend unterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Vor Beginn und während der Behandlung mit Filgotinib sollten eine Untersuchung auf virale Hepatitis und die Überwachung auf eine Reaktivierung gemäß klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Patienten, die sowohl auf Hepatitis-C-Antikörper als auch Hepatitis-C-Virus-RNA positiv getestet wurden, waren von klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit positivem Test auf Hepatitis-BOberflächenantigen oder Hepatitis-B-Virus-DNA, waren von klinischen Studien ausgeschlossen. Maligne Erkrankungen Bei Patienten, die JAK-Inhibitoren, einschließlich Filgotinib, erhielten, wurden Lymphome und andere maligne Erkrankungen berichtet. In einer großen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor) mit Patienten, die 50 Jahre und älter waren, an rheumatoider Arthritis erkrankt waren und mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde im Vergleich mit TNF-Inhibitoren unter Tofacitinib eine höhere Inzidenz von malignen Erkrankungen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphom und nicht-melanozytärer Hautkrebs (nonmelanoma skin cancer, NMSC), beobachtet. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, Patienten, die langjährige Raucher sind oder waren, oder Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B. derzeitige maligne Erkrankung oder maligne Erkrankung in der Anamnese) sollte Filgotinib nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen. Nicht-melanozytärer Hautkrebs (non-melanoma skin cancer, NMSC) Bei Patienten, die mit Filgotinib behandelt wurden, wurden NMSCs berichtet. Eine regelmäßige Hautuntersuchung wird bei allen Patienten empfohlen, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs. Hämatologische Anomalien ANC < 1 × 109 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.8) und ALC < 0,5 × 109 Zellen/l wurden in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis bei ≤ 1 % der Patienten und in klinischen Studien zu Colitis ulcerosa bei < 3 % der Patienten berichtet. Bei Patienten, bei denen im Rahmen einer Routineuntersuchung eine ANC < 1 x 109 Zellen/l, ALC < 0,5 x 109 Zellen/l oder Hämoglobin < 8 g/dl festgestellt wurde, sollte eine Therapie nicht eingeleitet oder sollte diese vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2). Impfungen Die Anwendung von Lebendimpfstoffen während der Behandlung oder unmittelbar vor Behandlungsbeginn mit Filgotinib wird nicht empfohlen. Es wird empfohlen, den Impfstatus, einschließlich prophylaktischer Impfungen gegen Herpes zoster, vor Behandlungsbeginn mit Filgotinib entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen zu überprüfen und aufzufrischen. Lipide Die Behandlung mit Filgotinib war dosisabhängig mit Erhöhungen der Lipid-Parameter, einschließlich der Gesamtcholesterin- und High-Density-Lipoprotein-Spiegel (HDL-Spiegel) verbunden, während die Low-Density-Lipoprotein-Spiegel (LDL-Spiegel) leicht erhöht waren (siehe Abschnitt 4.8). Die

LDL-Cholesterinwerte gingen bei der Mehrheit der Patienten, die unter Filgotinib mit einer StatinTherapie begonnen hatten, wieder auf das Niveau vor Beginn der Behandlung zurück. Die Auswirkung dieser Erhöhungen der Lipid-Werte auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht untersucht (zur Überwachung, siehe Abschnitt 4.2). Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) Bei Patienten, die Filgotinib erhielten, wurden schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. In einer großen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor) mit Patienten, die 50 Jahre und älter waren, an rheumatoider Arthritis erkrankt waren und mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde im Vergleich mit TNF-Inhibitoren unter Tofacitinib eine höhere Inzidenz von schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE), definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI) und nicht-tödlicher Schlaganfall, beobachtet. Filgotinib sollte daher bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, Patienten, die langjährige Raucher sind oder waren und Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen. Venöse Thromboembolie (VTE) Bei Patienten, die JAK-Inhibitoren, einschließlich Filgotinib, erhielten, wurden tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet. In einer großen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor) mit Patienten, die 50 Jahre und älter waren, an rheumatoider Arthritis erkrankt waren und mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde im Vergleich mit TNF-Inhibitoren unter Tofacitinib eine dosisabhängige höhere Inzidenz von VTE, einschließlich tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE), beobachtet. Bei Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre oder maligne Erkrankungen (siehe auch Abschnitt 4.4 „Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)“ und „Maligne Erkrankungen“) sollte Filgotinib nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen. Bei Patienten mit anderen bekannten VTE-Risikofaktoren als den Risikofaktoren für kardiovaskuläre oder maligne Erkrankungen sollte Filgotinib mit Vorsicht angewendet werden. Zu den VTERisikofaktoren außer den Risikofaktoren für kardiovaskuläre oder maligne Erkrankungen zählen früher aufgetretene VTE, Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen, Immobilisation, Anwendung hormoneller Kombinationskontrazeptiva oder Hormonsubstitutionstherapien oder angeborene Blutgerinnungsstörung. Während der Behandlung mit Filgotinib sollten Patienten regelmäßig erneut untersucht werden, um die Veränderungen des VTE-Risikos beurteilen zu können. Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sind unverzüglich zu untersuchen, und Filgotinib ist bei Patienten mit vermuteter VTE unabhängig von der Dosis abzusetzen. Anwendung bei Patienten in einem Alter von 65 Jahren und älter Unter Berücksichtigung des erhöhten Risikos von MACE, malignen Erkrankungen, schwerwiegenden Infektionen und Mortalität jeglicher Ursache bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, das in einer großen randomisierten Studie mit Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor) beobachtet wurde, sollte Filgotinib bei diesen Patienten nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Lactosegehalt Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Filgotinib Filgotinib wird hauptsächlich durch Carboxylesterase 2 (CES2) metabolisiert, welche In-vitro durch Arzneimittel wie Fenofibrat, Carvedilol, Diltiazem oder Simvastatin gehemmt werden kann. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Auswirkungen von Filgotinib auf andere Arzneimittel Filgotinib ist kein klinisch relevanter Inhibitor oder Induktor der meisten Enzyme oder Transporter, die häufig an Wechselwirkungen beteiligt sind, wie z. B. Cytochrom-P450-Enzyme (CYP-Enzyme) und UDP-Glucuronyltransferasen (UGT). In-vitro-Studien sind bezüglich einer potenziellen Induktion von CYP2B6 durch Filgotinib nicht eindeutig. Eine In-vivo-Induktion kann nicht ausgeschlossen werden. In-vitro-Studien sind bezüglich einer potenziellen Induktion oder Inhibition von CYP1A2 durch Filgotinib nicht eindeutig. Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen mit CYP1A2-Substraten durchgeführt und daher ist die potenzielle In-vivo-Wirkung der gleichzeitigen Induktion und Inhibition von CYP1A2 durch Filgotinib nicht bekannt. Bei gemeinsamer Anwendung von Filgotinib und CYP1A2-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite ist Vorsicht geboten. In einer klinischen pharmakologischen Studie wurde keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik des kombinierten Verhütungsmittels Ethinylestradiol und Levonorgestrel bei gleichzeitiger Anwendung mit Filgotinib festgestellt; eine Dosisanpassung von oralen Verhütungsmitteln ist daher nicht erforderlich.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und nach Beendigung der Behandlung mit Filgotinib für mindestens eine weitere Woche eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Filgotinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf tierexperimentellen Studien kann sich Filgotinib schädlich auf die Gesundheit des Fetus auswirken und ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Filgotinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für gestillte Neugeborene / Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Jyseleca nicht während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität In tierexperimentellen Studien wurden eine verringerte Fertilität, eine eingeschränkte Spermatogenese und histopathologische Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Daten aus zwei dedizierten klinischen Studien der Phase 2 (MANTA und MANTA RAy, n = 240) zur Bewertung der Sicherheit für menschliche Hoden bei Männern mit entzündlichen Arthritiserkrankungen und entzündlichen Darmerkrankungen zeigten hinsichtlich des Anteils von Patienten, die in Woche 13 (gepoolter primärer Endpunkt: Filgotinib 6,7 %, Placebo 8,3 %) und in Woche 26 eine Abnahme der Samenparameter gegenüber dem Ausgangswert um 50 % oder mehr aufwiesen, keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Des Weiteren zeigten die Daten über alle Behandlungsgruppen hinweg keine relevanten Veränderungen der Spiegel der Sexualhormone bzw. keine Veränderung der Samenparameter gegenüber dem Ausgangswert. Insgesamt deuteten diese klinische Daten nicht auf durch Filgotinib bedingte Auswirkungen auf die Hodenfunktion hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Auswirkungen auf die weibliche Fertilität.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Filgotinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Jyseleca über Schwindelgefühl und Vertigo berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Rheumatoide Arthritis Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit (3,5 %), Infektion der oberen Atemwege (URTI, 3,3 %), Infektion des Harntrakts (UTI, 1,7 %), Schwindelgefühl (1,2 %) und Lymphopenie (1,0 %). Colitis ulcerosa/axiale Spondyloarthritis Das beobachtete allgemeine Sicherheitsprofil bei mit Filgotinib behandelten Patienten mit Colitis ulcerosa oder axialer Spondyloarthritis entsprach im Allgemeinen dem Sicherheitsprofil von Patienten mit rheumatoider Arthritis. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen basieren auf klinischen Studien (Tabelle 2). Die unten aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tabelle 2: Nebenwirkungen Häufigkeita Nebenwirkung Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Infektion des Harntrakts (UTI) Infektion der oberen Atemwege (URTI) Gelegentlich Herpes zoster Pneumonie Sepsis Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig Lymphopenie Gelegentlich Neutropenie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Hypercholesterinämie Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindelgefühl Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Vertigo Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Übelkeit Untersuchungen Häufig Verminderte Phosphorspiegel im Blut Gelegentlich Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut Erhöhte Alanin-Aminotransferase b Erhöhte Aspartat-Aminotransferase b a Die Häufigkeit basiert auf gepoolten Daten der placebokontrollierten Pre-Rescue-Phase (Woche 12) der FINCH 1- und 2-, und DARWIN 1- und 2-Studien von Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 200 mg Filgotinib erhielten. Die Häufigkeiten, die in der SELECTION-Studie bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die 200 mg Filgotinib erhielten, gemeldet wurden, entsprachen im Allgemeinen jenen, die in den Studien zu rheumatoider Arthritis gemeldet wurden. Die Häufigkeiten, die auf Meldungen aus den placebokontrollierten Phasen der Studien TORTUGA und OLINGUITO an Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA), die 200 mg Filgotinib erhielten, basieren, entsprachen im Allgemeinen jenen, die in den Studien zu rheumatoider Arthritis und Colitis ulcerosa gemeldet wurden. b Die Häufigkeit basiert ausschließlich auf den axSpA-Studien TORTUGA und OLINGUITO, in denen diese Veränderungen im Rahmen der Laborwertüberwachungen festgestellt wurden. Veränderungen der Laborwerte Kreatinin Unter Behandlung mit Filgotinib stieg das Serumkreatinin an. In Woche 24 der Phase-3-Studien (FINCH 1, 2 und 3) betrug der mittlere Anstieg (SA) des Serumkreatinins im Vergleich zum Ausgangswert 0,07 (0,12) bzw. 0,04 (0,11) mg/dl für Filgotinib 200 mg bzw. 100 mg. Die mittleren Kreatininwerte blieben innerhalb des Normbereichs. Lipide Die Behandlung mit Filgotinib war mit dosisabhängigen Anstiegen der Gesamtcholesterin und HDLSpiegel assoziiert, während die LDL-Spiegel leicht erhöht waren. Die LDL/HDL Quotienten blieben weitgehend unverändert. Die Änderungen der Lipidparameter wurden in den ersten 12 Wochen der Behandlung mit Filgotinib beobachtet und blieben danach stabil. Serumphosphat Während der Behandlung mit Filgotinib traten im Allgemeinen leichte, vorübergehende oder intermittierende sowie dosisabhängige Verringerungen der Serumphosphatkonzentrationen auf, die

sich ohne Behandlungsunterbrechung wieder normalisierten. In Woche 24 der Phase-3-Studien (FINCH 1, 2 und 3) wurden bei 5,3 % bzw. 3,8 % der Patienten, die Filgotinib 200 mg bzw. 100 mg erhielten, Serumphosphatwerte von weniger als 2,2 mg/dl (untere Normgrenze) berichtet; es wurden keine Werte unter 1,0 mg/dl berichtet. In placebokontrollierten Phase-3-Studien mit einer Basistherapie mit DMARDs (FINCH 1 und FINCH 2) wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen Serumphosphatwerte von weniger als 2,2 mg/dl bei 1,6 %, 3,1 % bzw. 2,4 % der mit Placebo, Filgotinib 200 mg bzw. Filgotinib 100 mg behandelten Gruppen berichtet. Anstieg der Lebertransaminasen Während der ersten Wochen der Behandlung mit Filgotinib wurden Anstiege der AlaninAminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) beobachtet. Diese blieben über die Zeit stabil und bildeten sich nach dem Absetzen von Filgotinib zurück. In den axSpA-Studien TORTUGA und OLINGUITO traten bei 0,6 % bzw. 0,8 % der Patienten, die mit 200 mg Filgotinib behandelt wurden, ALT- und AST-Anstiege von Grad 3 oder höher auf. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Infektionen Rheumatoide Arthritis In placebokontrollierten Studien mit einer Basistherapie mit DMARDs (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 und DARWIN 2) betrug die Infektionsrate über 12 Wochen in der Filgotinib-200-mgGruppe 18,1 % versus 13,3 % in der Placebo-Gruppe. In der MTX-kontrollierten FINCH 3-Studie betrug die Infektionsrate über 24 Wochen in der Filgotinib-200-mg-Monotherapie- und der Filgotinib200-mg-plus-MTX-Gruppe 25,2 % bzw. 23,1 % versus 24,5 % in der MTX-Gruppe. Die gesamte expositionsadjustierte Inzidenzrate (EAIR) von Infektionen betrug unter Filgotinib 200 mg in allen sieben klinischen Phase-2- und -3-Studien (2.267 Patienten) 26,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre (PYE). In placebokontrollierten Studien mit einer Basistherapie mit DMARDs betrug die Inzidenz schwerwiegender Infektionen über 12 Wochen unter Filgotinib 200 mg 1,0 % versus 0,6 % gegenüber Placebo. In der MTX-kontrollierten Studie FINCH 3 betrug die Inzidenz einer schwerwiegenden Infektion über 24 Wochen in der Filgotinib-200-mg-Monotherapie- und der Filgotinib-200-mg-plusMTX-Gruppe 1,4 % bzw. 1,0 % versus 1,0 % in der MTX-Gruppe. Die gesamte EAIR von schwerwiegenden Infektionen für die Filgotinib-200-mg-Gruppe in allen sieben klinischen Phase-2und -3-Studien (2.267 Patienten) betrug 1,7 pro 100 PYE. Die am häufigsten auftretende schwerwiegende Infektion war Lungenentzündung (Pneumonie). Die EIAR von schwerwiegenden Infektionen blieb unter einer Langzeit-Exposition stabil. In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis traten bei Patienten ab 65 Jahren häufiger schwerwiegende Infektionen auf. In placebokontrollierten Studien mit einer Basistherapie mit DMARDs betrug die Inzidenz von infektiösen Arzneimittelnebenwirkungen über 12 Wochen unter Filgotinib 200 mg versus Placebo: URTI (3,3 % versus 1,8 %), UTI (1,7 % versus 0,9 %), Pneumonie (0,6 % versus 0,4 %) und Herpes zoster (0,1 % versus 0,3 %). Die Mehrzahl der Herpes-zoster-Inzidenzen betraf ein einziges Dermatom und war nicht schwerwiegend. Die gesamte EAIR von Herpes zoster betrug in allen sieben klinischen Phase-2- und -3-Studien (insgesamt 2 267 bzw. 1 647 Patienten mit 200 mg bzw. 100 mg Filgotinib) 1,6 bzw. 1,1 pro 100 PYE in der 200-mg-Gruppe bzw. in der 100-mg-Gruppe. Colitis ulcerosa Die Arten schwerwiegender Infektionen in den klinischen Studien zu Colitis ulcerosa waren im Allgemeinen vergleichbar mit jenen, die in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis in den Behandlungsgruppen mit Filgotinib-Monotherapie gemeldet wurden.

In den zwei placebokontrollierten Induktionsstudien betrug die Inzidenz schwerwiegender Infektionen 0,6 % in der Filgotinib-200-mg-Gruppe, 1,1 % in der Filgotinib-100-mg-Gruppe und 1,1 % in der Placebo-Gruppe. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Inzidenz schwerwiegender Infektionen in der Filgotinib-200-mg-Gruppe 1 %, verglichen mit 0 % in der entsprechenden PlaceboGruppe. In der Erhaltungsstudie betrug die Inzidenz schwerwiegender Infektionen in der Filgotinib100-mg-Gruppe 1,7 %, verglichen mit 2,2 % in der entsprechenden Placebo-Gruppe. Axiale Spondyloarthritis Die Arten schwerwiegender Infektionen in den Studien zu axialer Spondyloarthritis entsprachen im Allgemeinen jenen, die in den klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis und Colitis ulcerosa mit Filgotinib-Monotherapie-Gruppen berichtet wurden. Während der placebokontrollierten Phase der Studien TORTUGA und OLINGUITO betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen in jeder Studie 1,0 % in der Filgotinib-200-mg-Gruppe und 0 % in der Placebo-Gruppe. Opportunistische Infektionen (außer TB) In placebokontrollierten Studien zu rheumatoider Arthritis mit einer Basistherapie von DMARDs traten über 12 Wochen unter Filgotinib 200 mg oder Placebo keine opportunistischen Infektionen auf. In der MTX-kontrollierten Studie FINCH 3 betrug die Inzidenz von opportunistischen Infektionen über 24 Wochen 0, 0,2 % bzw. 0 in der Filgotinib-200-mg-Monotherapie-, der Filgotinib-200-mgplus-MTX- bzw. der MTX-Gruppe. Die gesamte EAIR opportunistischer Infektionen für die Filgotinib-200-mg-Gruppe in allen sieben klinischen Phase-2- und -3-Studien zu rheumatoider Arthritis (2 267 Patienten) betrug 0,1 pro 100 PYE. Übelkeit Übelkeit war im Allgemeinen vorübergehend und wurde in den ersten 24 Wochen der Gabe von Filgotinib berichtet. Kreatinphosphokinase Dosisabhängige Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) traten in den ersten 12 Wochen der Behandlung mit Filgotinib auf und blieben danach stabil. In Woche 24 der Phase-3-Studien (FINCH 1, 2 und 3) betrug der mittlere (SA) Anstieg der CPK im Vergleich zum Ausgangswert -16 (449), 61 (260) bzw. 33 (80) U/l für Placebo, Filgotinib 200 mg bzw. 100 mg. In placebokontrollierten Phase-3-Studien mit einer DMARD Basistherapie (FINCH 1 und FINCH 2) über 12 Wochen wurden CPK-Erhöhungen > 5 x Obergrenze des Normbereichs (ULN) bei 0,5 %, 0,3 % bzw. 0,3 % Patienten in der Placebo-, der Filgotinib-200-mg- bzw. der Filgotinib-100-mgGruppe berichtet. Die meisten Anstiege > 5 x ULN erforderten kein Absetzen der Behandlung. Erfahrungen aus Langzeit-Fortsetzungsstudien Rheumatoide Arthritis In der Langzeit-Fortsetzungsstudie DARWIN 3 erhielten Patienten, die an DARWIN 1 teilnahmen (N = 497), Filgotinib einmal täglich mit einer medianen Dauer von 5,3 Jahren, und Patienten, die an DARWIN 2 teilnahmen (N = 242), erhielten Filgotinib einmal täglich mit einer medianen Dauer von 5,6 Jahren. In der Langzeit-Fortsetzungsstudie FINCH 4 erhielten 1530 Patienten 200 mg Filgotinib einmal täglich und 1199 Patienten erhielten 100 mg Filgotinib einmal täglich über einen medianen Zeitraum von 1,5 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Filgotinib war mit dem aus den Phase-2- und Phase-3-Studien vergleichbar. Colitis ulcerosa In der Langzeit-Fortsetzungsstudie (SELECTION LTE) bei Patienten, die an der SELECTION-Studie teilnahmen, erhielten die Patienten Filgotinib 200 mg (N = 871), Filgotinib 100 mg (N = 157) oder Placebo (N = 133) mit einer medianen Dauer von 55, 36 bzw. 32 Wochen. Das Sicherheitsprofil von Filgotinib war mit dem aus den SELECTION-Induktions- und -Erhaltungsstudien vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Filgotinib wurde in klinischen Studien nach einer Einzeldosis oder einmal täglichen Gabe von bis zu 450 mg ohne dosislimitierende Toxizität angewendet. Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denen bei niedrigeren Dosierungen und es wurden keine spezifischen Toxizitäten identifiziert. Pharmakokinetische Daten für eine Einzeldosis von 100 mg Filgotinib an gesunden Probanden zeigen, dass ungefähr 50 % der angewendeten Dosis innerhalb von 24 Stunden und 90 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden eliminiert werden. Es wird empfohlen, Patienten im Falle einer Überdosierung auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Die Behandlung einer Überdosierung mit Filgotinib besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen wie der Überwachung der Vitalzeichen sowie der Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Es ist nicht bekannt, ob Filgotinib mithilfe einer Dialyse entfernt werden kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Janus-assoziierte Kinase (JAK)-Inhibitoren, ATC-Code: L04AF04 Wirkmechanismus Filgotinib ist ein Adenosintriphosphat (ATP)-kompetitiver und reversibler Inhibitor der JAK-Familie. JAKs sind intrazelluläre Enzyme, die Signale, ausgelöst durch die Bindung von Zytokinen oder Wachstumsfaktoren, an die jeweiligen Rezeptoren auf der Zellmembran, weiterleiten. JAK1 ist wichtig für die Signalübertragung inflammatorischer Zytokine, JAK2 ist wichtig für die Regulation von Myelopoese und Erythropoese und JAK3 übt entscheidende Funktionen bei der Immunhomöostase und der Lymphopoese aus. In der Signalkaskade phosphorylieren und aktivieren JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (signal transducers and activators of transcription, STATs), welche die intrazelluläre Aktivität, einschließlich der Genexpression, modulieren. Filgotinib moduliert diese Signalkaskade, indem es die Phosphorylierung und die Aktivierung von STATs hemmt. In biochemischen Assays hemmte Filgotinib bevorzugt die Aktivität von JAK1 und zeigte eine > 5-fach höhere Potenz für JAK1 gegenüber JAK2, JAK3 und TYK2. In Assays mit humanen Zellen inhibierte Filgotinib bevorzugt die JAK1-/JAK3-vermittelte Signalkaskade, im Vergleich zu Zytokinrezeptoren, deren Signaltransduktion über Paare von JAK2 oder JAK2/TYK2 vermittelt werden. Der JAK1-/JAK3-Signalweg wird durch die heterodimeren Zytokinrezeptoren für Interleukin (IL)-2, IL-4 und IL-15, JAK1-/2-vermitteltes IL-6 und JAK1/TYK2-vermittelte Typ-1-Interferone aktiviert. GS-829845, der primäre Metabolit von Filgotinib, war in In-vitro-Assays circa 10-fach weniger effektiv als Filgotinib, zeigte aber eine ähnliche bevorzugte Hemmung von JAK1. In einem In-vivo-Modell mit Ratten wurde die pharmakodynamische Wirkung insgesamt vorrangig vom Metaboliten gesteuert. Pharmakodynamische Wirkungen Hemmung der IL-6-induzierten STAT1-Phosphorylierung Die Anwendung von Filgotinib führte zu einer dosisabhängigen Hemmung der IL-6-induzierten STAT1-Phosphorylierung im Gesamtblut von gesunden Probanden. Die Anwendung von Filgotinib hatte keine Auswirkung auf die JAK2-assoziierte GM-CSF-induzierte STAT5-Phosphorylierung.

Immunglobuline In den FINCH 1, 2 und 3 Studien blieben die medianen und die interquartilen Abweichungen für die IgG-, IgM- und IgA-Werte im Serum während der 24-wöchigen Behandlung mit Filgotinib bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, und während der 58-wöchigen Behandlung bei Patienten mit Colitis ulcerosa, weitgehend innerhalb der normalen Referenzbereiche. Hämatologische Auswirkungen In FINCH 1, 2 und 3 war bei Patienten mit rheumatoider Arthritis die Behandlung mit Filgotinib mit einer geringen, vorübergehenden Erhöhung der mittleren ALC-Werte assoziiert, die innerhalb der normaler Referenzbereiche blieb und bei fortgesetzter Behandlung bis Woche 12 allmählich auf oder nahezu auf die Ausgangswerte zurückging. In FINCH 1, 2 und 3 blieben die medianen Hämoglobinwerte während der 24-wöchigen Behandlung mit Filgotinib stabil innerhalb des Normbereichs. Eine leichte Abnahme der medianen Thrombozytenzahl trat innerhalb der ersten 4 Wochen der Behandlung mit Filgotinib auf und blieb danach über 24 Wochen stabil. Die mediane Thrombozytenzahl blieb innerhalb des Normbereichs. Die medianen Hämoglobinwerte blieben während der 58-wöchigen bzw. 52-wöchigen Behandlung mit Filgotinib bei Patienten mit Colitis ulcerosa bzw. Patienten mit axialer Spondyloarthritis stabil. C-reaktives Protein Bereits 2 Wochen und 4 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Filgotinib wurde eine Abnahme des C-reaktiven Protein-(CRP)-Spiegels im Serum beobachtet, die über den 24-wöchigen Behandlungszeitraum bei Patienten mit rheumatoider Arthritis bzw. über den 52-wöchigen Behandlungszeitraum bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis und über den 58-wöchigen Behandlungszeitraum bei Patienten mit Colitis ulcerosa anhielt. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Rheumatoide Arthritis Die Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib einmal täglich wurde in drei Phase-3-Studien (FINCH 1, 2 und 3) beurteilt. Dabei handelte es sich um randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) / der European League Against Rheumatism (EULAR) von 2010 diagnostiziert wurden. FINCH 1 war eine 52-wöchige Studie, in der 1 755 Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht wurden, die unzureichend auf MTX angesprochen hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu einer stabilen Basistherapie mit MTX einmal täglich Filgotinib 200 mg, einmal täglich Filgotinib 100 mg, alle 2 Wochen Adalimumab, oder einmal täglich Placebo. In Woche 24 wurden die Patienten, die Placebo erhielten, erneut zu Filgotinib 100 mg oder 200 mg einmal täglich mit stabiler MTX Basistherapie bis Woche 52 randomisiert. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein ACR20-Ansprechen in Woche 12 erreicht hatten. FINCH 2 war eine 24-wöchige Studie, in der 448 Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht wurden, die unzureichend auf bDMARDs angesprochen hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu einer stabilen Basistherapie mit konventionellen synthetischen DMARD(s) (csDMARD[s]; MTX, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin oder Leflunomid) einmal täglich Filgotinib 200 mg, einmal täglich Filgotinib 100 mg oder Placebo. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein ACR20Ansprechen in Woche 12 erreicht hatten. FINCH 3 war eine 52-wöchige Studie, in der 1 249 MTX-naive Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht wurden. Die Patienten erhielten Filgotinib 200 mg einmal täglich plus MTX einmal wöchentlich, Filgotinib 100 mg einmal täglich plus MTX einmal wöchentlich, oder Filgotinib 200 mg (Monotherapie) einmal täglich oder MTX (Monotherapie) einmal wöchentlich. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein ACR20-Ansprechen in Woche 24 erreicht hatten.

Klinisches Ansprechen In Woche 2 wurden höhere ACR20-Ansprechraten im Vergleich zu Placebo oder MTX erreicht und das Ansprechen wurde bis Woche 52 aufrechterhalten. Die Behandlung mit Filgotinib 200 mg führte bei den einzelnen ACR-Komponenten im Vergleich zur Placebo- oder MTX-Behandlung zu Verbesserungen, einschließlich der Anzahl an druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke (tender und swollen joint count, TJC und SJC), der allgemeinen Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten (PGA) und den Arzt (PhGA), des Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), der Schmerzbeurteilung und des HighSensitivity-CRP (HS-CRP). In zwei der Phase 3-Studien (FINCH 1 und FINCH 2) wurde der Vergleich (mit Placebo) zusätzlich zu einer Basistherapie mit MTX oder csDMARD(s) durchgeführt (siehe oben). Niedrige Krankheitsaktivität und Remission In allen Phase-3-Studien erreichte ein signifikant höherer Anteil der mit Filgotinib 200 mg plus MTX oder einem anderen csDMARD behandelten Patienten eine niedrige Krankheitsaktivität und/oder Remission (DAS28-CRP ≤ 3,2 und DAS28-CRP < 2,6) in den Wochen 12 und 24 im Vergleich zu Patienten mit Placebo- oder MTX-Behandlung. In FINCH 1 war Filgotinib 200 mg gegenüber Adalimumab in Woche 12 hinsichtlich des DAS28-CRP ≤ 3,2 nicht unterlegen (Tabelle 3). Tabelle 3: Klinisches Ansprechen in den Wochen 12, 24 und 52 in FINCH 1, 2 und 3

Behandlun g

FIL 200 mg

FINCH 1 MTX-IR FIL 100 m ADA g + MTX

FINCH 2 bDMARD-IR PBO

N Woche ACR20 (Prozentanteil der Patienten) 77***¶ 70*** ††† 78††† − ACR50 (Prozentanteil der Patienten) 47†††¶¶¶ 36††† ††† 53††† − ACR70 (Prozentanteil der Patienten) 26†††¶¶¶ 19††† †††¶ ††† − DAS28-CRP ≤ 3,2 (Prozentanteil der Patienten) 50***### 39*** †††§§§¶¶ 53†††§§§ 50 ¶ − DAS28-CRP < 2,6 (Prozentanteil der Patienten) 34†††§§§¶¶ 24†††§§ ¶

48***§§§¶¶ ¶

35***§§§

PBO

+ csDMARD

FIL 200 mg + MTX

FINCH 3 MTX-naiv FIL FIL 200 m 100 mg g + MTX Mono

66*** 69††† −

58*** 55††† −

−

77††† 81*** 75†††

72†† 80* 73††

71†† 75†††

43††† 46††† −

32††† 35†† −

−

53††† 62††† 62†††

44††† 57†† 59††

46††† 58†† 61†††

22††† 32††† −

14† 20†† −

−

33††† 44††† 48†††

27††† 40††† 40††

29††† 40††† 45†††

41*** 48††† −

37*** 38††† −

−

56††† 69††† 69†††

50††† 63††† 60††

48††† 60††† 66†††

22†††

25†††

40†††

32†††

30†††

31†††

26††

54***

43***

42†††

−

−

53†††

43††

46†††

-23,8†††

-17,3

-27,8†††

-26,1†††

-22,7 27,5†††

FIL 200 mg

54¶ − − CDAI, Mittlere Änderung im Vergleich zum Ausgangswert

-26,0†††

-23,3††† -23,5

-20,3

-26,2†††

FIL 100 mg

MT X

FINCH 1 MTX-IR FIL 100 m ADA g + MTX

FINCH 2 bDMARD-IR

FINCH 3 MTX-naiv FIL FIL FIL FIL FIL FIL PBO PBO Behandlun m MT 200 mg 100 mg 200 mg 200 mg 100 mg g g X + MTX + MTX Mono + csDMARD N -30,6††† -28,6††† -28,4 -26,3 -30,9††† -27,8†† -25,4 -31,3††† -30,0††† -28,2 31,3††† -32,9 -30,9 -31,6 − − − − -33,8††† -31,9† -31,2 33,6††† ADA: Adalimumab; bDMARD: biologisches DMARD; csDMARD: konventionelles synthetisches DMARD; DMARD: krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum; FIL: Filgotinib; IR: inadäquater Responder; Mono: Monotherapie; MTX: Methotrexat; PBO: Placebo. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 versus Placebo (versus MTX für FINCH 3) (statistisch signifikante Differenz mit Korrektur für multiples Testen). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 versus Placebo (versus MTX für FINCH 3) (nominaler p-Wert). # p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 versus Adalimumab für FINCH 1 (Nicht-Unterlegenheitstest, statistisch signifikant mit Korrektur für multiples Testen) (analysiert für DAS28-CRP ≤ 3,2 und < 2,6, nur paarweise Vergleiche). § p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 versus Adalimumab für FINCH 1 (Nicht-Unterlegenheitstest, nominaler p-Wert) (analysiert für DAS28-CRP ≤ 3,2 und < 2,6, nur paarweise Vergleiche). ¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 versus Adalimumab für FINCH 1 (Überlegenheitstest, nominaler p-Wert) (analysiert für ACR20/50/70 und DAS28-CRP ≤ 3,2 und < 2,6, nur paarweise Vergleiche). Anmerkung: Vergleiche wurden zusätzlich zu einer stabilen Basistherapie mit MTX (FINCH 1) oder csDMARD(s) (FINCH 2) durchgeführt.

Radiologisches Ansprechen Die Hemmung der radiologischen Progression struktureller Gelenkschädigung wurde anhand des modifizierten Total-Sharp-Scores (mTSS) und dessen Komponenten, dem Erosionsscore und dem Score für Gelenkspaltverschmälerung in den Wochen 24 und 52 in den Studien FINCH 1 und FINCH 3 beurteilt. Bei Patienten, die unzureichend auf MTX ansprachen, führte die Behandlung mit Filgotinib plus MTX in Woche 24 zu einer statistisch signifikanten Hemmung der radiologischen Progression struktureller Gelenkschädigung im Vergleich zu Placebo plus MTX (Tabelle 4). Die Analysen des Erosions-Scores und des Scores für Gelenkspaltverschmälerung waren konsistent mit den Gesamtscores. Tabelle 4: Radiologisches Ansprechen in den Wochen 24 und 52 in FINCH 1 und 3

Behandlung

FIL 200 mg

FINCH 1 MTX-IR FIL ADA 100 mg + MTX

PBO

FIL 200 mg + MTX

FINCH 3 MTX-naiv FIL FIL 100 mg 200 mg + MTX Mono

N Woche Modifizierter Total Sharp Score (mTSS), mittlere (SD) Änderung im Vergleich zum Ausgangswert 0,13 0,17 0,16 0,37 0,21 0,22 -0,04 (0,94)*** (0,91)*** (0,95) (1,42) (1,68) (1,53) (1,71)†† 0,21 0,50 0,58 0,31 0,23 0,33 − (1,43) (2,10) (3,62) (1,81)††† (1,11)†† (1,90)††

MTX

0,51 (2,89) 0,81 (3,09)

FINCH 1 FINCH 3 MTX-IR MTX-naiv FIL FIL FIL FIL ADA PBO FIL 200 mg Behandlung 200 mg 100 mg 100 mg 200 mg MTX + MTX + MTX Mono + MTX N Anteil der Patienten ohne radiologische Progressiona 88 %** 86 % 86 % 81 % 81 %† 77 % 83 %† 72 % †† 88 % 81 % 82 % − 81 % 76 % 77 % 71 % ADA: Adalimumab; FIL: Filgotinib; IR: inadäquater Responder; Mono: Monotherapie; MTX: Methotrexat; PBO: Placebo. a Keine Progression definiert als mTSS-Änderung ≤ 0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 versus Placebo (statistisch signifikante Differenz mit Korrektur für multiples Testen). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 versus Placebo (versus MTX für FINCH 3) (nominaler pWert). Ansprechen der körperlichen Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse Die Behandlung mit Filgotinib 200 mg führte zu einer signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des HAQ-DI im Vergleich zum Ausgangswert (Tabelle 5). Tabelle 5: Mittlere Änderung des HAQ-DI in Wochen 12, 24 und 52 in FINCH 1, 2 und 3 im Vergleich zum Ausgangswert Mittlere Änderung im Vergleich zum Ausgangswert FINCH 1 FINCH 2 FINCH 3 MTX-IR bDMARD-IR MTX-naiv FIL FIL FIL FIL FIL FIL AD PB PB FIL 200 m 100 m 200 m 100 m 200 m 100 m A O O 200 m MT g g Behandlung g g g g g X + MT + MT Mono + MTX + csDMARD X X N 325 475 Woche Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) Ausgangswe 1,59 1,55 1,59 1,63 1,70 1,64 1,65 1,52 1,56 1,56 1,60 rt -0,61 0,69*** 0,56*** 0,61 0,42 0,55*** 0,48*** 0,23 0,85††† 0,77††† 0,76††† -0,60†† -0,90** -0,89† -0,79 0,82††† 0,75††† 0,78 0,62 0,75††† 0,42 0,94*** -0,93 -0,85 − − − − -0,97 -0,95† -0,88 0,85 1,00††† ADA: Adalimumab; bDMARD: biologisches DMARD; csDMARD: konventionelles synthetisches DMARD; DMARD: krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum; FIL: Filgotinib; IR: inadäquater Responder; Mono: Monotherapie; MTX: Methotrexat; PBO: Placebo. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 versus Placebo (statistisch signifikante Differenz mit Korrektur für multiples Testen). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 versus Placebo (versus MTX für FINCH 3) (nominaler pWert). Gesundheitsbezogene Ergebnisse wurden anhand des Short-Form-36 Gesundheitsfragebogens (Short Form Health Survey, SF-36) erfasst. Die Gruppe der mit Filgotinib 200 mg plus MTX oder einem anderen csDMARD behandelten Patienten zeigten im Vergleich zur Placebo plus MTX/csDMARD

oder MTX Gruppe in den Wochen 12 und 24 eine numerisch größere Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (Physical Component Summary Score, SF-36) und der Müdigkeit (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-Fatigue)) gegenüber dem Ausgangswert. Langzeit-Wirksamkeit DARWIN 3 war eine offene Langzeit-Fortsetzungsstudie mit Patienten, die an einer der Urheberstudien DARWIN 1 oder DARWIN 2 (Filgotinib versus Placebo, mit oder ohne MTX) teilgenommen haben, und die nach Ansicht des Prüfarztes weiterhin von der Behandlung mit Filgotinib profitieren würden. Insgesamt nahmen 739 Patienten teil. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 5,4 Jahre und maximal 8 Jahre. Die gleichzeitige Anwendung von MTX während der DARWIN 3-Studie wurde zu allen Zeitpunkten für 70 % der Teilnehmer berichtet. In Woche 396 betrug das ACR20/50/70-Ansprechen bei Patienten, die weiterhin Filgotinib mit oder ohne MTX erhielten (N=228/739), 87,3 %/65,4 %/47,8 %. In Woche 396 erreichten 75,5 % bzw. 62,8 % der Patienten, die weiterhin Filgotinib mit oder ohne MTX (N=196/739) erhielten, eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28 (CRP) ≤ 3,2) bzw. klinische Remission (DAS28 (CRP) < 2,6). Colitis ulcerosa Die Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib einmal täglich wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten kombinierten Phase-IIb/-III-Studie (SELECTION) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht (Mayo Clinic Score 6 bis 12, Endoskopie-Subscore ≥ 2, Subscore für rektale Blutung ≥ 1, Subscore für Stuhlfrequenz ≥ 1und Subscore für Globale Beurteilung des Arztes ≥ 2). Die SELECTION-Studie umfasste zwei Induktionsstudien (UC-1 und UC-2), gefolgt von einer Erhaltungsstudie (UC-3), mit einer GesamtTherapiedauer von 58 Wochen. Die Patienten durften Begleittherapien in gleichbleibender Dosierung anwenden, einschließlich oraler Aminosalicylate, oraler Kortikosteroide (prednisonäquivalente Dosis von bis zu 30 mg/Tag) und Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-MP oder Methotrexat). UC-1 war eine 11-wöchige Induktionsstudie unter Beteiligung von 659 Patienten mit Colitis ulcerosa, die zuvor nicht mit Biologika behandelt worden waren und auf Kortikosteroide oder Immunmodulatoren unzureichend oder nicht mehr ansprachen oder eine Unverträglichkeit gegenüber diesen aufwiesen. Die Patienten erhielten Filgotinib 200 mg einmal täglich (N = 245), Filgotinib 100 mg einmal täglich (N = 277) oder Placebo (N = 137). Zum Studienbeginn hatten 56 % einen endoskopischen Subscore von 3; 24 % erhielten nur orale Kortikosteroide, 23 % nur Immunmodulatoren, 7 % Kortikosteroide und Immunmodulatoren und 47 % weder Kortikosteroide noch Immunmodulatoren. UC-2 war eine 11-wöchige Induktionsstudie unter Beteiligung von 689 Patienten mit Colitis ulcerosa, die zuvor mit Biologika behandelt worden waren und auf einen Tumornekrosefaktor(TNF)-Hemmer oder auf Vedolizumab unzureichend oder nicht mehr ansprachen oder eine Unverträglichkeit gegenüber diesen aufwiesen. Die Patienten erhielten Filgotinib 200 mg einmal täglich (N = 262), Filgotinib 100 mg einmal täglich (N = 285) oder Placebo (N = 142). Zum Studienbeginn hatten 78 % der Patienten einen endoskopischen Subscore von 3; bei 85 % hatte zumindest 1 vorherige Therapie mit einem TNF-Antagonisten versagt, bei 52 % hatte Vedolizumab versagt und bei 43 % hatten mindestens 1 TNF-Antagonisten und Vedolizumab versagt; 36 % erhielten nur orale Kortikosteroide, 13 % nur Immunmodulatoren, 10 % Kortikosteroide und Immunmodulatoren und 41 % weder Kortikosteroide noch Immunmodulatoren. Der primäre Endpunkt für UC-1 und UC-2 war der Anteil der Patienten, die in Woche 10 eine klinische Remission erreichten. Eine klinische Remission war definiert als ein MCS-EndoskopieSubscore von 0 oder 1 (ein Endoskopie-Subscore von 0 ist definiert als normaler Befund oder inaktive Erkrankung und ein Subscore von 1 als Vorhandensein von Erythem, reduziertem Gefäßmuster und keine Sprödigkeit bzw. Blutung bei Berührung [„Friability“]), Subscore für rektale Blutung von 0 (keine rektale Blutung) und eine Abnahme des Subscores für Stuhlfrequenz um mindestens einen Punkt seit Studienbeginn, sodass ein Wert von 0 oder 1 erreicht wird. Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten MCS-Remission, endoskopische Remission und histologische Remission in Woche 10.

UC-3 war eine 47-wöchige Erhaltungsstudie unter Beteiligung von 558 Patienten mit Colitis ulcerosa, die aufgrund der Behandlung mit Filgotinib ein klinisches Ansprechen bzw. eine klinische Remission in Woche 10 in UC-1 (N = 320) oder UC-2 (N = 238) erreichten. Ein klinisches Ansprechen war definiert als eine Abnahme des MCS um ≥ 3 Punkte und eine Abnahme um ≥ 30 % im Vergleich zum Ausgangswert bei gleichzeitiger Abnahme des Subscores für rektale Blutung um ≥ 1 Punkt oder ein Absolutwert für rektale Blutung von 0 oder 1. Die Patienten durchliefen in Woche 11 eine erneute Randomisierung, um bis Woche 58 entweder ihre Filgotinib-Induktionsdosis oder Placebo zu erhalten. Wie in UC-1 und UC-2 durften die Patienten stabile Dosen von oralen Aminosalicylaten oder Immunmodulatoren anwenden, allerdings mussten Kortikosteroide 3 Wochen nach Eintritt in diese Studie ausgeschlichen werden. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 58 eine klinische Remission erreichten. Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren MCS-Remission, anhaltende klinische Remission, 6-monatige kortikosteroidfreie klinische Remission, endoskopische Remission und histologische Remission in Woche 58. Klinische Ergebnisse In den Studien UC-1 und UC-2 erreichte im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer Anteil der Patienten, die mit Filgotinib 200 mg behandelt wurden, in Woche 10 klinische Remission (Tabelle 6). Unter den Biologika naiven Patienten (UC-1) erreichte im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer Anteil der mit Filgotinib 200 mg behandelten Patienten in Woche 10 MCS--Remission, endoskopische Remission und histologische Remission (Tabelle 6). Die Wirksamkeit in der Filgotinib-100-mg-Gruppe im Vergleich zu Placebo war weder in UC-1 noch in UC-2 in Woche 10 statistisch signifikant. Tabelle 6: Anteil von Patienten, die in den Induktionsstudien UC-1 und UC-2 in Woche 10 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten UC-1 Biologika-naiv N = 659 Endpunkt n (%) Klinische Remission b Versagen von sowohl TNFAntagonisten als auch Vedolizumab

UC-2 Biologika erfahren a N = 689

FIL FIL 200 mg Placebo Behandlungsdiffere 200 mg Placebo Behandlungsdiffere N = 245 N = 137 nz und 95-%-KI N = 262 N = 142 nz und 95-%-KI 10,8 % 7,2 % (2,1 %, 19,5 %) (1,6 %, 12,8 %) (26,1 %) (15,3 %) (11,5 %) (4,2 %) p = 0,0157 p = 0,0103

-

-

-

8/120 (6,7 %)

1/64 (1,6 %)

-

(9,5 %)

(4,2 %)

5,3 % (−0,1 %, 10,7 %)

(3,4 %)

(2,1 %)

1,3 % (−2,5 %, 5,1 %)

c

MCSRemission d

(24,5 %) (12,4 %)

Endoskopisch e Remission e

(12,2 %) (3,6 %)

12,1 % (3,8 %, 20,4 %) p = 0,0053 8,6 % (2,9 %, 14,3 %) p = 0,0047

UC-1 Biologika-naiv N = 659

UC-2 Biologika erfahren a N = 689

FIL FIL 200 mg Placebo Behandlungsdiffere 200 mg Placebo Behandlungsdiffere N = 245 N = 137 nz und 95-%-KI N = 262 N = 142 nz und 95-%-KI 19,0 % Histologische 11,4 % (9,9 %, 28,2 %) f Remission (35,1 %) (16,1 %) (19,8 %) (8,5 %) (4,2 %, 18,6 %) p < 0,0001 KI: Konfidenzintervall; FIL: Filgotinib; MCS: Mayo Clinic Score a Biologika erfahren = Patienten, die zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf, einen Verlust des Ansprechens auf oder eine Unverträglichkeit gegenüber einem TNF-Antagonisten oder Vedolizumab gezeigt hatten. b Primärer Endpunkt: Klinische Remission war definiert als MCS-Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 (ein Endoskopie-Subscore von 0 ist definiert als normaler Befund oder inaktive Erkrankung und ein Subscore von 1 als Vorhandensein von Erythem, reduziertem Gefäßmuster und keine Sprödigkeit bzw. Blutung bei Berührung [„Friability“]), Subscore für rektale Blutung von 0 (keine rektale Blutung) und eine Abnahme des Subscores für Stuhlfrequenz um mindestens einen Punkt seit Studienbeginn, sodass ein Wert von 0 oder 1 erreicht wird. c Subgruppenanalyse basierend auf Patienten mit früherem Behandlungsversagen sowohl eines TNFAntagonisten als auch von Vedolizumab. d MCS-Remission war definiert als MCS ≤ 2 ohne einen einzelnen Subscore von > 1. e Endoskopische Remission war definiert als endoskopischer MCS-Subscore von 0. f Histologische Remission wurde anhand der histologischen Geboes-Scores beurteilt und war definiert als Grad 0 von ≤ 0,3, Grad 1 von ≤ 1,1, Grad 2a von ≤ 2A.3, Grad 2b von 2B.0, Grad 3 von 3,0, Grad 4 von 4,0 und Grad 5 von 5,0. Endpunkt n (%)

Der Anteil der Patienten in UC-1 und UC-2, die in Woche 10 klinisches Ansprechen erreichten, betrug bei mit Filgotinib 200 mg behandelten Patienten 66,5 % bzw. 53,1 %, verglichen mit 46,7 % bzw. 17,6 % bei Patienten, die Placebo erhielten. In der Erhaltungsstudie (UC-3) erreichte in Woche 58 im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer Anteil der mit Filgotinib 200 mg oder Filgotinib 100 mg behandelten Patienten eine klinische Remission. Der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission erreichten, ist in Tabelle 7 aufgeführt. Im Vergleich zu Placebo erreichte in Woche 58 ein signifikant höherer Anteil der mit Filgotinib 200 mg behandelten Patienten eine MCS-Remission, eine anhaltende klinische Remission, eine endoskopische Remission und eine histologische Remission. Wichtige sekundäre Wirksamkeitsergebnisse für die Behandlung mit Filgotinib 100 mg im Vergleich zu Placebo waren in Woche 58 nicht statistisch signifikant. Tabelle 7: Anteil von Patienten, die in der Erhaltungsstudie UC-3 in Woche 58 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Endpunkt n (%) Klinische Remission a b Biologika -naiv Biologika erfahren MCS-Remission c

Induktionstherapie mit FIL 200 mg FIL 200 mg Placebo Behandlungsdifferenz N = 199 N = 98 und 95-%-KI 26,0 % (16,0 %, 35,9 %) (37,2 %) (11,2 %) p < 0,0001 52/107 9/54 (48,6 %) (16,7 %) 22/92 2/44 (23,9 %) (4,5 %) 25,5 % (16,0 %, 35,0 %) (34,7 %) (9,2 %) p < 0,0001

Induktionstherapie mit FIL 200 mg Endpunkt FIL 200 mg Placebo Behandlungsdifferenz n (%) N = 199 N = 98 und 95-%-KI 13,0 % Anhaltende klinische (5,3 %, 20,6 %) Remission d b (18,1 %) (5,1 %) p = 0,0024 25/107 4/54 Biologika-naiv (23,4 %) (7,4 %) 11/92 1/44 Biologika erfahren (12,0 %) (2,3 %) 6-monatige 20,8 % 25/92 3/47 kortikosteroidfreie (7,7 %, 33,9 %) (27,2 %) (6,4 %) klinische Remission e b p = 0,0055 18/43 2/22 Biologika-naiv (41,9 %) (9,1 %) 7/49 1/25 Biologika erfahren (14,3 %) (4,0 %) 9,5 % Endoskopische Remission f (1,8 %, 17,1 %) (15,6 %) (6,1 %) p = 0,0157 24,9 % Histologische Remission g (14,6 %, 35,2 %) (38,2 %) (13,3 %) p < 0,0001 KI: Konfidenzintervall; FIL: Filgotinib; MCS: Mayo Clinic Score a Primärer Endpunkt: Klinische Remission war definiert als MCS-Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 (ein Endoskopie-Subscore von 0 ist definiert als normaler Befund oder inaktive Erkrankung und ein Subscore von 1 als Vorhandensein von Erythem, reduziertem Gefäßmuster und keine Sprödigkeit bzw. Blutung bei Berührung [„Friability“]), Subscore für rektale Blutung von 0 (keine rektale Blutung) und eine Abnahme des Subscores für Stuhlfrequenz um mindestens einen Punkt seit Beginn der Induktionsstudie, sodass ein Wert von 0 oder 1 erreicht wird. b Subgruppenanalyse basierend auf Teilnahme der Patienten an UC-1 (Biologika naiv) oder UC-2 (Biologika erfahren; TNF-Antagonisten und/oder Vedolizumab). c MCS-Remission war definiert als MCS ≤ 2 ohne einen einzelnen Subscore von > 1. d Anhaltende klinische Remission war definiert als klinische Remission sowohl in Woche 10 als auch in Woche 58. e Klinische Remission nach 6 Monaten ohne Anwendung von Kortikosteroiden war definiert als klinische Remission in Woche 58 bei Patienten, die zu Studienbeginn von UC-3 Kortikosteroide erhielten und vor Woche 58 mindestens 6 Monate lang keine Kortikosteroide erhielten. f Endoskopische Remission war definiert als endoskopischer MCS-Subscore von 0. g Histologische Remission wurde anhand der histologischen Geboes-Scores beurteilt und war definiert als Grad 0 von ≤ 0,3, Grad 1 von ≤ 1,1, Grad 2a von ≤ 2A.3, Grad 2b von 2B.0, Grad 3 von 3,0, Grad 4 von 4,0 und Grad 5 von 5,0. Endoskopisches Ansprechen Endoskopisches Ansprechen war definiert als ein endoskopischer Subscore von 0 oder 1. Der Anteil der Patienten in UC-1 und UC-2, die ein endoskopisches Ansprechen erreichten, betrug in Woche 10 33,9 % bzw. 17,2 % bei Patienten, die Filgotinib 200 mg erhielten, verglichen mit 20,4 % bzw. 7,7 % bei Patienten, die Placebo erhielten. In UC-3 erreichten 40,7 % der Patienten, die Filgotinib 200 mg erhielten, in Woche 58 ein endoskopisches Ansprechen, verglichen mit 15,3 % der Patienten, die Placebo erhielten. Ergebnisse in Bezug auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health-Related Quality of Life, HRQoL) Patienten, die Filgotinib 200 mg erhielten, berichteten über Anstiege (Verbesserungen) der Gesamtsumme und aller vier Domänen-Scores des Fragebogens über entzündliche Darmerkrankungen (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire [IBDQ]; Darmsymptome, systemische

Funktionsfähigkeit, emotionale Funktionsfähigkeit und soziale Funktionsfähigkeit) in Woche 10 von UC-1 und UC-2 sowie in Woche 58 von UC-3. Langzeit-Fortsetzungsstudie Patienten, die in Woche 10 von UC-1 oder UC-2 kein klinisches Ansprechen erreichten, hatten die Möglichkeit, in der SELECTION LTE-Studie unverblindet Filgotinib 200 mg zu erhalten. Nach 12 Wochen zusätzlicher Behandlung mit Filgotinib 200 mg in der SELECTION LTE-Studie betrug der Anteil der Patienten aus UC-1 und UC-2, die eine partielle MCS-Remission erreichten, 17,1 % (12/70) bzw. 16,7 % (15/90), und der Anteil der Patienten, die ein partielles MCS-Ansprechen erreichten, betrug 65,7 % (46/70) bzw. 62,2 % (56/90). Eine partielle MCS-Remission war definiert als ein partieller MCS ≤ 1, und ein partielles MCS-Ansprechen war definiert als eine Abnahme des partiellen MCS von ≥ 2 und eine Abnahme des Scores gegenüber dem Beginn der Induktionsstudie um mindestens 30 % bei gleichzeitiger Abnahme des Subscores für rektale Blutung um ≥ 1 oder ein Absolutwert für rektale Blutung von 0 oder 1. Axiale Spondyloarthritis (AS [r-axSpA] und nr-axSpA) Die Wirksamkeit und Sicherheit von 200 mg Filgotinib einmal täglich wurde an 495 erwachsenen Patienten mit aktiver axSpA im Phase-3-Programm OLINGUITO untersucht. Dieses Programm umfasste zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien: Studie A an 258 Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) (auch röntgenologische axiale Spondyloarthritis [r-axSpA] genannt) und Studie B an 237 Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten während des doppelblinden Behandlungszeitraums bis Woche 16 entweder Filgotinib 200 mg einmal täglich oder Placebo. Die Stratifizierung erfolgte nach einem hochsensitiven C-reaktiven Protein (hsCRP)-Wert von ≤ 5 mg/l oder > 5 mg/l beim Screening und vorheriger Anwendung von biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (bDMARDs). An den doppelblinden Behandlungszeitraum schloss sich ein unverblindeter Behandlungszeitraum an, in welchem Patienten unter 65 Jahren ohne Risikofaktoren für VTE, MACE und/oder maligne Erkrankungen 200 mg Filgotinib einmal täglich bis Woche 52 erhielten, und Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter, und/oder mit Risikofaktoren für VTE, MACE und/oder maligne Erkrankungen mit der für sie niedrigsten wirksamen Dosis (Filgotinib 100 mg oder 200 mg einmal täglich) bis Woche 104 behandelt wurden. In Studie A wurden 258 Patienten mit aktiver AS (r-axSpA) untersucht, bei denen dokumentierte radiologische Befunde (Röntgenaufnahmen) vorlagen, welche die modifizierten New-York-Kriterien für AS erfüllten. Die Patienten wiesen eine gesicherte axSpA-Diagnose auf, welche die ASASKlassifizierungskriterien erfüllten, und hatten eine aktive Erkrankung, definiert durch einen BASDAIWert von ≥ 4 und einen Wirbelsäulen-Schmerzscore von ≥ 4 auf einer numerischen Bewertungsskala (NRS) von 0 bis 10 gemäß Item 2 des Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI). Die Patienten mussten eine Vorgeschichte mit unzureichendem Ansprechen auf 2 verschiedene NSAR oder Unverträglichkeit gegenüber NSAR aufweisen. Zu Studienbeginn hatten die Patienten seit durchschnittlich 15,8 Jahren (Median 13,8 Jahre) AS-Symptome und 36,0 % der Patienten waren zuvor mit maximal zwei bDMARDs behandelt worden. In Studie B wurden 237 Patienten mit aktiver nr-axSpA untersucht, welche die ASASKlassifizierungskriterien erfüllten und bei denen keine radiologischen Veränderungen an den Iliosakralgelenken vorlagen, die den modifizierten New-York-Kriterien für AS entsprachen. Die Patienten wiesen zudem objektive Entzündungszeichen auf, die sich durch erhöhte hsCRP-Werte und/oder Anzeichen einer Sakroiliitis im MRT zeigten, und hatten eine Vorgeschichte mit unzureichendem Ansprechen auf zwei verschiedene NSAR oder Unverträglichkeit gegenüber NSAR. Zu Studienbeginn hatten die Patienten seit durchschnittlich 11,6 Jahren (Median 9,7 Jahre) Symptome einer nr-axSpA und 30,8 % der Patienten waren zuvor mit maximal zwei bDMARDs behandelt worden. Klinisches Ansprechen

Der primäre Endpunkt in beiden Studien war definiert als der Anteil erwachsener Patienten, die in Woche 16 eine 40%ige Verbesserung gemäß der „Assessment of SpondyloArthritis international Society“ (ASAS40, bestehend aus der globalen Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, der Gesamtbewertung der Rückenschmerzen, der Entzündung und der Funktion) erreichten; die Analyse erfolgte anhand des Vergleichs der Differenz dieser Anteile zwischen den Behandlungsgruppen. In Studie A (r-axSpA) und Studie B (nr-axSpA) erreichte ein signifikant höherer Anteil der mit 200 mg Filgotinib behandelten Patienten in Woche 16 ein ASAS40-Ansprechen im Vergleich zu Placebo (Tabelle 8). Ein numerischer Unterschied bei den ASAS40-Ansprechraten wurde in den Studien A und B bei der Behandlung mit 200 mg Filgotinib im Vergleich zu Placebo ab Woche 1 beobachtet und zu allen nachfolgenden Zeitpunkten bis Woche 16. Die Wirksamkeit von Filgotinib schien in beiden axSpA-Populationen in den meisten untersuchten Subgruppen konsistent zu sein, aber die Auswertung wird durch die geringe Patientenzahl in einigen dieser Subgruppen erschwert. Die Wirksamkeit blieb über 52 Wochen hinweg erhalten, und wurde anhand der in Tabelle 8 dargestellten Endpunkte bewertet. Tabelle 8: Klinisches Ansprechen in Woche 16 bei Patienten mit r-axSpA (Studie A) und nr-axSpA (Studie B) (OLINGUITO) Endpunkte

Studie A (r-axSpA) N = 258 FIL 200 mg Placebo N = 129 N = 129 Anzeichen und Symptome

Studie B (nr-axSpA) N = 237 FIL 200 mg Placebo N = 119 N = 118

ASAS40 Ansprechen in Woche 16, n (%) (95 %-KI) ᵃ

51 (39,5) (31,0; 48,5)

27 (20,9) (14,3; 29,0)

41 (34,5) (26,0; 43,7)

21 (17,8) (11,4; 25,9)

Unterschied in Woche 16 (95 %-KI) ᵃ

18,6 (7,6; 29,6) *

-

16,7 (5,7; 27,6) *

-

Krankheitsaktivität ASDASCRP Mittelwert (SD) zu Studienbeginn

3,63 (0,85)

3,49 (0,74)

3,58 (0,79)

3,40 (0,80)

-1,34

-0,63

-1,32

-0,69

(-1,51; -1,16)

(-0,80; -0,45)

(-1,49; -1,16)

(-0,86; -0,52)

Unterschied in Woche 16 (95 %-KI) b SPARCC MRT-Score von SIJs Mittelwert (SD) zu Studienbeginn

-0,71 (-0,94; -0,48) *

-

-0,63

4,63 (8,23)

4,23 (7,82)

5,28 (8,81)

5,61 (9,14)

Veränderung vs. Baseline in Woche 16 (95 %-KI) b

-2,69

-0,62

-1,88

1,39

(-3,60; -1,77)

(-1,53; 0,28)

(-3,00; -0,77)

(0,26; 2,51)

Veränderung vs. Baseline in Woche 16 (95 %-KI) b

(-0,86; -0,41)

-

Unterschied in Woche 16

*

-

(95 %-KI) b

2,06 (-3,23; -0,90) *

3,27 (-4,67; -1,87) *

Physische Funktion BASFI Mittelwert (SD) zu Studienbeginn Veränderung vs. Baseline in Woche 16 (95 %-KI) b Unterschied in Woche 16 (95 %-KI) b ASQoL Mittelwert (SD) zu Studienbeginn Veränderung vs. Baseline in Woche 16 (95 %-KI) b Unterschied in Woche 16 (95 %-KI) b BASMI Mittelwert (SD) zu Studienbeginn Veränderung vs. Baseline in Woche 16 (95 %-KI) b

5,93 (1,95)

5,68 (2,12)

5,77 (2,08)

5,59 (1,88)

-1,89

-1,06

-1,78

-1,25

(-2,23; -1,55)

(-1,40; -0,72)

(-2,18; -1,38)

(-1,65; -0,84)

**

-

-0,83 (-1,29; -0,37) * Gesundheitsbezogene Ergebnisse 11,22 (4,37)

11,01 (4,52)

12,08 (4,06)

11,54 (4,06)

-4,12

-2,82

-4,44

-3,69

(-4,81; -3,42)

(-3,51; -2,12)

(-5,34; -3,54)

(-4,61; -2,76)

-1,30 (-2,24; -0,35) * Spinale Beweglichkeit

**

-

3,76 (1,55)

3,49 (1,60)

3,08 (1,29)

2,98 (1,32)

-0,41

-0,21

-0,35

-0,11

(-0,56; -0,26)

(-0,36; -0,07)

(-0,51; -0,19)

(-0,27; 0,06)

** ** Unterschied in Woche 16 b (95 %-KI) ANCOVA: Kovarianzanalyse; ASAS40: 40%ige Verbesserung gemäß “Assessment of SpondyloArthritis International Society”; ASDASCRP: C-reaktives Protein im Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; MRT: Magnetresonanztomographie; SIJ: Iliosakralgelenk; SPARCC: Spondyloarthritis Research Consortium of Canada; BASFI: Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; ASQoL: Ankylosing Spondylitis Quality of Life; BASMI: Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index; KI: Konfidenzintervall; CMH: Cochran–Mantel–Haenszel; FIL: Filgotinib; NRI: non-responder imputation; LS: Methode der kleinsten Quadrate (least-squares); MAR: missing at random; MMRM: gemischtes Modell für wiederholte Messungen (mixed model for repeated measures). * Statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Placebo in Woche 16 gemäß dem vorab festgelegten, hinsichtlich der Multiplizität kontrollierten Testverfahren. ** Keine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Placebo in Woche 16 gemäß dem vorab festgelegten, hinsichtlich Multiplizität kontrollierten Testverfahren.

a Der primäre Endpunkt ASAS40 wurde mittels eines CMH-Tests analysiert, der nach Randomisierungsfaktoren stratifiziert war. Interkurrente Ereignisse wurden nach einer

kombinierten Strategie (composite strategy) behandelt: Patienten, die das Prüfpräparat dauerhaft absetzten oder vor Woche 16 eine Notfallmedikation erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft. Fehlende Daten wurden als NRI imputiert. b Die Veränderungen der LS-Mittelwerte gegenüber dem Ausgangswert wurden mithilfe eines MMRM-Modells geschätzt, das Ausgangswert, Behandlung, Besuch, die Wechselwirkung zwischen Behandlung und Visite sowie Stratifizierungsfaktoren als Kovariablen berücksichtigte. Fehlende Daten wurden als MAR angenommen. Für den SPARCC-MRT-SIJ-Score wurden die LSMittelwerte aus einem ANCOVA-Modell abgeleitet. Alle erhobenen Daten wurden in die Analyse einbezogen, unabhängig davon, ob die Behandlung abgebrochen oder Notfallmedikamente eingesetzt wurden (Treatment-Policy-Strategie). Reduktion der Entzündung Filgotinib zeigte in beiden Populationen in Woche 16 eine statistisch signifikante Verringerung der Entzündung im Vergleich zu Placebo, gemessen anhand einer SPARCC-MRT der Iliosakralgelenke (Tabelle 8). Physische Funktion und sonstige gesundheitsbezogene Ergebnisse In Woche 16 verbesserte Filgotinib die physische Funktion im Vergleich zu Placebo nur bei Patienten mit r-axSpA signifikant, wie sich anhand des BASFI zeigte (Studie A) (Tabelle 8). Verbesserungen wurden auch hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität – gemessen anhand des ASQoL-Scores (Ankylosing Spondylitis Quality of Life) – beobachtet, wobei statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Placebo nur bei Patienten mit r-axSpA auftraten (Studie A) (Tabelle 8). Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Filgotinib eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von chronischer idiopathischer Arthritis (einschließlich rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew, psoriatischer Arthritis und juveniler idiopathischer Arthritis) und bei Colitis ulcerosa gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Nach oraler Anwendung wurde Filgotinib schnell resorbiert und seine mediane maximale Plasmakonzentration wurde 2 bis 3 Stunden nach Dosierung bei Mehrfachdosierung erreicht; die medianen maximalen Plasmakonzentrationen seines primären Metaboliten GS-829845 wurden 5 Stunden nach Dosierung bei Mehrfachdosierung beobachtet. Die Filgotinib- und GS-829845Expositionen (AUC) sowie Cmax waren bei gesunden erwachsenen Probanden und Patienten mit rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa und axialer Spondyloarthritis ähnlich. Dies wurde durch die populationspharmakokinetische Analyse zusätzlich bestätigt. Die Filgotinib- und GS-829845Expositionen (AUC) sowie Cmax sind im therapeutischen Dosisbereich proportional. Steady StateKonzentrationen von Filgotinib werden innerhalb von 2 bis 3 Tagen erreicht, wobei es nach einmal täglicher Anwendung zu einer vernachlässigbaren Akkumulation kommt. Steady StateKonzentrationen von GS-829845 werden innerhalb von 4 Tagen erreicht, mit einer circa zweifachen Akkumulation nach einer einmal täglichen Filgotinib Dosis. Es gab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition, wenn Filgotinib mit fettreicher oder fettarmer Nahrung im Vergleich zum nüchternen Zustand verabreicht wird. Filgotinib kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden. Die Expositionen gegenüber Filgotinib und GS-829845 im Steady-State sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter von Filgotinib und GS-829845 bei Mehrfachdosierungen nach oraler Anwendung von Filgotinib 200 mg unabhängig von Mahlzeiten bei Patientenpopulationen Rheumatoide Arthritis a Parameter Mittelwert (%CV) Cmax (µg/ml)

Colitis ulcerosa b

Filgoti nib c

GS-829 845 d

Filgoti nib

2,15 (48,1)

4,43 (29,3)

2,12 (50,3) e

GS-829 4,02 (30,5) e

r-axSpA h

nr-axSpA h

Filgotin ib

GS829845

Filgotin ib

GS829845

1,51 i (36,5)

3,35 i (51,8)

1,87 k (40,2)

3,61 k (26,0)

AUCtau 6,77 83,2 6,15 72,1 4,58 i 53,4 j 6,14 k 66,6 l f g (µg•h/ml) (43,7) (27,3) (28,1) (33,9) (38,3) (27,9) (91,3) (18,2) CV: Variationskoeffizient. a Umfangreiche PK-Analysen der Studien FINCH 1, FINCH 2 und FINCH 3 bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die einmal täglich 200 mg Filgotinib erhielten. b Umfangreiche PK-Analysen der SELECTION-Studie bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die einmal täglich 200 mg Filgotinib erhielten. c N = 37 d N = 33 e N = 13 f N = 12 g N = 11 h Aus umfangreichen PK-Analysen der Studie OLINGUITO bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis, die einmal täglich 200 mg Filgotinib erhielten. i N = 16 j N = 15 k N = 17 l N = 14 Verteilung Die Bindung von Filgotinib und GS-829845 an humane Plasmaproteine ist gering (zu 55–59 % bzw. 39–44 % gebunden). Das Blut-Plasma-Verhältnis von Filgotinib variierte zwischen 0,85 und 1,1, was auf keine bevorzugte Verteilung von Filgotinib und GS-829845 in die Blutzellen hinweist. Filgotinib und GS-829845 sind Substrate des Wirkstofftransporters P-gp. Biotransformation Filgotinib wird umfangreich metabolisiert, und es wurden etwa 9,4 % und 4,5 % einer oral verabreichten Dosis als unverändertes Filgotinib im Urin bzw. im Stuhl nachgewiesen. Filgotinib wird primär von CES2 und in geringerem Maße von CES1 metabolisiert. Sowohl CES2 als auch CES1 bilden GS-829845, einen aktiven zirkulierenden Metaboliten, der circa 10-mal weniger potent ist als die Ausgangssubstanz. In einer Studie zur klinischen Pharmakologie entfiel auf Filgotinib und GS-829845 der Großteil der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität (2,9 % bzw. 92 %). Es wurden keine weiteren wesentlichen Metaboliten identifiziert. Da sowohl Filgotinib als auch GS-829845 zur Wirksamkeit beitragen, wurden deren Expositionen in einem Parameter zusammengefasst, AUCeff. AUCeff ist die Summe des AUC von Filgotinib und GS-829845 mit Korrekturen bezüglich des jeweiligen Molekulargewichts und der Potenzen. Elimination Circa 87 % der verabreichten Dosis wurden über den Urin als Filgotinib und dessen Metaboliten ausgeschieden und ca. 15 % der Dosis wurden im Stuhl ausgeschieden. Auf GS-829845 entfielen etwa

54 % der im Urin bzw. 8,9 % der im Stuhl nachgewiesenen Dosis. Die mittleren terminalen Halbwertszeiten von Filgotinib und GS-829845 betrugen etwa 7 bzw. 19 Stunden. Andere besondere Patientengruppen Gewicht, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter Körpergewicht, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik (AUC) von Filgotinib oder GS-829845. Ältere Patienten Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei den mittleren Filgotinib- und GS-829845Expositionen (AUC und Cmax) zwischen Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und erwachsenen Patienten im Alter von < 65 Jahren beobachtet. Nierenfunktionsstörungen Die Pharmakokinetik von Filgotinib und GS-829845 war bei Probanden mit leichten Nierenfunktionsstörungen (CrCl 60 bis < 90 ml/min) unverändert. Eine Erhöhung der Exposition mit Filgotinib-, GS-829845 und kombinierter AUCeff (≤ 2-fach) wurde bei Probanden mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (CrCl 30 bis < 60 ml/min) beobachtet. Bei Probanden mit schweren Nierenfunktionsstörungen (CrCl 15 bis < 30 ml/min) erhöhte sich die Filgotinib-Exposition (AUC) um das 2,2-Fache und die GS-829845-Expositionen waren signifikant um das 3,5-Fache erhöht, was zu einem 3-fachen Anstieg der AUCeff führte. Die Pharmakokinetik von Filgotinib wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min) nicht untersucht. Leberfunktionsstörungen Bei Studienteilnehmern mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Expositionen (AUC) von Filgotinib bzw. GS-829845 einzeln oder der kombinierten Exposition (AUCeff) beobachtet. Die Pharmakokinetik von Filgotinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht. Wirkung von Filgotinib auf andere Arzneimittel Potenzielle Wechselwirkungen zwischen Filgotinib und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 10 unten aufgelistet (Erhöhung ist als „↑“ gekennzeichnet, Abnahme als „↓“, und keine Veränderung als „↔“; No-Effect-Grenzen sind 70 – 143 % soweit nicht anders angegeben). Tabelle 10: Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen1 mit Filgotinib Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Anwendungsgebieten / Arzneimittelspiegel. Möglicher Mechanismus der Mittlere prozentuale Wechselwirkung Veränderung der AUC, Cmax ANTIINFEKTIVA Antimykobakterielle Arzneimittel Rifampicin (600 mg einmal Filgotinib: täglich)2 AUC: ↓ 27 % Cmax: ↓ 26 % (P-gp-Induktion) GS-829845: AUC: ↓ 38 % Cmax: ↓ 19 % AUCeff 6: ↓ 33 %

Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Filgotinib

Es ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung erforderlich.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten / Möglicher Mechanismus der Wechselwirkung Antimykotika Itraconazol (200 mg Einzeldosis)3

Auswirkungen auf die Arzneimittelspiegel. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax Filgotinib: AUC: ↑ 45 % Cmax: ↑ 64 %

Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Filgotinib

Es ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung erforderlich.

(P-gp-Hemmung) GS-829845: AUC: ↔ Cmax: ↔ AUCeff: ↑ 21 % MAGENSÄURE REDUZIERENDE ARZNEIMITTEL Famotidin (40 mg zweimal Filgotinib: täglich)2 AUC: ↔ Cmax: ↔ (Erhöht Magen-pH) GS-829845: AUC: ↔ Cmax: ↔ Omeprazol (40 mg einmal Filgotinib: täglich) AUC: ↔ Cmax: ↓ 27 % (Erhöht Magen-pH) GS-829845: AUC: ↔ Cmax: ↔ HMG-CoA REDUKTASE-INHIBITOREN Atorvastatin (40 mg Atorvastatin: Einzeldosis) 4 AUC: ↔ Cmax: ↓ 18 % (Hemmung von CYP3A4/ OATP/BCRP) Pravastatin (40 mg Einzeldosis) 4 (Hemmung von OATP) Rosuvastatin (10 mg Einzeldosis) 4 (Hemmung von OATP und BCRP) ORALE ANTIDIABETIKA Metformin (850 mg Einzeldosis)4

2-Hydroxy-Atorvastatin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Pravastatin: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % Rosuvastatin: AUC: ↑ 42 % Cmax: ↑ 68 %

Metformin: AUC: ↔ Cmax: ↔

Es ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung erforderlich.

Es ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung erforderlich.

Es ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung erforderlich.

Es ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung erforderlich. Es ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung erforderlich.

Es ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung erforderlich.

(Hemmung von OCT2, MATE1 und MATE-2K)

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten / Möglicher Mechanismus der Wechselwirkung ORALE KONTRAZEPTIVA Ethinylestradiol (0,03 mg Einzeldosis) / Levonorgestrel (0,15 mg Einzeldosis)4

Auswirkungen auf die Arzneimittelspiegel. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax Ethinylestradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔

Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Filgotinib

Es ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung erforderlich.

Levonorgestrel: AUC: ↔ Cmax: ↔ SEDATIVA / HYPNOTIKA Midazolam (2 mg Einzeldosis)4,5

Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔

Es ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung erforderlich.

(Hemmung von CYP3A4) 1’OH-Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-829845: primärer Metabolit von Filgotinib. 1 Alle Studien zu Wechselwirkungen wurden mit gesunden Freiwilligen durchgeführt. 2 Die Studie wurde mit einer Einzeldosis Filgotinib 200 mg durchgeführt. 3 Die Studie wurde mit einer Einzeldosis Filgotinib 100 mg durchgeführt. 4 Die Studie wurde mit einer Dosis Filgotinib 200 mg einmal täglich durchgeführt. 5 Bioäquivalenzgrenzen sind 80 – 125 % für Midazolam und 1’OH-Midazolam. 6 Da sowohl Filgotinib als auch GS-829845 zur Wirksamkeit beitragen, wurden deren Expositionen in einem einzigen Parameter zusammengefasst, AUCeff. AUCeff ist die kombinierte AUC von Filgotinib und GS-829845 mit Anpassungen bezüglich des jeweiligen Molekulargewichts und der Potenzen. Potenzielle Auswirkungen von Filgotinib auf andere Arzneimittel In-vitro-Daten zeigen, dass Filgotinib und GS-829845 in klinisch relevanten Konzentrationen die Aktivität der folgenden Moleküle nicht hemmen: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Das Potenzial von Filgotinib, in vivo einen CYP2B6-konstitutiven Androstanrezeptor(CAR)-vermittelten Metabolismus zu induzieren, ist unbekannt. Aus den In-vitro-Daten lassen sich keine Schlussfolgerungen hinsichtlich der potenziellen Inhibition oder Induktion von CYP1A2 durch Filgotinib ziehen. In-vivo-Daten zeigten keine Inhibition oder Induktion eines CYP3A4-vermittelten Metabolismus. In-vitro-Studien zeigen, dass Filgotinib und GS-829845 in klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibitoren von P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 oder OAT4 sind.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das karzinogene Potenzial von Filgotinib wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie an Ratten untersucht. Bei Mäusen war Filgotinib bis zu einer Dosis von 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen, was etwa dem 25-fachen und 12-fachen der Exposition im Menschen bei einmal täglichen Dosierungen von 100 mg bzw. 200 mg entspricht. In der 2-jährigen Studie an Ratten führte die Behandlung mit Filgotinib zu einem Anstieg der Inzidenz und einer Abnahme der Latenz gutartiger Leydig Zelltumoren bei der Höchstdosis von 45 mg/kg/Tag (Exposition von circa dem 4,2-fachen der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 200 mg einmal täglich); die klinische Relevanz dieses Befundes ist gering.

Filgotinib war im In-vitro-Rückmutationstest an Bakterien, im In-vitro-Test zu Chromosomenaberrationen und im In-vivo-Mikronukleus-Assay mit Ratten weder mutagen noch klastogen. Nebenwirkungen in Form einer Degeneration/Nekrose der Schneidezahn-Ameloblasten wurden bei Ratten bei Expositionen beobachtet, die dem 21- bis 28-fachen der klinischen Exposition bei der 200-mg-Filgotinib-Dosis entsprechen, wobei die Exposition bei der Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) in einem Bereich vom 3,5- bis 8-Fachen lag. Diesen dentalen Befunden wird nur eine geringe Relevanz für den Menschen zugeschrieben, da die Ameloblasten bei Ratten, anders als bei erwachsenen Patienten, bis in das Erwachsenenalter bestehen bleiben, um ein lebenslanges, kontinuierliches Wachstum der Schneidezähne zu unterstützen. Bei Ratten und Hunden wurden mit Filgotinib eine eingeschränkte Spermatogenese und histopathologische Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (Hoden und Nebenhoden) beobachtet. Die NOAEL bei Hunden (der empfindlichsten Spezies), war 2,7-fach höher als die entsprechende Äquivalenzdosis (200 mg) beim Menschen. Der Schweregrad der histologischen Auswirkungen war dosisabhängig. Die spermatogenen und histopathologischen Auswirkungen waren nicht vollständig reversibel bei circa 7- bis 9-fachen Äquivalenzdosen der entsprechenden 200 mg einmal täglich Dosierung beim Menschen. Studien zur embryo-fötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen ergaben Embryoletalität und Teratogenität bei Dosierungen, die mit 200 mg Filgotinib einmal täglich beim Menschen vergleichbar sind. Viszerale und skeletale Fehlbildungen und/oder Variationen wurden bei allen Dosisstufen von Filgotinib beobachtet. Filgotinib wurde trächtigen Ratten in Dosen von 25, 50 und 100 mg/kg/Tag verabreicht. Bei allen Dosierungen wurde dosisabhängig ein erhöhtes Auftreten von Hydrozephalus internus, Ureterdilatation und von multiplen vertebralen Anomalien beobachtet. Bei 100 mg/kg/Tag wurde eine erhöhte Anzahl von Früh- und Spätresorptionen zusammen mit einer verringerten Anzahl lebensfähiger Föten festgestellt. Darüber hinaus war das fetale Körpergewicht verringert. Bei Kaninchen verursachte Filgotinib in einer Dosierung von 60 mg/kg/Tag viszerale Fehlbildungen hauptsächlich in der Lunge und dem kardiovaskulären System. Filgotinib führte zu skeletalen Fehlbildungen der Wirbelsäulen-Region, hauptsächlich an den Wirbeln, den Rippen und den Sternebrae, bei Dosierungen von 25 und 60 mg/kg/Tag. Bei 10 mg/kg/Tag Filgotinib wurden auch verwachsene Sternebrae beobachtet. Bei 60 mg/kg/Tag wurde eine verzögerte Skelettossifikation nachgewiesen. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Filgotinib und GS-829845 an Ratten wurden keine Auswirkungen diesbezüglich festgestellt. Filgotinib und GS-829845 wurden nach Verabreichung von Filgotinib an laktierende Rattenweibchen ab Trächtigkeitstag 6 bis 10 Tage nach der Geburt bei Dosierungen von 2, 5 und 15 mg/kg/Tag in den gesäugten Rattenjungtieren nachgewiesen, was wahrscheinlich auf das Vorhandensein von Filgotinib in der Milch zurückzuführen ist. Bei der höchsten getesteten Dosis war die maternale systemische Exposition (AUC) gegenüber Filgotinib bei Ratten circa das 2-fache der Exposition beim Menschen bei der Dosis von 200 mg einmal täglich; die Expositionen der gesäugten Jungtiere waren weniger als 6 % des Werts der maternalen Exposition an Tag 10 nach der Geburt. Aufgrund der geringen Exposition der Tiere wurde die Studie zur prä-/postnatalen Entwicklung als nicht aussagekräftig erachtet. Die Studien zur Umweltrisikobewertung haben gezeigt, dass Filgotinib ein Risiko für sedimentbewohnende Organismen darstellen kann und das Potenzial besitzt, in der Umwelt sehr langlebig zu sein.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Vorverkleisterte Stärke Hochdisperses Siliciumdioxid Fumarsäure Magnesiumstearat Filmüberzug Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E171) Macrogol Talkum Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Eisen(III)-oxid (E172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), mit kindergesichertem Schraubverschluss aus Polypropylen (PP), mit induktionsversiegelter Aluminiumfolienauskleidung. Jede Flasche enthält entweder einen Behälter oder einen Beutel, mit Silicagel-Trockenmittel. Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich: Umkartons, die 1 Flasche mit 30 Filmtabletten enthalten und Umkartons, die 90 (3 Flaschen zu 30) Filmtabletten enthalten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Dieses Arzneimittel kann ein potenzielles Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Alfasigma S.p.A. Via Ragazzi del '99, n. 5 40133 Bologna Italien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Jyseleca 100 mg Filmtabletten EU/1/20/1480/001 EU/1/20/1480/002 Jyseleca 200 mg Filmtabletten EU/1/20/1480/003 EU/1/20/1480/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. September 2020 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 2. Juni 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.