Imreplys – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Imreplys 250 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 250 μg Sargramostim*. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml 250 μg Sargramostim. *Sargramostim ist ein humaner Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Wachstumsfaktor (GM-CSF), der durch rekombinante DNA-Technologie in einem Hefe-Expressionssystem (S. cerevisiae) hergestellt wird. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer Injektionszubereitung). Lyophilisiertes, weißes bis cremefarbenes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Imreplys wird angewendet zur Behandlung bei Patienten aller Altersstufen, die akut myelosuppressiven Strahlendosen ausgesetzt sind und an der hämatopoetischen Form des akuten Strahlensyndroms (H-ARS) leiden. Imreplys ist gemäß den offiziellen radiologischen/nuklearen Notfallempfehlungen zu verwenden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Imreplys soll bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern oder Säuglingen so bald wie möglich begonnen werden, wenn sie akut myelosuppressiven Strahlendosen (größer als 2 Gray [Gy]) ausgesetzt waren und ein Verdacht auf H-ARS basierend auf klinischen Anzeichen und Symptomen oder ein bestätigtes H-ARS laut Labortests besteht. Wenn möglich, sollte zu Behandlungsbeginn ein großes Blutbild erstellt werden. Die absorbierte Strahlendosis eines Patienten (d. h. der Grad der Strahlenexposition) sollte möglichst basierend auf Informationen von Gesundheitsbehörden, Biodosimetrie (falls verfügbar) oder klinischen Merkmalen und Laborbefunden wie Lymphozytendepletionskinetik geschätzt werden. Die Behandlung sollte nicht unterbrochen werden, wenn H-ARS vermutet oder diagnostiziert wird, auch wenn die absorbierte Strahlendosis auf weniger als 2 Gy geschätzt wird. Imreplys sollte nicht verzögert werden, wenn kein großes Blutbild verfügbar ist oder die absorbierte Strahlendosis nicht geschätzt werden kann.

Dosierung Imreplys soll einmal täglich als subkutane Injektion verabreicht werden. Die Dosierung basiert auf dem Körpergewicht wie folgt: • • •

7 Mikrogramm/kg bei Kindern und Jugendlichen mit mehr als 40 kg Körpergewicht sowie bei Erwachsenen 10 Mikrogramm/kg bei Kindern und Jugendlichen mit 15 kg bis 40 kg Körpergewicht 12 Mikrogramm/kg bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit weniger als 15 kg Körpergewicht

Siehe Ansprechen auf die Behandlung für Leitlinien bezüglich der Dauer der Behandlung mit Imreplys. Dosisanpassung bei Nebenwirkungen Bei Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades (siehe Abschnitt 4.8) sollte die Imreplys-Dosis auf 50 % reduziert oder unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abklingt, und dann mit 50 % der Dosis wieder aufgenommen werden. Andere Maßnahmen zur Behandlung der Nebenwirkung sollten eingeleitet und bei Bedarf fortgesetzt werden. Wenn eine Nebenwirkung 3. oder 4. Grades nach Dosisanpassung oder Wiederaufnahme der Behandlung anhält oder erneut auftritt, sollte Imreplys dauerhaft abgesetzt werden. Bei Nebenwirkungen 1. oder 2. Grades (siehe Abschnitt 4.8) sollte Sargramostim unter engmaschiger Überwachung des Patienten und Behandlung der Nebenwirkungen fortgesetzt werden. Besondere Patientengruppen Ältere Menschen Bei älteren Menschen ≥ 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ansprechen auf die Behandlung Vor Beginn der Behandlung und dann etwa jeden dritten Tag sollte ein großes Blutbild (wenn möglich) erstellt werden, bis die absolute Neutrophilenzahl (ANC) in 3 aufeinanderfolgenden Blutbildern größer als 1 000/mm3 bleibt. Nach dem ersten Erreichen einer ANC von mehr als 1 000/mm3 sollte möglichst täglich ein großes Blutbild erstellt werden, um unnötige Behandlungen zu vermeiden und jegliches Risiko einer Leukozytose zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4). Der Beginn oder die Fortsetzung der Verabreichung von Imreplys sollte nicht verzögert werden, wenn kein großes Blutbild verfügbar ist. Die Verabreichung von Imreplys sollte fortgesetzt werden, bis die ANC in 3 aufeinanderfolgenden großen Blutbildern größer als 1 000/mm3 bleibt oder nach einem strahleninduzierten Nadir 10 000/mm3 übersteigt. Wenn kein großes Blutbild verfügbar ist oder kein Behandlungsansprechen beobachtet wird, kann Imreplys nach 23 Tagen kontinuierlicher Gabe abgesetzt werden. Art der Anwendung Imreplys wird subkutan in den Bauch, Oberschenkel oder Oberarm gespritzt. Imreplys kann selbst injiziert oder von einer Betreuungsperson injiziert werden. Imreplys muss in 1 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Eine Anleitung zur Vorbereitung und Verabreichung des rekonstituierten Imreplys-Pulvers siehe Packungsbeilage, Abschnitt 3 „Wie ist Imreplys anzuwenden?“.

4.3. Gegenanzeigen

Anamnestisch bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, auf humanen GM-CSF oder Produkte aus Hefe oder auf einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Allgemeine Empfehlungen Imreplys kann in Verbindung mit anderen unterstützenden Maßnahmen zur Behandlung von H-ARS angewendet werden. Da der Mechanismus der Strahlentoxizität zum Zeitpunkt der Exposition beginnt, sollte die Behandlung mit Imreplys so bald wie möglich nach der Strahlenexposition beginnen. Es wurden jedoch keine Wirksamkeitsstudien für Sargramostim in einem großen Tiermodell mit einer durch Ganzkörperbestrahlung induzierten H-ARS durchgeführt, in denen Sargramostim früher als 24 Stunden nach Exposition gegenüber myelosuppressiven Strahlendosen verabreicht wurde. Überempfindlichkeit und Anaphylaxie Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, wurden unter Sargramostim gemeldet. Bei Patienten, bei denen nach einer vorherigen Dosis Sargramostim eine Anaphylaxie aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit Sargramostim abgesetzt werden. Hämodynamisches Ödem, Ergüsse und Flüssigkeitsüberladung Ödeme, Kapillarlecksyndrom und Pleura- und/oder Perikarderguss wurden bei Patienten nach der Verabreichung von Sargramostim bei hämatologischen Erkrankungen gemeldet. Bei Patienten mit vorbestehenden Pleura- und Perikardergüssen kann die Verabreichung von Sargramostim die Flüssigkeitsretention verschlimmern. Die mit Sargramostim assoziierte oder durch Sargramostim verschlimmerte Flüssigkeitsretention war nach einer Unterbrechung oder Dosisreduktion von Sargramostim mit oder ohne Diuretika-Therapie reversibel. Imreplys soll bei Patienten mit vorbestehender Flüssigkeitsretention, Lungeninfiltraten oder kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Das Körpergewicht und der Hydratationsstatus sollen während der Verabreichung von Sargramostim sorgfältig überwacht werden. Supraventrikuläre Arrhythmien Supraventrikuläre Arrhythmien wurden in unkontrollierten Studien während der Verabreichung von Sargramostim bei hämatologischen Erkrankungen beobachtet, insbesondere bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte. Diese Arrhythmien waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. Imreplys sollte bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Ein Arzt oder eine andere medizinische Fachkraft sollte konsultiert werden, wenn neue oder sich verschlechternde Herzrhythmusstörungen beobachtet werden.

Potenzielle Wirkung auf maligne Zellen Sargramostim ist ein Wachstumsfaktor, der normale myeloische Vorläufer stimuliert. Die Möglichkeit, dass Sargramostim als Wachstumsfaktor für jeglichen Tumortyp, insbesondere für myeloische Malignitäten, wirken kann, ist jedoch nicht auszuschließen. Patienten mit bereits bestehender oder anamnestisch bekannter Krebserkrankung sollten so bald wie möglich nach einer Strahlenbelastung aufgrund der lebensbedrohlichen Natur der Exposition mit Imreplys behandelt werden und so bald wie möglich einen Onkologen aufsuchen. Immunogenität Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Die Behandlung mit Sargramostim bei Personen, die keiner myelosuppressiven Strahlendosis ausgesetzt waren, kann neutralisierende Anti-Wirkstoff-Antikörper induzieren, die mit der Dauer der Sargramostim-Exposition zusammenhängen können. Risiko einer Leukozytose Leukozytenzahlen von ≥ 50 000/mm3 wurden bei Patienten beobachtet, die Sargramostim bei hämatologische Erkrankungen erhielten. Nach Beendigung der Therapie mit Sargramostim klang die Leukozytose innerhalb von 3 bis 7 Tagen ab. Wenn die Leukozytenzahl bei einem Patienten ≥ 50 000/mm3 übersteigt, soll Imreplys sofort abgesetzt werden. Wirksamkeitseinschränkungen Bei immungeschwächten Patienten und bei Patienten mit Grunderkrankungen, die die Knochenmarkfunktion beeinträchtigen, kann die Wirksamkeit von Sargramostim eingeschränkt sein. Patienten mit vorbestehender Knochenmarksuppression, wie Patienten mit hämatologischen Malignomen oder Autoimmunerkrankungen oder Patienten, die sich einer Chemotherapie/Strahlentherapie unterziehen, können aufgrund reduzierter Vorläuferzellreserven oder einer gestörten Hämatopoese ein suboptimales Ansprechen auf Sargramostim zeigen. Darüber hinaus besteht Unsicherheit hinsichtlich der Wirksamkeit von Sargramostim bei Personen, die akut einer hochdosierten Strahlung von mehr als 7,3 Gy ausgesetzt sind (siehe Abschnitt 5.1, nicht-klinische Wirksamkeit). Hochdosierte Strahlenbelastung kann zu irreversiblem Knochenmarkversagen führen und den potenziellen Nutzen von Imreplys bei der Förderung der hämatopoetischen Erholung einschränken.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es liegen nur begrenzte Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen vor. Patienten, die sowohl Sargramostim als auch Arzneimittel erhalten, die eine Leukozytose induzieren (z. B. Kortikosteroide, andere koloniestimulierende Faktoren, Lithium), können ein erhöhtes Risiko für Leukozytose haben (siehe Abschnitt 4.4).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die akute Exposition gegenüber myelosuppressiven Strahlendosen hat per se eine toxische Wirkung auf die Fertilität und die embryonale/fetale Entwicklung. Dies sollte für die klinische Beurteilung der Anwendung von Imreplys bei schwangeren und/oder stillenden Frauen berücksichtigt werden. Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Sargramostim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Sargramostim kann bei schwangeren Frauen mit H-ARS angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Sargramostim/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Imreplys kann das Stillen in Betracht gezogen werden, wobei zu beachten ist, dass die Neugeborenen möglicherweise ebenfalls behandelt werden müssen. Fertilität Es liegen keine Daten zu Sargramostim und der menschlichen Fertilität vor. Studien an Kaninchen haben unerwünschte Wirkungen auf die weibliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Imreplys hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Sargramostim wurde anhand aller verfügbaren Quellen bewertet, einschließlich klinischer Studien bei Erwachsenen und Kindern über verschiedene Indikationen hinweg, Studien mit gesunden Freiwilligen, abgefragten sowie Spontanmeldungen und in der Literatur berichteter Ereignisse. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die während der Behandlung mit Sargramostim auftraten, waren: • • •

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie Hämodynamisches Ödem, Ergüsse und Flüssigkeitsüberladung Supraventrikuläre Arrhythmien

Die häufigsten UAW, die bei intravenös verabreichtem Sargramostim im Zusammenhang mit Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen beobachtet wurden, sind: Fieber (ohne Infektion; bis zu 95 %), Diarrhö (bis zu 88 %), Erbrechen (bis zu 84 %), Hautreaktionen (bis zu 77 %), Ausschlag (bis zu 70 %), Asthenie (bis zu 69 %), metabolische Laborauffälligkeiten (bis zu 58 %), Unwohlsein (bis zu 58 %), hoher Glukosewert (bis zu 49 %), Abdominalschmerz (bis zu 38 %), Gewichtsverlust (bis zu 37 %), niedriges Albumin (bis zu 36 %), Pruritus (bis zu 23 %), GI Blutung (bis zu 27 %), Schüttelfrost (bis zu 25 %), Pharyngitis (bis zu 23 %), Knochenschmerzen (bis zu 21 %), Brustkorbschmerz (bis zu 15 %), Hypomagnesiämie (bis zu 15 %), Hämatemesis (bis zu 13 %), Arthralgie (Gelenkschmerzen; bis zu 11 %), Angst (bis zu 11 %), Augenblutung (bis zu 11 %). Bei manchen Teilnehmern könnten die Grunderkrankungen zum Auftreten jener UAW beigetragen haben. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Tabelle der Nebenwirkungen basiert auf 5 klinischen Studien mit 182 Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen, bei denen Leukozyten in ähnlicher Weise wie bei der akuten Exposition gegenüber myelosuppressiven Strahlendosen betroffen sind. In diesen Studien wurde Sargramostim intravenös verabreicht.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000; < 1/100), selten (≥ 1/10 000; < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen und Kindern mit hämatologischen Krebserkrankungen gemeldet wurden, die in kontrollierten klinischen Studien mit intravenösem Sargramostim behandelt wurden Systemorganklasse (MedDRA) Erkrankungen des Nervensystems Augenerkrankungen Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Untersuchungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Angst Augenblutung Pharyngitis

Gefäßdilatierung

Abdominalschmerz Diarrhö Gastrointestinale Blutung Hämatemesis Erbrechen Pruritus Ausschlag Hautreaktionen Knochenschmerzen Arthralgie Asthenie Brustkorbschmerz Schüttelfrost Fieber (keine Infektion) Unwohlsein Gewichtsverlust Glukose hoch Albumin niedrig Hypomagnesiämie Metabolischer Funktionstest NNB anomal

Kinder und Jugendliche Insgesamt wurden 332 Kinder und Jugendliche in 15 klinischen Studien bei hämatologischen Erkrankungen, Frühgeburten sowie Morbus Crohn (5 davon waren kontrollierte Studien) mit intravenösem Sargramostim behandelt. 190 Patienten waren 0–1 Monat alt, 6 Patienten waren > 1 Monat bis < 2 Jahre alt, 1 Patient war < 1 Jahr (nicht genauer angegeben), 86 Patienten waren 2 bis < 12 Jahre alt und 49 Patienten waren 12 bis < 18 Jahre alt. Das Gesamtsicherheitsprofil war ähnlich wie bei den Erwachsenen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei der subkutanen Verabreichung von Sargramostim berichtet wurden Zusätzliche UAW wurden in klinischen Studien bei gesunden erwachsenen Freiwilligen und bei Kindern mit Morbus Crohn beobachtet, bei denen die Mehrheit der Patienten Sargramostim über den subkutanen Verabreichungsweg erhielt. In diesen Studien kamen folgende UAW zusätzlich zu den in Tabelle 1 aufgeführten vor: Reaktionen an der Injektionsstelle (bis zu 91 %), Kopfschmerzen (bis zu 50 %) Rückenschmerzen (bis zu 47 %), Übelkeit (bis zu 23 %), abdominale Krämpfe (bis zu 17 %), Dyspnoe (bis zu 12 %) und allgemeine Körperschmerzen (bis zu 13 %). Abgefragte und Spontanmeldungen sowie in der Literatur berichtete Ereignisse bei Patienten, die (über verschiedene Verabreichungswege) mit Sargramostim behandelt wurden Die häufigsten UAW waren Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle, Dyspnoe, Übelkeit, Brustkorbschmerz, Erbrechen, Diarrhö, Schüttelfrost, Ausschlag, Hypotonie, Abdominalschmerz, febrile Neutropenie, Sepsis, Pneumonie, Schwindelgefühl und Synkope. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, hämodynamisches Ödem, Ergüsse und Flüssigkeitsüberladung sowie supraventrikuläre Arrhythmien wurden unter Anwendung von Sargramostim bei verschiedenen Krankheitsbildern berichtet. Es wurden keine generellen Unterschiede im Sicherheitsprofil zwischen Meldungen von erwachsenen und pädiatrischen Populationen beobachtet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Dosen bis zu 100 μg/kg/Tag (4 000 μg/m2/Tag oder etwa das 16-Fache der empfohlenen Dosis) wurden 4 Patienten mit soliden Tumoren in einer unkontrollierten Phase-I-Studie als kontinuierliche intravenöse Infusion über 7 bis 18 Tage verabreicht. Es wurden Anstiege der Leukozytenzahl auf bis zu 200 000 Zellen/mm3 beobachtet. Dyspnoe, Unwohlsein, Übelkeit, Fieber, Ausschlag, Tachykardie, Atemerkrankung, Thrombozytopenie, Kopfschmerzen und Schüttelfrost wurden gemeldet und waren nach Absetzen von Sargramostim reversibel. Im Falle einer Überdosierung ist die Therapie mit Imreplys abzubrechen und der Patient auf einen Anstieg der Leukozytenzahl und Atemwegssymptome zu überwachen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, koloniestimulierende Faktoren, ATC-Code: L03AA09

Wirkmechanismus Sargramostim ist ein rekombinanter humaner GM-CSF. Die Bindung an GM-CSF-Rezeptoren, die auf der Oberfläche von Zielzellen (hämatopoetische Vorläuferzellen und reife Immunzellen) exprimiert werden, initiiert eine intrazelluläre Signalkaskade, die die zellulären Reaktionen (d. h. Teilung, Reifung, Aktivierung) induziert. GM-CSF ist ein multilinearer Faktor und kann neben dosisabhängigen Wirkungen auf die myelomonozytäre Linie die Proliferation und Reifung von megakaryozytären und erythroiden Vorläuferzellen fördern. Nicht-klinische Wirksamkeit Wirksamkeitsstudien zu Sargramostim für die Indikation H-ARS konnten am Menschen nicht durchgeführt werden, da die Durchführung solcher Studien im Widerspruch zu allgemein anerkannten Prinzipien der medizinischen Ethik steht. Feldstudien nach versehentlicher oder vorsätzlicher Exposition gegenüber lebensbedrohlichen Dosen ionisierender Strahlung sind nicht machbar. Daher wurden 3 adäquate und gut kontrollierte Studien (d. h. randomisiert, verblindet, placebokontrolliert) in einem gut beschriebenen Rhesus-Affenmodell mit durch Ganzkörperbestrahlung (TBI) induziertem HARS durchgeführt. Diese Studien boten minimale unterstützende Versorgung und imitierten das Umfeld mit begrenzten Ressourcen nach einem radiologischen und/oder nuklearen Vorfall mit einem Massenanfall von Verletzten. Es wurden kein Vollblut, keine Blutprodukte und keine individualisierten Antibiotika zur Verfügung gestellt. In allen Studien wurde den Rhesus-Affen eine einzelne tägliche subkutane Injektion von 7 μg/kg verabreicht, was der klinisch empfohlenen Dosis für Erwachsene entspricht, die myelosuppressiven Strahlendosen ausgesetzt waren (siehe Abschnitt 4.2). Der primäre Wirksamkeitsnachweis von Sargramostim ist in den nachstehenden Tabellen zusammengefasst. Tabelle 2: Randomisierte, verblindete, placebokontrollierte Studie mit Rhesus-Affen (Studie 1) Aufbau

Randomisierte, verblindete, placebokontrollierte Wirksamkeitsstudie an Rhesus-Affen

Anzahl der Tiere

108 nicht-humane Primaten (NHP, 54 männlich, 54 weiblich). Tiere, die 6,55 Gy (36 männlich:36 weiblich) oder 7,13 Gy (18 männlich:18 weiblich) ausgesetzt waren NHP wurden randomisiert und erhielten Sargramostim (7 μg/kg/Tag) oder Placebo (Wasser für Injektionszwecke). Die Behandlung begann 48 ± 1 Stunden nach TBI und wurde täglich fortgesetzt, bis die ANC ≥ 1 000 Zellen/μl an 3 aufeinanderfolgenden Tagen war oder die ANC ≥ 10 000 Zellen/μl war 6,55 Gy und 7,13 Gy

Randomisierung

Strahlendosis Primärer Endpunkt Ergebnisse Ergebnisse für primären Endpunkt (6,55 Gy TBI) Ergebnisse für primären Endpunkt (7,13 Gy TBI)

60-Tage-Überleben nach der Bestrahlung Sargramostim erhöhte das 60-Tage-Überleben signifikant: 28/36 (77,8 %) überlebten im Vergleich zu 15/36 (41,7 %) in der Kontrollgruppe (p = 0,0018, exakter einseitiger Fisher-Test) Sargramostim verbesserte das 60-Tage-Überleben: 11/18 (61,1 %) überlebten im Vergleich zu 3/18 (16,7 %) in der Kontrollgruppe (p = 0,0076, exakter einseitiger Fisher-Test)

Ergebnisse für sekundären Endpunkt Mittlere Dauer der Exposition gegenüber Imreplys

Sargramostim verbesserte die die Erholungsraten von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten bei beiden Strahlendosen (6,55 Gy und 7,13 Gy). Eine Abnahme der Inzidenz bakterieller Infektionen wurde ebenfalls festgestellt. 17,6 Tage (Spanne 12 bis 23) [6,55-Gy-Gruppe] 16,8 Tage (Spanne 12 bis 23*) [7,13-Gy-Gruppe]

Abkürzungen: ANC: absolute Neutrophilenzahl; NHP: nicht-humaner Primat; TBI: Gesamtkörperbestrahlung *In Tabelle 32 des Studienberichts ist der Zeitraum als 12 bis 24 angegeben, jedoch wurde 1 Tag (Tag 16) bei dem Tier versäumt, das an den Tagen 2–25 behandelt wurde.

Tabelle 3: Zeit bis zur Erholung von Neutrophilen (ANC) und Thrombozyten sowie Inzidenz von Infektionen bei Rhesus-Affen (Studie 1) Studie 1

TBIDosis

Sargramostim (N = 36)

VehikelKontrolle (N = 36)

Statistische Signifikanz (Log-Rank-Test)

19 (18; 20) 20 (19; 20) 18 (18; NE)

p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0008

19 (19; 20)

p = 0,2076

17 (17; 18) 16 (15; 17)

19 (18; 20) 20 (17; NE)

p = 0,0206 p = 0,0002

32 (27; 38)

63 (58; 69)

p < 0,0001

18 %

45 %

Nicht zutreffend

Zeit bis zur Erholung (Tage), mediane Tage (95-%-KI) ANC ≥ 500/μl 6,55 Gy 17 (16; 18) ANC ≥ 1 000/μl 18 (17; 18) Thrombozytenzahl 16 (NE; NE) ≥ 20 000/μl ANC ≥ 500/µl 7,13 Gy 17 (16; 18) ANC ≥ 1 000/µl Thrombozytenzahl ≥ 20 000/μl Inzidenz von Infektionen Inzidenz (%) bakterieller 6,55 Gy Infektionen (95-%-KI) Inzidenz (%) positiver 6,55 Gy Hämokultur

Abkürzungen: ANC: absolute Neutrophilenzahl; KI: Konfidenzintervall; NE: nicht geschätzt

Tabelle 4: Randomisierte, placebokontrollierte Wirksamkeitsstudie im Rhesus-Affen-Modell mit TBI-induziertem H-ARS (Studie 2) Aufbau

Anzahl der Tiere Behandlung Strahlendosis Primärer Endpunkt Ergebnisse 60-Tage-Überleben 24 Stunden 48 Stunden 60-Tage-Überleben Kontrolle Mittlere Dauer der Exposition gegenüber Imreplys

Wirksamkeitsstudie, insbesondere Überlebensvorteil und verzögertes Ansprechen (erwartetes hämatopoetisches Ansprechen) von Sargramostim 60 Tage nach letaler TBI bei der LD50/60-Dosis mit minimaler unterstützender Versorgung (Antibiotika und Flüssigkeiten) bei RhesusAffen 105 männliche NHP wurden in 3 Gruppen randomisiert (n = 35 pro Gruppe) Täglich, bis die ANC ≥ 1 000 Zellen/µl liegt 6,80 Gy TBI 60-Tage-Überleben Anzahl der mit Sargramostim behandelten überlebenden NHP 17 von 35 (49 %) (p = 0,11, Log-Rank-Test) 21 von 35 (60 %) (p = 0,03, Log-Rank-Test) Anzahl der überlebenden NHP-Kontrollen 10 von 34 (29 %) 18 Tage oder bis die ANC über 1 000 Zellen/µl anstieg

Abkürzungen: ANC: absolute Neutrophilenzahl; LD: letale Dosis; NHP: nicht-humaner Primat; TBI: Ganzkörperbestrahlung

Die adäquaten und gut kontrollierten (AWC) Wirksamkeitsstudien und konfirmatorischen AWCWirksamkeitsstudien mit nicht-humanen Primaten (NHP) sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Tabelle 5: Randomisierte, placebokontrollierte Wirksamkeitsstudie im Rhesus-Affen-Modell mit TBI-induziertem H-ARS (Studie 3) Aufbau Anzahl der Tiere Behandlung Strahlendosis Primäre Zielsetzung Primärer Endpunkt Sekundäre Zielsetzungen Ergebnisse 60-Tage-Überleben 48 Stunden 72 Stunden 96 Stunden 120 Stunden 60-Tage-Überleben Kontrolle Mittlere Dauer der Exposition gegenüber Imreplys

Randomisierte, placebokontrollierte Wirksamkeitsstudie im NHP-Modell mit TBI-induziertem H-ARS 308 NHP (154 männlich: 154 weiblich) Täglich; Beginn 48, 72, 96 oder 120 Stunden nach der Bestrahlung, bis die ANC an 3 aufeinanderfolgenden Tagen auf ≥ 1 000/μl zurückkehrte. Die Behandlung wurde abgebrochen, wenn die ANC ≥ 10 000/μl betrug 7,13 Gy TBI Beurteilung der Wirksamkeit von Sargramostim (7 μg/kg/Tag) im Vergleich zu Placebo bei Beginn 48, 72, 96 oder 120 Stunden nach TBI bei NHP, die 7,13 Gy TBI ausgesetzt waren 60-Tage-Überleben Beurteilung der Wirksamkeit auf die hämatologischen Parameter und die Inzidenz von Infektionen Anzahl der mit Sargramostim behandelten NHP, die überlebten 30 von 44 (68 %) 33 von 44 (75 %) 30 von 44 (68 %) 37 von 44 (84 %) Anzahl der überlebenden NHP-Kontrollen 38 von 44 (86 %) Etwa 16 Tage, bis die ANC ≥ 1 000 Zellen/µl an 3 aufeinanderfolgenden Tagen war oder die ANC ≥ 10 000 Zellen/µl war

* Die 60-Tage-Überlebensergebnisse wurden nicht statistisch für Multiplizität adjustiert. Infolgedessen ist die Evidenzstärke eingeschränkt und die Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Abkürzungen: ANC: absolute Neutrophilenzahl; NHP: nicht-humaner Primat; TBI: Gesamtkörperbestrahlung

Immunogenität Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht bei Sargramostim die Möglichkeit einer Immunogenität. Bei Rhesus-Affen, die einer Strahlung von weniger als 2 Gy ausgesetzt waren und mit 7 μg/kg/Tag Sargramostim als subkutane Injektion über 14 Tage behandelt wurden, wurden keine Anti-WirkstoffAntikörper beobachtet. Es wird erwartet, dass die Wirkung der Strahlung die Fähigkeit des menschlichen Körpers beeinträchtigt, Antikörper gegen das Arzneimittel zu entwickeln. Bisher wurden keine klinischen Sicherheitssignale mit Anti-Wirkstoff-Antikörpern oder neutralisierenden Anti-Wirkstoff-Antikörpern bei nicht myelosupprimierten Patienten in Verbindung gebracht. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Imreplys eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in gewährt behandlung des akuten strahlensyndroms (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Außergewöhnlichen Umständen Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung, aus wissenschaftlichen Gründen und aus ethischen Gründen nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Zur Pharmakokinetik von Sargramostim bei Patienten, die akut myelosuppressiven Strahlendosen ausgesetzt sind, liegen keine Angaben vor. Die Modellierung und Simulation der pharmakokinetischen Daten gesunder Erwachsener zeigt, dass die Sargramostim-Expositionen (Cmax und Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC]) bei gesunden Erwachsenen bei einer Dosis von 7 μg/kg voraussichtlich die Sargramostim-Expositionen (Cmax [97,6 % der Patienten] und AUC [100 % der Patienten]) bei derselben Dosis von 7 μg/kg bei Rhesus-Affen übersteigen. Die Pharmakokinetik von Sargramostim bei gesunden Kindern und Jugendlichen wurde durch Skalierung des pharmakokinetischen Modells der erwachsenen Population auf die pädiatrische Population geschätzt. Die vom Modell vorhergesagten mittleren AUC0-24-Werte für die SargramostimDosen 7, 10 und 12 μg/kg bei Kindern und Jugendlichen mit einem Gewicht von mehr als 40 kg (~Jugendliche), 15 bis 40 kg (~Kinder) bzw. 0 bis weniger als 15 kg (~Neugeborene und Kleinkinder) waren ähnlich wie die AUC-Werte bei Erwachsenen nach einer Dosis von 7 μg/kg. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten zu lyophilisiertem Sargramostim betrug die mittlere Cmax nach einer subkutanen Dosis von 7 μg/kg (entspricht einer Dosis von 250 μg/m2 bei einem Menschen von 70 kg mit einer Körperoberfläche von 1,96 m2) 3,03 ng/ml, und die mittlere AUC0-24 betrug 21,3 ng•h/ml. Nach wiederholter subkutaner Verabreichung kommt es zu keiner Akkumulation von Sargramostim, und die Steady-StateBedingungen sind nach einer einzelnen subkutanen Dosis erfüllt. Resorption Nach subkutaner Gabe wurde Sargramostim frühzeitig (15 Minuten) im Serum nachgewiesen und erreichte maximale Serumkonzentrationen nach 2,5 bis 4 Stunden. Nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von Sargramostim über den Dosisbereich von 2 bis 8 μg/kg wurde bei gesunden männlichen Probanden eine mehr als dosisproportionale Erhöhung der AUC beobachtet. Verteilung In einer Studie erhielten gesunde Probanden 250 μg Sargramostim als intravenöse Infusion über 2 Stunden. Das beobachtete Verteilungsvolumen (Vz) nach intravenöser Verabreichung betrug 14 l. Biotransformation Spezifische Metabolisierungsstudien wurden nicht durchgeführt, da Sargramostim ein Protein ist und voraussichtlich zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination Bei der subkutanen Verabreichung von Sargramostim an gesunde erwachsene Freiwillige hatte es eine terminale Eliminationshalbwertszeit von 1,4 Stunden. Die beobachtete GesamtkörperClearance/subkutane Bioverfügbarkeit (CL/F) betrug 23,9 l/h.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologie In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe wurde Sargramostim bei Cynomolgus-Affen subkutan täglich in Dosen von 20 und 200 μg/kg/Tag über 30 Tage verabreicht. Das lympho-hämatopoetische System wurde als primäres Ziel der Toxizität identifiziert: Es wurden eine Zunahme der Leukozyten und Thrombozyten sowie eine Milzentzündung und lymphoide Zellinfiltration bei ≥ 20 μg/kg/Tag beobachtet. Eine mäßige bis mittelschwere myeloische Hyperplasie des Knochenmarks sowie mononukleäre Zellinfiltrate im Herzen und in anderen Organen wurden bei 200 μg/kg/Tag bei Terminaltieren beobachtet. Eine mäßige bis mittelschwere Thymusatrophie wurde bei 200 μg/kg/Tag sowohl bei Terminal- als auch bei Nachbeobachtungstieren gesehen. Alle Befunde wurden als mit der Pharmakologie von Sargramostim in Zusammenhang stehend angesehen und sind daher potenziell klinisch relevant. Die Mehrheit der Befunde wurde jedoch bei einer Dosis beobachtet, die etwa 17- bis 29-mal höher ist als die klinische Exposition bei den empfohlenen Dosen für Menschen (7 bis 12 μg/kg/Tag), basierend auf der Gewichtsskalierung. Ein ähnliches Toxizitätsmuster bei einer geringeren Dosis (20 μg/kg/Tag) wurde in einer 42-tägigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe beobachtet, in der Cynomolgus-Affen 20, 63 und 200 μg/kg/Tag subkutan in einer Sargramostim-Formulierung mit Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) injiziert wurde, die sich von Imreplys unterscheidet. In dieser Studie war die systemische Exposition (AUC) bei 20 μg/kg/Tag etwa 2-mal höher als die klinische Exposition bei den empfohlenen Dosen für Menschen (7 bis 12 μg/kg/Tag). Reproduktions- und Entwicklungstoxizität Alle Studien zur Reprotoxizität wurden mit einer EDTA-haltigen Sargramostim-Formulierung durchgeführt, die sich von Imreplys unterscheidet. In der Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung wurde Sargramostim bei Kaninchen subkutan in Dosen von 25, 70 und 200 μg/kg/Tag ab 6 Tage vor der künstlichen Befruchtung und bis zum 7. Gestationstag (GD) verabreicht. Eine maternale Toxizität war bei ≥ 70 μg/kg/Tag evident. Bei 200 μg/kg/Tag wurde eine Abnahme der Einnistungsstellen und ein Anstieg der Verluste vor der Einnistung sowie eine Verringerung lebensfähiger Embryonen beobachtet. Die AUC bei NOAEL (noobserved-adverse-effect-level) für weibliche Reproduktionstoxizität und frühe embryonale Entwicklungstoxizität von 70 μg/kg/Tag betrug anfänglich (zu Beginn des Verabreichungszeitraums) etwa das 7,2-Fache der klinischen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis für Erwachsene (7 μg/kg/Tag). In der Studie zur embryo-fetalen Entwicklung erhielten trächtige Kaninchen während des Zeitraums von GD6 bis GD19 oder GD19 bis GD28 Sargramostim subkutan in Dosen von 25, 70 und 200 μg/kg/Tag. Eine maternale Toxizität war bei ≥ 25 μg/kg/Tag evident. Bei ≥ 70 μg/kg/Tag wurde eine Zunahme der späten Resorption und ein geringeres fetales Gewicht beobachtet. Bei 200 μg/kg/Tag zeigten sich eine Zunahme der Spontanaborte und Verluste nach der Einnistung, eine Verringerung lebensfähiger Föten und eine Gewichtsreduktion des graviden Uterus und der Plazenta. Die AUC bei NOAEL für

embryo-fetale Toxizität von 25 μg/kg/Tag betrug anfänglich (zu Beginn des Verabreichungsraums) etwa das 2,9-Fache der klinischen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis für Erwachsene (7 μg/kg/Tag). In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde Sargramostim bei Kaninchen s.c. in Dosen von 25, 70 und 200 μg/kg/Tag von GD6 bis GD19, von GD19 bis zur Geburt oder von Laktationstag (LD )1 bis LD14 verabreicht. Eine maternale Toxizität wurde bei ≥ 25 μg/kg/Tag beobachtet. Bei Dosen von ≥ 25 μg/kg/Tag wurde eine Reduktion des postnatalen Überlebens der Nachkommen beobachtet, wenn die Gabe während der Laktation erfolgte. Die hohe Dosis von 200 μg/kg verursachte ein verringertes Körpergewicht der Jungtiere, wenn die Gabe während der Laktation und von GD19 bis zur Geburt erfolgte. Die Behandlung von GD6 bis GD19 und von GD19 bis zur Geburt mit 200 μg/kg/Tag führte zu Aborten. Bei der Behandlung von GD6 bis GD19 mit 200 μg/kg/Tag wurden auch der Verlust des gesamten Wurfs, frühe Resorptionen, eine verringerte Anzahl geborener Jungtiere und eine reduzierte Lebendwurfgröße an Tag 0 nach der Geburt beobachtet. Es gibt kein NOAEL für neonatale Toxizität. Die AUC bei einer Dosis von 25 μg/kg/Tag betrug anfänglich (zu Beginn des Verabreichungszeitraums) etwa das 2,6-Fache der klinischen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis für Erwachsene (7 μg/kg/Tag). Bis zum Ende der Verabreichungszeiträume verringerten sich die systemischen Expositionen aufgrund der Produktion von Anti-Sargramostim-Antikörpern und erreichten das 1-Fache, 0,2-Fache bzw. 0,2Fache der klinischen Exposition in den Studien zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, embryo-fetalen Entwicklung bzw. prä- und postnatalen Entwicklung. Genotoxizität und Karzinogenität Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von Sargramostim durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E421) Saccharose Trometamol Salzsäure (zur Anpassung des pH-Werts)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 4 Jahre Zusätzliche Informationen: • Wenn ungeöffnete Durchstechflaschen lichtgeschützt bei Temperaturen bis zu 25 °C gelagert werden, sind sie bis zu 1 Jahr stabil. • Wenn ungeöffnete Durchstechflaschen lichtgeschützt bei Temperaturen bis zu 40 °C gelagert werden, sind sie bis zu 1 Monat stabil. • Nicht mehr als 1 Gy ionisierender Strahlung aussetzen. Wenn ungeöffnete Durchstechflaschen bis zu 1 Gy ionisierender Strahlung ausgesetzt werden, sind sie lichtgeschützt bei Temperaturen bis zu 40 °C bis zu 2 Wochen stabil.

Nach der Rekonstitution Nach der Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke (wird nicht zusammen mit Imreplys geliefert) wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, liegen die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders. Sofern die Rekonstitution nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist dieses nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C aufzubewahren.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Packungsgröße von fünf 8-ml-Durchstechflaschen (Typ-I-Klarglas).

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht schütteln. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Partner Therapeutics Ltd., 28 - 32 Pembroke Street Upper, Dublin 2, Irland. D02NT28 Tel.: +353.1264.1754 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/1924/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.