Hyftor – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Hyftor 2 mg/g Gel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jedes Gramm Gel enthält 2 mg Sirolimus. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jedes Gramm Gel enthält 458 mg Ethanol. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Gel Farbloses, durchsichtiges Gel.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Hyftor wird angewendet zur Behandlung von mit tuberöser Sklerose assoziierten fazialen Angiofibromen bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Jahren und älter.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Dieses Arzneimittel sollte zweimal täglich (morgens und vor dem Schlafengehen) auf die betroffene Stelle aufgetragen werden. Die Anwendung sollte auf Hautbereiche mit Angiofibromen beschränkt werden. Pro 50 cm2 Läsion im Gesicht sollte eine Dosis von 125 mg Gel (oder 0,5 cm Gel, entsprechend 0,25 mg Sirolimus) angewendet werden. Die empfohlene maximale Tagesdosis im Gesicht beträgt: • Patienten im Alter von 6-11 Jahren sollten bis zu 600 mg Gel (1,2 mg Sirolimus) anwenden, entsprechend ca. 2 cm Gelstrang pro Tag. • Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren sollten bis zu 800 mg Gel (1,6 mg Sirolimus) anwenden, entsprechend ca. 2,5 cm Gelstrang pro Tag. Die Dosis sollte in zwei Anwendungen gleicher Menge geteilt werden. Versäumte Dosis Wurde die erste Dosis am Morgen versäumt, sollte die Anwendung sofort nach Feststellung des Versäumnisses nachgeholt werden, sofern dies vor dem Abendessen desselben Tages geschieht. Ansonsten sollte an diesem Tag nur die abendliche Anwendung erfolgen. Wenn die abendliche Anwendung versäumt wurde, sollte diese nicht zu einem späteren Zeitpunkt nachgeholt werden.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Es wurden keine formalen Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. In dieser Patientenpopulation ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich, da die systemische Exposition gegenüber Sirolimus bei Personen, die Hyftor anwenden, gering ist. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Es wurden keine formalen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. In dieser Patientenpopulation ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich, da die systemische Exposition gegenüber Sirolimus bei Personen, die Hyftor anwenden, gering ist (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche Die Dosierung ist bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren gleich (bis zu einer Gesamtdosis von 800 mg Gel pro Tag). Die maximale Dosis für Patienten in einem Alter von 6-11 Jahren beträgt insgesamt 600 mg Gel pro Tag. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hyftor bei Kindern im Alter von unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Art der Anwendung Nur zur Anwendung auf der Haut. Die Anwendung sollte auf Bereiche mit Angiofibromen im Gesicht beschränkt werden (siehe Abschnitt 4.4.). Eine dünne Schicht des Gels sollte auf die betroffene Haut aufgetragen und leicht eingerieben werden. Die Applikationsstelle sollte nicht abgedeckt werden. Das Gel sollte nicht um die Augen und auf den Augenlidern angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Falls sich kein Behandlungseffekt zeigt, sollte die Anwendung von Hyftor nach 12 Wochen abgebrochen werden. Vor und nach der Anwendung des Gels sollten die Hände sorgfältig gewaschen werden, um sicherzustellen, dass kein Gel auf den Händen verbleibt, das versehentlich verschluckt werden oder eine Exposition gegenüber Sirolimus an einem anderen Körperteil oder bei anderen Personen auslösen könnte.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Immunsupprimierte Patienten Obwohl die systemische Exposition nach einer topischen Behandlung mit Hyftor viel geringer ist als nach einer systemischen Behandlung mit Sirolimus, sollte das Gel bei immungeschwächten Erwachsenen und Kindern als Vorsichtsmaßnahme nicht angewendet werden.

Schleimhäute und geschädigte Haut Hyftor sollte nicht auf Wunden, gereizter Haut oder Haut mit klinisch gesicherter Infektionserkrankung sowie bei Patienten mit bekannten Störungen der Hautbarrierefunktion angewendet werden. Der Kontakt mit Augen oder Schleimhäuten (Mund, Nase) ist zu vermeiden. Daher sollte das Gel nicht um die Augen und auf den Augenlidern angewendet werden. Photosensibilität Bei Patienten, die mit Hyftor behandelt wurden, wurden Photosensibilitätsreaktionen beobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3). Daher sollten die Patienten während der Behandlung natürliches oder künstliches Sonnenlicht meiden. Die Ärzte sollten die Patienten über geeignete Sonnenschutzmethoden beraten, wie die Minimierung der Aufenthaltsdauer in der Sonne, die Verwendung eines Sonnenschutzmittels und das Bedecken der Haut mit geeigneter Kleidung und/oder Kopfbedeckung. Hautkrebs Hautkrebs wurde nach Langzeitbehandlung mit oral verabreichtem Sirolimus in präklinischen Studien (siehe Abschnitt 5.3) und bei Patienten, die eine systemische immunsuppressive Therapie erhielten, beobachtet. Auch wenn die systemische Exposition während der Behandlung mit Sirolimus-Gel viel geringer ist als die bei systemisch verabreichtem Sirolimus, sollten die Patienten während der Therapie die Exposition gegenüber natürlichem oder künstlichem Sonnenlicht minimieren oder gänzlich vermeiden, indem sie die gleichen wie oben beschriebenen Maßnahmen zur Vermeidung einer Photosensibilität ergreifen. Lymphoproliferative Erkrankungen Bei Patienten wurden über lymphoproliferative Erkrankungen als Folge der chronischen systemischen Einnahme von Immunsuppressiva berichtet. Schwere Leberfunktionsstörung Sirolimus wird in der Leber verstoffwechselt; die Konzentrationen im Blut sind nach topischer Anwendung gering. Als Vorsichtsmaßnahme sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung die Behandlung abgebrochen werden, wenn mögliche systemische Nebenwirkungen beobachtet werden. Hyperlipidämie Erhöhte Serumspiegel von Cholesterin oder Triglyceriden wurden während der Behandlung mit Sirolimus, insbesondere nach oraler Gabe, beobachtet. Bei Patienten mit nachgewiesener Hyperlipidämie sollten die Blutfettwerte während der Behandlung mit Sirolimus-Gel regelmäßig kontrolliert werden. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Ethanol Dieses Arzneimittel enthält 458 mg Ethanol pro Gramm. Bei geschädigter Haut kann es ein brennendes Gefühl hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Sirolimus wird weitgehend durch das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat des Multidrug-Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Sirolimus in vitro die mikrosomalen Cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 der menschlichen Leber hemmt. Angesichts der geringen systemischen Exposition nach topischer Verabreichung ist nicht zu erwarten, dass klinisch relevante Wechselwirkungen auftreten; bei Patienten, die entsprechende Begleitmedikamente einnehmen, sollte Hyftor allerdings mit Vorsicht angewendet werden. Mögliche unerwünschte Wirkungen sind zu überwachen, und im Falle eines Auftretens sollte die Behandlung unterbrochen werden. Mit Ausnahme von Sonnenschutzmitteln sollten während der Behandlung keine anderen topischen Behandlungen auf den Läsionen im Gesicht angewendet werden. Impfung Während der Behandlung mit Hyftor kann eine Impfung weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung vermieden werden. Orale Kontrazeptiva Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Hyftor und oralen Kontrazeptiva durchgeführt. Aufgrund der geringen systemischen Exposition gegenüber Sirolimus während der topischen Behandlung mit Hyftor ist das Auftreten pharmakokinetischer Wechselwirkungen unwahrscheinlich. Die Möglichkeit von Veränderungen in der Pharmakokinetik, die die Wirksamkeit des oralen Kontrazeptivums während einer Langzeitbehandlung mit Hyftor beeinträchtigen könnten, kann aber nicht vollständig ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund sollte den Patientinnen geraten werden, während der Behandlung nicht hormonelle Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hyftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nach systemischer Anwendung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Hyftor sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Sirolimus. Stillzeit Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten von Ratten zeigten, dass systemisch angewendetes Sirolimus in die Milch übergeht. Es ist nicht bekannt ob Sirolimus in die Muttermilch übergeht, obgleich klinische Daten gezeigt haben, dass die systemische Exposition nach der Anwendung von Hyftor gering ist. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Hyftor verzichtet werden soll / die Behandlung mit Hyftor zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Bei einigen Patienten, die eine systemische Behandlung mit Sirolimus erhalten haben, sind Beeinträchtigungen der Spermienparameter beobachtet worden. Diese Wirkungen waren in den meisten Fällen nach Absetzen der systemischen Sirolimus-Behandlung reversibel.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Hyftor hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Hautreizungen, einschließlich Reizungen an der Applikationsstelle (34,7 %), trockene Haut (33,7 %), Akne (19,4 %) und Pruritus (11,2 %). Diese Ereignisse waren im Allgemeinen leicht oder mäßig stark, nicht schwerwiegend und führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Tabellarische Liste der Nebenwirkungen Die in den klinischen Studien gemeldeten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihres abnehmenden Schweregrads aufgeführt. Tabelle 1: Nebenwirkungen Systemorganklasse Sehr häufig Infektionen und parasitäre Erkrankungen Augenerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig Konjunktivitis Follikulitis Furunkel Tinea versicolour Augenreizung Erythem des Augenlids Okuläre Hyperämie Nasale Beschwerden

Stomatitis Trockene Haut Pruritus Akne

Asteatose Dermatitis Kontaktdermatitis Akneiforme Dermatitis Hautzyste Ekzem Papel Photosensibilitätsreaktion Juckender Ausschlag Seborrhoische Dermatitis Dermatitis solaris Urtikaria Xerodermie Erythem Ausschlag Exfoliation der Haut Hautreizung Hautblutung

Systemorganklasse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig Häufig Reizung an der Blutung an der Applikationsstelle Applikationsstelle Parästhesie an der Applikationsstelle Schwellung an der Applikationsstelle Hautabschürfung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Reizung an der Applikationsstelle In klinischen Studien traten bei 34,7 % der mit Sirolimus-Gel behandelten Patienten leichte oder mittelschwere Reizungen an der Applikationsstelle auf. Reizungen an der Applikationsstelle erforderten keine Unterbrechung der Behandlung mit dem Arzneimittel. Trockene Haut Trockene Haut wurde in klinischen Studien bei 33,7 % der mit Sirolimus-Gel behandelten Patienten in leichter oder mittelschwerer Ausprägung beobachtet. Trockene Haut erforderte keine Unterbrechung der Behandlung mit dem Arzneimittel. Akne Akne trat in klinischen Studien bei 19,4 % der mit Sirolimus-Gel behandelten Patienten auf. Akne wurde in leichter oder mittelschwerer Ausprägung beobachtet; keine schwerwiegende Akne wurde berichtet. Akne/Akneiforme Dermatitis erforderte keine Unterbrechung der Behandlung mit dem Arzneimittel. Pruritus Pruritus wurde in klinischen Studien bei 11,2 % der mit Sirolimus-Gel behandelten Patienten in leichter oder mittelschwerer Ausprägung beobachtet. Pruritus erforderte keine Unterbrechung der Behandlung mit dem Arzneimittel. Kinder und Jugendliche Im Rahmen der klinischen Entwicklung wurde hinsichtlich der Sicherheit zwischen pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren und älter und erwachsenen Patienten in einer Phase-III-Studie mit 27 Patienten ≤ 18 Jahren (Hyftor: n = 13) und einer Langzeitstudie mit 50 Patienten ≤ 18 Jahren (Hyftor: alle) kein Unterschied festgestellt. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Bei versehentlichem Verschlucken können allgemeine unterstützende Maßnahmen angebracht sein. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaprotein ist anzunehmen, dass Sirolimus nicht in nennenswertem Ausmaß dialysierbar ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteinkinase-Inhibitoren, Mammalian target of rapamycin (mTOR)-Kinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EG04 Wirkmechanismus Der genaue Wirkmechanismus von Sirolimus bei der Behandlung von Angiofibromen bei tuberöser Sklerose ist nicht genau bekannt. Im Allgemeinen hemmt Sirolimus die Aktivierung von mTOR, einer Serin/Threonin-Proteinkinase, die zur Familie der Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K) gehört und den zellulären Stoffwechsel, das Wachstum und die Proliferation reguliert. In Zellen bindet Sirolimus an das Immunophilin FK bindendes Protein 12 (FKBP-12), um einen immunsuppressiven Komplex zu bilden. Dieser Komplex bindet an mTOR und hemmt dessen Aktivierung. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Sirolimus-Gel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (NPC-12G-1) untersucht. In diese Studie wurden Patienten im Alter von ≥ 6 Jahren aufgenommen, bei denen eine tuberöse Sklerose mit ≥ 3 fazialen, roten Angiofibromen (AF) mit einem Durchmesser von ≥ 2 mm diagnostiziert worden war und die sich zuvor keiner Lasertherapie oder operativem Eingriff unterzogen hatten. Patienten mit klinischen Befunden wie Erosionen, Geschwüren und Eruptionen auf oder um die Läsion des Angiofibroms, durch die die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit beeinträchtigt werden könnte, wurden ausgeschlossen. Sirolimus-Gel (oder ein entsprechendes Placebo) wurde 12 Wochen lang zweimal täglich auf die AFLäsionen im Gesicht aufgetragen, und zwar mit einer Hyftor-Gelmenge von 125 mg (entsprechend 0,25 mg Sirolimus) pro 50 cm2 betroffene Hautfläche. Andere Arzneimittel, bei denen ein Behandlungseffekt auf AF im Zusammenhang mit tuberöser Sklerose zu erwarten ist, waren nicht erlaubt. Es nahmen insgesamt 62 Patienten teil (30 in der Sirolimus-Gel-Gruppe und 32 in der PlaceboGruppe). Das Durchschnittsalter betrug 21,6 Jahre in der Sirolimus-Gel-Gruppe und 23,3 Jahre in der Placebo-Gruppe, und der Anteil der pädiatrischen Patienten an der gesamten Studienpopulation lag bei 44 %. Die Ergebnisse der Studie zeigten eine statistisch signifikante Zunahme der zusammengesetzten AF-Verbesserung (definiert als gleichzeitige Verbesserung in der AF-Größe und der AF-Rötung) nach 12 Wochen unter der Sirolimus-Gel-Behandlung im Vergleich zur Placebo-Behandlung, basierend auf der Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses (IRC). Die Ansprechrate, also die Patienten, bei denen eine Besserung oder eine deutliche Besserung eintrat, betrug unter Sirolimus-Gel 60 % gegenüber 0 % unter Placebo (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse in Studie NPC-12G-1: Zusammengesetzte AFVerbesserung nach IRC-Beurteilung in Woche 12 Sirolimus-Gel Placebo Patienten, n (%) 30 (100,0) 32 (100,0) Deutliche Verbesserung 5 (16,7) Verbesserung 13 (43,3) Leichte Verbesserung 11 (36,7) 5 (15,6) Unverändert 1 (3,3) 26 (81,3) Leichte Verschlechterung Verschlechterung Nicht beurteilt 1 (3,1) p-Wert (Wilcoxon-Rangsummentest) < 0,001 Die Veränderung der AF-Größe in Woche 12 im Vergleich zum Ausgangswert zeigte sich bei 60 % (95%-Konfidenzintervall [KI]: 41-77 %) der Patienten, die Sirolimus-Gel erhielten, als deutlich verbessert oder verbessert gegenüber 3 % (95%-KI: 0-11 %) der Patienten, die Placebo erhielten. Die Veränderung der AF-Rötung in Woche 12 im Vergleich zum Ausgangswert (IRC-Bewertung) zeigte sich bei 40 % (95%-KI: 23-59 %) der Patienten, die Sirolimus-Gel erhielten, als deutlich verbessert oder verbessert gegenüber 0 % (95%-KI: 0-11 %) der Patienten, die Placebo erhielten. Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Wirksamkeit in verschiedenen Altersgruppen. Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse in Studie NPC-12G-1: Zusammengesetzte AFVerbesserung nach Beurteilung durch IRC in Woche 12, nach Alter stratifiziert. Die präsentierten Daten zeigen das Ergebnis „deutlich verbessert“ und „verbessert“. Sirolimus-Gel Placebo p-Wert* 6-11 Jahre 5/6 (83,3 %) 0/6 (0,0 %) 0,004 12-17 Jahre 6/7 (85,7 %) 0/6 (0,0 %) 0,010 ≥ 18 Jahre 7/17 (41,2 %) 0/20 (0,0 %) 0,000 * Wilcoxon-Test für 2 Stichproben

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption In der Phase-III-Studie mit wegen eines Angiofibroms behandelten Patienten wiesen 70 % der Patienten nach 12 Behandlungswochen messbare Sirolimus-Plasmakonzentrationen auf (Bereich 0,11-0,50 ng/ml). In der 52-wöchigen Langzeitstudie wurden zu festgelegten Zeitpunkten Blutproben entnommen. Die maximale Sirolimus-Konzentration, die zu einem beliebigen Zeitpunkt bei erwachsenen Patienten gemessen wurde, betrug 3,27 ng/ml und die maximale SirolimusKonzentration, die zu einem beliebigen Zeitpunkt bei pädiatrischen Patienten gemessen wurde, 1,80 ng/ml. Verteilung Bei systemisch verabreichtem Sirolimus betrug die terminale Halbwertszeit bei stabilen Nierentransplantationspatienten nach mehrfacher oraler Gabe 62 ± 16 Stunden. Das Verhältnis von Blut zu Plasma von 36 deutet darauf hin, dass Sirolimus in hohem Maße in die geformten Blutelemente verteilt wird. Biotransformation Sirolimus ist ein Substrat sowohl für das Cytochrom CYP3A4 als auch für P-gp. Sirolimus wird weitgehend durch O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetaboliten, darunter Hydroxyl, Demethyl und Hydroxydemethyl, sind im Vollblut nachweisbar. Sirolimus ist der Hauptbestandteil im menschlichen Vollblut und trägt zu mehr als 90 % der immunsuppressiven Wirkung bei.

Elimination Die Ausscheidung von Sirolimus erfolgt hauptsächlich über die Leber/Fäzes. Nach einer einmaligen oralen Verabreichung von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der größte Anteil (91,1 %) der Radioaktivität aus den Fäzes wiedergewonnen, und nur eine geringe Menge (2,2 %) wurde mit dem Urin ausgeschieden. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach der Anwendung von Sirolimus-Gel bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter vor, da die mit Sirolimus-Gel durchgeführten Studien keine Patienten in diesem Alter einschlossen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit Nierenfunktionsstörung Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind nicht verfügbar. Patienten mit Leberfunktionsstörung Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind nicht verfügbar. Kinder und Jugendliche Deskriptive statistische Analysen der Sirolimus-Konzentrationen im Blut ergaben keine relevanten Unterschiede zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 11 bzw. 12 bis 17 Jahren in den Proben, die nach 4 und 12 Wochen der Behandlung entnommen wurden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizität bei wiederholter Gabe und lokale Verträglichkeit Bei Javaneraffen, die über einen Zeitraum von 9 Monaten zweimal täglich mit 2 mg/g und 8 mg/g Sirolimus-Gel behandelt wurden, wurden bei einem männlichen Tier mit 8 mg/g Gel und bei einem weiblichen Tier mit 2 mg/g Gel bei Expositionswerten, die mit den klinischen Expositionswerten nach systemischer Verabreichung von Sirolimus vergleichbar sind, toxische Wirkungen beobachtet, welche für die klinische Anwendung von Bedeutung sein könnten: Typhlitis, Colitis und Rektitis, Vakuolisierung der proximalen Tubulusepithelien der Nieren, Dilatation des distalen Tubulus und der Sammelrohre, Vergrößerung der Nebennieren und Hypertrophie/Eosinophilie der Zona fasciculata, Hypozellularität des Knochenmarks, Atrophie der Thymusdrüse, der Lymphknoten und der weißen Milzpulpa, azinäre Atrophie des exokrinen Pankreas und der Glandula submandibularis. Nach einer systemischen Behandlung mit Sirolimus wurden eine Pankreasinselzell-Vakuolisierung, eine testikuläre Tubulusdegeneration, gastrointestinale Ulzeration, Knochenfrakturen und Kallus, hepatische Hämatopoese und pulmonale Phospholipidose beobachtet. In Studien zur lokalen Verträglichkeit an Meerschweinchen wurden photosensibilitätsähnliche Reaktionen beobachtet. Mutagenität Sirolimus war in vitro nicht mutagen in Ames-Tests, im Chromosomenaberrationstest in CHO-Zellen und im Maus-Lymphoma-Assay sowie in vivo im Maus-Mikronukleus-Test.

Karzinogenität Langzeitkarzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten unter systemischer Sirolimus-Anwendung zeigten ein gehäuftes Auftreten von Lymphomen (männliche und weibliche Mäuse), Leberzelladenomen und -karzinomen (männliche Mäuse) und granulozytärer Leukämie (weibliche Mäuse). Bei Mäusen stieg die Zahl der chronisch-ulzerativen Hautläsionen an. Die Veränderungen basierten möglicherweise auf der chronischen Immunsuppression. Bei Ratten wurden testikuläre interstitielle Zelladenome beobachtet. Ein zweistufiger Bioassay zur Hautkarzinogenese bei Mäusen zeigte keine Entwicklung von Hautmassen nach der Behandlung mit 2 mg/g oder 8 mg/g Sirolimus-Gel, was darauf hindeutet, dass Sirolimus-Gel die Hautkarzinogenese nicht fördert, wenn es nach der Initiierung mit Dimethylbenzo[a]anthracen (DMBA) verabreicht wird. Reproduktionstoxizität In Studien zur Reproduktionstoxizität unter systemischer Anwendung von Sirolimus wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Fertilität beobachtet. Von teilweise reversibler Reduktion der Spermienmenge wurde in einer Studie mit Ratten über einen Zeitraum von 13 Wochen berichtet. Verminderungen des Hodengewichts und/oder histologische Läsionen (z. B. tubuläre Atrophie und tubuläre Riesenzellen) wurden bei Ratten und in einer Studie mit Affen beobachtet. Bei Ratten führte die Gabe von Sirolimus zu Embryo-/Fetotoxizität, die sich in Sterblichkeit und reduziertem Fetalgewicht (bei gleichzeitig verzögerter Skelettossifikation) zeigte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Carbomer Ethanol Trolamin Gereinigtes Wasser

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

15 Monate Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen: 4 Wochen.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Von Feuer fernhalten.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminiumtube mit Verschluss aus hochdichtem Polyethylen. Packungsgröße: 1 Tube mit 10 g Gel.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel sowie die für seine Anwendung verwendeten Materialien sind gemäß dem für zytotoxische Mittel geltenden Verfahren und unter Einhaltung der geltenden Rechtsvorschriften über die Beseitigung gefährlicher Abfälle zu vernichten.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Plusultra pharma GmbH Fritz-Vomfelde-Str. 36 40547 Düsseldorf Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/23/1723/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Mai 2023

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.