Holoclar – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Holoclar, lebendes Gewebeäquivalent, 79.000 - 316.000 Zellen/cm

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

2.1

Allgemeine Beschreibung

Ex vivo expandierte autologe menschliche Hornhautepithelzellen, die Stammzellen enthalten. 2.

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Holoclar besteht aus einem transparenten runden Patch mit 300.000 bis 1.200.000 lebensfähigen autologen menschlichen Hornhautepithelzellen (79.000 - 316.000 Zellen/cm2), einschließlich durchschnittlich 3,5 % (0,4 bis 16 %) limbaler Stammzellen und von Stammzellen abgeleiteten transient amplifizierenden Zellen sowie ausdifferenzierten Zellen, die auf einem Fibrinschichtträger von 2,2 cm Durchmesser haften und in Transportmedium aufbewahrt werden. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lebendes Gewebeäquivalent. Transparentes rundes Patch.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Limbusstammzelleninsuffizienz (definiert als Vorliegen einer oberflächlichen Neovaskularisation der Hornhaut in mindestens zwei Hornhaut-Quadranten unter Einbeziehung des zentralen Hornhautbereichs und schwerer Beeinträchtigung der Sehschärfe), unilateral oder bilateral, aufgrund von Verbrennungen oder Verätzungen des Auges. Für die Biopsie werden mindestens 1 – 2 mm2 unbeschädigter Limbus benötigt.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Holoclar muss von einem entsprechend geschulten und qualifizierten Chirurgen angewendet werden und ist auf die Anwendung im Krankenhaus beschränkt. Dosierung Dieses Arzneimittel ist nur zur autologen Anwendung vorgesehen.

Die Menge der zu applizierenden Zellen richtet sich nach der Größe (Oberfläche in cm²) der Hornhautoberfläche. Jede Holoclar-Zubereitung enthält jeweils eine individuelle Behandlungsdosis mit einer ausreichenden Zellzahl, um die gesamte Hornhautoberfläche zu bedecken. Die empfohlene Dosis für Holoclar beträgt 79.000 – 316.000 Zellen/cm²; das entspricht 1 cm² Arzneimittel/cm² Defekt. Jede HoloclarZubereitung ist als Einzelbehandlung vorgesehen. Die Behandlung kann auf Anordnung des behandelnden Arztes wiederholt werden. An die Anwendung sollte sich ein angemessenes Behandlungsschema mit Antibiotika und Entzündungshemmern gemäß ärztlicher Empfehlung anschließen (siehe Abschnitt 4.4). Besondere Personengruppen Ältere Patienten Die Daten zur Anwendung von Holoclar bei älteren Patienten sind beschränkt. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Patienten mit Leber- und Nierenfunktionseinschränkung Es liegen keine Daten zur Anwendung von Holoclar bei Patienten mit Leber- und Nierenfunktionseinschränkung vor. Kinder und Jugendliche Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Holoclar bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren sind begrenzt. Die derzeit verfügbaren Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 aufgeführt. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden. Art der Anwendung Zur Implantation. Vor der Anwendung ist zu bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen Patienteninformationen auf dem Holoclar-Etikett und den Begleitunterlagen übereinstimmt. Die vollständigen technischen Einzelheiten des Anwendungsverfahrens für Holoclar sind dem Schulungshandbuch zu entnehmen. Biopsie Zur Herstellung von Holoclar wird eine Biopsie von 1 – 2 mm2 unbeschädigtem Limbus benötigt. Die Biopsie wird unter topischer Anästhesie durchgeführt. Die Augenoberfläche wird mit steriler Balanced Salt Solution (BSS) gespült. Anschließend wird die Bindehaut vom Limbus abgelöst, um die Probenentnahmestelle der Hornhaut freizulegen. Dann wird eine Inzision von 2 x 2 mm gesetzt, um die Biopsie zu entnehmen. Die Biopsie wird in das zur Verfügung gestellte sterile Teströhrchen mit dem Transportmedium gegeben. Die Biopsie muss innerhalb von 24 Stunden nach der Entnahme beim Hersteller eingegangen sein. Behandlung nach der Biopsie Im Anschluss an die Biopsie erfolgt eine prophylaktische Antibiotikabehandlung. In manchen Fällen kann es möglich sein, dass die Limbusstammzellen im Ausgangsmaterial nicht expandiert werden können oder die Freigabekriterien aufgrund von unzureichender Biopsiequalität, Patientenbesonderheiten oder Herstellungsfehlern nicht erfüllt werden. Daher kann es vorkommen, dass Holoclar nicht geliefert werden kann. Der Chirurg wird so frühzeitig wie möglich darüber informiert und sollte dann eine alternative Behandlung für den Patienten wählen. Implantation

Holoclar ist ausschließlich zur autologen Regeneration von Limbusstammzellen gemäß der genehmigten Behandlungsindikation bestimmt und sollte unter aseptischen Bedingungen angewendet werden. Dabei wird zur Vorbereitung des Defektbetts eine limbale Peritomie, Unterhöhlung der Konjunktiva und Exzision des fibrovaskulären Gewebes der Hornhaut durchgeführt. Danach wird das kultivierte Gewebe unter die unterhöhlte Konjunktiva eingebracht. Überstehendes Implantat wird abgeschnitten und der Rand mit Konjunktiva bedeckt; dann wird mit Vicryl oder Seide 8/0 eine Naht mit 2 oder 3 Stichen gelegt, um die Läsion physisch abzudichten und das Implantat zu fixieren. Die Augenlider werden über dem Implantat mit einem SteriStrip-Streifen geschlossen gehalten. Holoclar wird in der Regel unter lokaler Retro- oder Parabulbäranästhesie implantiert. Andere Narkoseverfahren können nach Ermessen des Chirurgen angewendet werden, wobei Lidocain zur Lokalanästhesie oder adrenalinhaltige Anästhetika nicht verwendet werden dürfen. Postoperative Behandlung Nach der Implantation muss eine angemessene Behandlung mit topischen und systemischen Entzündungshemmern erfolgen sowie eine prophylaktische Antibiose. Folgender Behandlungsplan wird empfohlen: Doxycyclin 100 mg Tabletten zweimal täglich (oder Amoxicillin 500 mg zweimal täglich) und Prednison oral mit einer Tagesdosis von 0,5 mg/kg (bis zu einer Höchstdosis von 25 mg) pro Tag sollte ab dem Tag des chirurgischen Eingriffs für zwei Wochen gegeben werden. Nach zwei Wochen sollte die systemische Gabe des Antibiotikums beendet und die Tagesdosis Prednison für eine Woche auf 0,25 mg/kg (höchstens 12,5 mg) pro Tag und in der folgenden Woche auf 0,125 mg/kg (höchstens 5,0 mg) pro Tag reduziert und dann abgesetzt werden. Zwei Wochen nach der Operation sollte eine topische Kortikosteroid-Behandlung mit konservierungsmittelfreien Dexamethason 0,1%-Augentropfen begonnen werden: dreimal täglich 1 Tropfen für zwei Wochen, dann Verringerung auf zweimal täglich 1 Tropfen für eine Woche und anschließend 1 Tropfen einmal täglich für eine weitere Woche. Das topische Kortikosteroid kann bei anhaltender Augenentzündung weiter gegeben werden. Der Implantation folgt eine angemessene Überwachung. Ausführliche Anweisungen zu Zubereitung, Anwendung, Maßnahmen im Falle einer versehentlichen Exposition und Beseitigung von Holoclar, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Rinderserum und murine 3T3-J2-Zellen.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit von Arzneimitteln für eine zellbasierte neuartige Therapie müssen angewendet werden. Um die Rückverfolgbarkeit sicherzustellen, müssen der Name des Produkts, die Chargennummer und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren nach Ablauf des Verfallsdatums aufbewahrt werden. Autologe Anwendung Holoclar ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständen an andere Patienten verabreicht werden. Holoclar darf nicht angewendet werden, wenn die Angaben auf den Produktetiketten und die Chargennummer nicht mit der Identität des Patienten übereinstimmen. Überempfindlichkeitsreaktionen Holoclar enthält letal bestrahlte 3T3-Fibroblastenzellen der Maus und kann Spuren von fetalem Rinderserum enthalten. Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Mausserum oder fetales Rinderserum dürfen nicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Übertragung eines Infektionserregers Holoclar könnte potenziell infiziertes biologisches Material enthalten. Obwohl Holoclar auf Sterilität und Mykoplasmen getestet wurde, besteht ein Risiko für die Übertragung von Infektionserregern. Angehörige von Gesundheitsberufen, die Holoclar anwenden, sollten daher die Patienten nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwachen und bei Bedarf entsprechend behandeln.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Der Patient sollte sorgfältig untersucht werden, wobei nicht nur dessen klinischen Bedürfnisse zu berücksichtigen sind, sondern auch die biologischen und pathophysiologischen Veränderungen in der Umgebung des Wundbettes, um den Zeitpunkt des Eingriffs festzulegen und die einwandfreie Transplantation und das Wachstum der Stammzellen des lebenden Gewebes, aus denen Holoclar besteht, zu ermöglichen. Zeitgleiche Operationen sollten ausgeschlossen und vorausschauend geplant oder auf einen Zeitpunkt nach der Holoclar-Implantation verschoben werden. Begleitumstände wie Fehlstellung der Augenlider, Vernarbung der Bindehaut mit Fornixverkürzung, Hornhaut-Anästhesie und/oder Bindehaut-Anästhesie oder schwere Hypästhesie, Pterygium sowie schwere Fälle von trockenem Auge sind potenzielle Faktoren für Komplikationen. Nach Möglichkeit sollten begleitende Augenprobleme vor der Implantation von Holoclar korrigiert werden. Bei allen Behandlungsschritten mit Holoclar sind Lokalanästhetika, die Lidocain oder Adrenalin enthalten, zu vermeiden. Patienten mit akuter Augenentzündung oder -infektion sind zurückzustellen, bis diese nachweislich abgeklungen ist, da Entzündungen den Behandlungserfolg gefährden können. Die gleichzeitige Anwendung von Holoclar mit Augentropfen, die Benzalkoniumchlorid und/oder andere Konservierungsmittel enthalten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Das Holoclar-Anwendungsverfahren schließt die Gabe von Antibiotika und Kortikosteroiden ein (siehe Abschnitt 4.2). Informationen über die Sicherheit sind den Fachinformationen dieser Arzneimittel zu entnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die gleichzeitige, topische Anwendung von Lidocain oder adrenalinhaltigen Anästhetika muss vermieden werden, da sie die koloniebildende Wirkung verringern. Augentropfen, die Benzalkoniumchlorid und/oder andere Konservierungsstoffe enthalten, sind zu vermeiden. Benzalkoniumchlorid ist (ebenso wie andere quaternäre Ammoniumverbindungen) zytotoxisch und Augentropfen mit diesem Konservierungsstoff können das Hornhautepithel schädigen, insbesondere die proliferative Basalschicht, die während der Implantation freigelegt wird. Andere zytotoxische Wirkstoffe dürfen nicht verwendet werden. Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Holoclar und der in Abschnitt 4.2 empfohlenen Behandlung im Anschluss an die Biopsie/Operation berichtet.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Holoclar bei Schwangeren vor.

Es liegen keine tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen und in Anbetracht der erforderlichen postoperativen pharmakologischen Behandlung soll Holoclar während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Stillzeit Aus Vorsichtsgründen wird die Implantation von Holoclar während der Stillzeit nicht empfohlen. Fertilität Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Holoclar auf die Fertilität vor. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Holoclar hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auf Grund des chirurgischen Charakters des Implantationsverfahrens. Nach der Behandlung mit Holoclar ist daher das Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen zu unterlassen, und die Patienten sollten den Rat ihres behandelnden Arztes befolgen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Hornhautperforation und ulzerative Keratitis, die innerhalb von 3 Monaten nach der Implantation von Holoclar auftreten können und im Zusammenhang mit einem schlechten Anwachsen der transplantierten Hornhautstammzellen stehen, sowie vasovagale Synkope am ersten Tag nach der Operation aufgrund von Augenschmerzen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Augenerkrankungen. Die am häufigsten auftretende Reaktion im Zusammenhang mit der Operation waren Augenschmerzen (4,0 %), ein Defekt des Hornhautepithels (3,4 %) und Bindehautblutung (2,2 %). Diese tritt meist am ersten Tag nach dem chirurgischen Eingriff auf, ist in den meisten Fällen leicht ausgeprägt und klingt innerhalb weniger Tage ohne Behandlung ab. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen In der Tabelle sind die gemeldeten Nebenwirkungen der Patienten aufgeführt, denen Holoclar im Rahmen klinischer Studien implantiert wurde sowie gemeldete Nebenwirkung nach der Markteinführung. Die Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit ihres Auftretens in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung nach abnehmender Schwere aufgeführt. MedDRA Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems

4.8. Nebenwirkungen

Häufigkeit

Hornhautinfektion, Konjunktivitis

Gelegentlich

Vasovagale Synkope, Kopfschmerzen

Gelegentlich

Augenerkrankungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Bindehautblutung, Augenblutung, Defekt des Hornhautepithels, Hornhautabschürfung/ Häufig Hornhauterosion,Glaukom/ Intraokulärer Druck erhöht, Keratitis/ulzerative Keratitis, Blepharitis, Augenschmerzen Bindehautadhäsion, Granulom der Bindehaut, Bindehauthyperaemie, Hornhautödem, Hornhautperforation, Verdünnung des Hornhautgewebes, corneal Gelegentlich opacity, Hornhauthypertrophie, Augenentzündung, Hyphäma, Augenreizung, Photophobie, Entropium, Trichiasis, Mydriasis, Tränensekretion verstärkt Übelkeit

Gelegentlich

Subkutanblutung , allergische Dermatitis Metaplasie des Implantats, Extravasat an der Implantatstelle, Fremdkörpergefühl Komplikation der Augenoperation Engraftment-Versagen, Nahtruptur, Persistierender Defekt des Hornhautepithels, Erbrechen im Zusammenhang mit einem Verfahren

Gelegentlich

Gelegentlich

Häufig

Gelegentlich

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Augenschmerzen (4,0 %) und Defekt des Hornhautepithels (3,4 %) waren die häufigsten einzelnen Nebenwirkungen, die nicht operationsbedingt sind. Glaukom (1,9 %) war die häufigste der durch die Kortikosteroid-Behandlung bedingten Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Die gemeldeten Glaukome beinhalteten die Nebenwirkung eines erhöhten Augeninnendrucks. Kinder und Jugendliche Es liegen keine Daten über die Sicherheit von Holoclar bei Kindern unter 5 Jahren und nur beschränkte Daten bei Patienten im Alter von 6 – 17 Jahren vor. Bei den Kindern und Jugendlichen, die an den Studien HLSTM01 (im Alter von 13, 14 und 16 Jahren), HLSTM02 (im Alter von 8 und 14 Jahren) und HOLOCORE (im Alter von 6 – 13 Jahren) teilnahmen, unterschied sich das Profil der Nebenwirkungen nicht von dem der Erwachsenen. Ältere Patienten Es liegen nur wenige Erfahrungen mit älteren Patienten (n = 16, > 65 Jahre) und Patienten im fortgeschrittenen Alter (n = 4, 75 – 84 Jahre) vor. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es wurde kein Fall von Überdosierung verzeichnet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, andere Ophthalmika, ATC-Code: S01XA19 Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen Der Wirkmechanismus von Holoclar besteht im Ersatz von Hornhautepithel und fehlenden Limbusstammzellen bei Patienten, deren Limbus durch Augenverbrennungen zerstört wurde. Im Verlauf des Hornhautrepairprozesses sollen sich die implantierten Stammzellen symmetrisch und asymmetrisch vermehren, differenzieren und migrieren, um das Hornhautepithel zu regenerieren, sowie einen Vorrat an Stammzellen für kontinuierliche Hornhautepithelregeneration bilden. Konventionelle pharmakodynamische Studien für Holoclar wurden nicht durchgeführt. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels wurde in drei retrospektiven, nicht-randomisierten, unkontrollierten Fallserien-Studien (HLSTM01, HLSTM02 und HLSTM04) evaluiert, in denen alle klinischen Informationen von allen behandelten Patienten mit verfügbarer Quellendokumentation mit einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 10 Jahren erfasst wurden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Holoclar wurde auch in einer prospektiven, multinationalen, multizentrischen, offenen, unkontrollierten Studie (HLSTM03 oder HOLOCORE) mit insgesamt 80 Patienten und im LangzeitFollow-Up (HOLOCORE FOLLOW-UP oder HOLOCORE-FU) untersucht. Die pivotale HLSTM01-Studie war eine multizentrische, unkontrollierte, nicht randomisierte, retrospektive klinische Fallserien-Studie, die durchgeführt wurde, um die potenzielle Wirksamkeit und Sicherheit von Holoclar in 106 Patienten beider Geschlechter zu bewerteten, die wegen mittelschwerer bis schwerer Limbusstammzellinsuffizienz (LSCD) infolge von Verätzung oder Verbrennung der Augen behandelt wurden. Dabei war eine mittelschwere bis schwere Limbusstammzellinsuffizienz definiert als Überwachsung von mindestens zwei Quadranten der Hornhautoberfläche mit neu gebildeten oberflächlichen Gefäßen. Insgesamt 104 Patienten im Alter von 13 bis 79 Jahren (mittleres Alter 46,8 Jahre) wurden in die primäre Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen. Zum Zeitpunkt der Anwendung des Arzneimittels betrug die mittlere Dauer der Erkrankung seit der Verletzung 18 Jahre (10 Jahre mediane Dauer). Bei 99 % der Patienten lag eine Hornhauttrübung und bei 90 % eine schwere Visusminderung (1/10 oder weniger auf der Snellen-Visustafel) vor. Der Erfolg des Verfahrens wurde anhand des Vorliegens eines stabilen Hornhautepithels (d. h. Abwesenheit von Defekten im Epithel) ohne signifikantes Wiederauftreten einer Neovaskularisation (nicht mehr als ein Quadrant und keine Beteiligung des zentralen Hornhautbereichs) 12 Monate nach Behandlung bewertet. Insgesamt wurde für 75 (72,1 %) Behandlungen ein erfolgreiches Ergebnis berichtet. Diese Ergebnisse wurden in einer Sensitivitätsanalyse bestätigt, wobei die oberflächliche Neovaskularisation durch einen unabhängigen Gutachter bewertet wurde. Grundlage hierfür waren verblindete Fotografien der Augen der Patienten, die vor und nach der Implantation von Holoclar aufgenommen worden waren.

Weitere klinisch relevante Parameter wurden als sekundäre Wirksamkeitsbewertungen untersucht. Der Anteil der Patienten mit Symptomen (Schmerzen, Brennen oder Photophobie) vor dem chirurgischen Eingriff (40 Patienten mit mindestens einem Symptom: 38,5 %) ging bis ein Jahr nach dem Eingriff deutlich zurück (12 Patienten: 11,5 %). Bei einundfünfzig Patienten (49,0 %) verbesserte sich die Sehschärfe um mindestens eine Linie auf der Snellen-Tafel (bzw. um eine Kategorie bei Fällen mit schwerer Sehbehinderung). Der Anteil der Patienten mit verbesserter Sehschärfe war höher in der Gruppe ohne Vernarbung des Hornhautstromas (15/18 Patienten: 83,3 %) als in der Gruppe mit Vernarbungen (36/81 Patienten: 44,4 %). Bei Umwandlung der Kategoriewerte für Sehschärfe in den LogMAR-Visus (Logarithm of the Minimum Angle of Resolution = Logarithmus des minimalen Auflösungswinkels) lag bei 47 % der Fälle (40 von 85 Patienten mit vollständigen Daten) eine Verbesserung vor, die mindestens 3 Linien oder mehr auf der Snellen-Tafel entsprach. Siebenundfünfzig Patienten unterzogen sich nach der Anwendung des Arzneimittels einer Keratoplastik, wobei die Erfolgsquote ein Jahr nach der Hornhauttransplantation 42,1 % (N = 24) betrug (d. h. stabiles Hornhautepithel ohne signifikantes Wiederauftreten einer Neovaskularisation). Bei der pivotalen Studie HOLOCORE handelte es sich um eine multinationale, multizentrische, prospektive, offene, unkontrollierte, interventionelle klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Holoclar zur Wiederherstellung des Hornhautepithels bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer LSCD infolge von Verätzung oder Verbrennung der Augen. Die Studie umfasste insgesamt 76 Erwachsene und 4 pädiatrische Patienten beider Geschlechter. Die pädiatrischen Patienten wurden zur Sicherheitsbewertung einbezogen. Der primäre Endpunkt in Bezug auf die Wirksamkeit war der Prozentsatz der Patienten, bei denen 12 Monate nach der ersten Behandlung eine erfolgreiche Transplantation stattfand. Der Transplantationserfolg wurde von unabhängigen Gutachtern auf der Grundlage von 2D-Bildern bei 41 % der erwachsenen Patienten mit auswertbaren Ergebnissen ein Jahr nach der ersten Behandlung als erfolgreich bewertet und 57,8 % der Patienten verzeichneten im selben Zeitraum eine Verringerung des Grades der oberflächlichen Neovaskularisierung der Hornhaut. Der Anteil der Patienten, bei denen die Transplantation erfolgreich verlief und weitere Verbesserungen eintraten, war höher, wenn Gutachter vor Ort durch direkte instrumentelle und klinische Bewertung der Patienten urteilten, als wenn unabhängige Gutachter auf Grundlage der Bilder urteilten; konkret beurteilten die Gutachter vor Ort das Gesamtergebnis der Behandlung bei 77,0 % der Patienten als erfolgreich und 82 % der Patienten hatten keine Epitheldefekte. Darüber hinaus war der Erfolg der Transplantation nach Einschätzung unabhängiger Gutachter mit 50,9 % der Patienten mit einem günstigem Ergebnis höher, wenn dieser nach den Leitlinien des Global Consensus Papers bewertet wurde. Auch die Verbesserung des Grades der LSCD gemäß den Leitlinien des Global Consensus Papers war höher (60,9 %) als die nach der Quadranten-Methode bestimmte Rate (nach Einschätzung der unabhängigen Gutachter erfuhren 57,8 % der Patienten eine Verringerung des Grades der oberflächlichen Neovaskularisation der Hornhaut). Bei der Abschlussuntersuchung wiesen 82 % der Patienten keine Epitheldefekte auf, 49,2 % hatten eine normale Limbushyperämie und 44,3 % eine normale Hornhautempfindlichkeit. Die seit langem bestehenden LSCD-Symptome verbesserten sich. 75,4 % der Patienten empfanden kein Brennen mehr und 78,7 % berichteten, dass sie keine Schmerzen mehr hatten. Das allgemeine Sehvermögen verbesserte sich zu allen Zeitpunkten statistisch signifikant (p < 0,001), während der allgemeine Gesundheitszustand insgesamt erhalten blieb.

Patienten mit erfolgreicher Holoclar-Transplantation am Ende der HOLOCORE-Studie (Ergebnis ein Jahr nach der Holoclar-Implantation) nahmen an der HOLOCORE-FU-Studie teil, um die langfristige Sicherheit und Verträglichkeit der Holoclar-Implantation zu ermitteln und den Nutzen bis zu sechs Jahre nach der Behandlung zu bestätigen. Die Wirksamkeit blieb während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums erhalten, mit einem Minimum von 60,0 % Erfolg ein Jahr nach der Transplantation (entspricht Tag 1 der HOLOCOREFU-Studie) und einem Maximum von 100 % sechs Jahre nach der Transplantation (Tag 1 800 der HOLOCORE-FU-Studie). Für die Bewertung der langfristigen Sicherheit und Verträglichkeit wurden die unerwünschten Ereignisse für Haupt- und der Follow-Up-Studien zusammengefasst, um die Identifizierung potenzieller Sicherheitsprobleme auch über einen langen Zeitraum zu gewährleisten. In der Follow-Up-Studie trat kein neues schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf; es wurde ein Fall von Hornhauttrübung im Zusammenhang mit Holoclar gemeldet. Darüber hinaus zeigten Patienten, die sich einer Keratoplastik unterzogen hatten, zwei Jahre nach der Holoclar-Implantation eine erfolgreiche Hornhauttransplantation: 85,7 % (n/N = 12/14) bei der Bewertung nach der Quadranten-Methode und 93,3 % (n/N =14/15), wenn der Erfolg auf der klinischen Gesamtbeurteilung des Gutachters beruhte. Die Studienergebnisse zeigen auch die Synergie zwischen ACLSCT mit Holoclar und Keratoplastik bei der Behandlung von LSCD. Ältere Patienten In die Studie HLSTM01 wurden insgesamt sieben Patienten (6,7 % der Studienpopulation) aufgenommen, die bei der Eingangsuntersuchung 65 Jahre oder älter waren. Sieben Patienten (24,1 %) wurden ursprünglich in die Studie HLSTM02 aufgenommen und 6 Patienten (8,2 %) wurden in die HOLOCORE-Studie eingeschlossen. Trotz der begrenzten Anzahl der Studienteilnehmer, zeigen die Daten dieser Studien eine Erfolgsquote und Wirksamkeit vergleichbar mit der, die bei den behandelten Patienten insgesamt festgestellt wurde. Die in der HOLOCORE-FU-Studie gesammelten Langzeitdaten bestätigten die Sicherheit von Holoclar, da keine damit verbundenen unerwünschten Ereignisse auftraten und die Wirksamkeitsrate beibehalten wurde. Zwei von 4 Patienten, die in der Follow-Up-Studie beobachtet wurden, hatten ein erfolgreiches Ergebnis: Bei einem Pateinten blieb der Zustand wie in der HOLOCORE-Studie erhalten und bei einem Patienten wurde erfolgreich eine Keratoplastik durchgeführt. Von den beiden anderen Patienten, bei denen die Messung der CNV nach der Quadranten-Methode zu einem Misserfolg führte, wurde einer nach der klinischen Beurteilung des Gutachters als erfolgreich eingestuft, so dass die Erfolgsquote nach der Beurteilung des Prüfers insgesamt 75 % betrug. Kinder und Jugendliche An den Studien HLSTM01 und HLSTM02 nahmen insgesamt fünf Patienten im Alter von 8 – 17 Jahren teil. Das Profil der Nebenwirkungen bei diesen pädiatrischen Patienten unterschied sich nicht von dem der erwachsenen Patienten. An der HOLOCORE-Studie nahmen 4 Patienten im Alter von 6 bis 13 Jahren teil (2 Jungen und 2 Mädchen). Diese wenigen Patienten wurden nicht in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen, aber alle Parameter zeigten ein ähnliches Maß an Wirksamkeit, wie es bei den behandelten Patienten insgesamt beobachtet wurde. In der pädiatrischen Gruppe traten insgesamt 12 unerwünschte Ereignisse auf, von denen keines als schwerwiegend eingestuft wurde, 2 unerwünschte Ereignisse wurden als möglicherweise mit dem chirurgischen Verfahren zur Transplantation von Holoclar zusammenhängend eingestuft, jedoch nicht in Zusammenhang mit Holoclar selbst.

Die in der HOLOCORE-FU-Studie gesammelten Langzeitdaten zu den beiden in die Studie einbezogenen pädiatrischen Patienten (6 und 13 Jahre) bestätigten die Sicherheit von Holoclar, da keine damit verbundenen unerwünschten Ereignisse auftraten. Der Wirksamkeitsendpunkt wurde bei diesen Patienten nicht erreicht, was das negative Ergebnis der HOLOCORE-Studie für sie bei der 1Jahres-Nachbeobachtung bestätigt. Zu den beiden anderen in der HOLOCORE-Studie behandelten Kindern, die nach einem Jahr ein erfolgreiches Ergebnis zeigten und nicht in die Follow-Up-Studie aufgenommen wurden, liegen keine Langzeitinformationen vor.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Das Arzneimittel wird lokal implantiert. Aufgrund der Beschaffenheit und der vorgesehenen klinischen Anwendung von Holoclar sind konventionelle pharmakokinetische Studien zur Resorption, Biotransformation und Elimination nicht geeignet. In der immunohistochemischen Analyse der Hornhaut von Keratoplastik-Patienten nach der Holoclar-Behandlung konnte gezeigt werden, dass die transplantierten Stammzellen eine Schicht stratifizierten Hornhautepithels bilden, die nicht in die Bindehaut oder darunter migriert oder in basale Augenstrukturen wächst.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Daten zur Sicherheit beschränkten sich auf In-vitro-Tests der Tumorigenität der menschlichen autologen Zellkulturen. Hierbei wurden der Karyotyp der Zellen, das adhäsionsfreie Zellwachstum (Zellwachstum in Weichagar) und die wachstumsfaktorabhängige Proliferation untersucht. In-vitro-Studien haben keinen Nachweis für verankerungsunabhängiges Wachstum, wachstumsfaktorunabhängige Proliferation, abnormalen Karyotyp oder Immortalisierung geliefert, was auf krebserregendes Potenzial hindeuten würde. Die Sicherheit von Holoclar ist durch die Ergebnisse der zwei retrospektiven klinischen Studien nachgewiesen worden. Konventionelle präklinische Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität gelten angesichts der Beschaffenheit und der vorgesehenen klinischen Anwendung des autologen Produkts aus adulten Zellen als nicht relevant.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Transportmedium (Dulbecco’s Modified Eagles Medium (DMEM), ergänzt mit L-Glutamin) Fibrinträger.

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine offiziellen Kompatibilitätsstudien mit Holoclar durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel in der Zeit nach der Operation solange nicht mit anderen Arzneimitteln zusammen angewendet werden, bis die Integrität des Hornhautepithels vollständig wiederhergestellt ist. Ausnahmen sind nicht topische Antibiotika zur Prophylaxe und Kortikosteroide in der Zeit unmittelbar nach dem Eingriff.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

36 Stunden. Holoclar muss innerhalb von höchstens 15 Minuten nach Öffnen der Umverpackung angewendet werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Bei 15 °C – 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Keiner Strahlung aussetzen (z. B. Röntgenstrahlen). Nicht sterilisieren. Die Umverpackung aus Stahl fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Verunreinigung durch Bakterien, Pilze und Viren zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die Anwendung oder die Implantation Holoclar wird als eine individuelle Behandlungsdosis in einem Behältnis mit Schraubverschluss bereitgestellt. Jedes Behältnis enthält 3,8 cm2 autologes menschliches Hornhautepithel, das auf einem Fibrinträger anhaftet und mit Transportmedium bedeckt ist. Das Behältnis befindet sich in einem sekundären Kunststoffbehältnis, das sich wiederum in einem verschlossenen sterilen Kunststoffbeutel befindet. Der verschlossene Beutel wird in eine nicht sterile Isolierbox für den Organtransport mit Temperaturüberwachung gelegt. Zuletzt wird die Isolierbox für den Transport in einen Beutel mit Schnellverschluss platziert. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels Holoclar muss innerhalb der Einrichtung in geschlossenen, bruchsicheren und auslaufsicheren Behältnissen transportiert werden. Dieses Arzneimittel enthält biologisches Material. Angehörige der Gesundheitsberufemüssen daher bei der Handhabung von Holoclar angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Schutzhandschuhe, Schutzkleidung und Augenschutz tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden. Holoclar ist ausschließlich zur autologen Anwendung bestimmt. Vor der Implantation muss die Identität des Patienten sorgfältig mit der Patienten-/Spenderkennung in den Versandpapieren und auf dem Arzneimittelbehältnis verglichen werden. Schütteln, Umdrehen oder andere mechanische Belastungen des Holoclar-Behältnisses sind zu vermeiden. Holoclar darf nicht sterilisiert werden. Das Behältnis und der Verschluss sollten einer sorgfältigen Sichtprüfung auf Schäden unterzogen werden. Wenn die Umverpackung von Holoclar beschädigt ist, das Erscheinungsbild des Arzneimittels beeinträchtigt ist und/ oder Partikel sichtbar sind, darf das Arzneimittel nicht verwendet und muss an den Hersteller zurückgegeben werden. Wenn die in der Isolierbox gemessene Temperatur von den Lagerungsbedingungen abweicht, wenden Sie sich an den Hersteller. Siehe Schulungsunterlagen für weitere Informationen. Im Falle einer versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen Eine versehentliche Exposition gegenüber Holoclar muss vermieden werden. Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Holoclar in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden. Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimittels

Das Arzneimittel enthält potenziell infiziertes biologisches Material. Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit Holoclar in Kontakt gekommen ist (feste und flüssige Abfälle), sind gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Holostem s.r.l. Via Glauco Gottardi 100 41125 Modena Italien Telefon: +39 059 2058070 Telefax: +39 059 2058115

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/14/987/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 17/02/2015 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22/02/2024

10. STAND DER INFORMATION

<{MM.JJJJ}> Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.