GoResp Digihaler (previously Budesonide/Formoterol Teva Pharma B.V.) – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

GoResp Digihaler 160 Mikrogramm/4,5 Mikrogramm Pulver zur Inhalation

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede abgegebene Dosis (die Dosis, die das Mundstück verlässt) enthält 160 Mikrogramm Budesonid und 4,5 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.). Dies entspricht einer abgemessenen Dosis von 200 Mikrogramm Budesonid und 6 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Dosis enthält ungefähr 5 Milligramm Lactose (als Monohydrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Inhalation Weißes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

GoResp Digihaler wird nur bei Erwachsenen ab 18 Jahren angewendet. Asthma GoResp Digihaler ist angezeigt für die regelmäßige Behandlung von Asthma, wenn die Anwendung eines inhalativen Kortikosteroids und eines lang wirksamen β2-Adrenozeptor-Agonisten in Kombination angezeigt ist: - bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und kurz wirksamen β2-AdrenozeptorAgonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind oder - bei Patienten, die bereits mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen β2-AdrenozeptorAgonisten in Kombination ausreichend eingestellt sind. Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) Symptomatische Behandlung von Patienten mit COPD mit einer forcierten Einsekundenkapazität (FEV1) < 70 % des vorhergesagten Normwertes (nach Bronchodilatation) und wiederholten Exazerbationen in der Vorgeschichte, die trotz einer regelmäßigen Therapie mit lang wirksamen Bronchodilatatoren erhebliche Symptome aufweisen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Asthma Dieses Arzneimittel ist nicht für die initiale Behandlung von Asthma bestimmt. Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat ist keine angemessene Behandlung bei erwachsenen Patienten, die nur an leichtem Asthma leiden. Die Dosierung dieses Arzneimittels erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. Dies sollte nicht nur zu Beginn der Behandlung mit Kombinationsarzneimitteln beachtet werden, sondern auch bei Anpassungen der Erhaltungsdosis. Wenn ein Patient Dosiskombinationen benötigt, die nicht mit dem Kombinationspräparat zur Verfügung stehen, sollten geeignete Dosierungen eines β2-Adrenozeptor-Agonisten und/oder eines Kortikosteroids in separaten Inhalatoren verordnet werden. Wenn die Asthma-Symptome unter Kontrolle gebracht wurden, kann versucht werden, die Dosis von Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat graduell zu verringern. Patienten sollten in regelmäßigen Abständen erneut ärztlich untersucht werden, damit die Dosis dieses Arzneimittels optimal bleibt. Die Dosis muss auf die niedrigste Dosis eingestellt werden, mit der eine effektive Kontrolle der Symptome erreicht wird. Sollte es erforderlich sein, bis zu einer geringeren Dosisstärke zu titrieren, als es mit GoResp Digihaler möglich ist, ist der Wechsel zu einem alternativen Kombinationspräparat mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat, das eine geringere Dosis des inhalativen Kortikosteroids enthält, erforderlich. In Fällen, in denen eine langfristige Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung erreicht wird, könnte der nächste Schritt darin bestehen, die alleinige Anwendung eines inhalativen Kortikosteroids zu versuchen. Wird durch die übliche zweimal tägliche Dosierung mit einem Arzneimittel geringerer Stärke eine Kontrolle der Symptome erreicht, könnte eine Dosisreduktion auf die niedrigste wirksame Dosis auch einschließen, dass eine Dosierung einmal täglich gegeben werden kann, sofern nach ärztlichem Ermessen ein lang wirksamer Bronchodilatator (statt eines inhalativen Kortikosteroids allein) zur Symptomkontrolle weiterhin benötigt wird. Für GoResp Digihaler gibt es zwei Therapieansätze: Erhaltungstherapie sowie Erhaltungs- und Bedarfstherapie. Erhaltungstherapie GoResp Digihaler wird als regelmäßige Erhaltungstherapie mit einem separaten, schnell wirksamen Bronchodilatator-Inhalator für den Notfall eingesetzt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatator für die Notfallmedikation jederzeit griffbereit zu haben. Die empfohlene Dosis für Erwachsene (ab 18 Jahren) beträgt 1–2 Inhalation(en) zweimal täglich. Bei manchen Patienten können bis zu maximal 4 Inhalationen zweimal täglich erforderlich sein. Der zunehmende Gebrauch eines zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatators lässt auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung schließen, was eine erneute Beurteilung der Asthmatherapie notwendig macht.

Erhaltungs- und Bedarfstherapie GoResp Digihaler wird als regelmäßige Erhaltungstherapie und nach Bedarf zur Symptomkontrolle eingesetzt. Die Patienten wenden eine tägliche Erhaltungsdosis GoResp Digihaler an und zusätzlich dieses Arzneimittel nach Bedarf, zur Kontrolle ihrer Symptome. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, für den Notfall GoResp Digihaler immer bei sich zu haben. Bei Patienten, die GoResp Digihaler als Bedarfstherapie anwenden, sollte der Arzt die präventive Anwendung dieses Arzneimittels bei einer Bronchokonstriktion, die durch ein Allergen oder körperliche Anstrengung ausgelöst wurde, mit dem Patienten besprechen; bei den Anwendungsempfehlungen sollte die Häufigkeit eines solchen Bedarfsfalls berücksichtigt werden. Wird häufig ein Bronchodilatator benötigt, ohne dass eine entsprechende Notwendigkeit zur Anwendung höherer Dosen von inhalativen Kortikosteroiden besteht, sollte eine andere Bedarfstherapie angewendet werden. Die Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat sollte besonders bei folgenden Patienten in Erwägung gezogen werden: • Patienten mit unzureichender Asthmakontrolle und häufigem Bedarf eines Arzneimittels zur Entlastung • Patienten mit Asthmaexazerbationen in der Vergangenheit, bei denen eine medizinische Intervention erforderlich war Bei Patienten, die häufig eine hohe Anzahl von Inhalationen mit diesem Arzneimittel nach Bedarf anwenden, ist eine engmaschige Überwachung hinsichtlich dosisbezogener Nebenwirkungen erforderlich. Die empfohlene Erhaltungsdosis für Erwachsene (ab 18 Jahren) beträgt 2 Inhalationen pro Tag, angewendet entweder als eine Inhalation morgens und eine abends oder als 2 Inhalationen entweder morgens oder abends. Bei manchen Patienten kann eine Erhaltungsdosis von 2 Inhalationen zweimal täglich angebracht sein. Die Patienten sollten entsprechend den Symptomen 1 zusätzliche Inhalation nach Bedarf anwenden. Wenn die Symptome nach einigen Minuten weiterhin vorhanden sind, sollte eine zusätzliche Inhalation angewendet werden. Zu einem Anwendungszeitpunkt dürfen nicht mehr als 6 Inhalationen angewendet werden. Normalerweise ist eine tägliche Gesamtdosis von mehr als 8 Inhalationen nicht notwendig. Für einen begrenzten Zeitraum können jedoch auch bis zu 12 Inhalationen täglich angewendet werden. Patienten, die mehr als 8 Inhalationen täglich anwenden, sollte dringend geraten werden, ärztliche Beratung einzuholen. Sie sollten erneut untersucht und ihre Erhaltungstherapie sollte neu überdacht werden. COPD Die empfohlene Dosis für Erwachsene (ab 18 Jahren) beträgt 2 Inhalationen zweimal täglich. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Es sind keine Dosisanpassungen für ältere Patienten erforderlich. Nierenfunktionsstörung Es liegen keine Daten für die Anwendung einer fixen Dosis-Kombination von Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Ein Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Budesonid und Formoterol ist jedoch unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2) Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Daten für die Anwendung einer fixen Dosis-Kombination von Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Da Budesonid und Formoterol vorwiegend über den Leberstoffwechsel eliminiert werden, sind bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose erhöhte Serumspiegel zu erwarten. Daher sollten Patienten mit Lebererkrankungen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern im Alter von 12 Jahren und jünger sowie bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Dieses Arzneimittel wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, die jünger als 18 Jahre sind. Art der Anwendung Nur zur Inhalation. Digihaler ist ein atemaktivierter, durch inspiratorische Strömung angetriebener Inhalator mit integrierter Elektronik. Die Wirkstoffe werden in die Atemwege abgegeben, wenn der Patient durch das Mundstück einatmet. Die integrierte Elektronik hat keinen Einfluss auf die Zähl- oder Dosierungsfunktionalität des Inhalators. Für mäßig bis schwer asthmatische Patienten wurde gezeigt, dass diese eine ausreichende inspiratorische Durchflussrate entwickeln können, damit der Digihaler die therapeutische Dosis abgeben kann (siehe Abschnitt 5.1). Dieses Arzneimittel muss korrekt angewendet werden, um eine wirksame Behandlung zu erzielen. Daher sollten die Patienten angewiesen werden, die Packungsbeilage aufmerksam durchzulesen und die dort genau beschriebenen Anwendungshinweise sorgfältig zu befolgen. Die Anwendung von GoResp Digihaler erfolgt in drei Schritten: „Öffnen“, „Einatmen“ und „Schließen“, wie unten beschrieben. „Öffnen“: Halten Sie den Digihaler mit der Mundstückkappe nach unten und öffnen Sie die Mundstückkappe, indem Sie sie nach unten klappen, bis sie vollständig geöffnet ist, was durch einen hörbaren Klick angezeigt wird. „Einatmen“: Nehmen Sie das Mundstück zwischen die Zähne und schließen Sie die Lippen um das Mundstück. Sie dürfen nicht auf das Mundstück des Inhalators beißen. Atmen Sie dann tief und kräftig durch das Mundstück ein. Nehmen Sie den Digihaler aus dem Mund und halten Sie den Atem für 10 Sekunden oder so lange, wie es für Sie angenehm ist, an. „Schließen“: Atmen Sie sanft aus und schließen Sie die Mundstückkappe. Es ist wichtig, dass die Patienten angewiesen werden, die Mundstückkappe nach einer Inhalation wieder zu schließen. Außerdem ist es wichtig, die Patienten darauf hinzuweisen, den Inhalator vor dem Gebrauch nicht zu schütteln, nicht durch den Inhalator auszuatmen und die Lufteinlässe nicht zu verdecken, wenn Sie sich auf den Schritt „Einatmen“ vorbereiten. Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, nach dem Inhalieren ihren Mund mit Wasser auszuspülen (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund des sonstigen Bestandteils Lactose kann den Patienten beim Gebrauch dieses Arzneimittels ein Geschmack auffallen.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass der Inhalator nicht in Wasser getaucht werden darf. Informationen für Patienten, welche die Digihaler-App nutzen Durch Scannen des QR-Codes, der sich auf der Oberseite des Inhalators befindet, kann der Digihaler an die Digihaler-App gekoppelt werden. Diese App ermöglicht es den Patienten, Nutzungsdaten zum Inhalator zu prüfen und zu überwachen und Erinnerungen für die Behandlung einzurichten. Für die Anwendung des Arzneimittels beim Patienten muss der Inhalator nicht mit der Digihaler-App verbunden sein. Die im Inhalator integrierte Elektronik und die App steuern nicht die Abgabe des Arzneimittels und haben auch keinen Einfluss darauf. Die App soll nicht als Ersatz für die Beratung durch einen Arzt oder medizinisches Fachpersonal dienen. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass sie ihre verordnete Behandlung nicht aufgrund von Informationen aus der App ändern dürfen; sie sollten sich stets an ihren Arzt oder medizinisches Fachpersonal wenden. Genauere Anweisungen zur Anwendung des digitalen Inhalators mit der App sind der Gebrauchsanweisung innerhalb der App zu entnehmen.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hinweise zur Dosierung Die Patienten müssen regelmäßig von ihrem Arzt untersucht werden, um die optimale GoResp Digihaler-Dosis sicherzustellen. Die Dosis sollte auf die geringste Dosis, bei der eine wirksame Kontrolle der Symptome gewährleistet ist, titriert werden. Sobald die Asthma-Symptome unter Kontrolle sind, kann erwogen werden, die Dosis dieser Behandlung schrittweise zu reduzieren. Wenn es angebracht ist, die Dosis auf eine geringere Stärke zu titrieren, als mit GoResp Digihaler verfügbar ist, ist ein Wechsel auf eine alternative Festdosiskombination Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat, welche eine geringere Dosis des inhalierten Kortikosteroids enthält, notwendig. Bei einer Verringerung der Dosis ist eine regelmäßige Kontrolle der Patienten erforderlich. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, ihren Inhalator für den Notfall jederzeit griffbereit zu haben: entweder GoResp Digihaler (bei Asthma-Patienten, die dieses Arzneimittel für die Erhaltungs- und Bedarfstherapie anwenden) oder einen zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatator (bei Asthma-Patienten, die dieses Arzneimittel nur für die Erhaltungstherapie anwenden). Es wird empfohlen, dass die Dosis schrittweise verringert wird, wenn die Behandlung beendet wird. Die Behandlung sollte nicht abrupt beendet werden. Ein vollständiges Absetzen der inhalativen Kortikosteroide sollte nicht in Betracht gezogen werden, es sei denn, dies ist vorübergehend zur Bestätigung einer Asthmadiagnose erforderlich. Die Patienten müssen darauf aufmerksam gemacht werden, ihre Erhaltungsdosis des Arzneimittels wie verordnet anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben. Es liegen keine Studien zur prophylaktischen Anwendung dieses Arzneimittels, z. B. vor einer körperlichen Anstrengung, vor. Die

Bedarfstherapie mit GoResp Digihaler sollte bei Symptomen erfolgen. Eine regelmäßige vorbeugende Anwendung, z. B. vor körperlichen Anstrengungen, ist jedoch nicht vorgesehen. Verschlechterung der Erkrankung Dieses Arzneimittel darf nicht zur Behandlung akuter Asthma-Symptome angewendet werden, bei denen ein schnell und kurz wirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Eine Therapie mit diesem Arzneimittel sollte bei Patienten nicht in einer Phase der Exazerbation begonnen werden oder wenn bei ihnen eine signifikante oder akute Verschlechterung des Asthmas vorliegt. Bei der Behandlung können schwere, asthmabezogene Nebenwirkungen und Exazerbationen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten gebeten werden, die Behandlung fortzuführen, aber medizinischen Rat zu suchen, wenn die Asthma-Symptome weiterhin unkontrollierbar sind oder sich nach Beginn der Anwendung dieses Arzneimittels verschlechtern. Wenn den Patienten die Behandlung unwirksam erscheint oder sie die höchste empfohlene Dosis überschreiten, muss ärztlicher Rat eingeholt werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung der Kontrolle von Asthma oder COPD ist potentiell lebensgefährlich und der Patient muss dringend medizinisch untersucht werden. In dieser Situation muss überlegt werden, ob eine intensivierte Therapie mit Kortikosteroiden, z. B. mit oralen Kortikosteroiden, oder, wenn eine Infektion vorliegt, eine antibiotische Behandlung notwendig ist. Systemische Wirkungen Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das Arzneimittel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verschrieben wird. Das Auftreten dieser Wirkungen ist jedoch unter der Inhalationsbehandlung viel unwahrscheinlicher als unter der Behandlung mit oralen Kortikosteroiden. Mögliche systemische Wirkungen sind Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, Funktionsminderung der Nebennieren, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, verringerte Knochendichte, Katarakt und Glaukom. Zudem können psychologische Effekte oder Verhaltensstörungen einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzuständen, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern) auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Sehstörung Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden sind Sehstörungen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden. Es ist daher wichtig, dass der Patient regelmäßig untersucht wird und die Dosis des inhalativen Kortikosteroids auf die geringste Dosis titriert wird, bei der eine wirksame Kontrolle des Asthmas gewährleistet ist. Auswirkungen auf die Knochendichte Potenzielle Effekte auf die Knochendichte sollten vor allem bei Patienten, die mit hohen Dosen über einen längeren Zeitraum behandelt werden und zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose haben, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8). Langzeitstudien mit Erwachsenen, die eine mittlere Tagesdosis von 800 Mikrogramm Budesonid (im Behältnis abgemessene Dosis) inhalierten, ergaben keine signifikanten Wirkungen auf die Knochendichte. Es liegen keine Informationen bezüglich der Effekte von FestdosisKombinationstherapie mit Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat bei höheren Dosen vor.

Nebennierenfunktion Eine Behandlung mit zusätzlichen systemischen Steroiden oder Budesonid zur Inhalation sollte nicht abrupt abgebrochen werden. Eine länger andauernde Behandlung mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide, insbesondere mit Dosen, die über die empfohlene Dosierung hinausgehen, führt möglicherweise auch zu einer klinisch relevanten Funktionsminderung der Nebennieren (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb sollte die zusätzliche Gabe von systemischen Kortikoiden während Stresssituationen, wie bei schwerwiegenden Infektionen oder vor einer anstehenden Operation, in Erwägung gezogen werden. Eine rasche Reduktion der Steroiddosis kann eine akute Nebenniereninsuffizienz verursachen. Die Symptome und Anzeichen, die bei einer akuten Nebenniereninsuffizienz auftreten können, sind etwas unspezifisch, können aber Anorexie, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Bewusstseinstrübung, Krämpfe, Hypotonie und Hypoglykämie umfassen. Paradoxer Bronchospasmus Nach der Anwendung kann ein paradoxer Bronchospasmus mit sofortiger Verstärkung von Keuchen und Kurzatmigkeit auftreten. Wenn beim Patienten ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, muss die Behandlung mit diesem Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der Patient muss untersucht und, falls notwendig, muss eine Alternativtherapie eingeleitet werden. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf die Inhalation eines schnell wirksamen Bronchodilatators an und sollte umgehend behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8). Umstellung von oraler Therapie Wenn es einen Anhaltspunkt dafür gibt, dass die Nebennierenfunktion durch eine vorhergehende systemische Steroidtherapie eingeschränkt ist, sollten Patienten nur mit Vorsicht auf FestdosisKombinationstherapie mit Budesonid/Formoterolfumarat umgestellt werden. Eine Inhalationstherapie mit Budesonid hat den Vorteil, dass normalerweise der Bedarf an oralen Steroiden vermindert ist. Bei Patienten, die von oralen Steroiden auf eine Inhalationstherapie umgestellt werden, kann jedoch über einen längeren Zeitraum das Risiko einer eingeschränkten adrenalen Reserve bestehen bleiben. Eine Erholung nach Beendigung der oralen Steroidtherapie kann erhebliche Zeit in Anspruch nehmen. Deshalb besteht bei Patienten, die einer Behandlung mit oralen Steroiden bedurften und die auf eine Behandlung mit inhalativem Budesonid umgestellt werden, möglicherweise weiterhin über eine beträchtliche Zeit das Risiko einer eingeschränkten Nebennierenfunktion. Unter diesen Umständen sollte die Funktion der Hypothalamus-HypophysenNebennieren-(HHN)-Achse regelmäßig überwacht werden. Während der Umstellung von der oralen Therapie auf eine Festdosis-Kombinationstherapie mit Budesonid/Formoterolfumarat ist generell eine geringere systemische Steroidwirkung zu erwarten; dies führt möglicherweise zum Auftreten von allergischen oder arthritischen Symptomen wie Rhinitis, Ekzemen sowie Muskel- und Gelenkschmerzen. Gegen diese Beschwerden sollte eine spezielle Therapie eingeleitet werden. Sollten in seltenen Fällen Symptome wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auftreten, sollte eine allgemein unzureichende Glukokortikosteroidwirkung in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist mitunter eine zeitweilige Erhöhung der Dosis von oral verabreichten Glukokortikosteroiden notwendig. Orale Infektionen Eine oropharyngeale Candida-Infektion resultiert aus der Ablagerung des Wirkstoffs (Budesonid). Um das Risiko einer oropharyngealen Candida-Infektion zu minimieren, sollte der Patient angewiesen werden, nach dem Inhalieren der Dosis seinen Mund mit Wasser auszuspülen. Wenn Soorbeläge im Mund-Rachen-Raum auftreten, sollte der Patient den Mund auch nach den Inhalationen im Bedarfsfall mit Wasser ausspülen. Eine oropharyngeale Candida-Infektion spricht in der Regel auf eine topische

Behandlung mit Antimykotika an, ohne dass das inhalative Kortikosteroid abgesetzt werden muss (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). COPD-Population Es sind keine klinischen Studiendaten vorhanden zur Anwendung von GoResp Digihaler bei COPDPatienten mit einem FEV1 > 50 % des vorhergesagten Normwertes (vor Bronchodilatation) und einem FEV1 < 70 % des vorhergesagten Normwertes (nach Bronchodilatation) (siehe Abschnitt 5.1). Pneumonie Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhalten (siehe Abschnitt 4.8). Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden. Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide. Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden. Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Eine gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol, Ritonavir oder anderen starken CYP3A4-Hemmern sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn dies nicht möglich ist, sollte der zeitliche Abstand zwischen den Gaben der in Wechselwirkung stehenden Arzneimittel so groß wie möglich sein. Für Patienten, die einen starken CYP3A4-Hemmer anwenden, wird eine Festdosis-Kombination mit Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat nicht empfohlen. Vorsicht bei speziellen Erkrankungen Eine Festdosiskombination mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat ist bei Patienten mit Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Diabetes mellitus, unbehandelter Hypokaliämie, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, idiopathischer subvalvulärer Aortenstenose, schwerer Hypertonie, Aneurysmen oder anderen schweren kardiovaskulären Störungen wie ischämischer Herzerkrankung, Tachyarrhythmie oder schwerer Herzinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit verlängertem QTc-Intervall. Formoterol kann selbst eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit offener oder geschlossener Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege sollten sowohl die Notwendigkeit einer Gabe als auch die Dosierung der inhalativen Kortikosteroide sehr sorgfältig überprüft werden. Bei diabetischen Patienten sollte eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle in Erwägung gezogen werden. β2-Adrenorezeptor-Agonisten Hohe Dosierungen eines β2-Adrenozeptor-Agonisten können zu einer möglicherweise schweren Hypokaliämie führen. Eine gleichzeitige Behandlung mit β2-Adrenozeptor-Agonisten und Arzneimitteln, die zu einer Hypokaliämie führen oder eine hypokaliämische Wirkung erhöhen können,

wie z. B. Xanthinderivate, Steroide und Diuretika, kann die mögliche hypokaliämische Wirkung der Beta2-Adrenozeptor-Agonisten noch verstärken (siehe Abschnitt 4.5). Die Behandlung mit β2-Adrenozeptor-Agonisten kann zu einer erhöhten Konzentration von Insulin, freien Fettsäuren, Glycerol und Ketonkörpern im Blut führen. Besondere Vorsicht ist daher bei instabilem Asthma mit variablem Gebrauch an Bronchodilatatoren für die Notfallmedikation geboten. Außerdem gilt besondere Vorsicht bei Patienten mit akutem schwerem Asthma, da das damit verbundene Risiko durch eine Hypoxie erhöht werden kann, sowie unter anderen Bedingungen, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer Hypokaliämie zunimmt. Unter diesen Umständen wird die regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels empfohlen. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. 4.5

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen Da starke CYP3A4-Hemmer (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und HIV-Proteasehemmer) den Plasmaspiegel von Budesonid wahrscheinlich deutlich erhöhen, sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Wenn dies nicht möglich ist, sollte der zeitliche Abstand zwischen den Gaben des Hemmstoffs und Budesonid so groß wie möglich sein (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten, die einen starken CYP3A4Hemmer anwenden, wird eine Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit einer Festdosiskombination mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat nicht empfohlen. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 200 mg einmal täglich, erhöhte den Plasmaspiegel des begleitend oral verabreichten Budesonids (Einzeldosis 3 mg) durchschnittlich um ein Sechsfaches. Wenn Ketoconazol 12 Stunden nach Budesonid verabreicht wurde, lag die durchschnittliche Konzentrationserhöhung nur beim Dreifachen. Dadurch zeigt sich, dass unterschiedliche Verabreichungszeiten den Plasmaspiegel verringern können. Begrenzte Daten über diese Wechselwirkung von hochdosiertem inhaliertem Budesonid weisen darauf hin, dass deutliche Anstiege des Plasmaspiegels (durchschnittlich um das Vierfache) auftreten können, wenn Itraconazol, 200 mg einmal täglich, begleitend zu inhaliertem Budesonid (Einzeldosis von 1.000 Mikrogramm) verabreicht wird. Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren einschließlich cobicistathaltiger Produkte ist mit einem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Cortikosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidnebenwirkungen überwacht werden. Pharmakodynamische Wechselwirkungen β-adrenerge Blocker können die Wirkung von Formoterol schwächen oder hemmen. Eine Festdosiskombination mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat sollte daher nicht gemeinsam mit Beta-adrenergen Blockern (inklusive Augentropfen) gegeben werden, solange keine zwingenden Gründe dafür vorliegen. Begleittherapien mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Phenothiazinen, Antihistaminika (Terfenadin) und trizyklischen Antidepressiva können das QTc-Intervall verlängern und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen.

Zusätzlich können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber β2Sympathomimetika beeinträchtigen. Begleittherapien mit Monoaminoxidase-Hemmern, inklusive Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften, wie Furazolidon und Procarbazin, können zu hypertensiven Reaktionen führen. Für Patienten, die begleitend Anästhetika mit halogenierten Kohlenwasserstoffen erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien. Die begleitende Anwendung anderer β-adrenerger und anticholinerger Arzneimittel kann potentiell eine zusätzliche bronchienerweiternde Wirkung haben. Eine Hypokaliämie kann bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden behandelt werden, die Neigung zu Arrhythmien erhöhen. Die Therapie mit β2-Adrenozeptor-Agonisten kann zu einer Hypokaliämie führen, die durch die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Kortikosteroiden und Diuretika verstärkt werden kann (siehe Abschnitt 4.4). Es konnte nicht beobachtet werden, dass Budesonid und Formoterol mit irgendeinem anderen Arzneimittel, das zur Behandlung von Asthma anwendet wird, Wechselwirkungen hervorrufen. Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften für eine Festdosiskombination mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat oder die gleichzeitige Behandlung mit Formoterol und Budesonid vor. Daten einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Ratten ergaben keine Hinweise auf zusätzliche Effekte durch die Kombination. Zur Anwendung von Formoterol bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität löste Formoterol bei sehr hohen systemischen ExpositionsSpiegeln Nebenwirkungen aus (siehe Abschnitt 5.3). Daten von ca. 2 000 exponierten Schwangerschaften deuten nicht auf ein erhöhtes teratogenes Risiko im Zusammenhang mit inhaliertem Budesonid hin. Es wurde gezeigt, dass Glukokortikosteroide in Tierstudien Missbildungen verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Dies ist aber wahrscheinlich für den Menschen in den empfohlenen Dosierungen nicht von Bedeutung. Tierstudien haben ebenfalls gezeigt, dass ein Übermaß an pränatalen Glukokortikosteroiden bei einer Exposition unterhalb des teratogenen Dosisbereichs zu einem erhöhten Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Erwachsenenalter und zu einer bleibenden Veränderung der Glukokortikoidrezeptordichte, des Neurotransmitterumsatzes und des Verhaltens beiträgt. Während der Schwangerschaft sollte eine Festdosiskombination mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis an Budesonid eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Kontrolle der Asthmasymptome zu gewährleisten. Stillzeit

Budesonid/Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei Anwendung therapeutischer Dosen sind jedoch keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder behandelter Frauen zu erwarten. Es ist nicht bekannt, ob Formoterol/Metabolite beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten sind kleine Mengen an Formoterol in der Muttermilch nachgewiesen worden. Die Anwendung einer Festdosiskombination mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat bei stillenden Müttern sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen der Therapie für die Frau größer ist als jedes mögliche Risiko für das gestillte Neugeborene/Säugling. Fertilität Hinsichtlich eines potenziellen Effekts von Budesonid auf die Fertilität sind keine Daten vorhanden. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Formoterol haben bei hoher systemischer Exposition eine etwas reduzierte Fertilität bei männlichen Ratten gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Da dieses Arzneimittel sowohl Budesonid als auch Formoterol enthält, können die für diese Substanzen bekannten Nebenwirkungen in gleicher Art und Weise auftreten. Bei gleichzeitiger Anwendung der beiden Substanzen war die Nebenwirkungsrate nicht erhöht. Häufige Nebenwirkungen, die hauptsächlich auf die Therapie mit β2-Adrenozeptor-Agonisten zurückzuführen sind, bestehen in Tremor und Palpitationen. Häufige Nebenwirkungen, die hauptsächlich auf die Kortikosteroidtherapie zurückzuführen sind, bestehen in Candida-Infektionen des Oropharynx, Pneumonie, leichter Rachenreizung, Husten und Dysphonie einschließlich Heiserkeit. Eine häufige Nebenwirkung, die sowohl auf Budesonid als auch auf Formoterol zurückzuführen sein kann, besteht in Kopfschmerzen. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Im Folgenden sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, die mit Budesonid oder Formoterol zusammenhängen (siehe Tabelle 1). Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Sehr selten (< 1/10 000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 1 Nebenwirkungen Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit Häufig

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten

Unerwünschte Reaktion Candida-Infektionen des Oropharynx1,2, Pneumonie (bei COPD-Patienten) 1,2 Sofortige und verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Exanthem, Urtikaria, Pruritus, Dermatitis, Angioödem und anaphylaktische Reaktion Cushing-Syndrom1,2, Nebennierensuppression1,2, Wachstumsverzögerung1,2, Verringerung der Knochendichte1,2 Hypokaliämie1,3

Selten

Selten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten

Hyperglykämie1,3

Gelegentlich

Aggression1,2, psychomotorische Hyperaktivität1,2, Angst1,2, Schlafstörungen1,2 Depression1,2, Verhaltensänderungen (vorrangig bei Kindern)1,2 Kopfschmerzen, Tremor3 Schwindel3 Geschmacksstörungen3 Verschwommenes Sehen1,2 Katarakt1,2, Glaukom1,2 Palpitationen3 Tachykardie3 Herzrhythmusstörungen3, z. B. Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen Angina pectoris3 QTc-Intervall-Verlängerung1,3 Blutdruckschwankungen3 Leichte Reizungen im Rachen2, Husten2, Dysphonie einschließlich Heiserkeit2 Bronchospasmus Paradoxer Bronchospasmus1 Übelkeit

Sehr selten Erkrankungen des Nervensystems

Augenerkrankungen

Herzerkrankungen

Häufig Gelegentlich Sehr selten Gelegentlich Sehr selten Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten

Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten Häufig

Selten Sehr selten Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut Gelegentlich Blutergüsse2 und des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Gelegentlich Muskelkrämpfe Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4 Nebenwirkung hauptsächlich auf Budesonid zurückzuführen Nebenwirkung hauptsächlich auf Formoterol zurückzuführen Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Systemische Wirkungen Es können systemische Auswirkungen von inhalativen Kortikosteroiden auftreten, besonders wenn hohe Dosen über längere Zeiträume verschrieben werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass diese Auswirkungen auftreten, ist geringer als bei der Einnahme oraler Kortikosteroide. Zu den möglichen systemischen Auswirkungen gehören: Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Verringerung der Knochenmineraldichte, Katarakt und Glaukom. Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und Beeinträchtigung der Anpassung an Stresssituationen können auch auftreten. Die Wirkungen sind von der Dosis, Expositionszeit, begleitenden und vorhergehenden Exposition mit Steroiden sowie der individuellen Empfindlichkeit abhängig (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Eine Überdosis Formoterol würde wahrscheinlich Auswirkungen nach sich ziehen, die für β2Adrenozeptor-Agonisten typisch sind: Tremor, Kopfschmerzen, Palpitationen. Die berichteten Symptome einzelner Fälle sind Tachykardie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, verlängertes QTcIntervall, Arrhythmie, Übelkeit und Erbrechen. Unter Umständen ist eine unterstützende und symptomatische Behandlung angezeigt. Bei Patienten mit akuter bronchialer Obstruktion ergab eine innerhalb von 3 Stunden verabreichte Dosis von 90 Mikrogramm keinen Grund für Sicherheitsbedenken. Bei einer akuten Überdosis mit Budesonid und selbst bei übermäßigen Dosen wird kein klinisches Problem erwartet. Bei einer chronischen Einnahme von übermäßigen Dosen können systemische Glukokortikosteroid-Wirkungen auftreten, wie z. B. Hyperkortizismus und Nebennierensuppression. Wenn die Behandlung aufgrund einer Überdosis mit der Formoterol-Komponente des Arzneimittels abgesetzt werden muss, muss eine angemessene Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen; Sympathomimetika in Kombination mit Kortikosteroiden oder anderen Mitteln, exkl. Anticholinergika, ATC-Code: R03AK07 Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen Dieses Arzneimittel enthält Formoterol und Budesonid, die über unterschiedliche Wirkmechanismen verfügen und zuträgliche Wirkungen hinsichtlich einer Verringerung von Asthmaexazerbationen aufweisen. Die speziellen Eigenschaften von Budesonid und Formoterol ermöglichen die Verwendung einer Kombination entweder als Erhaltungs- und Bedarfstherapie oder als Erhaltungstherapie bei Asthma. Budesonid Budesonid ist ein Glukokortikosteroid, das bei Inhalation eine dosisabhängige, entzündungshemmende Wirkung in den Luftwegen hat, was zu geringeren Symptomen und selteneren Asthmaexazerbationen führt. Inhalatives Budesonid ruft weniger schwere Nebenwirkungen hervor als systemische Kortikosteroide. Der genaue Mechanismus, der für die entzündungshemmende Wirkung von Glukokortikosteroiden verantwortlich ist, ist unbekannt. Formoterol Formoterol ist ein selektiver β2-Adrenozeptor-Agonist, der bei Inhalation zu einer schnellen und lange wirksamen Entspannung der bronchialen glatten Muskulatur bei Patienten mit reversibler Atemwegsobstruktion führt. Die bronchienerweiternde Wirkung ist dosisabhängig und setzt innerhalb von 1–3 Minuten ein. Die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden nach einer einzelnen Dosis.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Asthma Erhaltungstherapie mit Budesonid und Formoterol Klinische Studien mit Erwachsenen haben gezeigt, dass die Zugabe von Formoterol zu Budesonid zu einer Verbesserung der Asthma-Symptome und Lungenfunktion sowie zu verringerten Exazerbationen führte. In zwei 12-wöchigen Studien war die Wirkung von Budesonid/Formoterol auf die Lungenfunktion vergleichbar mit der Wirkung einer freien Kombination aus Budesonid und Formoterol und übertraf die Wirkung von Budesonid allein. Alle Behandlungsarme wendeten einen kurz wirkenden β2Adrenozeptor-Agonisten nach Bedarf an. Über den Zeitraum gab es kein Anzeichen einer Abschwächung der anti-asthmatischen Wirkung. Es wurden zwei 12-wöchige Studien durchgeführt, in denen 265 Kinder im Alter zwischen 6 und 11 Jahren mit einer Erhaltungsdosis Budesonid/Formoterol (2 Inhalationen von 80 Mikrogramm, 4,5 Mikrogramm/Inhalation zweimal täglich) und je nach Bedarf einem kurzfristig wirkenden β2Adrenozeptor-Agonisten behandelt wurden. In beiden Studien verbesserte sich die Lungenfunktion und die Behandlung wurde im Vergleich zur entsprechenden Dosis Budesonid allein gut vertragen (siehe Abschnitt 4.2). Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Budesonid und Formoterol Insgesamt nahmen 12 076 Asthmapatienten an 5 doppelblinden, klinischen Studien für 6 bis 12 Monate teil (4 447 wurden durch Randomisierung einer Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Budesonid/Formoterol zugewiesen). Die Patienten mussten symptomatisch sein, trotz der Verwendung von inhalierten Glukokortikosteroiden. Die Budesonid/Formoterol Erhaltungs- und Bedarfstherapie sorgte für statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verringerungen bei schweren Exazerbationen in allen Vergleichen in allen 5 Studien. Dazu gehörte ein Vergleich mit Budesonid/Formoterol bei höheren Erhaltungsdosen mit Terbutalin als Bedarfstherapie (Studie 735) und Budesonid/Formoterol bei gleicher Erhaltungsdosis mit entweder Formoterol oder Terbutalin als Bedarfstherapie (Studie 734) (siehe Tabelle 2). In Studie 735 waren Lungenfunktion, Symptomkontrolle und Anwendung der Bedarfstherapie in allen Behandlungsgruppen ähnlich. In Studie 734 waren Symptome und Bedarfstherapie reduziert und Lungenfunktion verbessert, verglichen mit beiden Vergleichsbehandlungen. In den kombinierten 5 Studien wendeten die Patienten, die eine Budesonid/Formoterol Erhaltungs- und Bedarfstherapie erhielten, im Durchschnitt an 57 % der Behandlungstage keine Bedarfsinhalationen an. Es gab über den Zeitraum keine Anzeichen der Entwicklung einer Toleranz. Tabelle 2 Übersicht von schweren Exazerbationen in klinischen Studien StudienNr. Dauer

Behandlungsgruppen

N

Studie 735 6 Monate

Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat 160/4,5 µg zweimal täglich + nach Bedarf Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat 320/9 µg zweimal täglich + Terbutalin 0,4 mg nach Bedarf Salmeterol/Fluticason 2 x 25/125 µg zweimal täglich + Terbutalin 0,4 mg nach Bedarf

Schwere Exazerbationena EreigEreignisse/ nisse Patientenjahr 0,23b

0,32

0,38

a b

StudienNr. Dauer

Behandlungsgruppen

N

Studie 734 12 Monate

Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat 160/4,5 µg zweimal täglich + nach Bedarf Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat 160/4,5 µg zweimal täglich + Formoterol 4,5 µg nach Bedarf Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat 160/4,5 µg zweimal täglich + Terbutalin 0,4 mg nach Bedarf

Schwere Exazerbationena EreigEreignisse/ nisse Patientenjahr 0,19b

0,29

0,37

Stationäre/Notfallbehandlung oder Behandlung mit oralen Steroiden Verringerung der Exazerbationsrate ist statistisch signifikant (p-Wert < 0,01) bei beiden Vergleichen

In 2 anderen Studien mit Patienten, die medizinische Versorgung aufgrund akuter Asthma-Symptome aufsuchten, sorgte Budesonid/Formoterol für schnelle und wirksame Linderung der Bronchokonstriktion, ähnlich wie Salbutamol und Formoterol. COPD In zwei 12-monatigen Studien wurde die Wirkung auf die Lungenfunktion und die Exazerbationsrate (definiert als Behandlungen mit oralen Steroiden und/oder eine Behandlung mit Antibiotika und/oder stationärer Krankenhausaufenthalt) bei Patienten mit schwerer COPD untersucht. Der mediane FEV1Wert lag bei Studieneinschluss bei 36 % vom vorhergesagten Normwert. Die durchschnittliche Anzahl an Exazerbationen pro Jahr (wie oben definiert) wurde mit Budesonid/Formoterol im Vergleich zur Behandlung mit Formoterol allein oder Placebo signifikant verringert (durchschnittliche Rate von 1,4 im Vergleich zu 1,8–1,9 in der Placebo/Formoterol-Gruppe). Die durchschnittliche Anzahl an Tagen, die ein Patient orale Kortikosteroide in den 12 Monaten einnahm, verringerte sich in der Budesonid/Formoterol-Gruppe leicht (7–8 Tage/Patient/Jahr im Vergleich zu 11–12 und 9–12 Tagen in den Placebo- bzw. Formoterol-Gruppen). Hinsichtlich der Änderungen bei Lungenfunktionsparametern, z. B. FEV1, war Budesonid/Formoterol der Behandlung mit Formoterol allein nicht überlegen. Höchste inspiratorische Durchflussrate durch die Digihaler-Vorrichtung Es wurde eine randomisierte und offene Placebo-Studie mit Kindern und Jugendlichen mit Asthma (6– 17 Jahre alt), Erwachsenen mit Asthma (18–45 Jahre alt), Erwachsenen mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (> 50 Jahre alt) und mit gesunden Freiwilligen (18–45 Jahre alt) durchgeführt, um die höchste inspiratorische Durchflussrate (Peak Inspiratory Flow Rate, PIFR) und andere damit verbundene Parameter im Anschluss an die Inhalation aus einer Inhalator-Vorrichtung (mit einem Placebo) im Vergleich zur Inhalation aus einem bereits auf dem Markt erhältlichen Pulverinhalator mit Mehrfachdosierung (mit Placebo) zu ermitteln. Bei diesen Studienteilnehmern wurden außerdem die Auswirkungen der verstärkten Schulung über den Gebrauch der Inhalationstechnik mit dem Trockenpulver auf die Inhalationsgeschwindigkeit und das Volumen bewertet. Die Daten der Studie legen nahe, dass, unabhängig vom Alter und der zugrundeliegenden Schwere der Krankheit, Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit Asthma sowie Studienteilnehmer mit COPD in der Lage waren, inspiratorische Durchflussraten mit dem Inhalator zu entwickeln, die mit denen des auf dem Markt erhältlichen Pulverinhalators mit Mehrfachdosierung vergleichbar waren (siehe Abschnitt 4.2). Der durchschnittliche PIFR, den die Studienteilnehmer mit Asthma oder COPD erreichten, lag bei über 60 l/min. Es ist bekannt, dass bei solchen Flussraten beide fraglichen Geräte vergleichbare Lungendosen des Wirkstoffs abgaben. Bei sehr wenigen Patienten lag der PIFR unter 40 l/min und es gab keine Anzeichen von Häufungen entsprechend des Alters oder der Schwere der Krankheit.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Die Festdosis-Kombination von Budesonid und Formoterol sowie die entsprechenden Monopräparate waren hinsichtlich der systemischen Exposition von Budesonid bzw. Formoterol bioäquivalent. Ungeachtet dessen war nach Anwendung der Festdosis-Kombination, eine kleine Steigerung der Kortisolsuppression im Vergleich zu den Monopräparaten bemerkbar. Es wird davon ausgegangen, dass der Unterschied keinen Einfluss auf die klinische Sicherheit hat. Es gab keinen Nachweis einer pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Budesonid und Formoterol. Die pharmakokinetischen Parameter für die entsprechenden Wirkstoffe waren nach Anwendung von Budesonid und Formoterol als Monopräparate oder als Festdosis-Kombination vergleichbar. Für Budesonid war die Fläche unter der Kurve (AUC) etwas höher, die Resorptionsrate rascher und die maximale Plasmakonzentration nach Anwendung der Festdosis-Kombination höher. Für Formoterol war die maximale Plasmakonzentration nach Anwendung der Festdosis-Kombination ähnlich. Inhaliertes Budesonid wird schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten nach der Inhalation erreicht. In Studien lag die durchschnittliche Ablagerung von Budesonid in der Lunge, nach der Inhalation mithilfe des Pulverinhalators, in einem Bereich von 32 % bis 44 % der abgegebenen Dosis. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 49 % der abgegebenen Dosis. Bei Kindern im Alter von 6–16 Jahren liegt die Ablagerung in der Lunge im gleichen Bereich wie bei den Erwachsenen mit der gleichen angewendeten Dosis (siehe Abschnitt 4.2). Die sich daraus ergebenden Plasmakonzentrationen wurden nicht bestimmt. Inhaliertes Formoterol wird schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 10 Minuten nach der Inhalation erreicht. In Studien lag die durchschnittliche Ablagerung von Formoterol in der Lunge, nach der Inhalation mithilfe des Pulverinhalators, in einem Bereich von 28 % bis 49 % der abgegebenen Dosis. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 61 % der abgegebenen Dosis. Verteilung und Biotransformation Die Plasmaproteinbindung liegt für Formoterol bei ca. 50 % und für Budesonid bei ca. 90 %. Das Volumen der Verteilung liegt für Formoterol bei ca. 4 l/kg und für Budesonid bei ca. 3 l/kg. Formoterol wird über eine Konjugationsreaktion inaktiviert (aktive O-demethylierte und deformylierte Stoffwechselprodukte werden gebildet, werden aber hauptsächlich als inaktivierte Konjugate gesehen). Budesonid erfährt eine hochgradige Biotransformation (ca. 90 %) bei der ersten Passage durch die Leber zu Stoffwechselprodukten von geringer glukokortikosteroider Aktivität. Die Glukokortikosteroid-Aktivität der Haupt-Stoffwechselprodukte, 6-Beta-Hydroxy-Budesonid und 16Alfa-Hydroxy-Prednisolon, beträgt weniger als 1 % von der von Budesonid. Es gibt keine Anzeichen irgendeiner metabolischen Wechselwirkung oder irgendeiner Austauschreaktion zwischen Formoterol und Budesonid. Elimination Der wesentliche Anteil einer Formoterol-Dosis wird vom Leberstoffwechsel umgewandelt und danach von der Niere abgebaut. Nach der Inhalation werden 8 % bis 13 % der abgegebenen Formoterol-Dosis unverstoffwechselt über den Urin ausgeschieden. Formoterol besitzt eine hohe systemische Clearance (ca. 1,4 l/Min.) und die Halbwertzeit für den vollständigen Abbau beträgt 17 Stunden. Budesonid wird im Stoffwechsel hauptsächlich über Katalyse durch das Enzym CYP3A4 abgebaut. Die Stoffwechselprodukte von Budesonid werden mit dem Urin ausgeschieden, und zwar entweder in ihrer vorliegenden oder in konjugierter Form. Es wurden nur zu vernachlässigende Mengen unveränderten Budesonids im Urin gefunden. Budesonid besitzt eine hohe systemische Clearance (ca.

1,2 l/Min.) und die Halbwertzeit für den Abbau im Plasma nach einer intravenösen Dosisgabe beträgt 4 Stunden. Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge Die Pharmakokinetik von Budesonid oder Formoterol bei Kindern und Patienten mit Nierenversagen ist nicht bekannt. Die Exposition von Budesonid und Formoterol kann bei Patienten mit Lebererkrankungen höher liegen. GoResp Digihaler – pharmakokinetisches Profil In pharmakokinetischen Studien mit und ohne Aktivkohleblockade wurde GoResp Digihaler in einem Vergleich mit einer alternativen zugelassenen Festdosis-Kombination als Inhalationspräparat, das die gleichen Wirkstoffe Budesonid und Formoterol enthielt, beurteilt und zeigte sich gleichwertig sowohl in Bezug auf systemische Exposition (Sicherheit) als auch auf pulmonale Ablagerung (Wirksamkeit). Linearität/Nicht-Linearität Die systemische Exposition sowohl von Budenosid als auch von Formoterol korreliert linear mit der angewendeten Dosis.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität, die in Tierstudien mit Budesonid und Formoterol beobachtet wurde, wenn diese in Kombination oder einzeln verabreicht wurden, entsprach Wirkungen, die mit übersteigerter pharmakologischer Aktivität zusammenhingen. In Fortpflanzungsstudien an Tieren zeigte sich, dass Kortikosteroide, wie z. B. Budesonid, Missbildungen (Gaumenspalte, Missbildungen des Skelettapparats) hervorrufen. Allerdings scheinen die Ergebnisse dieser Tierexperimente für den Menschen bei Anwendung der empfohlenen Dosen nicht relevant zu sein. Fortpflanzungsstudien an Tieren mit Formoterol zeigten bei hoher systemischer Exposition eine etwas verringerte Zeugungsfähigkeit bei männlichen Ratten und Implantationsverluste sowie verringertes frühes postnatales Überleben und Geburtsgewicht bei deutlich höheren systemischen Expositionen als solche, die beim klinischen Gebrauch erreicht werden. Allerdings scheinen die Ergebnisse dieser Tierexperimente für die Anwendung am Menschen nicht relevant zu sein.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat (kann Milchproteine enthalten).

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre Nach Öffnen der Folienverpackung: 6 Monate

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Halten Sie die Mundstückabdeckung nach Entnahme aus der Folienverpackung geschlossen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Der Inhalator ist weiß mit integrierter Elektronik an der Oberseite und einer halbtransparenten, weinroten Mundstückabdeckung. Die Teile des Inhalators, die sowohl mit dem Arzneimittel als auch der Schleimhaut in Kontakt kommen, bestehen aus Poly(acrylnitril-co-butadien-co-styrol) (ABS), Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP). Jeder Inhalator enthält 180 Einzeldosen und ist in Folie verpackt. Packungen mit 1, 2 oder 3 Inhalatoren. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Teva Pharma B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/19/1403/001 EU/1/19/1403/002 EU/1/19/1403/003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 03. April 2020 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

GoResp Digihaler 320 Mikrogramm/9 Mikrogramm Pulver zur Inhalation

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede abgegebene Dosis (die Dosis, die das Mundstück verlässt) enthält 320 Mikrogramm Budesonid und 9 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.). Dies entspricht einer abgemessenen Dosis von 400 Mikrogramm Budesonid und 12 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Dosis enthält ungefähr 10 Milligramm Lactose (als Monohydrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Inhalation Weißes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

GoResp Digihaler wird nur bei Erwachsenen im Alter ab 18 Jahren angewendet. Asthma GoResp Digihaler ist angezeigt für die regelmäßige Behandlung von Asthma, wenn die Anwendung eines inhalativen Kortikosteroids und eines lang wirksamen β2-Adrenozeptor-Agonisten in Kombination angezeigt ist: -

oder -

bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und kurz wirksamen β2-AdrenozeptorAgonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind bei Patienten, die bereits mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen β2Adrenozeptor-Agonisten in Kombination ausreichend eingestellt sind.

Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) Symptomatische Behandlung von Patienten mit COPD mit einer forcierten Einsekundenkapazität (FEV1) < 70 % des vorhergesagten Normwertes (nach Bronchodilatation) und wiederholten Exazerbationen in der Vorgeschichte, die trotz einer regelmäßigen Therapie mit lang wirksamen Bronchodilatatoren erhebliche Symptome aufweisen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Asthma Dieses Arzneimittel ist nicht für die initiale Behandlung von Asthma bestimmt. Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat ist keine angemessene Behandlung bei erwachsenen Patienten, die nur an leichtem Asthma leiden. Die Dosierung dieses Arzneimittels erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. Dies sollte nicht nur zu Beginn der Behandlung mit Kombinationsarzneimitteln beachtet werden, sondern auch bei Anpassungen der Erhaltungsdosis. Wenn ein Patient Dosiskombinationen benötigt, die nicht mit dem Kombinationspräparat zur Verfügung stehen, sollten geeignete Dosierungen eines β2-Adrenozeptor-Agonisten und/oder eines Kortikosteroids in separaten Inhalatoren verordnet werden. Wenn die Asthma-Symptome unter Kontrolle gebracht wurden, kann versucht werden, die Dosis von Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat graduell zu verringern. Patienten sollten in regelmäßigen Abständen erneut ärztlich untersucht werden, damit die Dosis dieses Arzneimittels optimal bleibt. Die Dosis muss auf die niedrigste Dosis eingestellt werden, mit der eine effektive Kontrolle der Symptome erreicht wird. Sollte es erforderlich sein, bis zu einer geringeren Dosisstärke zu titrieren, als es mit GoResp Digihaler möglich ist, ist der Wechsel zu einem alternativen Kombinationspräparat mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat, das eine geringere Dosis des inhalativen Kortikosteroids enthält, erforderlich. In Fällen, in denen eine langfristige Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung erreicht wird, könnte der nächste Schritt darin bestehen, die alleinige Anwendung eines inhalativen Kortikosteroids zu versuchen. Wird durch die übliche zweimal tägliche Dosierung mit einem Arzneimittel geringerer Stärke eine Kontrolle der Symptome erreicht, könnte eine Dosisreduktion auf die niedrigste wirksame Dosis auch einschließen, dass eine Dosierung einmal täglich gegeben werden kann, sofern nach ärztlichem Ermessen ein lang wirksamer Bronchodilatator (statt eines inhalativen Kortikosteroids allein) zur Symptomkontrolle weiterhin benötigt wird. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatator für die Notfallmedikation jederzeit griffbereit zu haben. Die empfohlene Dosis für Erwachsene (ab 18 Jahren) beträgt 1 Inhalation zweimal täglich. Bei manchen Patienten können bis zu maximal 2 Inhalationen zweimal täglich erforderlich sein. Der zunehmende Gebrauch eines zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatators lässt auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung schließen, was eine erneute Beurteilung der Asthmatherapie erfordert. GoResp Digihaler 320 Mikrogramm/9,0 Mikrogramm sollte ausschließlich als Erhaltungstherapie angewendet werden. Für das Therapie-Regime Erhaltungs- und Bedarfstherapie steht GoResp Digihaler in einer niedrigeren Wirkstärke zur Verfügung. COPD Die empfohlene Dosis für Erwachsene (ab 18 Jahren) beträgt 1 Inhalation zweimal täglich. Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten Es sind keine Dosisanpassungen für ältere Patienten erforderlich. Nierenfunktionsstörung Es liegen keine Daten für die Anwendung einer fixen Dosis-Kombination von Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Ein Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Budesonid und Formoterol ist jedoch unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2) Leberfunktionsstörung Es liegen keine Daten für die Anwendung einer fixen Dosis-Kombination von Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Da Budesonid und Formoterol vorwiegend über den Leberstoffwechsel eliminiert werden, sind bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose erhöhte Serumspiegel zu erwarten. Daher sollten Patienten mit Lebererkrankungen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern im Alter von 12 Jahren und jünger sowie bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Dieses Arzneimittel wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, die jünger als 18 Jahre sind. Art der Anwendung Nur zur Inhalation. Digihaler ist ein atemaktivierter, durch inspiratorische Strömung angetriebener Inhalator mit integrierter Elektronik Die Wirkstoffe werden in die Atemwege abgegeben, wenn der Patient durch das Mundstück einatmet. Die integrierte Elektronik hat keinen Einfluss auf die Zähl- oder Dosierungsfunktionalität des Inhalators. Für mäßig bis schwer asthmatische Patienten wurde gezeigt, dass diese eine ausreichende inspiratorische Durchflussrate entwickeln können, damit der Digihaler die therapeutische Dosis abgeben kann (siehe Abschnitt 5.1). Dieses Arzneimittel muss korrekt angewendet werden, um eine wirksame Behandlung zu erzielen. Daher sollten die Patienten angewiesen werden, die Packungsbeilage aufmerksam durchzulesen und die dort genau beschriebenen Anwendungshinweise sorgfältig zu befolgen. Die Anwendung von GoResp Digihaler erfolgt in drei Schritten: „Öffnen“, „Einatmen“ und „Schließen“, wie unten beschrieben. „Öffnen“: Halten Sie den Digihaler mit der Mundstückkappe nach unten und öffnen Sie die Mundstückkappe, indem Sie sie nach unten klappen, bis sie vollständig geöffnet ist, was durch einen hörbaren Klick angezeigt wird. „Einatmen“: Nehmen Sie das Mundstück zwischen die Zähne und schließen Sie die Lippen um das Mundstück. Sie dürfen nicht auf das Mundstück des Inhalators beißen, Atmen Sie dann tief und kräftig durch das Mundstück ein. Nehmen Sie den Digihaler aus dem Mund und halten Sie den Atem für 10 Sekunden oder so lange, wie es für Sie angenehm ist, an. „Schließen“: Atmen Sie sanft aus und schließen Sie die Mundstückkappe. Es ist wichtig, dass die Patienten angewiesen werden, die Mundstückkappe nach einer Inhalation wieder zu schließen.

Außerdem ist es wichtig, die Patienten darauf hinzuweisen, den Inhalator vor dem Gebrauch nicht zu schütteln, nicht durch den Inhalator auszuatmen und die Lufteinlässe nicht zu verdecken, wenn Sie sich auf den Schritt „Einatmen“ vorbereiten. Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, nach dem Inhalieren ihren Mund mit Wasser auszuspülen (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund des sonstigen Bestandteils Lactose kann den Patienten beim Gebrauch dieses Arzneimittels ein Geschmack auffallen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass der Inhalator nicht in Wasser getaucht werden darf. Informationen für Patienten, welche die Digihaler-App nutzen Durch Scannen des QR-Codes, der sich auf der Oberseite des Inhalators befindet, kann der Digihaler an die Digihaler-App gekoppelt werden. Diese App ermöglicht es den Patienten, Nutzungsdaten zum Inhalator zu prüfen und zu überwachen und Erinnerungen für die Behandlung einzurichten. Für die Anwendung des Arzneimittels beim Patienten muss der Inhalator nicht mit der Digihaler-App verbunden sein. Die im Inhalator integrierte Elektronik und die App steuern nicht die Abgabe des Arzneimittels und haben auch keinen Einfluss darauf. Die App soll nicht als Ersatz für die Beratung durch einen Arzt oder medizinisches Fachpersonal dienen. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass sie ihre verordnete Behandlung nicht aufgrund von Informationen aus der App ändern dürfen; sie sollten sich stets an ihren Arzt oder medizinisches Fachpersonal wenden. Genauere Anweisungen zur Anwendung des digitalen Inhalators mit der App sind der Gebrauchsanweisung innerhalb der App zu entnehmen.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hinweise zur Dosierung Die Patienten müssen regelmäßig von ihrem Arzt untersucht werden, um die optimale GoResp Digihaler-Dosis sicherzustellen. Die Dosis sollte auf die geringste Dosis, bei der eine wirksame Kontrolle der Symptome gewährleistet ist, titriert werden. Sobald die Asthma-Symptome unter Kontrolle sind, kann erwogen werden, die Dosis dieser Behandlung schrittweise zu reduzieren. Wenn es angebracht ist, die Dosis auf eine geringere Stärke zu titrieren, als mit GoResp Digihaler verfügbar ist, ist ein Wechsel auf eine alternative Festdosiskombination Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat, welche eine geringere Dosis des inhalierten Kortikosteroids enthält, notwendig. Bei einer Verringerung der Dosis ist eine regelmäßige Kontrolle der Patienten erforderlich. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, ihren Inhalator für den Notfall jederzeit griffbereit zu haben. Es wird empfohlen, dass die Dosis schrittweise verringert wird, wenn die Behandlung beendet wird. Die Behandlung sollte nicht abrupt beendet werden.

Die Patienten müssen darauf aufmerksam gemacht werden, ihre Erhaltungsdosis des Arzneimittels wie verordnet anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben. Es liegen keine Studien zur prophylaktischen Anwendung dieses Arzneimittels, z. B. vor einer körperlichen Anstrengung, vor. Die Bedarfstherapie mit GoResp Digihaler sollte bei Symptomen erfolgen. Eine regelmäßige vorbeugende Anwendung, z. B. vor körperlichen Anstrengungen, ist jedoch nicht vorgesehen. Verschlechterung der Erkrankung Dieses Arzneimittel darf nicht zur Behandlung akuter Asthma-Symptome angewendet werden, bei denen ein schnell und kurz wirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Eine Therapie mit diesem Arzneimittel sollte bei Patienten nicht in einer Phase der Exazerbation begonnen werden oder wenn bei ihnen eine signifikante oder akute Verschlechterung des Asthmas vorliegt. Bei der Behandlung können schwere, asthmabezogene Nebenwirkungen und Exazerbationen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten gebeten werden, die Behandlung fortzuführen, aber medizinischen Rat zu suchen, wenn die Asthma-Symptome weiterhin unkontrollierbar sind oder sich nach Beginn der Anwendung dieses Arzneimittels verschlechtern. Wenn den Patienten die Behandlung unwirksam erscheint oder sie die höchste empfohlene Dosis überschreiten, muss ärztlicher Rat eingeholt werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung der Kontrolle von Asthma oder COPD ist potentiell lebensgefährlich und der Patient muss dringend medizinisch untersucht werden. In dieser Situation muss überlegt werden, ob eine intensivierte Therapie mit Kortikosteroiden, z. B. mit oralen Kortikosteroiden, oder, wenn eine Infektion vorliegt, eine antibiotische Behandlung notwendig ist. Systemische Wirkungen Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das Arzneimittel über einen längeren Zeitraum in hohen Dosen verschrieben wird. Das Auftreten dieser Wirkungen ist jedoch unter der Inhalationsbehandlung viel unwahrscheinlicher als unter der Behandlung mit oralen Kortikosteroiden. Mögliche systemische Wirkungen sind Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, Funktionsminderung der Nebennieren, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, verringerte Knochendichte, Katarakt und Glaukom. Zudem können psychologische Effekte oder Verhaltensstörungen einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzuständen, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern) auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Sehstörung Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden sind Sehstörungen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden. Es ist daher wichtig, dass der Patient regelmäßig untersucht wird und die Dosis des inhalativen Kortikosteroids auf die geringste Dosis titriert wird, bei der eine wirksame Kontrolle des Asthmas gewährleistet ist. Auswirkungen auf die Knochendichte Potenzielle Effekte auf die Knochendichte sollten vor allem bei Patienten, die mit hohen Dosen über einen längeren Zeitraum behandelt werden und zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose haben, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Langzeitstudien mit Erwachsenen, die eine mittlere Tagesdosis von 800 Mikrogramm Budesonid (im Behältnis abgemessene Dosis) inhalierten, ergaben keine signifikanten Wirkungen auf die Knochendichte. Es liegen keine Informationen bezüglich der Effekte von FestdosisKombinationstherapie mit Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat bei höheren Dosen vor. Nebennierenfunktion Eine Behandlung mit zusätzlichen systemischen Steroiden oder Budesonid zur Inhalation sollte nicht abrupt abgebrochen werden. Eine länger andauernde Behandlung mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide, insbesondere mit Dosen, die über die empfohlene Dosierung hinausgehen, führt möglicherweise auch zu einer klinisch relevanten Funktionsminderung der Nebennieren (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb sollte die zusätzliche Gabe von systemischen Kortikosteroiden in Stresssituationen, wie bei schwerwiegenden Infektionen oder vor einer anstehenden Operation, in Erwägung gezogen werden. Eine rasche Reduktion der Steroiddosis kann eine akute Nebenniereninsuffizienz verursachen. Die Symptome und Anzeichen, die bei einer akuten Nebenniereninsuffizienz auftreten können, sind etwas unspezifisch, können aber Anorexie, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Bewusstseinstrübung, Krämpfe, Hypotonie und Hypoglykämie umfassen. Paradoxer Bronchospasmus Nach der Anwendung kann ein paradoxer Bronchospasmus mit sofortiger Verstärkung von Keuchen und Kurzatmigkeit auftreten. Wenn beim Patienten ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, muss die Behandlung mit diesem Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der Patient muss untersucht und, falls notwendig, muss eine Alternativtherapie eingeleitet werden. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf die Inhalation eines schnell wirksamen Bronchodilatators an und sollte umgehend behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8). Umstellung von oraler Therapie Wenn es einen Anhaltspunkt dafür gibt, dass die Nebennierenfunktion durch eine vorhergehende systemische Steroidtherapie eingeschränkt ist, sollten Patienten nur mit Vorsicht auf FestdosisKombinationstherapie mit Budesonid/Formoterolfumarat umgestellt werden. Eine Inhalationstherapie mit Budesonid hat den Vorteil, dass normalerweise der Bedarf an oralen Steroiden vermindert ist. Bei Patienten, die von oralen Steroiden auf eine Inhalationstherapie umgestellt werden, kann jedoch über einen längeren Zeitraum das Risiko einer eingeschränkten adrenalen Reserve bestehen bleiben. Eine Erholung nach Beendigung der oralen Steroidtherapie kann erhebliche Zeit in Anspruch nehmen. Deshalb besteht bei Patienten, die einer Behandlung mit oralen Steroiden bedurften und die auf eine Behandlung mit inhalativem Budesonid umgestellt werden, möglicherweise weiterhin über eine beträchtliche Zeit das Risiko einer eingeschränkten Nebennierenfunktion. Unter diesen Umständen sollte die Funktion der Hypothalamus-HypophysenNebennieren-(HHN)-Achse regelmäßig überwacht werden. Während der Umstellung von der oralen Therapie auf eine Festdosis-Kombinationstherapie mit Budesonid/Formoterolfumarat ist generell eine geringere systemische Steroidwirkung zu erwarten; dies führt möglicherweise zum Auftreten von allergischen oder arthritischen Symptomen wie Rhinitis, Ekzemen sowie Muskel- und Gelenkschmerzen. Gegen diese Beschwerden sollte eine spezielle Therapie eingeleitet werden. Sollten in seltenen Fällen Symptome wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auftreten, sollte eine allgemein unzureichende Glukokortikosteroidwirkung in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist mitunter eine zeitweilige Erhöhung der Dosis von oral verabreichten Glukokortikosteroiden notwendig.

Orale Infektionen Eine oropharyngeale Candida-Infektion resultiert aus der Ablagerung des Wirkstoffs (Budesonid). Um das Risiko einer oropharyngealen Candida-Infektion zu minimieren, sollte der Patient angewiesen werden, nach dem Inhalieren der Dosis seinen Mund mit Wasser auszuspülen. Wenn Soorbeläge im Mund-Rachen-Raum auftreten, sollte der Patient den Mund auch nach den Inhalationen im Bedarfsfall mit Wasser ausspülen. Eine oropharyngeale Candida-Infektion spricht in der Regel auf eine topische Behandlung mit Antimykotika an, ohne dass das inhalative Kortikosteroid abgesetzt werden muss (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). COPD-Population Es sind keine klinischen Studiendaten vorhanden zur Anwendung von GoResp Digihaler bei COPDPatienten mit einem FEV1 > 50 % des vorhergesagten Normwertes (vor Bronchodilatation) und einem FEV1 < 70 % des vorhergesagten Normwertes (nach Bronchodilatation) (siehe Abschnitt 5.1). Pneumonie Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhalten (siehe Abschnitt 4.8). Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden. Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide. Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden. Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Eine gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol, Ritonavir oder anderen starken CYP3A4-Hemmern sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn dies nicht möglich ist, sollte der zeitliche Abstand zwischen den Gaben der in Wechselwirkung stehenden Arzneimittel so groß wie möglich sein. Für Patienten, die einen starken CYP3A4-Hemmer anwenden, wird eine Festdosis-Kombination mit Budesonid/Formoterolfumarat-Dihydrat nicht empfohlen. Vorsicht bei speziellen Erkrankungen Eine Festdosiskombination mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat ist bei Patienten mit Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Diabetes mellitus, unbehandelter Hypokaliämie, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, idiopathischer subvalvulärer Aortenstenose, schwerer Hypertonie, Aneurysmen oder anderen schweren kardiovaskulären Störungen wie ischämischer Herzerkrankung, Tachyarrhythmie oder schwerer Herzinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit verlängertem QTc-Intervall. Formoterol kann selbst eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit offener oder geschlossener Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege sollten sowohl die Notwendigkeit einer Gabe als auch die Dosierung der inhalativen Kortikosteroide sehr sorgfältig überprüft werden. Bei diabetischen Patienten sollte eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle in Erwägung gezogen werden.

β2-Adrenorezeptor-Agonisten Hohe Dosierungen eines β2-Adrenozeptor-Agonisten können zu einer möglicherweise schweren Hypokaliämie führen. Eine gleichzeitige Behandlung mit β2-Adrenozeptor-Agonisten und Arzneimitteln, die zu einer Hypokaliämie führen oder eine hypokaliämische Wirkung erhöhen können, wie z. B. Xanthinderivate, Steroide und Diuretika, kann die mögliche hypokaliämische Wirkung der Beta2-Adrenozeptor-Agonisten noch verstärken (siehe Abschnitt 4.5). Die Behandlung mit β2-Adrenozeptor-Agonisten kann zu einer erhöhten Konzentration von Insulin, freien Fettsäuren, Glycerol und Ketonkörpern im Blut führen. Besondere Vorsicht ist daher bei instabilem Asthma mit variablem Gebrauch an Bronchodilatatoren für die Notfallmedikation geboten. Außerdem gilt besondere Vorsicht bei Patienten mit akutem schwerem Asthma, da das damit verbundene Risiko durch eine Hypoxie erhöht werden kann, sowie unter anderen Bedingungen, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer Hypokaliämie zunimmt. Unter diesen Umständen wird die regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels empfohlen. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. 4.5

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen Da starke CYP3A4-Hemmer (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und HIV-Proteasehemmer) den Plasmaspiegel von Budesonid wahrscheinlich deutlich erhöhen, sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Wenn dies nicht möglich ist, sollte der zeitliche Abstand zwischen den Gaben des Hemmstoffs und Budesonid so groß wie möglich sein (siehe Abschnitt 4.4). Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 200 mg einmal täglich, erhöhte den Plasmaspiegel des begleitend oral verabreichten Budesonids (Einzeldosis 3 mg) durchschnittlich um ein Sechsfaches. Wenn Ketoconazol 12 Stunden nach Budesonid verabreicht wurde, lag die durchschnittliche Konzentrationserhöhung nur beim Dreifachen. Dadurch zeigt sich, dass unterschiedliche Verabreichungszeiten den Plasmaspiegel verringern können. Begrenzte Daten über diese Wechselwirkung von hochdosiertem inhaliertem Budesonid weisen darauf hin, dass deutliche Anstiege des Plasmaspiegels (durchschnittlich um das Vierfache) auftreten können, wenn Itraconazol, 200 mg einmal täglich, begleitend zu inhaliertem Budesonid (Einzeldosis von 1.000 Mikrogramm) verabreicht wird. Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren einschließlich cobicistathaltiger Produkte ist mit einem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Cortikosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidnebenwirkungen überwacht werden. Pharmakodynamische Wechselwirkungen β-adrenerge Blocker können die Wirkung von Formoterol schwächen oder hemmen. Eine Festdosiskombination mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat sollte daher nicht gemeinsam mit Beta-adrenergen Blockern (inklusive Augentropfen) gegeben werden, solange keine zwingenden Gründe dafür vorliegen.

Begleittherapien mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Phenothiazinen, Antihistaminika (Terfenadin) und trizyklischen Antidepressiva können das QTc-Intervall verlängern und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen. Zusätzlich können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber β2Sympathomimetika beeinträchtigen. Begleittherapien mit Monoaminoxidase-Hemmern, inklusive Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften, wie Furazolidon und Procarbazin, können zu hypertensiven Reaktionen führen. Für Patienten, die begleitend Anästhetika mit halogenierten Kohlenwasserstoffen erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien. Die begleitende Anwendung anderer betaadrenerger und anticholinerger Arzneimittel kann potentiell eine zusätzliche bronchienerweiternde Wirkung haben. Eine Hypokaliämie kann bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden behandelt werden, die Neigung zu Arrhythmien erhöhen. Die Therapie mit β2-Adrenozeptor-Agonisten kann zu einer Hypokaliämie führen, die durch die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Kortikosteroiden und Diuretika verstärkt werden kann (siehe Abschnitt 4.4). Es konnte nicht beobachtet werden, dass Budesonid und Formoterol mit irgendeinem anderen Arzneimittel, das zur Behandlung von Asthma anwendet wird, Wechselwirkungen hervorrufen. Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften für eine Festdosiskombination mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat oder die gleichzeitige Behandlung mit Formoterol und Budesonid vor. Daten einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Ratten ergaben keine Hinweise auf zusätzliche Effekte durch die Kombination. Zur Anwendung von Formoterol bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität löste Formoterol bei sehr hohen systemischen ExpositionsSpiegeln Nebenwirkungen aus (siehe Abschnitt 5.3). Daten von ca. 2 000 exponierten Schwangerschaften deuten nicht auf ein erhöhtes teratogenes Risiko im Zusammenhang mit inhaliertem Budesonid hin. Es wurde gezeigt, dass Glukokortikosteroide in Tierstudien Missbildungen verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Dies ist aber wahrscheinlich für den Menschen in den empfohlenen Dosierungen nicht von Bedeutung. Tierstudien haben ebenfalls gezeigt, dass ein Übermaß an pränatalen Glukokortikosteroiden bei einer Exposition unterhalb des teratogenen Dosisbereichs zu einem erhöhten Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Erwachsenenalter und zu einer bleibenden Veränderung der Glukokortikoidrezeptordichte, des Neurotransmitterumsatzes und des Verhaltens beiträgt. Während der Schwangerschaft sollte eine Festdosiskombination mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis an Budesonid eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Kontrolle der Asthmasymptome zu gewährleisten.

Stillzeit Budesonid/Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei Anwendung therapeutischer Dosen sind jedoch keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder behandelter Frauen zu erwarten. Es ist nicht bekannt, ob Formoterol/Metabolite beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten sind kleine Mengen an Formoterol in der Muttermilch nachgewiesen worden. Die Anwendung einer Festdosiskombination mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat bei stillenden Müttern sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen der Therapie für die Frau größer ist als jedes mögliche Risiko für das gestillte Neugeborene/Säugling. Fertilität Hinsichtlich eines potenziellen Effekts von Budesonid auf die Fertilität sind keine Daten vorhanden. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Formoterol haben bei hoher systemischer Exposition eine etwas reduzierte Fertilität bei männlichen Ratten gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Da dieses Arzneimittel sowohl Budesonid als auch Formoterol enthält, können die für diese Substanzen bekannten Nebenwirkungen in gleicher Art und Weise auftreten. Bei gleichzeitiger Anwendung der beiden Substanzen war die Nebenwirkungsrate nicht erhöht. Häufige Nebenwirkungen, die hauptsächlich auf die Therapie mit β2-Adrenozeptor-Agonisten zurückzuführen sind, bestehen in Tremor und Palpitationen. Häufige Nebenwirkungen, die hauptsächlich auf die Kortikosteroidtherapie zurückzuführen sind, bestehen in Candida-Infektionen des Oropharynx, Pneumonie, leichter Rachenreizung, Husten und Dysphonie einschließlich Heiserkeit. Eine häufige Nebenwirkung, die sowohl auf Budesonid als auch auf Formoterol zurückzuführen sein kann, besteht in Kopfschmerzen. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Im Folgenden sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, die mit Budesonid oder Formoterol zusammenhängen (siehe Tabelle 1). Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Sehr selten (< 1/10 000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 1 Nebenwirkungen Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit Häufig

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten

Unerwünschte Reaktion Candida-Infektionen des Oropharynx1,2, Pneumonie (bei COPD-Patienten)1,2 Sofortige und verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Exanthem, Urtikaria, Pruritus, Dermatitis, Angioödem und anaphylaktische Reaktion Cushing-Syndrom1,2, Nebennierensuppression1,2, Wachstumsverzögerung1,2, Verringerung der Knochendichte1,2

Selten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen

Hypokaliämie1,3 Hyperglykämie1,3 Aggression1,2, psychomotorische Hyperaktivität1,2, Angst1,2, Schlafstörungen1,2 Depression1,2, Verhaltensänderungen (vorrangig bei Kindern)1,2 Kopfschmerzen, Tremor3 Schwindel3 Geschmacksstörungen3 Verschwommenes Sehen1,2 Katarakt1,2, Glaukom1,2 Palpitationen3 Tachykardie3 Herzrhythmusstörungen3, z. B. Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen Angina pectoris3, QTc-Intervall-Verlängerung1,3 Blutdruckschwankungen3 Leichte Reizungen des Rachens2, Husten2, Dysphonie einschließlich Heiserkeit2 Bronchospasmus Paradoxer Bronchospasmus1 Übelkeit

Selten Sehr selten Gelegentlich

Sehr selten Erkrankungen des Nervensystems

Augenerkrankungen

Herzerkrankungen

Häufig Gelegentlich Sehr selten Gelegentlich Sehr selten Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten

Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten Häufig

Selten Sehr selten Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut Gelegentlich Blutergüsse2 und des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Gelegentlich Muskelkrämpfe Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4 Nebenwirkung hauptsächlich auf Budesonid zurückzuführen Nebenwirkung hauptsächlich auf Formoterol zurückzuführen Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Systemische Wirkungen Es können systemische Auswirkungen von inhalativen Kortikosteroiden auftreten, besonders wenn hohe Dosen über längere Zeiträume verschrieben werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass diese Auswirkungen auftreten, ist geringer als bei der Einnahme oraler Kortikosteroide. Zu den möglichen systemischen Auswirkungen gehören: Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, Verringerung der Knochenmineraldichte, Katarakt und Glaukom. Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und Beeinträchtigung der Anpassung an Stresssituationen können auch auftreten. Die Wirkungen sind von der Dosis, Expositionszeit, begleitenden und vorhergehenden Exposition mit Steroiden sowie der individuellen Empfindlichkeit abhängig (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Eine Überdosis Formoterol würde wahrscheinlich Auswirkungen nach sich ziehen, die für β2Adrenozeptor-Agonisten typisch sind: Tremor, Kopfschmerzen, Palpitationen. Die berichteten Symptome einzelner Fälle sind Tachykardie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, verlängertes QTcIntervall, Arrhythmie, Übelkeit und Erbrechen. Unter Umständen ist eine unterstützende und symptomatische Behandlung angezeigt. Bei Patienten mit akuter bronchialer Obstruktion ergab eine innerhalb von 3 Stunden verabreichte Dosis von 90 Mikrogramm keinen Grund für Sicherheitsbedenken. Bei einer akuten Überdosis mit Budesonid und selbst bei übermäßigen Dosen wird kein klinisches Problem erwartet. Bei einer chronischen Einnahme von übermäßigen Dosen können systemische Glukokortikosteroid-Wirkungen auftreten, wie z. B. Hyperkortizismus und Nebennierensuppression. Wenn die Behandlung aufgrund einer Überdosis mit der Formoterol-Komponente des Arzneimittels abgesetzt werden muss, muss eine angemessene Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen; Sympathomimetika in Kombination mit Kortikosteroiden oder anderen Mitteln, exkl. Anticholinergika, ATC-Code: R03AK07 Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen Dieses Arzneimittel enthält Formoterol und Budesonid, die über unterschiedliche Wirkmechanismen verfügen und zuträgliche Wirkungen hinsichtlich einer Verringerung von Asthmaexazerbationen aufweisen. Budesonid Budesonid ist ein Glukokortikosteroid, das bei Inhalation eine dosisabhängige, entzündungshemmende Wirkung in den Luftwegen hat, was zu geringeren Symptomen und selteneren Asthmaexazerbationen führt. Inhalatives Budesonid ruft weniger schwere Nebenwirkungen hervor als systemische Kortikosteroide. Der genaue Mechanismus, der für die entzündungshemmende Wirkung von Glukokortikosteroiden verantwortlich ist, ist unbekannt. Formoterol Formoterol ist ein selektiver β2-Adrenozeptor-Agonist, der bei Inhalation zu einer schnellen und lange wirksamen Entspannung der bronchialen glatten Muskulatur bei Patienten mit reversibler Atemwegsobstruktion führt. Die bronchienerweiternde Wirkung ist dosisabhängig und setzt innerhalb von 1–3 Minuten ein. Die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden nach einer einzelnen Dosis.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Asthma Erhaltungstherapie mit Budesonid und Formoterol Klinische Studien mit Erwachsenen haben gezeigt, dass die Zugabe von Formoterol zu Budesonid zu einer Verbesserung der Asthma-Symptome und Lungenfunktion sowie zu verringerten Exazerbationen führte. In zwei 12-wöchigen Studien war die Wirkung von Budesonid/Formoterol auf die Lungenfunktion vergleichbar mit der Wirkung einer freien Kombination aus Budesonid und Formoterol und übertraf die Wirkung von Budesonid allein. Alle Behandlungsarme wendeten einen kurz wirkenden β2Adrenozeptor-Agonisten nach Bedarf an. Über den Zeitraum gab es kein Anzeichen einer Abschwächung der anti-asthmatischen Wirkung. Es wurden zwei 12-wöchige Studien durchgeführt, in denen 265 Kinder im Alter zwischen 6 und 11 Jahren mit einer Erhaltungsdosis Budesonid/Formoterol (2 Inhalationen von 80 Mikrogramm, 4,5 Mikrogramm/Inhalation zweimal täglich) und je nach Bedarf einem kurzfristig wirkenden β2Adrenozeptor-Agonisten behandelt wurden. In beiden Studien verbesserte sich die Lungenfunktion und die Behandlung wurde im Vergleich zur entsprechenden Dosis Budesonid allein gut vertragen (siehe Abschnitt 4.2). COPD In zwei 12-monatigen Studien wurde die Wirkung auf die Lungenfunktion und die Exazerbationsrate (definiert als Behandlungen mit oralen Steroiden und/oder eine Behandlung mit Antibiotika und/oder stationärer Krankenhausaufenthalt) bei Patienten mit schwerer COPD untersucht. Der mediane FEV1Wert lag bei Studieneinschluss bei 36 % vom vorhergesagten Normwert. Die durchschnittliche Anzahl an Exazerbationen pro Jahr (wie oben definiert) wurde mit Budesonid/Formoterol im Vergleich zur Behandlung mit Formoterol allein oder Placebo signifikant verringert (durchschnittliche Rate von 1,4 im Vergleich zu 1,8–1,9 in der Placebo/Formoterol-Gruppe). Die durchschnittliche Anzahl an Tagen, die ein Patient orale Kortikosteroide in den 12 Monaten einnahm, verringerte sich in der Budesonid/Formoterol-Gruppe leicht (7–8 Tage/Patient/Jahr im Vergleich zu 11–12 und 9–12 Tagen in den Placebo- bzw. Formoterol-Gruppen). Hinsichtlich der Änderungen bei Lungenfunktionsparametern, z. B. FEV1, war Budesonid/Formoterol der Behandlung mit Formoterol allein nicht überlegen. Höchste inspiratorische Durchflussrate durch die Digihaler-Vorrichtung Es wurde eine randomisierte und offene Placebo-Studie mit Kindern und Jugendlichen mit Asthma (6– 17 Jahre alt), Erwachsenen mit Asthma (18–45 Jahre alt), Erwachsenen mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (> 50 Jahre alt) und mit gesunden Freiwilligen (18–45 Jahre alt) durchgeführt, um die höchste inspiratorische Durchflussrate (Peak Inspiratory Flow Rate, PIFR) und andere damit verbundene Parameter im Anschluss an die Inhalation aus einer Inhalator-Vorrichtung (mit einem Placebo) im Vergleich zur Inhalation aus einem bereits auf dem Markt erhältlichen Pulverinhalator mit Mehrfachdosierung (mit Placebo) zu ermitteln. Bei diesen Studienteilnehmern wurden außerdem die Auswirkungen der verstärkten Schulung über den Gebrauch der Inhalationstechnik mit dem Trockenpulver auf die Inhalationsgeschwindigkeit und das Volumen bewertet. Die Daten der Studie legen nahe, dass, unabhängig vom Alter und der zugrundeliegenden Schwere der Krankheit, Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit Asthma sowie Studienteilnehmer mit COPD in der Lage waren, inspiratorische Durchflussraten mit dem Inhalator zu entwickeln, die mit denen des auf dem Markt erhältlichen Pulverinhalators mit Mehrfachdosierung vergleichbar waren (siehe Abschnitt 4.2). Der durchschnittliche PIFR, den die Studienteilnehmer mit Asthma oder COPD erreichten, lag bei über 60 l/min. Es ist bekannt, dass bei solchen Flussraten beide fraglichen Geräte vergleichbare Lungendosen des Wirkstoffs abgaben. Bei sehr wenigen Patienten lag der PIFR unter 40 l/min und es gab keine Anzeichen von Häufungen entsprechend des Alters oder der Schwere der Krankheit.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Die Festdosis-Kombination von Budesonid und Formoterol sowie die entsprechenden Monopräparate waren hinsichtlich der systemischen Exposition von Budesonid bzw. Formoterol bioäquivalent. Ungeachtet dessen war nach Anwendung der Festdosis-Kombination, eine kleine Steigerung der Kortisolsuppression im Vergleich zu den Monopräparaten bemerkbar. Es wird davon ausgegangen, dass der Unterschied keinen Einfluss auf die klinische Sicherheit hat. Es gab keinen Nachweis einer pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Budesonid und Formoterol. Die pharmakokinetischen Parameter für die entsprechenden Wirkstoffe waren nach Anwendung von Budesonid und Formoterol als Monopräparate oder als Festdosis-Kombination vergleichbar. Für Budesonid war die Fläche unter der Kurve (AUC) etwas höher, die Resorptionsrate rascher und die maximale Plasmakonzentration nach Anwendung der Festdosis-Kombination höher. Für Formoterol war die maximale Plasmakonzentration nach Verabreichung der Festdosis-Kombination ähnlich. Inhaliertes Budesonid wird schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten nach der Inhalation erreicht. In Studien lag die durchschnittliche Ablagerung von Budesonid in der Lunge, nach der Inhalation mithilfe des Pulverinhalators, in einem Bereich von 32 % bis 44 % der abgegebenen Dosis. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 49 % der abgegebenen Dosis. Bei Kindern im Alter von 6–16 Jahren liegt die Ablagerung in der Lunge im gleichen Bereich wie bei den Erwachsenen mit der gleichen angewendeten Dosis (siehe Abschnitt 4.2). Die sich daraus ergebenden Plasmakonzentrationen wurden nicht bestimmt. Inhaliertes Formoterol wird schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 10 Minuten nach der Inhalation erreicht. In Studien lag die durchschnittliche Ablagerung von Formoterol in der Lunge, nach der Inhalation mithilfe des Pulverinhalators, in einem Bereich von 28 % bis 49 % der abgegebenen Dosis. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 61 % der abgegebenen Dosis. Verteilung und Biotransformation Die Plasmaproteinbindung liegt für Formoterol bei ca. 50 % und für Budesonid bei ca. 90 %. Das Volumen der Verteilung liegt für Formoterol bei ca. 4 l/kg und für Budesonid bei ca. 3 l/kg. Formoterol wird über eine Konjugationsreaktion inaktiviert (aktive O-demethylierte und deformylierte Stoffwechselprodukte werden gebildet, werden aber hauptsächlich als inaktivierte Konjugate gesehen). Budesonid erfährt eine hochgradige Biotransformation (ca. 90 %) bei der ersten Passage durch die Leber zu Stoffwechselprodukten von geringer glukokortikosteroider Aktivität. Die Glukokortikosteroid-Aktivität der Haupt-Stoffwechselprodukte, 6-Beta-Hydroxy-Budesonid und 16-Alfa-Hydroxy-Prednisolon, beträgt weniger als 1 % von der von Budesonid. Es gibt keine Anzeichen irgendeiner metabolischen Wechselwirkung oder irgendeiner Austauschreaktion zwischen Formoterol und Budesonid. Elimination Der wesentliche Anteil einer Formoterol-Dosis wird vom Leberstoffwechsel umgewandelt und danach von der Niere abgebaut. Nach der Inhalation werden 8 % bis 13 % der abgegebenen Formoterol-Dosis unverstoffwechselt über den Urin ausgeschieden. Formoterol besitzt eine hohe systemische Clearance (ca. 1,4 l/Min.) und die Halbwertzeit für den vollständigen Abbau beträgt 17 Stunden. Budesonid wird im Stoffwechsel hauptsächlich über Katalyse durch das Enzym CYP3A4 abgebaut. Die Stoffwechselprodukte von Budesonid werden mit dem Urin ausgeschieden, und zwar entweder in ihrer vorliegenden oder in konjugierter Form. Es wurden nur zu vernachlässigende Mengen unveränderten Budesonids im Urin gefunden. Budesonid besitzt eine hohe systemische Clearance (ca.

1,2 l/Min.) und die Halbwertzeit für den Abbau im Plasma nach einer intravenösen Dosisgabe beträgt 4 Stunden. Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge Die Pharmakokinetik von Budesonid oder Formoterol bei Kindern und Patienten mit Nierenversagen ist nicht bekannt. Die Exposition von Budesonid und Formoterol kann bei Patienten mit Lebererkrankungen höher liegen. GoResp Digihaler – pharmakokinetisches Profil In pharmakokinetischen Studien mit und ohne Aktivkohleblockade wurde GoResp Digihaler in einem Vergleich mit einer alternativen zugelassenen Festdosis-Kombination als Inhalationspräparat, das die gleichen Wirkstoffe Budesonid und Formoterol enthielt, beurteilt und zeigte sich gleichwertig sowohl in Bezug auf systemische Exposition (Sicherheit) als auch auf pulmonale Ablagerung (Wirksamkeit). Linearität/Nicht-Linearität Die systemische Exposition sowohl von Budenosid als auch von Formoterol korreliert linear mit der angewendeten Dosis.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität, die in Tierstudien mit Budesonid und Formoterol beobachtet wurde, wenn diese in Kombination oder einzeln verabreicht wurden, entsprach Wirkungen, die mit übersteigerter pharmakologischer Aktivität zusammenhingen. In Fortpflanzungsstudien an Tieren zeigte sich, dass Kortikosteroide, wie z. B. Budesonid, Missbildungen (Gaumenspalte, Missbildungen des Skelettapparats) hervorrufen. Allerdings scheinen die Ergebnisse dieser Tierexperimente für den Menschen bei Anwendung der empfohlenen Dosen nicht relevant zu sein. Fortpflanzungsstudien an Tieren mit Formoterol zeigten bei hoher systemischer Exposition eine etwas verringerte Zeugungsfähigkeit bei männlichen Ratten und Implantationsverluste sowie verringertes frühes postnatales Überleben und Geburtsgewicht bei deutlich höheren systemischen Expositionen als solche, die beim klinischen Gebrauch erreicht werden. Allerdings scheinen die Ergebnisse dieser Tierexperimente für die Anwendung am Menschen nicht relevant zu sein.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat (kann Milchproteine enthalten).

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre Nach Öffnen der Folienverpackung: 6 Monate.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Halten Sie die Mundstückabdeckung nach Entnahme aus der Folienverpackung geschlossen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Der Inhalator ist weiß mit integrierter Elektronik an der Oberseite und einer halbtransparenten, weinroten Mundstückabdeckung. Die Teile des Inhalators, die sowohl mit dem Arzneimittel als auch der Schleimhaut in Kontakt kommen, bestehen aus Poly(acrylnitril-co-butadien-co-styrol) (ABS), Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP). Jeder Inhalator enthält 90 Einzeldosen und ist in Folie verpackt. Packungen mit 1, 2 oder 3 Inhalatoren. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Teva Pharma B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/19/1403/004 EU/1/19/1403/005 EU/1/19/1403/006

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 03. April 2020 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.