Gentamicin 40 Hexal SF – Fachinformation

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Gentamicin 40 HEXAL® SF 40 mg/1 ml Injektionslösung

Gentamicin 80 HEXAL® SF 80 mg/2 ml Injektionslösung

Gentamicin 160 HEXAL® SF 160 mg/2 ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Gentamicin 40 HEXAL SF 1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält: 40 mg Gentamicin als Gentamicinsulfat

Gentamicin 80 HEXAL SF 1 Ampulle mit 2 ml Injektionslösung enthält: 80 mg Gentamicin als Gentamicinsulfat

Gentamicin 160 HEXAL SF 1 Ampulle mit 2 ml Injektionslösung enthält: 160 mg Gentamicin als Gentamicinsulfat

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Die Arzneimittel enthalten Natrium (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM Injektionslösung Klare, farblose Injektionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete Zur Behandlung von schweren Infektionen, die durch Gentamicin-empfindliche Erreger verursacht sind.

Grundsätzliche Indikationen für Aminoglykoside sind Infektionen durch Erreger, die gegenüber anderen, weniger toxischen Arzneimitteln resistent sind, sowie schwere Infektionen mit gramnegativen Erregern, im Krankenhaus erworbene Infektionen sowie Infektionen bei abwehrgeschwächten und neutropenischen Patienten.

Unter diesen Voraussetzungen kann Gentamicin angewendet werden bei: • Infektionen der Harn- und Geschlechtsorgane (Gonorrhoe und Syphilis gehören nicht zum Anwendungsbereich) • nosokomialen Pneumonien (Da Pneumonien im ambulanten Bereich überwiegend durch Pneumokokken verursacht werden, ist Gentamicin in diesen Fällen nicht das Mittel der ersten Wahl.) • Endokarditis • intraabdominellen Infektionen • nosokomialer Sepsis • Meningitis durch gramnegative Erreger • Osteomyelitis und eitriger Arthritis • Infektionen oder drohender Infektionsgefahr bei abwehrgeschwächten Patienten. Hinweis: Im Sinne einer kalkulierten Chemotherapie ist eine Kombinationsbehandlung vorwiegend zusammen mit einem Betalaktam-Antibiotikum oder mit einem gegen anaerobe Bakterien wirksamen Antibiotikum bei lebensbedrohlichen Infektionen mit unbekanntem Erreger, bei gemischten anaeroben/aeroben Infektionen, bei bakterieller Endokarditis, bei systemischen Pseudomonas-Infektionen sowie bei abwehrgeschwächten, vorwiegend neutropenischen Patienten angezeigt.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Gentamicin zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Applikation kann als intramuskuläre Injektion und langsame intravenöse Injektion oder als Kurzinfusion erfolgen.

Dosierung Als Anfangsdosis werden unabhängig von der Nierenfunktion 1,5 – 2,0 mg Gentamicin/kg Körpergewicht (KG) empfohlen.

Die empfohlene Tagesdosis bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beträgt 3 - 6 mg/kg KG pro Tag und sollte bevorzugt als Einmaldosis, ansonsten aufgeteilt in 2 Einzeldosen gegeben werden. Die empfohlene Tagesdosis bei Kindern nach dem ersten Lebensmonat beträgt 4,5 - 7,5 mg/kg KG pro Tag und sollte bevorzugt als Einmaldosis, ansonsten aufgeteilt in 2 Einzeldosen gegeben werden. Die empfohlene Tagesdosis bei Neugeborenen ist 4 - 7 mg/kg KG pro Tag. Aufgrund der längeren Halbwertszeit erhalten die Neugeborenen die erforderliche Dosis als Einzeldosis.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die empfohlene Tagesdosis reduziert und an die Nierenfunktion angepasst werden.

Monitoring-Hinweis: Es wird empfohlen, die Serumkonzentration von Gentamicin zu überwachen, vor allem bei älteren Patienten, bei Neugeborenen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die Proben werden am Ende des Dosierungsintervalls (Talspiegel) genommen. Talspiegel sollen 2 mg/l bei zweimal täglicher Anwendung und 1 mg/l bei einmal täglicher Dosierung nicht überschreiten.

Zur Behandlung von neutropenischen Patienten und zur Endokarditistherapie sollte die Gesamttagesdosis auf drei Einzelgaben verteilt werden.

Insbesondere bei der Kombinationsbehandlung (z. B. mit einem Betalaktam-Antibiotikum in der üblichen Dosierung) ist auch die Verabreichung der gesamten Tagesdosis, also die einmal tägliche Gabe möglich. Klinische und tierpharmakologische Untersuchungen ergaben Hinweise, dass diese Applikationsform, im Vergleich zur Aufteilung in mehrere Einzeldosen, Vorteile sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch Verträglichkeit aufweist.

Empfehlungen zur Dosierung und Therapieüberwachung von Gentamicin: Dosierung (Erwachsene) Initialdosis: 120 mg Gentamicin (1,5 – 2,0 mg Gentamicin/kg KG) Infusionsdauer: 30 – 60 Minuten Erhaltungsdosis: 3 – 6 mg Gentamicin/kg KG/Tag Dosierungsintervall: Die Dosierungsintervalle können der individuellen Halbwertszeit angepasst werden. Die Berechnung der Halbwertszeit erfolgt aufgrund der gemessenen Konzentrationen (Spitzen- und Talspiegel) entweder graphisch oder rechnerisch (siehe Beispiel).

Beispiel: Halbwertszeit

ln 2  (t 2 - t1 ) 0,69  7 4,83 t1/ 2 = = = = 2,5 Stunden ln (c1 c2 ) ln (7 1) 1,95 Blutentnahmen: Sie erfolgen am Ende eines Dosierungsintervalls (Talspiegel) und unmittelbar nach Ende der Infusion (Spitzenspiegel). Überhöhte Talspiegel (größer als 2 mg Gentamicin/l bei konventioneller Dosierung und größer 1 mg Gentamicin/l bei täglicher Einmaldosierung) weisen auf eine Akkumulation hin (Nephrotoxizität!), Dosierungsintervall verlängern oder eventuell Dosis reduzieren.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion Gentamicin wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Demnach muss die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend angepasst werden.

Für die Dosierungsanpassung gibt es zwei Möglichkeiten:

A. Verlängerung der Dosisintervalle bei gleichbleibender Dosis (Folgedosen identisch mit Initialdosis). B. Verringerung der Dosis bei gleichbleibenden Dosierungsintervallen (Folgedosen kleiner als Initialdosis).

A. Verlängerung der Dosierungsintervalle bei gleichbleibender Dosis

Die Abschätzung der individuellen Dosisintervalle (in Stunden) kann mit Hilfe folgender Gleichungen erfolgen:

t1 2ind Cl genta ( N ) Tind = TN  oder Tind = TN  t1 2 N Cl genta (ind )

Da die Gentamicin-Clearance direkt proportional der Kreatinin-Clearance ist, lässt sich auch folgende Näherungsgleichung anwenden:

Clcr (N) Tind = TN  ⎯⎯⎯⎯ Clcr (ind)

Tind = individuelles Dosierungsintervall (Stunden)

TN = normales Dosierungsintervall (meist 8 Stunden)

t1/2 ind = Halbwertszeit des Gentamicins bei eingeschränkter Nierenfunktion (Bestimmung der Halbwertszeiten siehe oben)

t1/2 N = Halbwertszeit des Gentamicins beim Nierengesunden (ca. 2–3 Stunden)

Clgenta = Gentamicin-Clearance

Clcr = Kreatinin-Clearance

Beispiel: Bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min wäre das Applikationsintervall bei gleichbleibender Dosis:

100 Tind = 8  (h) = 26 Stunden 30 Bei Zugrundelegung einer Clcr (N) von 100 ml/min.

B. Verringerung der Dosis bei gleichbleibenden Dosisintervallen Da Gentamicin fast ausschließlich renal ausgeschieden wird, können die Folgedosen bei stark eingeschränkter Nierenfunktion nach folgender Formel abgeschätzt werden:

ClCr* D* =  DN ClCr ( normal ) Clcr* = Kreatinin-Clearance bei eingeschränkter Nierenfunktion

DN = Normaldosis

D* = Folgedosis bei eingeschränkter Nierenfunktion

Folgende Tabelle gibt einen Anhaltspunkt zur Verringerung der Dosis bei gleichbleibenden Dosisintervallen (8- stündiges Dosisintervall).

Serum-Kreatinin Kreatinin-Clearance Folgedosen (mg/100 ml) (Prozent der (ml x min-1 x [1,73m2]-1) Initialdosis)

kleiner als 1,0 größer als 100 100 1,1–1,3 71–100 80 1,4–1,6 56–70 65 1,7–1,9 46–55 55 2,0–2,2 41–45 50 2,3–2,5 36–40 40 2,6–3,0 31–35 35 3,1–3,5 26–30 30 3,6–4,0 21–25 25 4,1–5,1 16–20 20 5,2–6,6 11–15 15 6,7–8,0 kleiner als 10 10

Dabei muss beachtet werden, dass sich die Nierenfunktion im Laufe der Behandlung ändern kann.

Die Kreatinin-Clearance sollte als Parameter vor allem bei Patienten mit schwankenden Plasma-Kreatinin- Konzentrationen bevorzugt werden, wie dies bei schweren Infektionen (z. B. Sepsis) beobachtet wird.

Wenn nur die Serum-Kreatinin-Werte bekannt sind, kann die Kreatinin-Clearance nach folgenden Formeln abgeschätzt werden:

Männer:

Körpergewicht (kg )  (140 - Lebensjahr e) ClCr = 72  Serum - kreatinin (mg 100 ml )

bzw.

Körpergewicht (kg )  (140 - Lebensjahr e) ClCr = 0,814  Serum - kreatinin ( mol l )

Für Frauen wird das Ergebnis mit dem Faktor 0,85 multipiziert.

Wenn die Serum-Kreatinin-Werte zur Beurteilung der Nierenfunktion herangezogen werden, sollten diese Befunde mehrfach erhoben werden, da nur bei gleichbleibend eingeschränkter Nierenfunktion eine Korrelation zu den Kreatinin- Clearance-Werten besteht. Dosierung bei Hämodialyse-Patienten Bei einer Kreatinin-Clearance unter 5 ml/min ist die Hämodialyse angezeigt. Gentamicin ist dialysierbar. Bei einer 4 – 5-stündigen Hämodialyse muss mit 50 – 60 %, bei einer 8 – 12-stündigen Hämodialyse mit 70 – 80 % Konzentrationsminderung gerechnet werden. Nach jeder Dialyseperiode muss individuell nachdosiert werden, ausgehend von den aktuellen Gentamicin-Serumkonzentrationen.

Normalerweise beträgt die empfohlene Dosis nach der Dialyse 1,0 – 1,7 mg/kg KG.

Da Hämodialyse-Patienten gewöhnlich unter Antikoagulantien-Therapie stehen, darf hier wegen der Gefahr der Hämatombildung nicht intramuskulär injiziert werden.

Art der Anwendung Gentamicin HEXAL SF ist geeignet zur intramuskulären, intravenösen, subkonjunktivalen Injektion oder zur intravenösen Infusion.

Die Injektion/Infusion ist nicht zusammen mit anderen Arzneistoffen zu verabreichen (siehe Abschnitt 6.2).

Um hohe Spitzenkonzentrationen zu vermeiden, empfiehlt sich eine Infusion über eine Dauer von 30 – 60 Minuten.

Sulfitfreie Gentamicin-Lösungen, wie z. B. Gentamicin HEXAL SF können, falls ärztlich angezeigt, unverdünnt direkt in die Vene injiziert werden. Die Injektion muss langsam, während 2 – 3 Minuten erfolgen.

Gentamicin-Lösungen können zur Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden.

Bei üblichen bakteriellen Infektionserkrankungen richtet sich die Behandlungsdauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Behandlungsdauer von 7 – 14 Tagen ausreichend.

Die Dauer der Therapie sollte 10 - 14 Tage möglichst nicht überschreiten.

4.3 Gegenanzeigen • Überempfindlichkeit gegen Gentamicin, gegen andere Aminoglykoside oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. • Gleichzeitige Anwendung mit Cidofovir (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Vorsichtsmaßnahmen Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei vorbestehender Innenohrtaubheit sollte Gentamicin nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Patienten, die mit Aminoglykosiden behandelt werden, sollten aufgrund der mit deren Anwendung verbundenen potenziellen Toxizität unter engmaschiger klinischer Beobachtung stehen. Bei Erwachsenen oder Kindern mit schweren Infektionen, die länger als 7 bis 10 Tage mit Gentamicin behandelt werden oder bei denen eine höhere Dosis als die für ihr Alter, ihr Gewicht oder ihre Nierenfunktion empfohlene verabreicht wird, sollten während der Behandlung regelmäßig die Nierenfunktion und die Serumelektrolyte kontrolliert werden. Wenn möglich, sollte die Behandlung mit Gentamicin auf 10–14 Tage begrenzt werden. Eine Behandlung mit Gentamicin unmittelbar nach einer vorangegangenen Behandlung mit anderen Aminoglykosiden sollte vermieden werden. Wenn möglich, sollte zwischen den Behandlungen ein Abstand von 7–14 Tagen eingehalten werden. Um unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, wird eine kontinuierliche Überwachung (vor, während und nach der Behandlung) der Nierenfunktion (Serumkreatinin, Kreatinin-Clearance), der vestibulären und cochleären Funktion sowie der Leber- und Laborparameter empfohlen. Die Dosis muss in enger Abstimmung mit der Kreatinin-Clearance festgelegt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Gentamicin-Serumkonzentrationen sollten nach Möglichkeit überwacht werden, um ausreichende Spiegel sicherzustellen und potenziell toxische Konzentrationen zu vermeiden. Bei der Überwachung der Spitzenkonzentrationen von Gentamicin sollte die Dosis so angepasst werden, dass länger anhaltende Konzentrationen über 10–12 mg/l vermieden werden. Bei der Überwachung der Talspiegelkonzentration muss die Dosis so angepasst werden, dass eine Konzentration über 2 mg/l vermieden wird. Bei einmal täglicher Anwendung sollte die Talspiegelkonzentration unter 1 mg/l liegen. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Urinausscheidung müssen gewährleistet sein. Wirkungen auf den Nervus vestibulocochlearis/Ototoxizität Eine Schädigung des Nervus vestibulocochlearis (VIII. Hirnnerv) ist möglich und kann sowohl das Vestibularorgan als auch das Hörorgan betreffen. Vestibuläre Störungen stehen bei den ototoxischen Reaktionen im Vordergrund. Hörstörungen betreffen zunächst die hohen Frequenzbereiche und sind meist irreversibel. Der wichtigste Risikofaktor ist eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung. Darüber hinaus steigt das Risiko mit zunehmender Tagesdosis und Gesamtdosis. Symptome einer ototoxischen Wirkung können Schwindel, Ohrgeräusche (Tinnitus), Hörminderung, irreversibler Hörverlust und irreversible Taubheit sein (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Mutationen der mitochondrialen DNA (insbesondere der Nukleotidsubstitution A1555G im 12S- rRNA-Gen) besteht ein erhöhtes Risiko für eine Ototoxizität, auch wenn die Serumspiegel des Aminoglykosids während der Behandlung innerhalb des empfohlenen Bereichs liegen. Für diese Patienten sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit mütterlicher Vorgeschichte entsprechender Mutationen oder einer durch Aminoglykoside verursachten Taubheit sollten vor der Anwendung alternative Behandlungsmöglichkeiten oder eine genetische Testung in Betracht gezogen werden.

Nierenfunktionsstörungen Nierenfunktionsstörungen wie eine Verminderung der glomerulären Filtrationsrate treten bei ca. 10 % der mit Gentamicin behandelten Patienten auf und sind in der Regel reversibel. Die wichtigsten Risikofaktoren sind eine hohe Gesamtdosis, eine lange Therapiedauer sowie erhöhte Serumspiegel (hohe Talspiegel); darüber hinaus stellen Alter, Hypovolämie und Schock zusätzliche Risiken dar. Zu den klinischen Anzeichen einer Nierenschädigung zählen: Proteinurie, Zylindrurie, Hämaturie, Oligurie sowie erhöhte Serumkreatinin- und Harnstoffkonzentrationen im Serum (siehe Abschnitt 4.8). Bei mit Gentamicin behandelten Patienten wurde über ein Fanconi-ähnliches Syndrom mit Aminosäureurie und metabolischer Azidose berichtet.

Neuromuskuläre Störungen Die Möglichkeit einer neuromuskulären Blockade sollte berücksichtigt werden, wenn Gentamicin bei Patienten angewendet wird, die neuromuskuläre Blocker wie Succinylcholin, Tubocurarin und Decamethonium, Anästhetika oder massive Transfusionen mit citratantikoaguliertem Blut erhalten haben (siehe Abschnitt 4.5). Tritt eine neuromuskuläre Blockade auf, kann Kalziumsalz der Blockade entgegenwirken. Aminoglykoside sollten bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen wie Myasthenia gravis, Parkinsonismus oder Botulismus mit Vorsicht angewendet werden, da diese Substanzen aufgrund ihrer curareähnlichen Wirkung an der neuromuskulären Endplatte theoretisch zu einer Verstärkung der Muskelschwäche führen können.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die gleichzeitig lokal angewendetes Gentamicin (Inhalation, intratracheale Instillation) erhalten, muss bei der Dosisanpassung der systemischen Behandlung auch die nach lokaler Anwendung resorbierte Gentamicin-Menge berücksichtigt werden. Es wird empfohlen, die Gentamicin- Serumkonzentration zu bestimmen. Während der Behandlung wird eine Überwachung der Nierenfunktion und der Funktion des Nervus vestibulocochlearis (VIII. Hirnnerv) empfohlen, insbesondere bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenfunktionsstörung. Der Urin sollte auf eine verminderte relative Dichte, Proteinurie, sowie auf das Vorhandensein von Zellen oder Harnsediment untersucht werden. Harnstoff, Serumkreatinin oder die Kreatinin-Clearance sollten regelmäßig bestimmt werden. Symptome einer Ototoxizität (Schwindel, Klingel- oder Pfeifgeräusche (Tinnitus), Rauschen in den Ohren und Hörverlust) oder einer Nephrotoxizität erfordern eine Dosisanpassung oder das Absetzen der Behandlung.

Patienten mit schweren Verbrennungen Bei Patienten mit schweren Verbrennungen am Körper können veränderte pharmakokinetische Eigenschaften zu verminderten Aminoglykosid-Serumkonzentrationen führen. Die Bestimmung der Gentamicin-Konzentrationen als Grundlage für eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten besonders wichtig. Gleichzeitige Anwendung mit neurotoxischen oder nephrotoxischen Wirkstoffen Wie bei anderen Aminoglykosiden sollte die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Anwendung anderer neurotoxischer und/oder nephrotoxischer Wirkstoffe vermieden werden. Die Anwendung von Gentamicin zusammen mit anderen potenziell nephrotoxischen Substanzen erhöht das Risiko einer Nephrotoxizität, insbesondere bei älteren Patienten mit verminderter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5). Ist eine gleichzeitige Behandlung mit Gentamicin erforderlich, sollte die Nierenfunktion durch geeignete Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Weitere Faktoren, die zu einem erhöhten Risiko einer Nephrotoxizität führen können, sind fortgeschrittenes Alter und Dehydrierung. Die gleichzeitige Anwendung von Gentamicin mit Schleifendiuretika wie Etacrynsäure oder Furosemid sollte vermieden werden, da diese Diuretika bereits allein eine Ototoxizität verursachen können. Darüber hinaus können intravenös verabreichte Diuretika die Aminoglykosid-Toxizität verstärken, indem sie die Antibiotikakonzentration im Serum und im Gewebe verändern. Neurotoxische oder nephrotoxische Antibiotika können nach lokaler Spülung oder Anwendung in erheblichem Maße über die Körperoberflächen resorbiert werden. Die potenzielle toxische Wirkung von Antibiotika, die auf diese Weise angewendet werden, sollte berücksichtigt werden.

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCARs) Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Gentamicin wurden schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut, darunter das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN), berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten Patienten über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Treten Anzeichen und Symptome auf, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Gentamicin unverzüglich abgesetzt und (gegebenenfalls) eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Hat der Patient unter der Anwendung von Gentamicin eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder TEN entwickelt, darf die Behandlung mit Gentamicin bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden. Bei Kindern kann das erstmalige Auftreten eines Hautausschlags fälschlicherweise als Infektion interpretiert werden. Ärzte sollten bei Kindern, die während der Therapie mit Gentamicin Symptome wie Hautausschlag und Fieber entwickeln, die Möglichkeit einer Reaktion auf Gentamicin in Betracht ziehen.

Überempfindlichkeitsreaktionen Bei der Anwendung von Gentamicin wurden Überempfindlichkeitsreaktionen unterschiedlichen Schweregrades beobachtet, die von Hautausschlag und Juckreiz über Arzneimittelfieber und schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) bis hin zu anaphylaktischen Reaktionen (einschließlich anaphylaktischem Schock) reichen (siehe Abschnitt 4.8).

Superinfektion Die Behandlung mit Gentamicin kann zu einem übermäßigen Wachstum von arzneimittelresistenten Mikroorganismen führen. In diesem Fall sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe und pseudomembranöse Kolitis Durchfall und pseudomembranöse Kolitis wurden beobachtet, wenn Gentamicin mit anderen Antibiotika kombiniert wird. Diese Diagnosen sollten bei jedem Patienten in Betracht gezogen werden, bei dem während oder unmittelbar nach der Behandlung Durchfall auftritt. Gentamicin sollte abgesetzt werden, wenn der Patient während der Behandlung an schwerem Durchfall und/oder blutigem Durchfall leidet, und eine geeignete Behandlung sollte eingeleitet werden. Medikamente, die die Peristaltik hemmen, sollten nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8)

Diese Arzneimittel enthalten Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d.h. sie sind annähernd natriumfrei. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Andere potenziell nephro- oder ototoxische Arzneimittel Die gleichzeitige Anwendung von Gentamicin mit anderen potenziell nephrotoxischen Substanzen erhöht das Risiko einer Nephrotoxizität, insbesondere bei älteren Patienten mit verminderter Nierenreserve. Zu diesen Arzneimitteln zählen andere Aminoglykoside, Antibiotika der Glykopeptidgruppe (z. B. Vancomycin), Polymyxin-Antibiotika (z. B. Polymyxin B, Colistin), Cephalosporine, Pentamidin, bestimmte antivirale Wirkstoffe (Foscarnet, Acyclovir, Ganciclovir, Adefovir, Cidofovir, Tenofovir), Amphotericin B, Schleifendiuretika wie Etacrynsäure oder Furosemid, antineoplastische Wirkstoffe wie Platinkomplex-Verbindungen, hochdosiertes Methotrexat und Ifosfamid, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus sowie jodhaltige Kontrastmittel (siehe Abschnitt 4.4). Die chronische gleichzeitige Gabe von Adefovir mit nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden kann das Risiko einer Nephrotoxizität erhöhen, selbst bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Gabe von Cidofovir zusammen mit anderen potenziell nephrotoxischen Wirkstoffen wie Aminoglykosiden ist kontraindiziert. Diese Arzneimittel sollten mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Cidofovir abgesetzt werden. Patienten, die gleichzeitig mit Gentamicin und diesen Arzneimitteln behandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, die mit Cisplatin-haltigen Arzneimitteln behandelt wurden, ist zu beachten, dass die Nephrotoxizität von Gentamicin bis zu 3–4 Wochen nach Anwendung dieser Substanzen erhöht sein kann.

Neuromuskulär blockierende Substanzen Die Möglichkeit einer neuromuskulären Blockade sollte berücksichtigt werden, wenn Gentamicin bei Patienten angewendet wird, die neuromuskulär blockierende Substanzen wie Succinylcholin, Tubocurarin oder Decamethonium erhalten, sowie bei Patienten unter Narkose oder nach Massivtransfusionen von mit Citrat antikoaguliertem Blut (siehe Abschnitt 4.4).

Muskelrelaxantien und Ether Die neuromuskulärblockierenden Eigenschaften der Aminoglykoside werden durch Ether und Muskelrelaxantien verstärkt.

Wird Gentamicin unter oder unmittelbar nach Operationen verabreicht, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien vom nicht-depolarisierenden Typ die neuromuskuläre Blockade vertieft und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können Ursache unerwarteter Zwischenfälle sein. Wegen des erhöhten Risikos sollten solche Patienten besonders überwacht werden.

Durch Injektion von Calciumchlorid kann die Aminoglykosid-bedingte neuromuskuläre Blockade aufgehoben werden.

Methoxyfluran-Anästhesie Aminoglykoside können die nierenschädigende Wirkung von Methoxyfluran verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung sind schwerste Nephropathien möglich.

Andere Antibiotika Synergieeffekte Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika (z. B. mit Betalaktamen) kann zu einem synergistischen Effekt führen.

Synergistische Wirkungen mit Acylamino-Penicillinen auf Pseudomonas aeruginosa, mit Ampicillin auf Enterokokken und mit Cephalosporinen auf Klebsiella pneumoniae sind beschrieben.

In-vitro-Inaktivierung Durch Vermischung von Gentamicin mit Beta-Lactam-Antibiotika (z. B. Penicillinen oder Cephalosporinen) kann es in vitro zu einer erheblichen Inaktivierung von Gentamicin kommen (siehe Abschnitt 6.2). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde über verminderte Serumspiegel bzw. eine verkürzte Halbwertszeit von Aminoglykosiden berichtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Gentamicin während der Schwangerschaft vor. Tierstudien haben eine reproduktionstoxische Wirkung von Gentamicin gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Gentamicin durchdringt die Plazentaschranke und erreicht im fötalen Gewebe und in der Amnionflüssigkeit messbare Konzentrationen. Es besteht ein potenzielles Risiko, dass Gentamicin zur Schädigung des Innenohrs und der Nieren beim Fötus führen kann. Deshalb sollte Gentamicin während der Schwangerschaft grundsätzlich nur bei lebensbedrohlichen Indikationen angewendet werden und wenn keine sichereren Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Im Falle einer Exposition gegenüber Gentamicin während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin während der Gentamicin-Behandlung schwanger wird, sollte die Frau über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden, und eine Untersuchung der Hörfunktion des Neugeborenen (otoakustische Emissionen) ist wünschenswert.

Stillzeit Gentamicin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über, und niedrige Konzentrationen wurden im Serum gestillter Säuglinge gefunden. Ist eine Anwendung von Gentamicin HEXAL SF in der Stillzeit erforderlich, sollte abgestillt werden. Aufgrund des Risikos schwerwiegender unerwünschter Nebenwirkungen muss entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Gentamicin-Therapie abgebrochen bzw. unterlassen werden soll. Beim gestillten Säugling können Durchfälle und eine Sprosspilzbesiedelung der Schleimhäute auftreten. An die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte gedacht werden.

Fertilität Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Gentamicin auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben nachteilige Wirkungen von Gentamicin auf die männliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8. Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Gentamicin wurden schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nephrotoxizität Nierenbeschwerden treten bei einer Behandlung mit Gentamicin häufig auf. Bei etwa 10 % der Patienten wird eine veränderte Nierenfunktion in Form einer verminderten glomerulären Filtrationsrate beobachtet. Diese Veränderungen sind überwiegend reversibel. Unerwünschte renale Wirkungen treten häufiger bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung sowie bei Patienten auf, die über einen längeren Zeitraum oder mit höheren als den empfohlenen Dosen behandelt werden. Ältere Menschen und Kinder sind möglicherweise einem besonderen Risiko ausgesetzt; daher wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen. Darüber hinaus können Patienten mit Hypovolämie oder Schock ebenfalls ein erhöhtes Risiko für unerwünschte renale Wirkungen aufweisen. Bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum (mehr als 7 bis 10 Tage) parenteral mit Gentamicin behandelt werden, sowie bei Patienten, die höhere als die in Bezug auf Alter, Körpergewicht oder Nierenfunktion empfohlenen Dosen erhalten, wird eine Bestimmung der Nierenfunktion und der Serumelektrolyte vor Behandlungsbeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die klinischen Symptome einer Nephrotoxizität sind Proteinurie, Hämaturie, Oligurie, das Auftreten von Zellen oder Sediment im Urin sowie erhöhte Serumkreatinin- und Serumharnstoffkonzentrationen.

Neurotoxizität Es wurde über Nebenwirkungen sowohl auf den vestibulären als auch auf den akustischen Teil des VIII. Hirnnervs berichtet, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Patienten, die mit höheren Dosen und/oder über längere Zeiträume behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4.). Zu den Symptomen zählen Schwindel, Tinnitus, Rauschen in den Ohren und Hörverlust. In der Regel äußert sich der Hörverlust zunächst in einer Verschlechterung der Klarheit hoher Töne. Der Hörverlust kann irreversibel sein. Wie bei anderen Aminoglykosiden können auch vestibuläre Störungen irreversibel sein. Weitere Faktoren, die das Risiko einer durch Aminoglykoside verursachten Ototoxizität erhöhen können, sind Dehydrierung, die gleichzeitige Anwendung von Ethacrynsäure oder Furosemid sowie eine vorangegangene Behandlung mit anderen ototoxischen Arzneimitteln.  Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

4.8. Nebenwirkungen siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt klasse (≥ 1/100, < 1/10) (≥1/1.000, bis < 1/100) (≥ 1/10.000, < 1/1.000) (< 1/10.000) (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Infektionen und Superinfektion parasitäre (verursacht durch Erkrankungen Gentamicin-resistente Bakterien), pseudomembranöse Kolitis Erkrankungen Milzvergrößerung, Agranulozytose Thrombozytopenie, des Blutes und Anämie (vorübergehend) Leukopenie, des Eosinophilie, Lymphsystems Granulozytopenie Erkrankungen Überempfindlichkeits- des reaktionen, Immunsystems anaphylaktische Reaktionen (einschließlich anaphylaktischer Schock) Stoffwechsel- Appetitlosigkeit, und Hypokalzämie, Ernährungsstö- Hypomagnesiämie, rungen Hyponatriämie und Hypokaliämie (bei einer Behandlungsdauer von mehr als 4 Wochen) Psychiatrische Depression, akutes Störungen organisches Psychosyndrom, Verwirrtheit Erkrankungen Schwindel Hypoästhesie, Pseudotumor cerebri, Periphere Neuropathie des Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Nervensystems Brennen, Parästhesie, Schädigung des VIII. Störung der Hirnnervs Bewegungskoordinatio n, Ataxie, myastenisches Syndrom Augenerkrank- Sehstörungen ungen Erkrankungen Schwindel, irreversibler des des Ohrs Tinnitus Hörverlust, Taubheit und des Labyrinths Gefäßerkrank- Hypotonie, Hypertonie ungen Erkrankungen Atemdepression Lungenfibrose Kehlkopfödem der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen Erbrechen, Übelkeit, Übermäßige des Mundschleimhautent- Speichelbildung Gastrointestinal- zündung trakts Leber- und Hepatomegalie Gallenerkrank- ungen Erkrankungen Hautausschlag, Alopezie, Purpura Steven Johnson-Syn- der Haut und Urtikaria, Juckreiz drom, toxische epider- des male Nekrose Unterhautgewe- bes Skelettmuskula- Muskelkrämpfe, tur-, Gelenkschmerzen Bindegewebs- und Knochener- krankungen Erkrankungen Nephrotoxizität, Oligurie, tubuläre akutes Nierenversagen, der Nieren und Proteinurie, Nierennekrose, Azotämie Faconi-ähnliches Harnwege Polyurie Syndrom bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit hohen Dosen behandelt wurden Allgemeine Fieber, subkutane Schmerzen an der Erkrankungen Atrophie, Fettnekrose Injektionsstelle (gilt und nach intravenöser und Beschwerden am intramuskulärer Verabreichungs- Anwendung) ort Untersuchungen Erhöhter Erhöhte Aspartat- Gewichtsabnahme Harnstoffspiegel Aminotransferase im Blut, erhöhtes (AST), erhöhte Alanin- Kreatinin im Aminotransferase Blut, (ALT), erhöhte Urinsediment Lactatdehydrogenase vorhanden, (LDH), erhöhte verminderte alkalische Phosphatase, relative Dichte erhöhtes Bilirubin des Urins Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung Gentamicin besitzt eine enge therapeutische Breite. Bei Kumulation (z. B. infolge eingeschränkter Nierenfunktion) kann es zur Nierenschädigung und zur Schädigung des Nervus statoacusticus kommen. Nierenschädigungen sind mit Talspiegeln von größer als 4 mg/l korreliert.

Therapie bei Überdosierung Absetzen der Medikation. Es gibt kein spezifisches Antidot. Gentamicin kann durch Hämodialyse entfernt werden.

Therapie der neuromuskulären Blockade Bei neuromuskulärer Blockade (meist durch Wechselwirkungen verursacht, siehe Abschnitt 4.5) ist die Gabe von Calciumchlorid zweckmäßig, gegebenenfalls künstliche Beatmung.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe Gentamicin ist ein parenterales Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside. Es stellt ein Gemisch aus den strukturell sehr ähnlichen Homologen Gentamicin C1, C1a und C2 dar.

ATC-Code J01GB03

Wirkungsweise Der Wirkungsmechanismus von Gentamicin beruht auf einer Störung der Proteinbiosynthese am bakteriellen Ribosom durch Interaktion mit der rRNS und nachfolgender Hemmung der Translation. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (Cmax) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen Eine Resistenz gegenüber Gentamicin kann auf folgenden Mechanismen beruhen: - Enzymatische Inaktivierung: Die enzymatische Modifikationen der Aminoglykosidmoleküle ist der häufigste Resistenzmechanismus. Hierfür sind Acetyltransferasen, Phosphotransferasen oder Nukleotidyltransferasen verantwortlich, die zumeist plasmidkodiert sind. - Verminderte Penetration und aktiver Efflux: Diese Resistenzmechanismen finden sich vor allem bei Pseudomonas aeruginosa. - Veränderung der Zielstruktur: Modifikationen innerhalb der Ribosomen kommen als Ursache einer Resistenz vor. Diese entstehen entweder durch Mutation oder die Bildung von Methyltransferasen. Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Gentamicin mit anderen Aminoglykosidantibiotika. Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Gentamicin festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Gentamicin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Gentamicin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Mai 2025): Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus Staphylococcus saprophyticus ° Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Acinetobacter baumannii Acinetobacter pittii Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris ° Salmonella enterica (Enteritis-Salmonellen) Serratia liquefaciens ° Serratia marcescens Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus faecalis Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus spp. § Enterococcus faecium Streptococcus spp. § Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Burkholderia cepacia Legionella pneumophila Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe Mikroorganismen Bacteroides spp. Clostridioides difficile Andere Mikroorganismen Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Ureaplasma urealyticum ° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. + In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %. § Klinische Wirksamkeit für die Therapie der Enterokokken- und Streptokokken-Endokarditis in Kombination mit Penicillin belegt, wenn keine hochgradige Resistenz (Enterokokken) vorliegt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Gentamicin wird wie alle Aminoglykosid-Antibiotika nach oraler Gabe von der gesunden Darmschleimhaut praktisch nicht resorbiert. Daher erfolgt die therapeutische Anwendung parenteral, d. h. intravenös bzw. intramuskulär.

Bei intramuskulärer Gabe von 1 mg/kg KG werden nach 30 – 60 Minuten mittlere maximale Gentamicin- Konzentrationen von 3,5 – 6,4 mg/l gemessen. Nach intravenöser Kurzinfusion von 15 – 30 Minuten werden nach einer Stunde vergleichbare Serumkonzentrationen gemessen wie nach intramuskulärer Gabe.

Therapeutische Serumkonzentrationen liegen im Allgemeinen zwischen 2 und 8 mg/l. Maximale Serumkonzentrationen von 10 – 12 mg/l sollten bei konventioneller, mehrmals täglicher Gabe nicht überschritten werden. Vor erneuter Gabe sollte die Serumkonzentration bei konventioneller, mehrmals täglicher Gabe unter 2 mg/l abgesunken sein. Bei einmal täglicher Gabe sollte der Talspiegel unter 1 mg/l liegen.

Verteilung Das Verteilungsvolumen von Gentamicin entspricht etwa dem Volumen des Extrazellulärwassers. Bei Neugeborenen besteht 70 bis 75 % des Körpergewichts aus Wasser, verglichen mit 50 bis 55 % bei Erwachsenen. Das extrazelluläre Kompartiment ist größer (40 % des Körpergewichts im Vergleich zu 25 % des Gewichts bei Erwachsenen). Daher ist das Verteilungsvolumen von Gentamicin pro kg Körpergewicht betroffen und nimmt mit zunehmendem Lebensalter von 0,5 bis 0,7 l/kg für einen Frühgeborenen auf 0,25 l/kg für einen Jugendlichen ab. Das größere Verteilungsvolumen pro kg Körpergewicht bei Neugeborenen bedeutet, dass für eine adäquate maximale Konzentration im Blut eine höhere Dosis pro kg Körpergewicht verabreicht werden muss.

Die Verteilung von Gentamicin in die einzelnen Organe führt zu unterschiedlichen Gewebekonzentrationen, die höchsten Konzentrationen liegen im Nierengewebe vor. Geringere Konzentrationen finden sich in Leber, Gallenblase, Lunge und Milz. Im Hirn- und Nervengewebe lässt sich nach parenteraler Applikation kein Gentamicin nachweisen, ebenso finden sich bei kurzfristiger Behandlung keine messbaren Konzentrationen in den Knochen. Gentamicin ist plazentagängig. Die fetalen Konzentrationen können 30 % der mütterlichen Plasmakonzentrationen betragen. Gentamicin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (dort 1/3 der Konzentrationen wie im mütterlichen Plasma).

Nach wiederholter Injektion von Gentamicin werden in der Synovial-, Pleura-, Perikard- und Peritonealflüssigkeit ca. 50 % der erreichbaren Plasmakonzentrationen gemessen. Der Übertritt von Gentamicin in den Liquor cerebrospinalis ist auch bei entzündeten Meningen gering (bis zu 20 % der entsprechenden Plasmakonzentrationen).

Die Plasmaeiweißbindung ist kleiner 10 %.

Elimination Gentamicin wird im Organismus nicht metabolisiert, sondern unverändert in mikrobiologisch aktiver Form überwiegend renal ausgeschieden. Die dominante Eliminationshalbwertszeit liegt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bei etwa 2 - 3 Stunden. Bei Neugeborenen ist die Eliminationsrate aufgrund unreifer Nierenfunktion reduziert. Die Eliminationshalbwertszeit liegt im Durchschnitt bei ca. 8 Stunden bei Neugeborenen bis zu einem Gestationsalter von 26 bis 34 Wochen, verglichen mit ca. 6,7 Stunden bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter von 35 bis 37 Wochen. Entsprechend erhöhen sich die Clearance-Werte von etwa 0,05 l/h bei Neugeborenen in einem Gestationsalter von 27 Wochen auf 0,2 l/h bei Neugeborenen in einem Gestationsalter von 40 Wochen.

In den Tubuluszellen der Nierenrinde kommt es zu einer Anreicherung des Gentamicins. Eine terminale Halbwertszeit um 100 – 150 Stunden resultiert aus einer Abgabe des Gentamicins aus diesem tiefen Kompartiment.

Die Ausscheidung erfolgt dosisunabhängig. Weit über 90 % der Substanz werden über die Nieren ausgeschieden. Nur ca. 2 % der verabreichten Dosis werden bei normaler Nierenfunktion extrarenal eliminiert. Die totale Clearance beträgt ca. 0,73 ml/min/kg.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz. Eine Beibehaltung des üblichen Dosierungsschemas führt zur Kumulation.

Gentamicin ist vollständig dialysierbar.

Bei der extrakorporalen Hämodialyse werden je nach Dialysedauer 50 – 80 % des Gentamicins aus dem Serum entfernt. Eine Peritonealdialyse ist ebenfalls möglich. Die Eliminationshalbwertszeiten liegen hierbei zwischen 12,5 und 28,5 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität Untersuchungen zur akuten Toxizität an verschiedenen Tierspezies haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. a. Abschnitt 4.9 Überdosierung).

Chronische Toxizität In Untersuchungen zur chronischen Toxizität (i. m. Applikation) an verschiedenen Tierspezies wurden nephrotoxische und ototoxische Effekte bei hohen Dosierungen beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial In bisherigen Untersuchungen zeigte Gentamicin keine mutagenen Wirkungen. Langzeitstudien zur Überprüfung eines kanzerogenen Potenzials liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität Für die Klasse der Aminoglykosid Antibiotika besteht die potenzielle Gefahr einer Innenohr- und Nierenschädigung des Fötus. Es gibt Berichte über fetale Nierenschädigungen bei Ratten und Meerschweinchen nach Behandlung der Muttertiere mit Gentamicin.

Beeinträchtigung der Fertilität Gentamicin zeigte bei Ratten negative Auswirkungen auf Spermienparameter und Apoptose in den Hoden. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile • Acetylcystein • Natriumedetat (Ph. Eur.) • Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) • Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten Gentamicin sollte stets getrennt von anderen Arzneimitteln verabreicht werden.

Aminoglykoside dürfen auf keinen Fall in einer Injektions- bzw. Infusionslösung mit Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine) gemischt werden, da es zu einer chemisch-physikalischen Inaktivierung der Kombinationspartner kommt.

Dies gilt auch für eine Kombination von Gentamicin mit Diazepam, Furosemid, Flecainidacetat bzw. Heparin-Natrium.

6.3. Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

Nach Anbruch Rest verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse Klarglasampullen (Glas Typ I)

Gentamicin 40 HEXAL SF Packungen mit 5, 10 und 20 Ampullen mit jeweils 1 ml Injektionslösung

Gentamicin 80 HEXAL SF Packungen mit 5, 10 und 20 Ampullen mit jeweils 2 ml Injektionslösung

Gentamicin 160 HEXAL SF Packungen mit 5 und 20 Ampullen mit jeweils 2 ml Injektionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: [email protected] 8. ZULASSUNGSNUMMERN Gentamicin 40 HEXAL SF: 2880.01.00 Gentamicin 80 HEXAL SF: 2880.00.00 Gentamicin 160 HEXAL SF: 2880.02.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN Gentamicin 40 HEXAL SF Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Oktober 1982 Datum der Verlängerung der Zulassung: 22. Juni 2004

Gentamicin 80 HEXAL SF Datum der Erteilung der Zulassung: 27. September 1982 Datum der Verlängerung der Zulassung: 22. Juni 2004

Gentamicin 160 HEXAL SF Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Oktober 1982 Datum der Verlängerung der Zulassung: 22. Juni 2004

10. STAND DER INFORMATION {Monat JJJJ}

11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig