Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung – Fachinformation

Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jeder Infusionsbeutel mit 120 ml enthält 1200 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid), entsprechend 10 mg/ml. Ein ml der Infusionslösung enthält 10 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jeder Infusionsbeutel mit 120 ml enthält 549,00 mg Natrium. Ein ml der Infusionslösung enthält 4,575 mg Natrium.

Jeder Infusionsbeutel mit 130 ml enthält 1300 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid), entsprechend 10 mg/ml. Ein ml der Infusionslösung enthält 10 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jeder Infusionsbeutel mit 130 ml enthält 594,65 mg Natrium. Ein ml der Infusionslösung enthält 4,575 mg Natrium.

Jeder Infusionsbeutel mit 140 ml enthält 1400 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid), entsprechend 10 mg/ml. Ein ml der Infusionslösung enthält 10 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jeder Infusionsbeutel mit 140 ml enthält 640,50 mg Natrium. Ein ml der Infusionslösung enthält 4,575 mg Natrium.

Jeder Infusionsbeutel mit 150 ml enthält 1500 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid), entsprechend 10 mg/ml. Ein ml der Infusionslösung enthält 10 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jeder Infusionsbeutel mit 150 ml enthält 686,25 mg Natrium. Ein ml der Infusionslösung enthält 4,575 mg Natrium.

Jeder Infusionsbeutel mit 160 ml enthält 1600 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid), entsprechend 10 mg/ml. Ein ml der Infusionslösung enthält 10 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jeder Infusionsbeutel mit 160 ml enthält 732,00 mg Natrium. Ein ml der Infusionslösung enthält 4,575 mg Natrium.

Jeder Infusionsbeutel mit 170 ml enthält 1700 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid), entsprechend 10 mg/ml. Ein ml der Infusionslösung enthält 10 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jeder Infusionsbeutel mit 170 ml enthält 777,75 mg Natrium. Ein ml der Infusionslösung enthält 4,575 mg Natrium.

Jeder Infusionsbeutel mit 180 ml enthält 1800 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid), entsprechend 10 mg/ml. Ein ml der Infusionslösung enthält 10 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jeder Infusionsbeutel mit 180 ml enthält 823,50 mg Natrium. Ein ml der Infusionslösung enthält 4,575 mg Natrium.

Jeder Infusionsbeutel mit 200 ml enthält 2000 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid), entsprechend 10 mg/ml. Ein ml der Infusionslösung enthält 10 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jeder Infusionsbeutel mit 200 ml enthält 915,00 mg Natrium. Ein ml der Infusionslösung enthält 4,575 mg Natrium.

Jeder Infusionsbeutel mit 220 ml enthält 2200 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid), entsprechend 10 mg/ml. Ein ml der Infusionslösung enthält 10 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jeder Infusionsbeutel mit 220 ml enthält 1006,50 mg Natrium. Ein ml der Infusionslösung enthält 4,575 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Seite 1 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

3. Darreichungsform

Infusionslösung

Klare, farblose, sterile Lösung, frei von sichtbaren Partikeln mit einem pH von 6-8 und einer Osmolalität zwischen 350-450 mOsmol/kg.

4. Klinische Angaben

4.1. Anwendungsgebiete

Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harn- blasenkarzinoms angezeigt.

Gemcitabin ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas angezeigt.

Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin als Erstlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) angezeigt. Eine Gemcitabin-Monotherapie kann bei älteren Patienten oder solchen mit einem Performance Status 2 in Betracht gezogen werden.

Gemcitabin ist in Kombination mit Carboplatin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem epithelialen Ovarialkarzinom, bei Patientinnen mit einem Rezidiv nach einer rezidivfreien Zeit von mindestens 6 Monaten nach einer platinbasierten Erstlinientherapie angezeigt.

Gemcitabin ist angezeigt in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von Patientinnen mit nicht operablem, lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen es nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv kam. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin enthalten haben, sofern dieses nicht klinisch kontraindiziert war.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Gemcitabin sollte nur durch einen Arzt mit Chemotherapieerfahrung bei Krebserkrankungen erfolgen.

Infusionsbeutel von Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung ermöglichen eine Verabreichung von 120 ml/ 130 ml/ 140 ml/ 150 ml/ 160 ml/ 170 ml/ 180 ml/ 200 ml/ 220 ml Lösung (entsprechend 1200 mg/ 1300 mg/ 1400 mg/ 1500 mg/ 1600 mg/ 1700 mg/ 1800 mg/ 2000 mg/ 2200 mg).

Wenn die erforderliche Dosis nicht mit den verfügbaren Packungsgrößen erreicht werden kann, wird die Verwendung eines alternativen Gemcitabin Produktes empfohlen, einschließlich Gemcitabin als Konzentrat oder Gemcitabin als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Dosierung

Harnblasenkarzinom

Kombinationstherapie Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m2 Körperoberfläche, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Die Dosis sollte an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus in Kombination mit Cisplatin gegeben werden. Cisplatin wird in einer Dosis von 70 mg/m2 Körperoberfläche am Tag 1 nach Gemcitabin oder am Tag 2 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem beim Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Pankreaskarzinom Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m2 Körperoberfläche über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Dies sollte während eines Zeitraums von sieben Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden. Danach folgt eine Woche Pause. In den anschließenden Behandlungszyklen sollte die Infusion über einen Zeitraum von 3 Wochen einmal wöchentlich gegeben werden, gefolgt von einer Woche Pause. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszy- klus erfolgen.

Seite 2 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom

Monotherapie Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m2 Körperoberfläche als 30-minütige intravenöse Infusion. Diese wird einmal wöchentlich für einen Zeitraum von 3 Wochen wiederholt, gefolgt von einer Woche Pause. Dieser 4- Wochen-Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Kombinationstherapie Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1250 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 des Behandlungszyklus (21 Tage) als 30-minütige intravenöse Infusion. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Cisplatin wurde in Dosierungen von 75-100 mg/m2 einmal alle 3 Wochen eingesetzt.

Brustkrebs

Kombinationstherapie Für die Kombination von Gemcitabin mit Paclitaxel werden eine intravenöse Infusion von Paclitaxel (175 mg/m2 Körperoberfläche) über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden am Tag 1 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus und anschließend an den Tagen 1 und 8 eine intravenöse Infusion von Gemcitabin (1250 mg/m2 Körperoberfläche) über einen Zeitraum von 30 Minuten empfohlen.

Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei der Patientin auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Vor der Anwendung der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel sollte die Patientin eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1500 (x 106/l) haben.

Ovarialkarzinom

Kombinationstherapie Für Gemcitabin in Kombination mit Carboplatin wird eine Dosis von 1000 mg Gemcitabin/m2 Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert, empfohlen. Nach Gemcitabin wird Carboplatin am Tag 1 gegeben, wobei eine Area under the curve (AUC) von 4,0 mg/ml x min erreicht werden sollte. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Monitoring der Toxizitäten und Dosisanpassung aufgrund der Toxizität

Dosisanpassung aufgrund nicht hämatologischer Toxizität Regelmäßige körperliche Untersuchungen und eine Kontrolle der Nieren- und Leberfunktion müssen durchgeführt werden, um nicht-hämatologische Toxizitäten festzustellen. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei dem Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Generell muss eine Therapie mit Gemcitabin bei schwerer (Grade 3 oder 4) nicht-hämatologischer Toxizität, mit Ausnahme von Übelkeit/Erbrechen, abhängig von der Beurteilung des behandelnden Arztes ausgesetzt werden oder die Dosis reduziert werden. Die nächste Gabe muss ausgesetzt werden, bis die Toxizität nach Beurteilung des Arztes abgeklungen ist.

Zu Dosisanpassungen von Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel in einer Kombinationstherapie, sehen Sie bitte in den entsprechenden Fachinformationen nach.

Dosisanpassung aufgrund der hämatologischen Toxizität

Beginn eines Zyklus Bei allen Indikationen muss der Patient vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Die Patienten müssen mindestens absolute Granulozytenzahlen von 1500 (x 106/l) und Thrombozytenzahlen von 100.000 (x 106/l) vor dem Beginn eines Zyklus haben.

Innerhalb eines Zyklus Dosisanpassungen von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus müssen nach folgenden Tabellen vorgenommen werden:

Seite 3 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Blasenkarzinom, NSCLC und Pankreaskarzinom, bei Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin Absolute Granulozytenzahl (x 106/l) Thrombozytenzahl (x 106/l) Prozent der vollen Gemcitabin SUN Dosis (%) > 1000 und > 100.000 100 500-1000 oder 50.000-100.000 75 < 500 oder < 50.000 Unterbrechung der Behandlung*

* Die ausgesetzte Behandlung kann innerhalb eines Zyklus erst wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 500 x 106/l und die Thrombozytenzahl 50.000 x 106/l erreicht. Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Brustkrebs in Kombination mit Paclitaxel Absolute Granulozytenzahl (x 106/l) Thrombozytenzahl (x 106/l) Prozent der vollen Gemcitabin SUN Dosis (%) ≥ 1200 und > 75.000 100 1000 - < 1200 oder 50.000 - 75.000 75 700 - < 1000 und ≥ 50.000 50 < 700 oder < 50.000 Unterbrechung der Behandlung*

* Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus nicht wieder begonnen werden. Die Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 1.500 x 106/l und die Thrombozytenzahl 100.000 x 106/l erreicht.

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Ovarialkarzinom, in Kombination mit Carboplatin Absolute Granulozytenzahl (x 106/l) Thrombozytenzahl (x 106/l) Prozent der vollen Gemcitabin SUN Dosis (%) > 1500 und ≥ 100.000 100 1000 - 1500 oder 75.000 - 100.000 50 < 1000 oder < 75.000 Unterbrechung der Behandlung*

* Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus nicht wieder begonnen werden. Die Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 1.500 x 106/l und die Thrombozytenzahl 100.000 x 106/l erreicht.

Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizitäten bei zukünftigen Behandlungszyklen für alle Indikationen Die Gemcitabindosis sollte auf 75 % der ursprünglichen Dosis des Zyklus reduziert werden, wenn folgende hämatologische Toxizitäten auftreten: • absolute Granulozytenzahl < 500 x 106/l länger als 5 Tage • absolute Granulozytenzahl < 100 x 106/l länger als 3 Tage • febrile Neutropenie • Thrombozyten < 25.000x106/l • Verschieben des nächsten Behandlungszyklus um mehr als eine Woche aufgrund von Toxizität

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion Gemcitabin muss bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenige Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung für diese Patienten gibt. (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2.).

Ältere Patienten Gemcitabin wurde bei Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Es gibt keine Anhaltspunkte, dass eine Dosisanpassung bei Älteren, außer der bei allen Patienten empfohlenen erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gemcitabin bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Gemcitabin sollte aus Sicherheits- und Wirksamkeitsbedenken nicht bei Kindern unter 18 Jahren angewendet werden.

Art der Anwendung

Seite 4 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

Gemcitabin SUN Infusionslösung ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Lösung kann ohne weitere Zubereitung direkt dem Patienten appliziert werden. Gemcitabin SUN Infusionslösung ist mit einem i.v. Infusionsset kompatibel, wenn es über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht wird. Nur zur einmaligen Anwendung.

Gemcitabin SUN wird während der Infusion gut vertragen und kann ambulant gegeben werden. Wenn es zu einem Extravasat kommt, muss im Allgemeinen die Infusion sofort gestoppt und in einem anderen Blutgefäß neu begonnen werden. Der Patient sollte nach der Infusion sorgfältig überwacht werden.

4.3. Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. • Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Verlängerung der Infusionszeit und Verkürzung des Zeitabstands zwischen den Dosen erhöhen die Toxizität.

Hämatologische Toxizität Gemcitabin kann die Knochenmarksfunktion unterdrücken. Dies manifestiert sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.

Patienten, die Gemcitabin erhalten, müssen vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Ein Aussetzen oder eine Anpassung der Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gemcitabin-induzierte Knochenmarkdepression aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.2). Allerdings ist die Myelosuppression von kurzer Dauer und führt üblicherweise nicht zu Dosisreduktionen und selten zum Absetzen.

Die peripheren Blutwerte können weiter absinken, nachdem die Behandlung mit Gemcitabin beendet wurde. Bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden. Wie bei anderen Behandlungen mit zytotoxischen Substanzen, muss das Risiko einer kumulativen Knochenmarkshemmung beachtet werden, wenn Gemcitabin zusammen mit anderer Chemotherapie gegeben wird.

Leber- und Nierenfunktionsstörung Gemcitabin muss bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenige Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosierungsempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitt 4.2).

Wird Gemcitabin Patienten mit Lebermetastasen oder Hepatitis, Alkoholismus oder Leberzirrhose in der Vorgeschichte gegeben, kann es zu einer Verschlechterung der bestehenden Leberfunktionsstörung kommen.

Nieren und Leberfunktion (einschließlich virologische Tests) müssen in regelmäßigen Abständen anhand der Blutwerte überprüft werden.

Gleichzeitige Strahlentherapie Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von ≤ 7 Tagen): Es wurden Toxizitäten berichtet (siehe Abschnitt 4.5).

Lebendimpfstoffe Gelbfieberimpfungen und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) Fälle eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) mit potentiell schwerwiegenden Folgen wurden von Patienten berichtet, die Gemcitabin alleine oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhalten hatten. Bei den meisten Gemcitabin-Patienten, die PRES entwickelten, wurden akute Hypertonie und Krämpfe berichtet, es könnten aber auch andere Symptome wie Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit und Blindheit auftreten. Die Diagnose soll optimalerweise durch eine Magnetresonanztomographie (MRT) bestätigt werden. Unter Anwendung sachgerechter unterstützender Maßnahmen war PRES üblicherweise reversibel. Falls ein PRES während der Therapie auftritt, muss die Gemcitabin-Behandlung dauerhaft abgebrochen und unterstützende Maßnahmen wie Kontrolle des Blutdrucks und eine Anti-Krampftherapie eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre Erkrankungen Aufgrund des Risikos von kardialen und/oder vaskulären Funktionsstörungen mit Gemcitabin, ist besondere Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese erforderlich. Seite 5 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

Kapillarlecksyndrom Bei Patienten, die Gemcitabin alleine oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, wurde vom Auftreten des Kapillarlecksyndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Üblicherweise ist dieser Zustand behandelbar, sofern er rechtzeitig erkannt und adäquat behandelt wird, aber es wurden Fälle mit tödlichem Verlauf berichtet. Der Zustand ist mit einer systemischen kapillaren Hyperpermeabilität verbunden, wodurch Flüssigkeit und Proteine aus dem intravaskulären Raum in das Interstitium austreten. Zu den klinischen Merkmalen zählen generalisierte Ödeme, Gewichtszunahme, Hypoalbuminämie, schwere Hypotonie, akute Nierenfunktionsstörung und Lungenödeme. Falls sich während der Therapie mit Gemcitabin ein Kapillarlecksyndrom entwickelt, sollte die Behandlung abgebrochen und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Ein Kapillarlecksyndrom kann in späteren Zyklen auftreten und wird in der Literatur oft in Assoziation mit einem ARDS (akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen) beschrieben.

Lungenerkrankungen Auswirkungen auf die Lunge, manchmal schwerwiegende (wie Lungenödem, interstitielle Pneumonitis oder akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS)) wurden im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Therapie berichtet. In solchen Fällen muss der Abbruch der Gemcitabin-Behandlung in Betracht gezogen werden. Frühzeitige supportive Maßnahmen können zur Besserung der Beschwerden beitragen.

Erkrankungen der Nieren

Hämolytisch-urämisches Syndrom Klinische Befunde, übereinstimmend mit einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), wurden selten berichtet (nach Markteinführung) bei Patienten, die Gemcitabin erhielten (siehe Abschnitt 4.8). HUS ist eine möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung. Die Behandlung mit Gemcitabin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie bei schnell abnehmenden Hämoglobinwerten mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Harnstoff oder LDH. Ein Nierenversagen ist möglicherweise bei Absetzen der Therapie nicht reversibel und kann eine Dialyse erfordern.

Fertilität In Fertilitätsstudien hat Gemcitabin bei männlichen Mäusen Hypospermatogenese verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, empfohlen während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer Infertilität durch die Therapie mit Gemcitabin über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Haut Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Gemcitabin wurden schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reaction, SCARs), einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS), der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) und der akuten generalisierten exanthematischen Pustulose (AGEP) berichtet. Diese können lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hinweisen, sollte Gemcitabin sofort abgesetzt werden.

Natrium Dieses Arzneimittel enthält 549,00 mg (23,88 mmol) Natrium pro Infusionsbeutel mit 120 ml, entsprechend 27,5 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Dieses Arzneimittel enthält 594,65 mg (25,87 mmol) Natrium pro Infusionsbeutel mit 130 ml, entsprechend 29,7 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Dieses Arzneimittel enthält 640,50 mg (27,86 mmol) Natrium pro Infusionsbeutel mit 140 ml, entsprechend 32 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Dieses Arzneimittel enthält 686,25 mg (29,85 mmol) Natrium pro Infusionsbeutel mit 150 ml, entsprechend 34,3 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Dieses Arzneimittel enthält 732,00 mg (31,84 mmol) Natrium pro Infusionsbeutel mit 160 ml, entsprechend 36,6 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Dieses Arzneimittel enthält 777,75 mg (33,83 mmol) Natrium pro Infusionsbeutel mit 170 ml, entsprechend 38,8 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Dieses Arzneimittel enthält 823,50 mg (35,82 mmol) Natrium pro Infusionsbeutel mit 180 ml, entsprechend 41,2 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Seite 6 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 915,00 mg (39,80 mmol) Natrium pro Infusionsbeutel mit 200 ml, entsprechend 45,8 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Dieses Arzneimittel enthält 1006,50 mg (43,78 mmol) Natrium pro Infusionsbeutel mit 220 ml, entsprechend 50,3 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Strahlentherapie Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von ≤ 7 Tagen): Die Toxizität dieser kombinierten Behandlung hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Gemcitabin Dosis, der Häufigkeit der Gemcitabin Gabe, der Strahlendosis, der Vorbereitung der Strahlenanwendung, dem bestrahlten Gewebe und dem bestrahlten Volumen. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Gemcitabin eine strahlensensibilisierende Wirkung hat.

In einer einzelnen klinischen Studie, in der Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom in bis zu 6 aufeinander folgenden Wochen jeweils bis zu 1000 mg/m2 Gemcitabin gleichzeitig mit einer Bestrahlung des Thorax gegeben wurde, wurden schwerwiegende und möglicherweise lebensbedrohliche Mukositiden, insbesondere Ösophagitis und Pneumonitis, beobachtet, speziell bei Patienten, bei denen ein großes Volumen bestrahlt wurde (mittlere Behandlungsvolumina 4795 cm3).

Später durchgeführte Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, Gemcitabin in niedrigerer Dosierung gleichzeitig mit einer Strahlentherapie zu geben bei berechenbarer Toxizität. Dies zeigte eine Phase II-Studie bei NSCLC-Patienten, in der eine Bestrahlung des Thorax mit Dosen von 66 Gy gleichzeitig mit einer Verabreichung von Gemcitabin (600 mg/m2 viermal) und Cisplatin (80 mg/m2 zweimal) innerhalb von 6 Wochen gegeben wurde. Das optimale Dosierungsschema für die sichere Anwendung von Gemcitabin zusammen mit therapeutischen Strahlendosen ist jedoch nicht für alle Tumorarten bekannt.

Nicht gleichzeitig (im Abstand von > 7 Tagen): Die Analyse der Daten ergibt keine erhöhte Toxizität, wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder nach einer Bestrahlung gegeben wird, mit Ausnahme eines „Radiation Recall“ Phänomens. Aus den Daten lässt sich schließen, dass eine Behandlung mit Gemcitabin begonnen werden kann, nachdem die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeklungen sind bzw. mindestens eine Woche nach der Bestrahlung.

Strahlenschäden am bestrahlten Gewebe (z.B. Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis) wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitigen und nichtgleichzeitigen Anwendung von Gemcitabin berichtet.

Andere Eine Gelbfieberimpfung und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen aufgrund des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Gemcitabin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien und des Wirkungsmechanismus von Gemcitabin, darf die Substanz nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn unbedingt erforderlich. Frauen sollten angewiesen werden, während einer Behandlung mit Gemcitabin nicht schwanger zu werden und Ihren behandelnden Arzt unverzüglich zu informieren, wenn dieses trotzdem eintreten sollte.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in der Muttermilch ausgeschieden wird und Nebenwirkungen beim gestillten Kind können nicht ausgeschlossen werden. Während einer Gemcitabin-Behandlung muss abgestillt werden.

Fertilität In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern empfohlen, während der Behandlung mit Gemcitabin und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit der Infertilität durch eine Gemcitabin-Therapie über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Seite 7 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch kann Gemcitabin leichte bis mäßige Schläfrigkeit verursachen, insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol. Die Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, solange nicht gesichert ist, dass sie nicht schläfrig werden.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Behandlung gehören: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen, erhöhte Transaminasen (AST, ALT) und alkalische Phosphatase, berichtet bei etwa 60 % der Patienten; Proteinurie und Hämaturie, berichtet bei etwa 50 % der Patienten; Atemnot, berichtet bei 10-40 % der Patienten (die höchste Inzidenz bei Patienten mit Lungenkrebs); allergische Hautausschläge treten bei etwa 25 % der Patienten auf und sind bei etwa 10 % der Patienten mit Juckreiz verbunden.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der Infusionsgeschwindigkeit und dem Abstand zwischen den einzelnen Dosen ab (siehe Abschnitt 4.4). Dosisbegrenzende Nebenwirkungen sind eine Abnahme der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2).

Daten aus klinischen Prüfungen Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, <1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100), selten (≥ 1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen Die folgende Tabelle von Nebenwirkungen und Häufigkeiten beruht auf Daten aus klinischen Studien. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Systemorgank Nicht Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten lassen bekannt Infektionen Infektionen Sepsis und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen Leukopenie febrile Thrombozytos des Blutes (Neutropenie Neutropenie e, und des Grad 3 = thrombotische Lymph- 19,3 %; Grad 4 Mikroangiopath sytems = 6 %). Die ie Knochenmarks suppression ist üblicherweise leicht bis mäßig und betrifft meistens die Granulozytenza hl (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4), Thrombozytope nie, Anämie Erkrankungen anaphylaktoid des e Reaktion Immunsystem s Stoffwechsel- Anorexie und Ernährungsst örungen Erkrankungen Kopfschmerze Schlaganfall posteriores des n, reversibles Nervensyste Schlaflosigkeit Enzephalopath ms , Schläfrigkeit ie-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4) Herzerkranku Arrhythmien, Myokardin- ngen überwiegend farkt supraventrikulär , Herzinsuffizienz Seite 8 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

Systemorgank Nicht Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten lassen bekannt Gefäßerkrank Klinische Kapillarlecksy ungen Anzeichen einer ndrom (siehe peripheren Abschnitt 4.4) Vaskulitis und Gangrän, Hypotonie Erkrankungen Dyspnoe - Husten, Interstitielle Lungenödeme, Pulmonale der üblicherweise Schnupfen Pneumonitis Atemnotsyndro Eosinophilie Atemwege, leicht und (siehe m beim des schnell ohne Abschnitt 4.4), Erwachsenen Brustraums Behandlung Bronchospas- (siehe und abklingend mus – Abschnitt 4.4) Mediastinums üblicherweise leicht und vorübergehend, kann aber auch parenterale Behandlung erfordern Erkrankungen Übelkeit, Durchfall, ischämische des Erbrechen Stomatitis und Kolitis Gastrointestin Ulzeration der altrakts Mundschleimh aut, Verstopfung Leber- und Erhöhung von erhöhtes schwere erhöhte Gallenerkran- Transamina- Bilirubin Hepatotoxizität, Gammaglu- kungen sen (AST und einschließlich tamyl ALT), Leberversagen Transferase alkalischer und Tod (GGT) Phosphatase Erkrankungen allergischer Juckreiz, schwere toxische Pseudocellulitis der Haut und Hautausschlag, Schwitzen Hautreaktionen, epidermale akute des häufig begleitet einschließlich Nekrolyse, generalisierte Unterhautgew von Juckreiz, Abschuppung Stevens- exanthe- ebes Haarausfall und Ausschlag Johnson- matische mit Syndrom Pustulose Blasenbildung, Ulzeration, Blasen- und Geschwürbildu ng, Abschuppung Skelettmuskul Rückenschmer atur-, zen, Bindegewebs- Muskelschmerz und en Knochener- krankungen Erkrankungen Hämaturie, Nierenversa- der Nieren leichte gen (siehe und Harn- Proteinurie Abschnitt 4.4), wege hämolytisch- urämisches Syndrom (HUS) (siehe Ab-schnitt 4.4) Allgemeine grippeähnliche Fieber, Reaktionen an Erkrankungen Symptome – Asthenie, der und die häufigsten Schüttelfrost Injektionsstelle, Beschwerden Symptome üblicherweise am Verab- sind Fieber, leichter Art reichungsort Kopfschmer- zen, Schüttel- frost, Muskelschmer zen, Asthenie und Anorexie. Husten,

Seite 9 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

Systemorgank Nicht Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten lassen bekannt Schnupfen, Unwohlsein, Schwitzen und Schlafstörung en wurden auch berichtet. Ödeme/peri- phere Ödeme, einschließlich Gesichts- ödeme. Die Ödeme sind üblicherweise reversibel nach Beendi- gung der Behandlung. Verletzung, Strahlenschä- Vergiftung den (siehe Ab- und durch schnitt 4.5), Eingriffe be- Radiation dingte Recall Komplikation en

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen

Kombinationstherapie bei Brustkrebs Die Häufigkeit von Grad 3 und 4 hämatologischen Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, nimmt zu, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eingesetzt wird. Allerdings ist die Zunahme dieser Nebenwirkungen nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen oder Blutungsereignissen verbunden. Fatigue und febrile Neutropenie treten häufiger auf, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel verwendet wird. Fatigue, die nicht mit einer Anämie verbunden ist, klingt üblicherweise nach dem ersten Zyklus ab.

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen Paclitaxel versus Gemcitabin plus Paclitaxel Anzahl (%) der Patienten Paclitaxel Arm Gemcitabin plus Paclitaxel Arm (N = 259) (N = 262) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Hämatologisch Anämie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Thrombozytopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Nicht-Hämatologisch Febrile Neutropenie 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Fatigue 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Diarrhoe 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Motorische Neuropathie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Sensorische Neuropathie 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) * Eine für mehr als 7 Tage anhaltende Grad 4 Neutropenie trat bei 12,6 % der Patienten im Kombinationsarm und 5,0 % der Patienten im Paclitaxelarm auf.

Seite 10 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

Kombinationstherapie bei Harnblasenkarzinom

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen MVAC versus Gemcitabin plus Cisplatin Anzahl (%) der Patienten MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Gemcitabin plus Cisplatin Arm Doxorubicin und Cisplatin) Arm (N=200) (N=196) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Hämatologisch Anämie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Thrombozytopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Nicht-Hämatologisch Übelkeit und Erbrechen 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Diarrhoe 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Infektion 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Stomatitis 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)

Kombinationstherapie beim Ovarialkarzinom

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen Carboplatin versus Gemcitabin plus Carboplatin Anzahl (%) der Patienten Carboplatin Arm (N=174) Gemcitabin plus Carboplatin Arm (N=175) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Hämatologisch Anämie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Thrombozytopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leukopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Nicht-Hämatologisch Hämorrhagie 0 (0) 0 (0) 3 (1,8) 0 (0) Febrile Neutropenie 0 (0) 0 (0) 2 (1,1) 0 (0) Infektion ohne Neutropenie 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (0,6)

Eine sensorische Neuropathie war ebenso häufiger im Kombinationsarm als bei Carboplatin-Monotherapie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es gibt kein Antidot bei einer Überdosierung mit Gemcitabin. Einzeldosen von bis zu 5700 mg/m2 Körperoberfläche wurden alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben, mit klinisch akzeptabler Toxizität. Wenn der Verdacht einer Überdosierung besteht, sollten die Blutzellwerte des Patienten überwacht werden und eine geeignete Behandlung, wie benötigt, begonnen werden.

Seite 11 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Pyrimidin Analoga, ATC-Code: L01B CO5

Zytotoxische Aktivität in Zellkulturmodellen: Gemcitabin wirkt in zahlreichen Kulturen von menschlichen und murinen Tumorzellen deutlich zytotoxisch. Es wirkt zellphasenspezifisch, wobei hauptsächlich Zellen während der DNS- Synthese (S-Phase) abgetötet werden; unter bestimmten Bedingungen wird die Zellprogression am Übergang von der G1- zur S-Phase blockiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin in vitro ist sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig.

Antitumor-Aktivität in präklinischen Modellen: Die Antitumoraktivität von Gemcitabin in Tumormodellen am Tier ist abhängig von der Häufigkeit der Verabreichung. Wird Gemcitabin täglich verabreicht, ist die Letalität unter den Tieren bei relativ geringer Antitumor-Aktivität deutlich erhöht. Wenn dagegen Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht wird, können Mäusen nicht-letale Dosen mit hervorragender Aktivität gegen eine Reihe von Tumoren verabreicht werden.

Wirkmechanismus Zellmetabolismus und Wirkmechanismus: Gemcitabin (dFdC), ein Pyrimidin-Antimetabolit, wird durch Nucleosidkinasen intrazellulär zu dem wirksamen Diphosphat-Nukleosid (dFdCDP) und Triphosphat-Nukleosid (dFdCTP) metabolisiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin beruht auf der Hemmung der DNA Synthese durch zwei Wirkungen von dFdCDP und dFdCTP. Zum einen blockiert dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die die Reaktion katalysiert, welche Deoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für die DNS-Synthese liefert. Die Hemmung dieses Enzyms durch dFdCDP bewirkt eine allgemeine Reduktion der Konzentration von Deoxynukleosiden und speziell von dCTP. Zum zweiten konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNS (Selbst-Potenzierung). Außerdem kann in geringem Ausmaß ebenfalls Gemcitabin in die RNS eingebaut werden. Durch die Reduktion an intrazellulärem dCTP wird der Einbau von dFdCTP in die DNS verstärkt. Die DNS-Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und die gebildeten DNS-Stränge zu reparieren. Nachdem Gemcitabin in die DNS eingebaut wurde, erfolgt der Einbau eines weiteren Nukleotids in den DNS-Strang. Nach diesem Einbau resultiert eine vollständige Hemmung der weiteren DNS-Synthese (maskierter Kettenabbruch). Nach Einbau in die DNS scheint Gemcitabin den programmierten Zelltod (Apoptose) zu induzieren.

Klinische Daten

Harnblasenkarzinom Eine randomisierte Phase III Studie mit 405 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierten Urothelkarzinom zeigte keine Unterschiede zwischen den zwei Behandlungsarmen Gemcitabin/Cisplatin versus Methotrexat/Vinblastin/Adria- mycin/Cisplatin (MVAC), in Bezug auf das mittlere Überleben (12,8 und 14,8 Monate, p=0,547), Zeit bis zur Tumorprogression (7,4 und 7,6 Monate, p=0,842) und Ansprechrate (49,4 % und 45,7 %, p=0,512). Allerdings hatte die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin ein besseres Toxizitätsprofil als MVAC.

Pankreaskarzinom In einer randomisierten Phase III Studie bei 126 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierten Pankreaskarzinom, zeigte Gemcitabin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate hinsichtlich eines klinischen Nutzen („clinical benefit response") als 5-Fluorouracil (23,8 % und 4,8 %, p=0,0022). Ebenso wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt wurden, im Vergleich zu 5-Fluorouracil eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 0,9 auf 2,3 Monate (log-rank p<0,0002) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 4,4 auf 5,7 Monate (log-rank p<0,0024) beobachtet.

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom In einer randomisierten Phase III Studie bei 522 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierten NSCLC, zeigte Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als Cisplatin alleine (31,0 % und 12,0 %, p<0,0001). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression, von 3,7 auf 5,6 Monate (log-rank p<0,0012) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 7,6 Monaten auf 9,1 Monate (log-rank p<0,004) wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt wurden beobachtet, verglichen mit Cisplatin alleine.

In einer anderen randomisierten Phase III Study von 135 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB oder IV zeigte eine Kombination von Gemcitabin und Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als eine Kombination von Cisplatin und Etoposid (40,6 % und 21,2 %, p=0,025). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 4,3 auf 6,9 Monate (p=0,014) wurde bei mit Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu den mit Etoposid/Cisplatin behandelten Patienten beobachtet.

Seite 12 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

In beiden Studien wurde eine vergleichbare Verträglichkeit in den zwei Behandlungsarmen gefunden.

Ovarialkarzinom In einer randomisierten Phase III Studie, wurden 356 Patienten mit fortgeschrittenem epithelialen Ovarialkarzinom mit einem Rezidiv mindestens 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen Therapie auf eine Therapie mit Gemcitabin und Carboplatin (GCb) oder Carboplatin (Cb) randomisiert. Es wurde eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression, von 5,8 auf 8,6 Monate (log rank p= 0,0038) bei den mit GCb behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit den mit Cb behandelten Patienten. Unterschiede in der Ansprechrate von 47,2 % in dem GCb Arm versus 30,9 % im Cb Arm (p=0,0016) und ein mittleres Überleben von 18 Monaten (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) waren günstiger im GCb Arm.

Brustkrebs In einer randomisierten Phase III Studie mit 529 Patienten mit inoperablem, lokal rezidivierenden oder metastasierten Brustkrebs mit Rezidiv nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie, zeigte Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur bestätigten Tumorprogression von 3,98 auf 6,14 Monaten (log-rank p=0,0002) bei mit Gemcitabin/Paclitaxel behandelten Patienten verglichen mit Paclitaxel behandelten Patienten. Nach 377 Todesfällen betrug das Gesamtüberleben 18,6 Monate versus 15,8 Monate (HR 0,82, p=0,0489) bei den mit Gemcitabin/Paclitaxel verglichen mit den mit Paclitaxel behandelten Patienten, und die Gesamtansprechrate betrug 41,4 % und 26,2 % (p= 0,0002).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde in sieben klinischen Studien an insgesamt 353 Patienten untersucht. Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahren alt. Von diesen Patienten litten etwa 45 % an einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom und 35 % an einem Pankreaskarzinom. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Dosierungen zwischen 500 und 2592 mg/m2, die über 0,4 bis 1,2 Stunden infundiert wurden, erhoben.

Die Plasma-Spitzen-Konzentration ermittelt innerhalb von 5 Minuten nach Ende der Infusion waren: 3,2-45,5 µg/ml. Nach einer Infusion von 1000 mg/m2/30 min werden Konzentrationen der Muttersubstanz von über 5 µg/ml für etwa 30 min nach Infusion erreicht; in der daran anschließenden Stunde liegen sie über 0,4 µg/ml.

Verteilung Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartimentes betrug: 12,4 l/m2 bei Frauen und 17,5 l/m2 bei Männern (die interindividuelle Variabilität betrug 91,9 %). Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartimentes betrug: 47,4 l/m2 (nicht geschlechtsabhängig). Die Plasmaproteinbindung war vernachlässigbar gering.

Halbwertzeit: 42-94 Minuten in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht. Bei dem empfohlenen Dosierungsschema ist die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 - 1 1 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu vollständig abgeschlossen. Bei einmaliger Gabe pro Woche kumuliert Gemcitabin nicht.

Metabolismus Gemcitabin wird durch die Cytidindeaminase rasch in der Leber, den Nieren, im Blut und weiteren Organen metabolisiert. Durch intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabinmono-, -di- und -triphosphat (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen dFdCDP und dFdCTP als aktive Metaboliten angesehen werden. Diese intrazellulären Metaboliten wurden nicht im Plasma und im Urin gefunden. Der primäre Metabolit 2'-Deoxy-2', 2'- difluoruridin (dFdU) ist inaktiv und kommt im Plasma und im Urin vor.

Ausscheidung Systemische Clearance: 29,2 l/Stunde/m2 bis 92,2 l/Stunde/m2, abhängig vom Geschlecht und vom Alter (die interindividuelle Variabilität betrug 52,2 %). Die Clearancewerte für Frauen liegen etwa 25 % unter denen für Männer. Die Clearance verringert sich sowohl bei Männern als auch bei Frauen im höheren Alter. Die niedrigeren Clearancewerte für Frauen und Männer machen für die empfohlenen Gemcitabin-Dosen von 1000 mg/m2 als 30- minütige Infusion jedoch keine Dosisreduktion erforderlich.

Ausscheidung im Harn: weniger als 10 % werden als unverändertes Gemcitabin ausgeschieden.

Renale Clearance: 2 – 7 l/Stunde/m2.

Innerhalb einer Woche werden 92 %-98 % der Gemcitabin-Dosis ausgeschieden, 99 % davon im Urin, hauptsächlich in Form von dFdU. 1 % der Dosis wird über den Faeces ausgeschieden.

Seite 13 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

Kinetik von dFdCTP Dieser Metabolit wird in peripheren mononuklearen Blutzellen gefunden; auf diese Zellen beziehen sich die folgenden Angaben. Die intrazellulären Konzentrationen steigen in Relation zur verabreichten Gemcitabindosis von 35- 350 mg/m2/30 min, wobei steady-state Konzentrationen von 0,4 - 5 µg/ml erreicht werden. Plasma-Konzentrationen von über 5 µg Gemcitabin/ml führen offenbar zu einer intrazellulären Sättigung von dFdCTP. Halbwertszeit der terminalen Elimination: 0,7 - 12 Stunden.

Kinetik von dFdU Plasma-Spitzen-Konzentration (3 - 15 min nach einer 30-minütigen Infusion von 1000 mg/m2): 28 – 52 µg/ml. Plasma- Talspiegel nach einmaliger Gabe pro Woche: 0,07 - 1,12 µg/ml, wobei keine Kumulation ersichtlich ist. Triphasischer Plasmakonzentrationsverlauf gegen die Zeit; mittlere terminale Halbwertszeit 65 Stunden (33 – 84 Stunden). Bildung von dFdU aus der Muttersubstanz: 91 % - 98 %. Mittleres Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments: 18 l/m2 (11 - 22 l/m2). Mittleres Verteilungsvolumen im Steady-state (Vss): 150 l/m2 (96 - 228 l/m2). Gewebeverteilung: ausgedehnt Mittlere Clearance: 2,5 l/Stunde/m2 ( 1 - 4 l/Stunde/m2) Urinausscheidung: vollständig

Gemcitabin und Paclitaxel Kombinationstherapie Eine Kombinationstherapie änderte die Pharmakokinetik von Gemcitabin oder Paclitaxel nicht.

Gemcitabin und Carboplatin Kombinationstherapie Die Pharmakokinetik von Gemcitabin war in Kombination mit Carboplatin nicht verändert.

Eingeschränkte Nierenfunktion Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 30 ml/min – 80 ml/min) hat keine gleichbleibende, signifikante Wirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gemcitabin.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien mit Mehrfachdosierung von einer Dauer bis zu 6 Monaten mit Mäusen und Hunden war das wesentliche Ergebnis eine von Dosierungsintervall und Dosis abhängige reversible Hemmung der Hämatopoese.

Gemcitabin ist mutagen in vitro (Mutationstest) und in vivo (Knochenmark Mikronukleus Test). Langzeittierstudien des kanzerogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.

In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese. Auf die Fertilität von weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung festgestellt.

Die Auswertung von Tierstudien hat eine Reproduktionstoxizität gezeigt, wie z.B. konnatale Defekte und andere Einflüsse auf die Entwicklung des Embryo oder Fötus, den Verlauf der Gestation oder der peri- und postnatalen Entwicklung.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid Natriumhydroxid-Lösung (10 %) Salzsäure 10 % Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel ist gebrauchsfertig und darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Öffnen des Infusionsbeutels Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wird es nicht unmittelbar verwendet, ist der Anwender verantwortlich für Aufbewahrungszeit und -bedingungen. Seite 14 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Nicht im Kühlschrank aufbe- wahren oder einfrieren.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Gemcitabin SUN Infusionslösung ist erhältlich als sterile Lösung in flexiblen mehrlagigen M312 Plastik-Infusions- beuteln, ummantelt mit einer Aluminiumhülle. Der Minitulipe Infusionsbeutelstopfen besteht aus einem Spike-Port mit einem latexfreien Chlorbutyl-Anschluss, und verwendet wird ein Polyolefin-Verbindungsschlauch.

Gemcitabin SUN Infusionslösung ist in Faltschachteln mit 1, 5 oder 10 Einzeldosis-Infusionsbeuteln mit jeweils 120 ml, 130 ml, 140 ml, 150 ml, 160 ml, 170 ml, 180 ml, 200 ml oder 220 ml verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

- Berechnen Sie die Dosis und entscheiden Sie welche Größe der Gemcitabin SUN Infusionsbeutel benötigt wird. - Untersuchen Sie die Produktpackung auf Schäden. Verwenden Sie sie nicht, wenn sie Anzeichen aufweist, dass sie manipuliert wurde. - Versehen Sie die Ummantelung mit einem patientenspezifischen Etikett.

Entnahme des Infusionsbeutels aus der Ummantelung und Untersuchung des Infusionsbeutels - Die Ummantelung an der Einkerbung aufreißen. Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn die Ummantelung bereits geöffnet oder beschädigt ist. - Entnehmen Sie den Infusionsbeutel aus der Ummantelung - Verwenden Sie ihn nur, wenn Infusionsbeutel und Versiegelung unversehrt sind. Überprüfen Sie den Beutel vor der Anwendung auf kleinste Undichtigkeiten, indem Sie ihn fest zusammendrücken. Wird eine Undichtigkeit gefunden, verwerfen Sie den Beutel und die Lösung, da die Sterilität beeinträchtigt sein kann. - Parenterale Arzneimittel sind vor der Applikation visuell auf Partikel und Farbveränderungen zu prüfen. Werden Partikel festgestellt, darf die Lösung nicht verwendet werden.

Anwendung - Brechen Sie die Minitulipe-Stopfenversiegelung, indem Sie an einer Seite mit Ihrer Hand Druck ausüben. - Unter Einhaltung einer aseptischen Arbeitsweise schließen Sie das sterile Verabreichungsset an. - Beachten Sie die dem Verabreichungsset beiliegende Gebrauchsanweisung.

Vorsichtsmaßnahmen - Verwenden Sie keine Hintereinanderschaltung. - Fügen Sie dem Infusionsbeutel keine Zusätze hinzu. - Das Arzneimittel ist gebrauchsfertig und darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. - Nach Öffnen des Infusionsbeutels Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wird es nicht unmittelbar verwendet, ist der Anwender verantwortlich für Aufbewahrungszeit und -bedingungen. - Gemcitabin SUN Infusionslösung ist zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Das Personal muss mit geeigneten Materialien für die Handhabung ausgestattet sein, insbesondere langärmlige Kittel, Schutzmasken, Hauben, Schutzbrillen, sterile Einmalhandschuhe, Schutzabdeckungen für den Arbeitsbereich und Sammelbeutel für Abfall.

Schwangere dürfen nicht mit zytotoxischen Zubereitungen umgehen.

Bei Kontakt des Arzneimittels mit den Augen kann es zu schwerwiegenden Reizungen kommen. In einem derartigen Fall sollten die Augen sofort und gründlich ausgewaschen werden. Bei bleibender Reizung sollte ein Arzt aufgesucht werden. Wenn die Lösung mit der Haut in Berührung kommt, sollte der betroffene Bereich gründlich mit Wasser gespült werden. Ausscheidungen und Erbrochenes sind mit Vorsicht zu behandeln.

Entsorgung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel zu entsorgen. Seite 15 von 16  Fachinformation

Gemcitabin SUN 10 mg/ml Infusionslösung

7. Inhaber der Zulassung

Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Tel.: 0214-40399-0 Fax: 0214-40399-199 E-Mail: [email protected] Internet: www.sun-pharmaceuticals.de

8. Zulassungsnummer

93415.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

24.02.2016

10. Stand der Information

Dezember 2023

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

V07-00

Seite 16 von 16