Galnora 8 mg Hartkapseln, retardiert – Fachinformation

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Galnora® 8 mg/- 16 mg/- 24 mg Hartkapseln, retardiert 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI- Erhaltungsdosis MITTELS  Verträglichkeit und Dosierung von Ga- Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance Galnora® 8 mg Hartkapseln, retardiert lantamin sollten regelmäßig überprüft von weniger als 9 ml/min darf Galantamin Galnora® 16 mg Hartkapseln, retardiert werden, möglichst innerhalb von 3 Mo- nicht angewendet werden (siehe Abschnitt Galnora® 24 mg Hartkapseln, retardiert naten nach Behandlungsbeginn. Danach 4.3). sollten der klinische Nutzen von Ga- 2. QUALITATIVE UND QUANTI- lantamin und die Verträglichkeit der Leberfunktionsstörung TATIVE ZUSAMMENSETZUNG Behandlung entsprechend den aktuellen Die Galantamin-Plasmakonzentrationen Galnora 8 mg klinischen Richtlinien regelmäßig über- können bei Patienten mit mäßiger bis Jede Hartkapsel, retardiert enthält 8 mg Ga- prüft werden. Die Erhaltungstherapie schwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein lantamin (als Hydrobromid) kann so lange fortgesetzt werden, wie (siehe Abschnitt 5.2). Basierend auf dem ein therapeutischer Nutzen besteht und pharmakokinetischen Modell zu Patienten Galnora 16 mg die Behandlung mit Galantamin für den mit mäßig beeinträchtigter Leberfunktion Jede Hartkapsel, retardiert enthält 16 mg Patienten verträglich ist. Eine Beendi- (Child-Pugh-Score 7) wird empfohlen, die Galantamin (als Hydrobromid) gung der Therapie sollte erwogen wer- Behandlung 1 Woche lang mit einer retar- den, wenn kein therapeutischer Effekt dierten 8 mg Kapsel einmal jeden zweiten Galnora 24 mg mehr erkennbar ist oder wenn der Pati- Tag, vorzugsweise morgens, zu beginnen. Jede Hartkapsel, retardiert enthält 24 mg ent die Behandlung nicht verträgt. Danach sollten die Patienten die Behand- Galantamin (als Hydrobromid) lung mit einmal täglich 8 mg für 4 Wochen  Die anfängliche Erhaltungsdosis beträgt fortsetzen. Eine tägliche Dosis von 16 mg Vollständige Auflistung der sonstigen Be- 16 mg/Tag und sollte für mindestens 4 sollte bei dieser Patientengruppe nicht standteile siehe Abschnitt 6.1. Wochen aufrecht erhalten werden. überschritten werden.

3. DARREICHUNGSFORM  Eine Steigerung der Erhaltungsdosis auf Bei Patienten mit schwerer Leberfunktions- Hartkapsel, retardiert 24 mg/Tag sollte individuell nach an- störung (Child-Pugh-Score größer als 9) gemessener Beurteilung der Behandlung darf Galantamin nicht angewendet werden Galnora 8 mg im Hinblick auf den klinischen Nutzen (siehe Abschnitt 4.3). Weiße Kapseln mit dem Aufdruck G8 auf und die Verträglichkeit in Betracht ge- dem Kapseloberteil. zogen werden. Bei Patienten mit leichten Leberfunktions- Der Kapselinhalt besteht aus einer weißen störungen ist keine Dosisanpassung erfor- ovalen Retardtablette.  Bei einzelnen Patienten, die bei der Ga- derlich. be von 24 mg/Tag keine erhöhte An- Galnora 16 mg sprechrate zeigen oder die diese Dosis Begleitmedikation Rosafarbene Kapseln mit dem Aufdruck nicht vertragen, sollte eine Dosisreduk- Bei Patienten, die mit starken Cytochrom- G16 auf dem Kapseloberteil. tion auf 16 mg/Tag in Erwägung gezo- P450-2D6- oder -3A4-Inhibitoren behan- Der Kapselinhalt besteht aus zwei weißen gen werden. delt werden, kann eine Reduzierung der ovalen Retardtabletten. Dosis erwogen werden (siehe Abschnitt Behandlungsabbruch 4.5). Galnora 24 mg Nach abruptem Absetzen der Therapie (z.B. Orange-rosa Kapseln mit dem Aufdruck zur Operationsvorbereitung) tritt kein Kinder und Jugendliche G24 auf dem Kapseloberteil. Rebound-Effekt auf. Es gibt keinen relevanten Nutzen von Ga- Der Kapselinhalt besteht aus drei weißen lantamin bei Kindern und Jugendlichen. ovalen Retardtabletten. Wechsel von Galantamin Tabletten oder Galantamin Lösung zum Einnehmen auf Art der Anwendung 4. KLINISCHE ANGABEN Galnora Hartkapseln, retardiert Galnora Hartkapseln, retardiert sollten ein- 4.1 Anwendungsgebiete Es wird empfohlen, den Patienten die glei- mal täglich morgens, vorzugsweise mit Galnora ist indiziert zur symptomatischen che Galantamin-Gesamttagesdosis zu ver- dem Essen eingenommen werden. Die Behandlung leichter bis mittelschwerer abreichen. Patienten, die auf die einmal täg- Kapseln sollten mit etwas Flüssigkeit als Demenz vom Alzheimer Typ. liche Einnahme wechseln, sollten ihre letzte Ganzes geschluckt werden. Die Kapseln Dosis Galantamin Tabletten oder Galanta- dürfen nicht zerkaut oder zerkleinert wer- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung min Lösung zum Einnehmen abends ein- den. Dosierung nehmen und am folgenden Morgen mit Patienten mit Schluckschwierigkeiten: Die Galnora Hartkapseln, retardiert einmal täg- Kapseln können entleert werden und die Erwachsene/Ältere Patienten lich beginnen. Tablettenkerne gemeinsam mit etwas Flüs- Vor Behandlungsbeginn sigkeit geschluckt werden. Der Kapselin- Die Diagnose einer wahrscheinlichen De- Nierenfunktionsstörung halt (Retardtabletten) darf nicht zerkaut menz vom Alzheimer-Typ sollte entspre- Die Galantamin-Plasmakonzentrationen oder zerkleinert werden. chend den aktuellen klinischen Richtlinien können bei Patienten mit mäßiger bis gestellt werden (siehe Abschnitt 4.4). schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht Während der Behandlung sollte eine aus- sein (siehe Abschnitt 5.2). reichende Flüssigkeitszufuhr sichergestellt Anfangsdosis sein (siehe Abschnitt 4.8). Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance mg/Tag über einen Zeitraum von 4 Wo- ≥9 ml/min ist keine Dosisanpassung erfor- 4.3 Gegenanzeigen chen. derlich. 1  _____________________Fachinformation_________________________________

Galnora® 8 mg/- 16 mg/- 24 mg Hartkapseln, retardiert Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Behandlung mit Galantamin sollte durch ten, die mit Arzneimitteln behandelt wer- oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten einen Arzt überwacht und nur begonnen den, die das QTc-Intervall beeinflussen, sonstigen Bestandteile. werden, wenn ein Betreuer zur Verfügung oder bei Patienten mit relevanten vorbeste- steht, der die Arzneimitteleinnahme durch henden Herzerkrankungen oder Elektro- Da keine Daten zur Anwendung von Ga- den Patienten regelmäßig überwacht. lytstörungen, anzuwenden. lantamin bei Patienten mit schweren Leber- In einer gepoolten Analyse Plazebo- funktionsstörung (Child-Pugh-Skala größer Schwerwiegende Hautreaktionen kontrollierter Studien bei Patienten mit als 9) und bei Patienten mit einer Kreatinin- Bei Patienten, die Galnora erhielten, wurde Alzheimer-Demenz, die mit Galantamin Clearance von weniger als 9 ml/min vorlie- uber schwerwiegende Hautreaktionen (Ste- behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzi- gen, ist Galantamin bei diesen Personen vens-Johnson-Syndrom und akute generali- denz bestimmter kardiovaskulärer uner- kontraindiziert. Bei Patienten, bei denen sierte exanthematische Pustulose) berichtet wünschter Ereignisse beobachtet (siehe Ab- sowohl signifikante Nieren- als auch Leber- (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, schnitt 4.8). funktionsstörungen vorliegen, ist Galanta- Patienten über die Symptome schwerwie- min kontraindiziert. gender Hautreaktionen zu informieren. Die Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Therapie mit Galnora sollte bei Erstauftre- Patienten mit erhöhtem Risiko zur Bildung 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- ten eines Hautausschlags beendet werden. peptischer Ulcera, z.B. durch Prädisposition sichtsmaßnahmen für die Anwendung oder anamnestisch bekannte Ulcuserkran- Demenztypen Uberwachung des Gewichts kungen, einschließlich jener, welche Galnora ist bei Patienten mit leichter bis Patienten mit Alzheimer-Erkrankung ver- gleichzeitig nicht-steroidale Antiphlogistika mittelschwerer Demenz vom Alzheimer- lieren Gewicht. Die Behandlung mit Ace- (NSAR) erhalten, sollten auf Symptome Typ indiziert. Der Nutzen von Galantamin tylcholinesteraseinhibitoren, einschließlich überwacht werden. Bei gastrointestinaler bei Patienten mit anderen Formen der De- Galantamin, wurde mit einem Gewichtsver- Obstruktion oder während der Rekonvales- menz oder anderen Formen von Gedächt- lust bei diesen Patienten in Zusammenhang zenz nach einer Operation des Gastrointes- nisstörungen ist bisher nicht gezeigt wor- gebracht. Während der Behandlung sollte tinaltraktes wird die Einnahme von Ga- den. In zwei klinischen Studien mit einer das Gewicht der Patienten kontrolliert wer- lantamin nicht empfohlen. Dauer von 2 Jahren bei Personen mit so ge- den. nannter leichter kognitiver Beeinträchti- Erkrankungen des Nervensystems gung (leichte Formen der Gedächtnisstö- Umstände, die Vorsicht erfordern Unter Galantamin wurden Krampfanfälle rung, die nicht die Kriterien der Demenz Wie andere Cholinomimetika sollte Ga- gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Die An- vom Alzheimer-Typ erfüllen) zeigte sich lantamin unter folgenden Bedingungen mit fallsaktivität kann jedoch auch eine Mani- unter Therapie mit Galantamin keinerlei Vorsicht angewandt werden: festation der Alzheimer-Erkrankung sein. Nutzen, weder hinsichtlich Verlangsamung Ein Anstieg des cholinergen Tonus kann des kognitiven Abbaus noch Verminderung Herzerkrankungen Symptome extrapyramidaler Störungen der Konversion zur Demenz. Die Mortali- Aufgrund ihrer pharmakologischen Wir- verschlechtern (siehe Abschnitt 4.8). tätsrate war in der Galantamin-Gruppe sig- kungsweise können Cholinomimetika nifikant höher als in der Plazebo-Gruppe, vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz In einer gepoolten Analyse Plazebo- 14/1026 (1,4%) Patienten in der Galanta- haben, einschließlich Bradykardie und aller kontrollierter Studien bei Patienten mit min-Gruppe und 3/1022 (0,3%) Patienten Formen des AV-Blocks (siehe Abschnitt Alzheimer-Demenz, die mit Galantamin in der Plazebo-Gruppe. Die Todesfälle hat- 4.8). Die Möglichkeit solcher Reaktionen behandelt wurden, wurden gelegentlich ze- ten verschiedene Ursachen. Ungefähr die kann insbesondere für Patienten mit Sick- rebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Hälfte der Todesfälle in der Galantamin- Sinus-Syndrom, anderen supraventrikulären Abschnitt 4.8). Wenn Patienten mit zere- Gruppe schienen Folge verschiedener vas- Reizleitungsstörungen oder bei gleichzeiti- brovaskulären Erkrankungen Galantamin kulärer Ursachen zu sein (Myokardinfarkt, ger Einnahme von Arzneimitteln, die die verabreicht wird, sollte dies berücksichtigt Schlaganfall, plötzlicher Tod). Die Rele- Herzfrequenz signifikant herabsetzen, wie werden. vanz dieser Beobachtungen für die Behand- z. B. Digoxin und Betablocker, oder für Pa- lung von Patienten mit Alzheimer-Demenz tienten mit nicht korrigierten Elektrolytstö- Erkrankungen der Atemwege, des ist unbekannt. rungen (z. B. Hyperkaliämie, Hypokaliä- Brustraums und Mediastinums mie), von Bedeutung sein. Cholinomimetika sollten Patienten mit In einer randomisierten, placebokontrollier- Daher ist Vorsicht geboten, wenn Galanta- anamnestisch bekanntem schwerem Asth- ten Langzeitstudie mit 2045 Patienten mit min bei Patienten mit kardiovaskulären Er- ma, obstruktiven Lungenerkrankungen oder leichter bis mittelschwerer Alzheimer- krankungen, z.B. unmittelbar nach einem akuten pulmonalen Infektionen (z. B. Erkrankung wurde keine erhohte Mortalitat Myokardinfarkt, neu aufgetretenem Vor- Pneumonie) mit Vorsicht verschrieben beobachtet. Die Mortalitatsrate war in der hofflimmern, AV-Block Grad II oder hö- werden. Placebo-Gruppe signifikant hoher als in der hergradig, instabiler Angina pectoris oder Galantamin-Gruppe. Es gab 56/1021 (5,5 kongestiver Herzinsuffizienz, besonders Erkrankungen der Nieren und Harnwege %) Todesfalle bei Patienten unter Placebo NYHA-Gruppe III-IV, angewendet wird. Die Einnahme von Galantamin wird bei und 33/1024 (3,2 %) Todesfalle bei Patien- Es liegen Berichte über eine QTc- Obstruktion der ableitenden Harnwege oder ten unter Galantamin (Hazard-Ratio und Verlängerung bei Patienten vor, die mit Ga- während der Rekonvaleszenz nach einer 95%-Konfidenzintervall von 0,58 [0,37; lantamin in therapeutischen Dosen behan- Blasenoperation nicht empfohlen. 0,89]; (p = 0,011). delt wurden, sowie über Torsade de Pointes im Zusammenhang mit Überdosierungen Chirurgische und medizinische Eingriffe Die Diagnose Demenz vom Alzheimer-Typ (siehe Abschnitt 4.9). Galantamin ist daher Als Cholinomimetikum verstärkt Galanta- sollte gemäß aktuellen Richtlinien von ei- mit Vorsicht bei Patienten mit einer Ver- min wahrscheinlich eine Muskelrelaxation nem erfahrenen Arzt gestellt werden. Die längerung des QTc-Intervalls, bei Patien- vom Succinylcholintyp während der Anäs- 2  _____________________Fachinformation_________________________________

Galnora® 8 mg/- 16 mg/- 24 mg Hartkapseln, retardiert thesie, vor allem im Fall eines Pseudocho- Wechselwirkungsstudien zeigten eine Er- linesterasemangels. höhung der Galantamin-Bioverfügbarkeit Fertilität um ca. 40% bei gleichzeitiger Gabe von Pa- Die Auswirkungen von Galantamin auf die Natrium roxetin (einem potenten Cytochrom P450- Fertilität beim Menschen wurden nicht un- Galnora enthält weniger als 1 mmol (23 2D6-Inhibitor) und um 30% bzw. 12% bei tersucht. mg) Natrium pro Hartkapsel, retardiert, gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol d.h., es ist nahezu „natriumfrei“. bzw.Erythromycin (beides Cytochrom- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- P450-3A4-Inhibitoren). Daher kann zu Be- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- ginn einer Behandlung bei Patienten mit von Maschinen neimitteln und sonstige Wechselwirkun- starken Cytochrom-P450-2D6-Inhibitoren Galantamin hat geringen bis mäßigen Ein- gen (z.B. Chinidin, Paroxetin oder Fluoxetin) fluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Pharmakodynamische Wechselwirkungen oder Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund seines Wirkmechanismus soll (z.B. Ketoconazol oder Ritonavir), eine er- Die Symptome umfassen Schwindel und Galantamin nicht gleichzeitig mit anderen höhte Inzidenz von cholinergen Nebenwir- Somnolenz, besonders während der ers- Cholinomimetika (wie Ambenonium, Do- kungen, vor allem Übelkeit und Erbrechen, tenWochen nach Beginn der Behandlung. nepezil, Neostigmin, Pyridostigmin, Rivas- auftreten. Unter diesen Umständen kann in tigmin oder systemisch verabreichtem Pilo- Abhängigkeit von der Verträglichkeit eine 4.8 Nebenwirkungen carpin) angewendet werden. Galantamin Reduktion der Galantamin-Erhaltungsdosis Die Tabelle reflektiert Daten zu Galanta- kann die Wirkung von Anticholinergika an- erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). min, die acht plazebokontrollierten, dop- tagonisieren. Wenn anticholinerge Medika- pelblinden klinischen Studien (n=6.502), tionen wie Atropin plötzlich abgesetzt wer- Memantin, ein N-Methyl-D-Aspartat fünf offenen klinischen Studien (n=1.454) den, kann das Risiko einer Wirkungsver- (NMDA)-Rezeptor-Antagonist, gegeben in sowie spontanen Berichten nach Marktein- stärkung von Galantamin bestehen. Wie bei einer Dosierung von 10 mg einmal täglich führung entnommen wurden. Cholinomimetika zu erwarten, sind phar- für 2 Tage, gefolgt von 10 mg zweimal täg- Die häufigsten Nebenwirkungen, die be- makodynamische Wechselwirkungen mit lich für 12 Tage, hatte keinen Einfluss auf richtet wurden, waren Übelkeit (21 %) und Arzneimitteln möglich, die die Herzfre- die Pharmakokinetik von Galantamin 16 Erbrechen (11 %). Sie traten hauptsächlich quenz deutlich herabsetzen wie z.B. Digo- mg Hartkapseln, retardiert, die einmal täg- während der Titrationsphase auf, hielten in xin, Betablocker, bestimmte Kalziumkanal- lich im Steady-State eingenommen wurden. den meisten Fällen weniger als eine Woche Blocker und Amiodaron. Mit Vorsicht soll- an, wobei bei den meisten Patienten nur ei- ten Arzneimittel, die Torsades de pointes Auswirkung von Galantamin auf die Meta- ne Episode auftrat. Die Verschreibung ei- auslösen können, gegeben werden. In die- bolisierung anderer Arzneimittel nes Antiemetikums und die Gewährleistung sen Fällen sollte ein EKG in Betracht gezo- Therapeutische Dosen von 24 mg Galanta- einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr gen werden. min/Tag hatten keinen Einfluss auf die Ki- können in diesen Fällen hilfreich sein. netik von Digoxin, obwohl pharmakody- Als Cholinomimetikum kann Galantamin namische Interaktionen auftreten können In einer randomisierten, doppelblinden, eine Muskelrelaxation vom Succinylcholin- (siehe auch Pharmakodynamische Wech- Plazebo-kontrollierten Studie war das Si- typ während der Anästhesie verstärken, vor selwirkungen). cherheitsprofil bei einer einmal täglichen allem im Fall eines Pseudocholinesterase- Behandlung mit Galantamin Hartkapseln, mangels. Therapeutische Dosen von 24 mg Galanta- retardiert in Häufigkeit und Art ähnlich min/Tag hatten keinen Einfluss auf die Ki- dem der Filmtabletten. Pharmakokinetische Wechselwirkungen netik und Prothrombinzeit von Warfarin. Mehrere Abbauwege und eine renale Aus- Einschätzungen zur Häufigkeit: scheidung sind an der Elimination von Ga- 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-  Sehr häufig (1/10) lantamin beteiligt. Die Wahrscheinlichkeit zeit  Häufig (1/100 bis <1/10) klinisch relevanter Wechselwirkungen ist Schwangerschaft  Gelegentlich (1/1.000 bis <1/100) gering. Das Vorkommen bedeutsamer In- Für Galantamin liegen keine klinischen Da-  Selten (1/10.000 bis <1/1.000) teraktionen kann dennoch in Einzelfällen ten für die Anwendung während einer  Sehr selten (<1/10.000) klinisch relevant sein. Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle  Nicht bekannt (Häufigkeit auf Studien haben eine Reproduktionstoxizität Grundlage der verfügbaren Daten nicht Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Vorsicht ist abschätzbar) verlangsamt die Resorptionsrate von Ga- geboten, wenn Galantamin schwangeren lantamin, das Ausmaß der Resorption wird Frauen verschrieben wird. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden aber nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, die Nebenwirkungen nach abnehmendem Galnora mit den Mahlzeiten einzunehmen, Stillzeit Schweregrad angegeben. um cholinerge Nebenwirkungen zu mini- Es ist nicht bekannt, ob Galantamin in die mieren. Muttermilch übergeht. Studien an stillenden Frauen liegen nicht vor. Daher sollen Pati- Andere Arzneimittel, die die Metabolisie- entinnen während einer Behandlung mit rung von Galantamin beeinflussen Galantamin nicht stillen.

Systemorganklassen Nebenwirkung Häufigkeit Sehr Häufig Gelegentlich Selten häufig 3  _____________________Fachinformation_________________________________

Galnora® 8 mg/- 16 mg/- 24 mg Hartkapseln, retardiert Erkrankungen des Überempfindlichkeit Immunsystems Stoffwechsel- und Verminderter Appetit Dehydration Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Halluzination, Visuelle Halluzination, Depression akustische Halluzinati- on, Albtraum Erkrankungen des Synkope, Parästhesie, Nervensystems Schwindel, Dysgeusie, Tremor, Hypersomnie, Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Somnolenz, Extrapyramidale Lethargie Störung* Augenerkrankungen Verschwommenes Seh- en Erkrankungen des Ohrs und des Tinnitus Labyrinths Herzerkrankungen Bradykardie Supraventrikuläre Komplet- Extrasystolen, ter AV- AV-Block I. Grades, Block Sinus-Bradykardie, Pal- pitationen Gefäßerkrankungen Hypertonie Hypotonie, Hitzewallungen Erkrankungen des Erbrechen Abdominalschmerz Würgereiz Gastrointestinaltraks Übelkeit Oberbauchschmerz, Diarrhö, Dyspepsie, Abdominalbe- schwerden Leber- und Gallenerkrankungen Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Vermehrtes Schwitzen Stevens- Unterhautzellgewebes Johnson Syndrom; akute ge- neralisier- te exan- themati- sche Pustulosis, Erythema multifor- me Skelettmuskulatur-, Muskelkrämpfe Muskelschwäche Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Müdigkeit Beschwerden am Asthenie Verabreichungsort Unwohlsein Untersuchungen Gewichtsabnahme Erhöhte Leberenzyme Verletzung, Vergiftung und durch Sturz, Lazeration Eingriffe bedingte Komplikationen * Klasseneffekte, die für Antidementiva vom Typ der Acetylcholinesterasehemmer berichtet wurden, beinhalten Konvulsio- nen/Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri- 53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de, an- kungen ge von Gesundheitsberufen sind aufge- zuzeigen. Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- fordert jeden Verdachtsfall einer Neben- kungen nach der Zulassung ist von großer wirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit- 4.9 Überdosierung Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmako- Symptome ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- vigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D- 4  _____________________Fachinformation_________________________________

Galnora® 8 mg/- 16 mg/- 24 mg Hartkapseln, retardiert Anzeichen und Symptome einer signifikan- kenhausaufenthalt erforderten. Ein anderer zufolge kann bei Patienten mit Demenz ten Überdosierung mit Galantamin sind vo- Patient, welchem 16 mg/Tag der Lösung vom Alzheimer-Typ eine gesteigerte Akti- raussichtlich ähnlich wie bei anderen Cho- zum Einnehmen verordnet worden waren, vität des cholinergen Systems verbunden linomimetika. Diese Effekte betreffen im nahm versehentlich 160 mg (40 ml) ein und mit einer Verbesserung der kognitiven Allgemeinen das zentrale Nervensystem, litt eine Stunde später unter Schwitzen, Funktion erzielt werden. das parasympathische Nervensystem und Erbrechen, Bradykardie und einer Prä- die neuromuskuläre Übertragung. Zusätz- synkope, was eine Behandlung im Kran- Klinische Studien lich zu Muskelschwäche oder Faszikulatio- kenhaus erforderte. Seine Symptome ver- Galantamin wurde ursprünglich in Form ei- nen können sich einige oder alle Anzeichen schwanden innerhalb von 24 Stunden. ner Filmtablette mit sofortiger Wirk- einer cholinergen Krise entwickeln: Starke stofffreisetzung für eine zweimal tägliche Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Behandlung Einnahme entwickelt. In Plazebo- Krämpfe, Speichelfluss, Tränenfluss, Bla- Wie bei allen Überdosierungen sollten all- kontrollierten klinischen Studien über einen sen- und Darmentleerung, Schwitzen, gemein unterstützende Maßnahmen ange- Behandlungszeitraum von 5 bis 6 Monaten Bradykardie, Hypotonie, Kollaps und wendet werden. In schweren Fällen können waren Dosierungen von 16, 24 und 32 mg Krampfanfälle. Anticholinergika wie Atropin als allgemei- Galantamin/Tag wirksam. Von diesen Do- Zunehmende Muskelschwäche in Verbin- nes Antidot für Cholinomimetika eingesetzt sierungen wurden 16 und 24 mg/Tag mit dung mit trachealer Hypersekretion und werden. Empfohlen wird eine intravenöse dem besten Nutzen-Risiko-Verhältnis er- Bronchospasmen können zu einer lebens- Initiadosis von 0,5 bis 1,0 mg mit nachfol- mittelt und sind die empfohlenen Erhal- bedrohlichen Behinderung der Atemwege gender Dosierung entsprechend dem klini- tungsdosen. Die Wirksamkeit von Ga- führen. schen Verlauf. lantamin wurde anhand von Beurteilungs- kriterien zur Evaluierung der drei Haupt- Es hat Postmarketing-Berichte über Tor- Da sich die Strategien für die Behandlung symptomkomplexe der Erkrankung sowie sades de pointes, QT-Verlängerung, einer Überdosierung laufend weiterentwi- einer globalen Skala gezeigt: ADAS- Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und ckeln, sollte ein Vergiftungszentrum kon- Cog/11 (ein leistungsbezogenes Instrument kurzen Bewusstseinsverlust in Verbindung sultiert werden, um die neusten Empfeh- zur Messung kognitiver Fähigkeiten), DAD mit unbeabsichtigten Überdosierungen von lungen zum Vorgehen bei einer Überdosie- und ADCS-ADL-Inventar (Messungen der Galantamin gegeben. In einem Fall, in dem rung in Erfahrung zu bringen. grundlegenden und instrumentellen Aktivi- die Dosis bekannt war, wurden acht 4 mg täten des täglichen Lebens), Neuropsychiat- Tabletten (insgesamt 32 mg) an einem Tag 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- risches Inventar (eine Skala zur Erfassung eingenommen. SCHAFTEN von Verhaltensauffälligkeiten) und CIBIC- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Plus (eine globale Bewertung durch einen Zwei weitere Fälle einer unbeabsichtigten Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho- unabhängigen Arzt, basierend auf einem Einnahme von 32 mg (Übelkeit, Erbrechen analeptika; Antidementiva; Cholinestera- klinischen Interview mit dem Patienten und und Mundtrockenheit; Übelkeit, Erbrechen sehemmer der Betreuungsperson). und substernale Brustschmerzen) und einer ATC-Code: N06DA04 von 40 mg (Erbrechen) führten zu einem Zusammengesetzte Responder-Analyse, ba- kurzen Krankenhausaufenthalt zur Be- Wirkmechanismus sierend auf einer Verbesserung im ADAS- obachtung mit vollständiger Wiederherstel- Galantamin, ein tertiäres Alkaloid, ist ein Cog/11 um 4 mindestens Punkte gegenüber lung. Ein Patient, dem 24 mg/Tag ver- selektiver, kompetitiver und reversibler In- dem Ausgangswert und CIBIC-Plus unver- schrieben wurden und in dessen Anamnese hibitor der Acetylcholinesterase. Zusätzlich ändert + verbessert (1-4) sowie DAD/ADL- Halluzinationen während der letzten 2 Jahre verstärkt Galantamin die intrinsische Akti- Wert unverändert + verbessert. Siehe unten bekannt waren, erhielt irrtümlicherweise 24 vität von Acetylcholin an nicotinergen Re- stehende Tabelle. mg zweimal täglich über 34 Tage und ent- zeptoren, vermutlich durch durch Bindung wickelte Halluzinationen, die einen Kran- an eine allosterische Rezeptorstelle. Dem-

Behandlung Verbesserung im ADAS-Cog/11 um mindestens 4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und CIBIC- plus unverändert + verbessert Änderung im DAD ≥ 0 Änderung im ADCS/ADL Inventar ≥ 0 GAL-USA-1 und GAL-INT-1 (Monat 6) GAL-USA-10 (Monat 5) n n (%) der Vergleich mit Plazebo n n (%) der Vergleich mit Plazebo Res- Unter- p-Wert+ Res- Unter- p-Wert+ ponder schied ponder schied (95%-KI) (95%-KI) Klassische ITT* Plazebo 422 21 (5,0) - - 273 18 (6,6) - - Gal - - - - 266 39 8,1 (3,13) 0,003 16 mg/ Tag (14,7) Gal 424 60 (14,2) 9,2 (5,13) < 0,001 262 40 8,7 (3,14) 0,002 24 mg/ Tag (15,3) Traditionelle LOCF# Plazebo 412 23 (5,6) - - 261 17 (6,5) - - Gal - - - - 253 36 7,7 (2,13) 0,005 5  _____________________Fachinformation_________________________________

Galnora® 8 mg/- 16 mg/- 24 mg Hartkapseln, retardiert 16 mg/ Tag (14,2) Gal 399 58 (14,5) 8,9 (5,13) < 0,001 253 40 9,3 (4,15) 0,001 24 mg/ Tag (15,8) * ITT: Intent To Treat + CMH Test zur Bestimmung des Unterschiedes gegenüber Placebo.

# LOCF (Last Observation Carried Forward) :Auswertung nach dem letztem Beobachtungswert.

Die Wirksamkeit von Galantamin Hartkap- Cog/11 und CIBIC-Plus als zusätzlichen zu Plazebo. seln, retardiert wurde in einer randomisier- primären Effektivitätskriterien und der ten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten ADCS-ADL und NPI als sekundäre End- Zusammengesetzte Responder-Analyse in Studie, GAL-INT-10, unter Anwendung ei- punkte evaluiert. Galantamin Hartkapseln, Woche 26, basierend auf einer Verbesse- ner 4-wöchigen Dosiseskalation, einer fle- retardiert (Gal-PR) zeigten statistisch signi- rung im ADAS-Cog/11 um mindestens xiblen Dosierung von 16 bis 24 mg/Tag für fikant Verbesserungen im ADAS-Cog/11 4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert, einen Behandlungszeitraum von 6 Monaten gegenüber Plazebo, aber keinen statistisch Gesamt-ADL-Wert unverändert + verbes- untersucht. Galantamin-Tabletten mit so- signifikanten Unterschied der CIBIC-Plus- sert (0) und keine Verschlechterung des fortiger Wirkstofffreisetzung (Gal-IR) wur- Werte gegenüber Plazebo. Die Ergebnisse CIBIC-Plus-Wertes (1-4). Siehe unten ste- den als positiver Kontrollarm mitgeführt. der ADCS-ADL-Werte waren in Woche 26 hende Tabelle. Die Wirksamkeit wurde anhand des ADAS- statistisch signifikant besser im Vergleich

GAL-INT-10 Plazebo Gal-IR# Gal-PR* p-Wert (Gal-PR* vs. (n=245) (n=225) (n=238) Plazebo) zusammengesetzte Response: n (%) 20 (8,2) 43 (19,1) 38 (16,0) 0,008 # Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung * Hartkapseln, retardiert

Vaskuläre Demenz oder Alzheimer- siert. Einige der Metaboliten haben sich in Plasma machten Galantamin und sein Erkrankung mit zerebrovaskulärer Erkran- vitro als wirksam erwiesen, sind in vivo je- Glucuronid bei schwachen und starken Me- kung doch ohne Bedeutung. tabolisierern den größten Anteil der Radio- Die Ergebnisse einer 26-wöchigen doppel- aktivität der Probe aus. Nach Einmaldosis blinden, Plazebo-kontrollierten Studie, in Resorption konnte keiner der aktiven Metaboliten von der Patienten mit vaskulärer Demenz und Die absolute Bioverfügbarkeit von Ga- Galantamin (Norgalantamin, O-Desmethyl- Patienten mit Alzheimer-Erkrankung und lantamin ist hoch, 88,5 ± 5,4 %. Galanta- Galantamin und O-Desmethyl- gleichzeitiger zerebrovaskulärer Erkran- min Hartkapseln, retardiert sind zu der Norgalantamin) in seiner unkonjugierten kung („gemischte Demenz“) eingeschlos- zweimal täglichen Einnahme der Filmtab- Form im Plasma schwacher und starker sen waren, zeigen, dass der symptomatische letten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung in Metabolisierer nachgewiesen werden. Nach Effekt von Galantamin bei Patienten mit Bezug auf die AUC24h und Cmin bioäquiva- Mehrfachdosierung konnte Nor-Galantamin Alzheimer-Erkrankung und gleichzeitiger lent. Der Cmax-Wert wird nach 4,4 Stunden im Plasma nachgewiesen werden, der An- zerbrovaskulärer Erkrankung (siehe Ab- erreicht und ist circa 24 % niedriger als der teil betrug jedoch nicht mehr als 10 % des schnitt 4.4) erhalten bleibt. In einer post- der Tabletten. Nahrung hat keinen signifi- Galantamin-Spiegels. In-vitro-Studien deu- hoc Subgruppenanalyse wurde kein statis- kanten Einfluss auf die AUC der Hartkap- ten darauf hin, dass Galantamin ein sehr ge- tisch signifikanter Effekt in der Subgruppe seln, retardiert. Die Cmax erhöhte sich um ringes inhibitorisches Potential hinsichtlich von Patienten mit ausschließlich vaskulärer etwa 12 % und die Tmax um etwa 30 Minu- der wichtigsten Formen des menschlichen Demenz beobachtet. ten, wenn die Kapsel nach einer Mahlzeit Cytochrom P450-Enzymsystems aufweist. gegeben wurde. Es ist jedoch unwahr- In einer zweiten 26-wöchigen Plazebo- scheinlich, dass diese Veränderungen kli- Elimination kontrollierten Studie an Patienten mit Ver- nisch signifikant sind. Die Galantamin-Plasmakonzentrationen dacht auf vaskuläre Demenz konnte kein nehmen bi-exponentiell ab, die terminale klinischer Nutzen einer Behandlung mit Verteilung Halbwertszeit beträgt bei gesunden Pro- Galantamin gezeigt werden. Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt banden circa 8-10 Stunden. Bei der Ziel- 175 l. Die Plasmaproteinbindung ist gering gruppe beträgt die typische orale Clearance 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften (18%). etwa 200 ml/min; mittels einer Populati- Galantamin ist eine basische Verbindung onsanalyse mit Tabletten mit sofortiger mit einer Ionisationskonstanten (pKa 8,2). Biotransformation Wirkstofffreisetzung lässt sich eine interin- Die Substanz ist leicht lipophil und hat ei- Bis zu 75% des verabreichten Galantamins dividuelle Variabilität von 30% ableiten. 7 nen Verteilungskoeffizienten (logP) zwi- wird über Metabolisierung eliminiert. Tage nach Anwendung einer oralen Ein- schen n-Octanol/Puffer-Lösung (pH 12) In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass maldosis von 4 mg 3H-Galantamin wurden von 1,09. Die Löslichkeit in Wasser (pH 6) CYP2D6 an der Bildung von O-Desmethyl- 90-97 % der Radioaktivität im Urin und beträgt 31 mg/ml. Galantamin besitzt drei Galantamin und CYP3A4 an der Bildung 2,2-6,3 % in den Fäzes nachgewiesen. chirale Zentren; die natürlich vorkommen- von Galantamin-N-Oxid beteiligt ist. Bei Nach i.v. Infusion und oraler Verabrei- de Form ist die S, R, S-Form. Galantamin der Ausscheidung der gesamten Radioakti- chung wurden innerhalb von 24 Stunden wird zu einem Teil über verschiedene Cy- vität in Urin und Fäzes zeigte sich zwischen 18-22 % der verabreichten Dosis als unver- tochrom-Isoenzyme, hauptsächlich Cy- schwachen und starken CYP2D6- ändertes Galantamin mit dem Urin ausge- tochrom P450-2D6 und -3A4, metaboli- Metabolisierern kein Unterschied. Im schieden. Die renale Clearance betrug dabei 6  _____________________Fachinformation_________________________________

Galnora® 8 mg/- 16 mg/- 24 mg Hartkapseln, retardiert 68,4  22,0 ml/min, dies entspricht 20- III-Studien bei einer Dosierung von zwei- Eisen(II,III)-oxid (E172) 25 % der totalen Plasmaclearance. mal täglich 12 bzw. 16 mg beobachtet. Kaliumhydroxid Bei Patienten, bei denen eine Synkope auf- Dosis-Linearität trat, lagen die Plasmakonzentrationen im 6.2 Inkompatibilitäten Die Galantamin-Pharmakokinetik von Ga- selben Bereich wie bei anderen Patienten Nicht zutreffend. lantamin Retardkapseln ist innerhalb des mit gleicher Dosierung. untersuchten Dosisbereichs von 8 mg bis 6.3 Dauer der Haltbarkeit 24 mg einmal täglich bei älteren Patienten Es wurde eine Korrelation zwischen dem Blisterpackungen OPA/Al/PVC- und jüngeren Altersgruppen dosisproporti- Auftreten von Übelkeit und höheren Spit- Aluminiumfolie: onal. zenplasmakonzentrationen gezeigt (siehe 2 Jahre Abschnitt 4.5). Charakterische Merkmale bei Patienten Blisterpackungen PVC/PE/PVDC- mit Alzheimer-Erkrankung 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Aluminiumfolie: Daten aus klinischen Studien deuten darauf Basierend auf den konventionellen Studien 3 Jahre hin, dass die Plasmakonzentrationen von zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei Galantamin bei Alzheimer-Patienten im wiederholter Gabe, Gentoxizität und zum 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Vergleich zu jungen Gesunden um 30 % bis kanzerogenen Potential deuten die präklini- die Aufbewahrung 40 % erhöht sind, hauptsächlich infolge des schen Daten auf keine besonderen Gefahren Nicht über 30°C lagern. höheren Alters und der eingeschränkten für den Menschen hin. In der Originalpackung aufbewahren, um Nierenfunktion. Basierend auf der pharma- den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. kokinetischen Populationsanalyse liegt die Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten Clearance bei Frauen um 20% niedriger als eine leichte Entwicklungsverzögerung bei 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses bei Männern. Die Galantamin-Clearance Ratten und Kaninchen, nach Dosierungen, Blisterpackungen (OPA/Al/PVC- bei schwachen Cytochrom P450-2D6- die unter der Toxizitätsschwelle für die Aluminiumfolie oder PVC/PE/PVDC- Metabolisierern ist um etwa 25 % niedriger trächtigen Weibchen liegen. Aluminiumfolie) als bei starken Metabolisierern, eine Bimo- dalität der Population wird jedoch nicht be- 6. Pharmazeutische Angaben Packungsgrößen: obachtet. Daher wird der Metabolisierungs- 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 und 100 status des Patienten als nicht klinisch rele- Kapselinhalt Hartkapseln, retardiert in einem Umkarton. vant in der Gesamtpopulation angesehen. Retardtablette Natriumdodecylsulfat 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Besondere Patientengruppen Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ die Beseitigung Nierenfunktionsstörung B) Keine besonderen Anforderungen. Wie in einer Studie an Patienten mit Nie- Hypromellose renfunktionsstörung beobachtet wurde, Carbomer 971 7. INHABER DER ZULASSUNG sinkt die Ausscheidung von Galantamin mit Hyprolose TAD Pharma GmbH abnehmender Kreatinin-Clearance. Vergli- Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Heinz-Lohmann-Straße 5 chen mit Alzheimer-Patienten sind die Talkum 27472 Cuxhaven Spitzen- und Talplasmaspiegel von Patien- Tel.: (04721) 606-0 ten mit einer Kreatinin-Clearance von  9 Galnora 8 mg Fax: (04721) 606-333 ml/min nicht erhöht. Deshalb ist eine Zu- E-Mail: [email protected] nahme von Nebenwirkungen nicht zu er- Kapselhülle warten und eine Dosisanpassung nicht er- Gelatine 8. ZULASSUNGSNUMMERN forderlich (siehe Abschnitt 4.2). Titandioxid (E171) 81952.00.00 81953.00.00 Leberfunktionsstörung Schwarze Drucktinte 81954.00.00 Die Pharmakokinetik von Galantamin bei Schellack Probanden mit leichten Leberfunktionsstö- Propylenglycol 9. DATUM DER ERTEILUNG DER rungen (Child-Pugh-Score 5-6) war ver- Konzentrierte Ammoniak-Lösung ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER gleichbar mit jener bei gesunden Proban- Eisen(II,III)-oxid (E172) ZULASSUNG den. Bei Patienten mit mittelschweren Le- Kaliumhydroxid Datum der Erteilung der Zulassung: 28. berfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score April 2011 7-9) waren die AUC und die Halbwertszeit Galnora 16 mg / Galnora 24 mg Datum der letzten Verlängerung der Zulas- von Galantamin um etwa 30% erhöht (siehe sung: 12. Oktober 2015 Abschnitt 4.2). Kapselhülle Gelatine 10. STAND DER INFORMATION Pharmakokinetische / Pharmakodynami- Titandioxid (E171) Juni 2026 sche Zusammenhänge Eisen(III)-oxid (E172) Es wurde keine offensichtliche Korrelation Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) 11. VERKAUFSABGRENZUNG zwischen durchschnittlichen Plasmakon- Verschreibungspflichtig zentrationen und Wirksamkeitsparametern Schwarze Drucktinte (d.h. Veränderung im ADAS-Cog/11 und Schellack CIBIC-Plus in Monat 6) in großen Phase- Propylenglycol Konzentrierte Ammoniak-Lösung 7