Fylrevy – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

FYLREVY 14,2 mg Filmtabletten FYLREVY 18,9 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

FYLREVY 14,2 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 14,2 mg Estetrol (als Estetrol-Monohydrat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Filmtablette enthält 42,9 mg Lactose-Monohydrat. FYLREVY 18,9 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 18,9 mg Estetrol (als Estetrol-Monohydrat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Filmtablette enthält 37,9 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette. FYLREVY 14,2 mg Filmtabletten Orange Filmtablette, 6 mm Durchmesser, rund, bikonvex mit einer tropfenförmigen Prägung auf einer Seite. FYLREVY 18,9 mg Filmtabletten Gelbe Filmtablette, 6 mm Durchmesser, rund, bikonvex mit einer tropfenförmigen Prägung auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen bei hysterektomierten postmenopausalen Frauen. Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen bei nicht hysterektomierten postmenopausalen Frauen, deren letzte Menstruation mindestens 12 Monate zurückliegt.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

FYLREVY ist ein Estrogen-Monopräparat. Dosierung Eine Tablette wird einmal täglich ungefähr um die gleiche Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten und, falls erforderlich, mit etwas Flüssigkeit, oral eingenommen. Eine kontinuierliche Anwendung wird empfohlen. Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4). Frauen mit intaktem Uterus Die Behandlung wird mit 14,2 mg FYLREVY begonnen. Bei unzureichendem Ansprechen in Form einer Linderung der Symptome kann die Dosis auf 18,9 mg FYLREVY erhöht werden. Zusätzlich sollte ein Gestagen, das als Zusatz zur Estrogenbehandlung zugelassen ist, kontinuierlich angewendet werden. Frauen ohne Uterus Die Dosis beträgt 18,9 mg FYLREVY. Sofern nicht bereits die Diagnose einer Endometriose vorliegt, wird die Anwendung eines zusätzlichen Gestagens bei Frauen ohne Uterus nicht empfohlen. Beginn oder Wechsel der Behandlung Bei Frauen, die bisher keine HRT erhalten haben, oder bei Frauen, die von einem EstrogenMonoprodukt oder von einem kontinuierlich kombinierten HRT-Produkt wechseln, kann die Behandlung an jedem beliebigen Tag begonnen werden. Bei Frauen, die von einem zyklischen oder kontinuierlich sequenziellen HRT-Regime umgestellt werden, soll die Behandlung am Tag nach Abschluss des Behandlungszyklus des vorherigen Regimes begonnen werden. Vergessene Tabletteneinnahme Falls die Einnahme einer Tablette vergessen wird, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Sind mehr als 12 Stunden vergangen, sollte die Behandlung mit der nächsten Tablette fortgesetzt werden, ohne die vergessene Tablette einzunehmen. Ausgelassene Tabletten können bei Frauen mit intaktem Uterus die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- oder Schmierblutungen erhöhen. Eingeschränkte Leberfunktion Estetrol ist bei Frauen mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert, solange sich die Leberwerte nicht normalisiert haben (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leicht oder mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Eingeschränkte Nierenfunktion Estetrol wird bei Frauen mit mittlerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Eine HRT mit Estetrol zur Behandlung von Estrogenmangelsymptomen bei postmenopausalen Frauen findet bei Kindern und Jugendlichen keine Anwendung.

Ältere Patientinnen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Estetrol bei Frauen, die mit der Behandlung in einem Alter von über 65 Jahren beginnen, wurde nicht untersucht. Für diese Patientengruppe kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Art der Anwendung Zum Einnehmen.

4.3. Gegenanzeigen

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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht Bestehender oder früherer estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (z. B. Endometriumkarzinom) Nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich Unbehandelte Endometriumhyperplasie Frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) Bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4) Bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt) Akute Lebererkrankung oder zurückliegende schwere Lebererkrankungen, solange sich die Leberenzymwerte nicht normalisiert haben Porphyrie

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

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In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie bei nicht hysterektomierten Frauen, die seit mindestens 12 Monaten nach der letzten Menstruation kontinuierlich mit 18,9 mg Estetrol in Kombination mit 100 mg Progesteron (P4) behandelt wurden, betrug der Prozentsatz der vaginalen Blutungen 66,8 % und der Prozentsatz der gestörten Endometriumproliferation 5,4 % (siehe auch Abschnitt 4.8). Höhere P4-Dosen oder ein anderes zur Ergänzung der Estrogenbehandlung zugelassenes Gestagen können verwendet werden, jedoch liegen keine Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination mit Estetrol vor. Eine Behandlung mit Estetrol sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt. Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko für mögliche Nebenwirkungen bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren. Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen ihrer Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der

gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen. Situationen, die eine Überwachung erfordern Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Situationen oder Erkrankungen im Laufe der Behandlung mit Estetrol erneut auftreten bzw. sich verschlechtern können, insbesondere: − − − − − − − − − − − − −

Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten) Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten ersten Grades Hypertonie Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom) Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße Cholelithiasis Migräne oder (starke) Kopfschmerzen Systemischer Lupus erythematodes (SLE) Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten) Epilepsie Asthma Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen: − − − −

Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion Signifikante Erhöhung des Blutdrucks Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen Schwangerschaft

Endometriumhyperplasie und –krebs Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Die Berichte über den Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwanken zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach dem Ende der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben. Die zusätzliche Gabe eines Gestagens in einer kontinuierlich kombinierten Estrogen-GestagenBehandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht. Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen. Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Estrogensubstitutionstherapie zu geben, in denen auf Grund einer

Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt. Brustkrebs Die vorliegenden Erkenntnisse weisen bei Frauen, die eine HRT mit Estrogen-GestagenKombinationen oder mit Estrogen-Monopräparaten erhalten, auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko hin, das von der Dauer der HRT abhängig ist. Estrogen-Monotherapie Die Women’s Health Initiative (WHI-)Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8). Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern. Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Gewebsdichte in der Brust, was sich in der Mammographie nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann. Ovarialkarzinom Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Metaanalyse deuten auf ein geringfügig erhöhtes Risiko bei Frauen unter Estrogen-Mono- oder kombinierter Estrogen-Gestagen-HRT hin, das sich innerhalb von fünf Anwendungsjahren zeigt und nach Behandlungsende mit der Zeit abnimmt. Einige andere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass die Anwendung einer kombinierten HRT mit einem vergleichbaren oder geringfügig verringerten Risiko verbunden ist (siehe Abschnitt 4.8). Venöse Thromboembolie Eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, d. h. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8). Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE. Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation getroffen werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert. Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden. Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot). Koronare Herzkrankheit Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht. Estrogen-Monotherapie In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden. Ischämischer Schlaganfall Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8). Sonstige Erkrankungszustände Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde. Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunoassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das corticoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Corticosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, α1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren. Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5-Fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel, wie z. B. kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK), anwandten. Zudem wurden bei Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln wie KHK beobachtet. Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Estrogenen als Ethinylestradiol, wie Estradiol, zusammen mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin anwandten, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die keinerlei Estrogene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Estrogene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Siehe Abschnitt 4.5. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Lactose Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss anderer Arzneimittel auf Estetrol Estetrol wird überwiegend durch das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 glucuronidiert. Zwischen Estetrol und dem starken UGT-Inhibitor Valproinsäure wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung beobachtet. Cytochrom-P450-(CYP450-)Enzyme spielen im Metabolismus von Estetrol keine wesentliche Rolle. Eine Wechselwirkung zwischen Estetrol und Substanzen, die für die Inhibition oder Induktion von CYP450-Enzymen bekannt sind, ist daher unwahrscheinlich. Einfluss von Estetrol auf andere Arzneimittel Basierend auf in-vitro-Inhibitionsstudien ist eine Wechselwirkung von Estetrol mit dem Stoffwechsel anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich. Pharmakodynamische Wechselwirkungen In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin gegen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5-Fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel, wie z. B. KHK, anwandten. Darüber hinaus wurden auch bei Patientinnen, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen beobachtet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie KHK einnahmen.

Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Estrogenen als Ethinylestradiol, wie etwa Estradiol, zusammen mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin anwandten, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die keinerlei Estrogene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Estrogene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft FYLREVY ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung zur Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf tierexperimentellen Studien können schädliche Wirkungen aufgrund der hormonellen Wirkung des Wirkstoffs nicht ausgeschlossen werden. Die Ergebnisse der meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fetus relevant sind, liefern keine Hinweise auf teratogene oder fetotoxische Wirkungen. Stillzeit FYLREVY ist in der Stillzeit nicht indiziert. Fertilität FYLREVY ist bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht indiziert.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

FYLREVY hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei postmenopausalen Frauen mit intaktem Uterus, bei denen die letzte Menstruation mindestens 12 Monate zurücklag und die Estetrol zusammen mit einem Gestagen erhielten, waren Endometriumhyperplasie (> 4 mm, 71,3 %), vaginale Blutung (66,8 %) und eine gestörte Endometriumproliferation (5,4 %). Die anderen häufigsten Nebenwirkungen, die bei Frauen mit oder ohne Uterus berichtet wurden, waren schmerzempfindliche Brust (8,7 %) und Brustschmerz (5,6 %). Abgesehen von Nebenwirkungen, die den Uterus betrafen, gab es keinen Unterschied im Sicherheitsprofil bei Frauen mit oder ohne Uterus. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Sicherheit von Estetrol wurde in einer klinischen Phase-2- und zwei klinischen Phase-3-Studien beurteilt (Studie 1 und Studie 2), die 2 606 postmenopausale Frauen einschlossen (1 290 Frauen wurden mit 14,2 mg oder 18,9 mg Estetrol allein behandelt, 463 Frauen wurden mit Placebo behandelt und 853 Frauen, bei denen die letzte Menstruation mindestens 12 Monate zurücklag, wurden kontinuierlich mit 18,9 mg Estetrol in Kombination mit 100 mg P4 behandelt).

Die in den klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt und nach Häufigkeit und Systemorganklasse klassifiziert. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 1: Nebenwirkungen Systemorganklasse Sehr häufig Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Erkrankungen des Nervensystems

Häufig Vulvovaginale Candidose

Uterusleiomyom

Schwindelgefühl

Gefäßerkrankungen Schmerzen Unterbaucha, Abdominalschmerz, Bauch aufgetrieben, Übelkeit, Obstipation

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt s Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankung en

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Venöse Thromboembolie

Urtikaria Schmerz in einer Extremität Gestörte Endometriumproliferat ion, Brustschmerz, Brust schmerzempfindlich, Brustwarzenschmerz, Uterusspasmen, Vaginaler Ausfluss, Vulvovaginaler Pruritus

Vaginale Blutungb, Verdickung des Endometriums

Allgemeine Erkrankungen und Asthenie Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen Gewicht erhöht a einschließlich Beckenschmerz b einschließlich Uterusblutung und Zwischenblutung c einschließlich Zervixpolyp und Uteruspolyp d einschließlich Phylloidtumor, Mamma-Zyste, Scan der Brust anomal e einschließlich Brustvergrößerung, Brustschwellung Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Endometriumhyperpla sie, Endometrialer Polypc, Adenomyose, Raumforderung in der Brustd, Schwellung der Bruste, Ovarialzyste

Periphere Schwellung

Brustkrebs-Risiko − Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2-fach erhöht. − Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist die Erhöhung des Risikos geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten. − Die Höhe des Risikos ist von der Anwendungsdauer abhängig (siehe Abschnitt 4.4). − Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien sind nachfolgend dargestellt. Größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m²) Alter zu Inzidenz pro Relatives Zusätzliche Fälle bei 1 000 HRTBeginn der 1 000 Nichtanwenderinnen Risiko Anwenderinnen nach 5 Jahren HRT (Jahre) einer HRT über 5 Jahre (50 – 54 Jahre)* Estrogen-Mono-Therapie 13,3 1,2 2,7 Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie 13,3 1,6 8,0 * bezogen auf Ausgangs-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2) Hinweis: Da sich die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs von EU-Land zu EU-Land unterscheidet, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional. Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m²) Alter zu Inzidenz pro Relatives Zusätzliche Fälle bei 1 000 HRTBeginn der 1 000 Nichtanwenderinnen Risiko Anwenderinnen nach 10 Jahren HRT (Jahre) einer HRT über einen Zeitraum von 10 Jahren (50 – 59 Jahre)* Estrogen-Mono-Therapie 26,6 1,3 7,1 Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie 26,6 1,8 20,8 * bezogen auf Ausgangs-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2) Hinweis: Da sich die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs von EU-Land zu EU-Land unterscheidet, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional. WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung Altersgruppe Inzidenz pro Relatives Risiko Zusätzliche Fälle bei 1 000 HRT(Jahre) 1 000 Frauen im (95 % KI) Anwenderinnen über einen Placebo-Arm über Zeitraum von 5 Jahren (95 % KI) einen Zeitraum von 5 Jahren Estrogen-Mono-Therapie (CEE) 50 - 79 0,8 (0,7 - 1,0) -4 (-6 - 0)* Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie (CEE + MPA)‡ 50 - 79 1,2 (1,0 - 1,5) +4 (0 - 9)

* WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte. ‡ Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen. CEE - Konjugiertes equines Estrogen (Conjugated equine estrogen) MPA - Medroxyprogesteronacetat Endometriumkarzinom-Risiko − Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus Ungefähr 5 von 1 000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom. Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In Abhängigkeit von der Dauer einer Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1 000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren. Durch Zugabe eines Gestagens zur Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 [0,8 - 1,2]). Ovarialkarzinom-Risiko Die Anwendung einer Estrogen-Mono-HRT oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4). Aus einer Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinom-Risiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie angewendet haben (RR 1,43, 95 % KI 1,31 - 1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2 000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2 000 Frauen diagnostiziert. Risiko für venöse Thromboembolien Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), d. h. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen, oder einer Lungenembolie ist bei einer HRT um das 1,3- bis 3-Fache erhöht. Ein solches Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt: WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger Anwendung Altersgruppe Inzidenz pro Relatives Risiko Zusätzliche Fälle bei (Jahre) 1 000 Frauen im (95 % KI) 1 000 HRT-Anwenderinnen Placebo-Arm über nach 5 Jahren einen Zeitraum von 5 Jahren Orale Estrogen-Monotherapie* 50 - 79 1,2 (0,6 - 2,4) 1 (-3 - 10) Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie 50 - 79 2,3 (1,2 - 4,3) 5 (1 - 13) * Studie bei Frauen ohne Uterus Risiko für koronare Herzkrankheit

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Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Risiko für einen ischämischen Schlaganfall − Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie und einer kombinierten Estrogen-GestagenTherapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht. − Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4). Kombinierte WHI-Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5-jähriger HRT Altersgruppe Inzidenz pro Relatives Risiko Zusätzliche Fälle bei (Jahre) 1 000 Frauen im (95 % KI) 1 000 HRT-Anwenderinnen Placebo-Arm über über 5 Jahre einen Zeitraum von 5 Jahren 50 - 59 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1 - 5) * Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zu den Symptomen einer Überdosierung von estrogenhaltigen Produkten können Übelkeit, Erbrechen, schmerzempfindliche Brust, Schwindelgefühl, Abdominalschmerz, Benommenheit/Ermüdung gehören, und es kann zu einer Abbruchblutung kommen. Basierend auf Studien mit einer Einzeldosis von 94,4 mg und Mehrfachdosen von 37,8 mg Estetrol können auch Symptome wie Druckschmerzhaftigkeit der Mamillen und Beckenschmerz auftreten. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt; die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, natürliche und halbsynthetische Estrogene, rein, ATC-Code: G03CA10 Wirkmechanismus Der Wirkstoff, synthetisches Estetrol, ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen Estetrol, das während der Schwangerschaft von der Leber des menschlichen Fötus produziert wird. Estetrol substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden, einschließlich vasomotorischer Symptome (VMS).

Informationen zu klinischen Studien Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von 14,2 mg und 18,9 mg Estetrol wurden in zwei multizentrischen klinischen Phase-3-Studien (Studie 1 und Studie 2) untersucht. Beide Studien bestanden aus zwei Teilen: Teil 1 (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert) konzentrierte sich hauptsächlich auf die Wirksamkeit und Teil 2 (offen, einarmig) auf die Sicherheit. Linderung von Estrogenmangelsymptomen Die Wirksamkeit von Estetrol zur Linderung von VMS wurde in Teil 1 der Studien 1 und 2 bei postmenopausalen Frauen mit mittelschweren bis schweren VMS bewertet. Insgesamt wurden 628 hysterektomierte Frauen (von denen 419 mit 14,2 mg oder 18,9 mg Estetrol und 209 mit Placebo behandelt wurden) und 591 nicht hysterektomierte Frauen (von denen 392 mit 14,2 mg oder 18,9 mg Estetrol und 199 mit Placebo behandelt wurden) randomisiert. Die vier koprimären Wirksamkeitsendpunkte für beide Studien waren die Veränderung der wöchentlichen Häufigkeit und der mittlere Schweregrad von mittelschweren bis schweren VMS nach 4 Wochen und 12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert. Die Linderung der postmenopausalen Symptome wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht und hielt während der gesamten Behandlungsdauer an. In beiden zulassungsrelevanten klinischen Studien, an denen sowohl Frauen ohne Hysterektomie, deren letzte Menstruation mindestens 12 Monate zurücklag, als auch Frauen mit Hysterektomie teilnahmen, zeigte die einmal tägliche orale Gabe von 14,2 mg bzw. 18,9 mg Estetrol im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verringerung der wöchentlichen Häufigkeit mittelschwerer bis schwerer VMS nach 4 und 12 Wochen. Die statistisch signifikante Verringerung blieb nach 12 Wochen Behandlung bestehen. Einmal täglich oral verabreichte Dosen von 18,9 mg Estetrol zeigten im Vergleich zu Placebo nach 4 und 12 Wochen eine statistisch signifikante Verringerung der Schwere mittelschwerer bis schwerer VMS. Eine statistisch signifikante Verringerung der Schwere der VMS wurde auch mit 14,2 mg Estetrol zu beiden Zeitpunkten in Studie 1 beobachtet, jedoch nicht in Studie 2. Die Ergebnisse (Post-hoc-Analysen) der Veränderung der wöchentlichen Häufigkeit und des mittleren Schweregrads von mittelschweren bis schweren VMS aus Studie 1 Teil 1 und Studie 2 Teil 1 sind in Tabelle 2 für Estetrol 14,2 mg und in Tabelle 3 für Estetrol 18,9 mg dargestellt. Tabelle 1: Wirkung von Estetrol 14,2 mg auf die wöchentliche Häufigkeit und den mittleren Schweregrad mittelschwerer bis schwerer VMS in Woche 4 und Woche 12 – Frauen ohne Hysterektomie, bei denen seit der letzten Menstruation mindestens 12 Monate vergangen sind, und Frauen mit Hysterektomie (Studie 1, Teil 1 und Studie 2, Teil 1) Studie 1, Teil 1 Studie 2, Teil 1 Estetrol Estetrol Parameter Placebo Placebo 14,2 mg 14,2 mg N = 200 N = 200 N = 185 N = 185 Häufigkeit von VMS Ausgangswert Mittelwert (SD) 78,54 (37,832) 76,87 (35,327) 80,32 (51,991) 79,67 (41,013) Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 4 LS-Mittelwert (SE) -43,31 (2,984) -32,17 (3,103) -42,09 (2,736) -32,38 (2,801) LS-Mittelwertdifferenz -11,14 (4,299) -9,71 (3,916) gegenüber Placebo (SE) 95 % KI (-20,64, -1,65) (-18,36, -1,05) p-Wert im Vergleich zu Placebo 0,0181 0,0249 Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 12

Parameter

Studie 1, Teil 1 Estetrol Placebo 14,2 mg N = 200 N = 200 -59,33 (3,098) -41,81 (3,238)

LS-Mittelwert (SE) LS-Mittelwertdifferenz -17,52 (4,475) gegenüber Placebo (SE) 95 % KI (-27,41, -7,64) p-Wert im Vergleich zu Placebo 0,0002 Schweregrad der VMS Ausgangswert Mittelwert (SD) 2,43 (0,280) Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 4 LS-Mittelwert (SE) -0,65 (0,071) LS-Mittelwertdifferenz -0,29 (0,102) gegenüber Placebo (SE) 95 % KI (-0,51, -0,06) p-Wert im Vergleich zu Placebo 0,0096 Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 12 LS-Mittelwert (SE) -1,25 (0,074) LS-Mittelwertdifferenz -0,54 (0,107) gegenüber Placebo (SE) 95 % KI (-0,78, -0,30) p-Wert im Vergleich zu Placebo < 0,0001

Studie 2, Teil 1 Estetrol Placebo 14,2 mg N = 185 N = 185 -58,34 (2,806) -45,01 (2,916)

-

-13,32 (4,047)

-

-

(-22,26, -4,38) 0,0020

-

2,38 (0,270)

2,46 (0,284)

2,47 (0,236)

-0,37 (0,073)

-0,42 (0,063)

-0,35 (0,065)

-

-0,08 (0,091)

-

-

(-0,28, 0,12) 0,5901

-

-0,71 (0,077)

-0,73 (0,066)

-0,69 (0,068)

-

-0,04 (0,095)

-

-

(-0,25, 0,17) 0,8533

-

KI: Konfidenzintervall; LS-Mittelwert: kleinste quadratische mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, geschätzt anhand eines MMRM-Modells; MMRM: Mixed-Effects-Modell für wiederholte Messungen; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler

Tabelle 2: Wirkung von 18,9 mg Estetrol auf die wöchentliche Häufigkeit und den mittleren Schweregrad von mittelschweren bis schweren VMS in Woche 4 und Woche 12 – Nicht hysterektomierte Frauen mit mindestens 12 Monaten seit der letzten Menstruation und hysterektomierte Frauen (Studie 1, Teil 1 und Studie 2, Teil 1) Studie 1, Teil 1 Studie 2, Teil 1 Estetrol Estetrol Parameter Placebo Placebo 18,9 mg 18,9 mg N = 197 N = 200 N = 186 N = 185 Häufigkeit von VMS Ausgangswert 76,87 Mittelwert (SD) 82,32 (50,093) 79,69 (50,816) 79,67 (41,013) (35,327) Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 4 -32,17 LS-Mittelwert (SE) -48,45 (2,852) -42,83 (2,699) -32,38 (2,801) (3,103) LS-Mittelwertdifferenz -16,28 (4,219) -10,44 (3,889) gegenüber Placebo (SE) 95 % KI (-25,60, -6,96) (-19,04, -1,85) p-Wert im Vergleich zu Placebo 0,0002 0,0138 Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 12 -41,81 LS-Mittelwert (SE) -64,46 (2,984) -60,61 (2,789) -45,01 (2,916) (3,238) LS-Mittelwertdifferenz -22,65 (4,408) -15,59 (4,035) gegenüber Placebo (SE) 95 % KI (-32,39, -12,92) (-24,51, -6,67)

Parameter

Studie 1, Teil 1 Estetrol Placebo 18,9 mg N = 197 N = 200 < 0,0001 -

p-Wert im Vergleich zu Placebo Schweregrad der VMS Ausgangswert Mittelwert (SD) 2,40 (0,273) Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 4 LS-Mittelwert (SE) -0,69 (0,068) LS-Mittelwertdifferenz -0,33 (0,100) gegenüber Placebo (SE) 95 % KI (-0,55, -0,10) p-Wert im Vergleich zu Placebo 0,0022 Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 12 LS-Mittelwert (SE) -1,36 (0,072) LS-Mittelwertdifferenz -0,65 (0,106) gegenüber Placebo (SE) 95 % KI (-0,89, -0,42) p-Wert im Vergleich zu Placebo < 0,0001

Studie 2, Teil 1 Estetrol Placebo 18,9 mg N = 186 N = 185 0,0002 -

2,38 (0,270)

2,47 (0,223)

2,47 (0,236)

-0,37 (0,073)

-0,61 (0,063)

-0,35 (0,065)

-

-0,26 (0,090)

-

-

(-0,46, -0,06) 0,0075

-

-0,71 (0,077)

-1,12 (0,066)

-0,69 (0,068)

-

-0,43 (0,095)

-

-

(-0,64, -0,22) < 0,0001

-

KI: Konfidenzintervall; LS-Mittelwert: kleinste quadratische mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, geschätzt anhand eines MMRM-Modells; MMRM: Mixed-Effects-Modell für wiederholte Messungen; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler

Endometriale Sicherheit Die endometriale Sicherheit von Estetrol 18,9 mg in kontinuierlicher Kombination mit P4 100 mg wurde in einer einjährigen offenen Studie (Studie 1, Teil 2) bei 346 postmenopausalen Frauen ohne Hysterektomie untersucht, von denen nach einem Jahr 325 auswertbare Endometriumbiopsien zur Verfügung standen. In der Untergruppe der Frauen, bei denen seit der letzten Menstruation mindestens 12 Monate vergangen waren, wurde die endometriale Sicherheit bei 316 Frauen bewertet, von denen nach einem Jahr 298 auswertbare Endometriumbiopsien zur Verfügung standen. Während der klinischen Studie ergaben die Auswertungen der Endometriumbiopsien, die nach 12 Monaten oder bei vorzeitigem Studienabbruch entnommen wurden, 1 Fall von Endometriumhyperplasie ohne Atypien, keinen Fall von Endometriumhyperplasie mit Atypien und keinen Fall von Endometriumkarzinom (N = 1/325, 0,3 %; 2-seitiges 95 %-KI: 0,0 – 1,7 %). In der Post-hoc-Analyse der Subpopulation der nicht hysterektomierten Frauen, bei denen seit der letzten Menstruation mindestens 12 Monate vergangen waren (n = 298), betrug die Punktschätzung 0,3 % (2seitiges 95 %-KI: 0,0 – 1,9 %). Blutungsmuster In Teil 2 der Studie 1 erhielten 853 Frauen ohne Hysterektomie, bei denen seit der letzten Menstruation mindestens 12 Monate vergangen waren, über einen Zeitraum von bis zu 53 Wochen kontinuierlich 18,9 mg Estetrol mit 100 mg P4. Bei 37,8 % der Frauen traten während der Monate 10 bis 12 der Behandlung keine Blutungen oder Schmierblutungen auf. Bei 77,2 % der Frauen traten während der ersten drei Monate der Behandlung Blutungen und/oder Schmierblutungen auf, bei 62,2 % während der Monate 10 bis 12 der Behandlung.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Estetrol wird nach der Einnahme rasch resorbiert. Nach Einnahme von Estetrol in Dosierungen von 14,2 mg bzw. 18,9 mg in Tablettenform werden 0,47 – 0,63 Stunden nach einmaliger Einnahme durchschnittliche Spitzenkonzentrationen im Plasma von 17,9 ng/ml bzw. 17,3 – 20,75 ng/ml erreicht.

Das Ausmaß der Exposition gegenüber Estetrol ist ähnlich, unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die maximale beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Estetrol ist nach der Nahrungsaufnahme um etwa 50 % reduziert. Die Spitzenkonzentration von Estetrol wird im Nüchternzustand früher erreicht als postprandial (die mediane Zeit der maximalen beobachteten Plasmakonzentration (Tmax) beträgt 0,5 Stunden im Nüchternzustand im Vergleich zu 1 Stunde postprandial). Basierend auf den Ergebnissen der Massenbilanzstudie wurde die Bioverfügbarkeit von Estetrol auf mindestens 69 % geschätzt. Nach mehrfacher Gabe von 14,2 mg Estetrol einmal täglich über 14 Tage beträgt die mediane Tmax,ss etwa 0,5 Stunden. Der Steady-State wird nach 6 bis 8 Tagen erreicht. Im Steady-State betragen die Cmax, die durchschnittliche Konzentration und die minimale Konzentration (Talspiegel) 16,69 ng/ml, 3,08 ng/ml bzw. 1,42 ng/ml. Nach mehrfacher Gabe von 18,9 mg Estetrol einmal täglich über 8 Tage beträgt die mediane Tmax,ss etwa 0,5 Stunden. Der Steady-State wird nach 6 bis 8 Tagen erreicht. Im Steady-State betragen die Cmax, die durchschnittliche Konzentration und die minimale Konzentration (Talspiegel) 19,6 ng/ml, 3,50 ng/ml bzw. 1,59 ng/ml. Verteilung Die Pharmakokinetik von Estetrol ist durch eine schnelle Verteilungsphase gekennzeichnet; es wird innerhalb der ersten 18 Stunden nach oraler Einnahme verteilt und wahrscheinlich durch den enterohepatischen Kreislauf resorbiert. Das nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 14,2 mg bestimmte Verteilungsvolumen war hoch, was darauf hindeutet, dass Estetrol weitläufig im Gewebe verteilt wird. Estetrol bindet nicht an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG). Estetrol zeigte eine mäßige Bindung an menschliche Plasmaproteine (45,5 bis 50,4 %). Estetrol verteilt sich gleichmäßig zwischen roten Blutkörperchen und Plasma. In-vitro-Studien zeigten, dass Estetrol ein Substrat der Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die die Aktivität von P-gp und BCRP beeinflussen, ist es jedoch unwahrscheinlich, dass es zu einer klinisch relevanten Wechselwirkung mit Estetrol kommt. Biotransformation Nach oraler Verabreichung unterliegt Estetrol einen umfangreichen Phase-2-Metabolismus, bei dem Glucuronid- und Sulfatkonjugate gebildet werden. Die beiden Hauptmetaboliten Estetrol-3Glucuronid und Estetrol-16-Glucuronid haben eine vernachlässigbare estrogene Aktivität. UGT2B7 ist die dominante UGT-Isoform, die an der Biotransformation von Estetrol zu einem direkten Glucuronid beteiligt ist. Estetrol wird hauptsächlich durch die spezifische Estrogen-Sulfotransferase (SULT1E1) sulfatiert. Elimination Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Estetrol betrug sowohl nach einmaliger Verabreichung als auch unter Steady-State-Bedingungen etwa 24 Stunden. Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Lösung 15 mg 14C-Estetrol wurden etwa 69 % der gesamten wiedergefundenen Radioaktivität im Urin und 21,9 % im Fäzes nachgewiesen. Linearität/Nicht-Linearität Die Estetrol-Plasmaspiegel zeigen keine relevante Abweichung von der Dosisproportionalität über einen Dosisbereich von 4,7 mg bis 94,4 mg (einmalige Gabe).

Steady-State-Bedingungen Der Steady-State wird nach 6 bis 8 Tagen erreicht. Nach einmal täglicher wiederholter Einnahme von 14,2 mg oder 18,9 mg Estetrol liegen die maximalen Plasmakonzentrationen von Estetrol bei etwa 16,69 ng/ml bzw. 19,60 ng/ml und werden 0,18 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die durchschnittlichen Serumkonzentrationen betragen 3,08 ng/ml bzw. 3,50 ng/ml. Die Akkumulation ist sehr begrenzt, wobei die tägliche Fläche unter der Kurve (AUC) im Steady-State um 60 % größer ist als nach einer Einzeldosis und kein Anstieg von Cmax beobachtet wurde. Besondere Patientengruppen Leberfunktionsstörung Es wurde eine Studie mit einer oralen Einzeldosis von 18,9 mg Estetrol bei weiblichen Probanden mit normaler Leberfunktion, leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-PughKlasse C) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass Cmax und die Fläche AUCinf für Estetrol im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion bei leichter Leberfunktionsstörung um das ~ 1,7-Fache bzw. ~ 1,1-Fache, bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um das ~ 1,9-Fache bzw. ~ 1-Fache und bei schwerer Leberfunktionsstörung um das ~ 5,4-Fache bzw. ~ 1,9-Fache erhöht waren (siehe Abschnitt 4.2). Nierenfunktionsstörung Eine Studie zur Beurteilung der Auswirkungen von Nierenerkrankungen auf die Pharmakokinetik von Estetrol wurde mit einer oralen Einzeldosis von 18,9 mg Estetrol durchgeführt, die weiblichen Probanden mit normaler Nierenfunktion, leicht eingeschränkter Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 90 bis ≥ 60 ml/min), mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 bis ≥ 30 ml/min) und stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) verabreicht wurde. Cmax und AUCinf für Estetrol waren im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion ~ 1,1-fach bzw. ~ 1,7-fach, bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ~ 1,8-fach bzw. ~ 2,3-fach und bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ~ 1,5-fach bzw. ~ 2,3-fach erhöht. Die renale Clearance (CLr) war in der Gruppe mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um 20 %, in der Gruppe mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion um 40 % und in der Gruppe mit stark eingeschränkter Nierenfunktion um 71 % im Vergleich zur Gruppe mit normaler Nierenfunktion verringert. Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass der Anstieg der Estetrol-Plasmaexposition bei Probanden mit mäßig und stark eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion von klinischer Relevanz sein könnte (siehe Abschnitt 4.2). Andere besondere Patientengruppen Ethnische Gruppen Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Estetrol zwischen japanischen und kaukasischen Frauen nach Verabreichung einer Einzeldosis von 14,2 mg Estetrol beobachtet.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur Toxizität von Estetrol bei wiederholter Gabe zeigten die zu erwartenden estrogenen Effekte. Insbesondere Reproduktionstoxizitätsstudien haben embryotoxische und fetotoxische Wirkungen bei Tieren gezeigt, die als speziesabhängig angesehen werden.

Estetrol gilt nicht als genotoxisch. Es ist jedoch bekannt, dass Sexualsteroide aufgrund ihrer hormonellen Wirkung das Wachstum von bestimmten hormonabhängigen Geweben und Tumoren fördern können. Studien zur Umweltverträglichkeit haben gezeigt, dass Estetrol ein Risiko für die aquatische Umwelt und das Grundwasser darstellen kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Lactose-Monohydrat Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Maisstärke Povidon K30 Magnesiumstearat (E 572) Filmüberzug Hypromellose (E 464) Hydroxypropylcellulose (E 463) Talkum (E 553b) Baumwollsamenöl, hydriert Titandioxid (E 171) Eisen(Ⅲ)-hydroxid-oxid (E 172) Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente PVC/Aluminium-Blisterpackung mit 28 Filmtabletten in einem Karton mit EtuiAufbewahrungsbeutel Packungsgrößen 28, 84 oder 168 Filmtabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3)

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungarn

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

FYLREVY 14,2 mg Filmtabletten EU/1/26/2020/001 EU/1/26/2020/002 EU/1/26/2020/003 FYLREVY 18,9 mg Filmtabletten EU/1/26/2020/004 EU/1/26/2020/005 EU/1/26/2020/006

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.