Foclivia – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Foclivia Injektionssuspension in einer Fertigspritze Pandemischer Influenza-Impfstoff (H5N1) (Oberflächenantigen, inaktiviert, adjuvantiert)

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Influenzavirus-Oberflächenantigen (Hämagglutinin und Neuraminidase)* vom Stamm: A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) pro 0,5-ml-Dosis * **

7,5 Mikrogramm**

vermehrt in befruchteten Hühnereiern aus gesunden Hühnerbeständen in Mikrogramm Hämagglutinin ausgedrückt

MF59C.1 als Adjuvans, bestehend aus: Squalen Polysorbat 80 Sorbitantrioleat Natriumcitrat Citronensäure

9,75 Milligramm 1,175 Milligramm 1,175 Milligramm 0,66 Milligramm 0,04 Milligramm

Dieser Impfstoff entspricht den WHO-Empfehlungen und der EU-Entscheidung für den Pandemiefall. Foclivia kann Restbestandteile von Ei- und Hühnerproteinen, Ovalbumin, Kanamycinsulfat, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid enthalten, welche während des Herstellungsprozesses verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionssuspension in einer Fertigspritze. Milchigweiße Flüssigkeit.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Influenza-Prophylaxe bei einer offiziell ausgerufenen Pandemie. Foclivia sollte gemäß den amtlichen Richtlinien eingesetzt werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Personen im Alter von 6 Monaten und älter: Anwendung von zwei Dosen (von jeweils 0,5 ml) im Abstand von 21 Tagen. Die Daten hinsichtlich einer dritten Dosis (Auffrischungsimpfung), die 6 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wurde, sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1). Kinder und Jugendliche Es liegen keine Daten zu Kindern unter 6 Monaten vor.

Art der Anwendung Der Impfstoff wird durch intramuskuläre Injektion vorzugsweise in den anterolateralen Aspekt des Oberschenkels bei Kleinkindern oder in die Deltamuskelregion des Oberarms bei älteren Personen verabreicht.

4.3. Gegenanzeigen

Anamnese mit anaphylaktischen (d. h. lebensbedrohlichen) Reaktionen gegen irgendeinen Bestandteil oder Restbestandteile (Eier, Hühnerproteine, Ovalbumin, Kanamycinsulfat, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid) in diesem Impfstoff. Bei einer Pandemie kann die Verabreichung dieses Impfstoffes an Personen mit anaphylaktischen Reaktionen in der Anamnese, wie oben definiert, aber trotzdem angezeigt sein, vorausgesetzt, dass Einrichtungen zur Wiederbelebung im Bedarfsfall sofort verfügbar sind. Siehe Abschnitt 4.4.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Bei Verabreichung dieses Impfstoffes bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, sowie gegen Restbestandteile (Eier, Hühnerproteine, Ovalbumin, Kanamycinsulfat, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid) ist besondere Vorsicht geboten. Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen muss dafür gesorgt sein, dass für den Fall seltener anaphylaktischer Nebenwirkungen nach Verabreichung des Impfstoffes eine entsprechende medizinische Behandlung und Überwachung sofort verfügbar sind. Falls die pandemische Situation dies zulässt, sollte die Immunisierung bei Patienten mit fieberhaften Erkrankungen bis zur Entfieberung verschoben werden. Immungeschwächte Personen Bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem, sei es aufgrund einer immunsuppressiven Therapie, eines genetischen Defekts, einer HIV-Infektion oder anderer Ursachen, kann die Immunantwort auf eine aktive Immunisierung vermindert sein. Der Impfstoff darf unter keinen Umständen intravaskulär oder intradermal verabreicht werden. Es liegen keine Daten zum subkutanen Verabreichungsweg von Foclivia vor. Daher müssen von den Verantwortlichen im Gesundheitswesen der Nutzen und die potenziellen Risiken einer Verabreichung des Impfstoffs an Personen mit Thrombozytopenie oder anderen Blutungsstörungen eingeschätzt werden, bei denen eine intramuskuläre Injektion kontraindiziert ist, außer der potenzielle Nutzen überwiegt das Blutungsrisiko. Schutz gegen Influenza Es gibt kein etabliertes Immunkorrelat für den Schutz vor Influenza A (H5N1). Eine schützende Immunantwort kann möglicherweise nicht bei allen geimpften Personen ausgelöst werden. Ein gewisser Grad einer kreuzreaktiven Immunität wurde gegen H5N1-Viren aus von dem Impfstamm abweichenden Stämmen beobachtet. Der Umfang des Schutzes, der gegen H5N1-Stämme anderer Kladen hervorgerufen werden kann, ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen keine Sicherheits-, Immunogenitäts- oder Wirksamkeitsdaten vor, die die Austauschbarkeit von Foclivia mit anderen monovalenten H5N1-Impfstoffen unterstützen. Bei Probanden, die mit Focetria, ein MF59C.1-adjuvantierter H1N1-Pandemie-Impfstoff, behandelt wurden, der Foclivia ähnlich ist, wurden Fälle von Konvulsion mit und ohne Fieber berichtet; aus der Anwendung von Foclivia liegen hierzu keine Daten vor. Die Mehrzahl der fiebrigen Konvulsionen trat bei pädiatrischen Probanden auf. Einige Fälle wurden bei Probanden mit Epilepsie in der Anamnese beobachtet. Besondere Aufmerksamkeit ist auf solche Personen zu richten, die an Epilepsie leiden, und der Arzt sollte die Personen (oder Eltern) über das mögliche Auftreten von Konvulsionen informieren (siehe Abschnitt 4.8). Synkope (bewusstlos werden) kann nach oder sogar vor einer Impfung als psychisch bedingte Reaktion auf die Nadelinjektion auftreten. Dies kann mit einigen neurologischen Anzeichen wie vorübergehende Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonischen Bewegungen während der Erholung einhergehen. Es ist wichtig Vorkehrungen zu treffen, um Verletzung durch die Synkope zu vermeiden. Bestandteile mit bekannter Wirkung Natrium Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. er ist nahezu „natriumfrei“. Kalium Dieser Impfstoff enthält Kalium, aber weniger als 1 mmol (39 mg) pro Dosis, d. h. er ist nahezu „kaliumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Foclivia kann gleichzeitig mit nicht-adjuvantierten saisonalen Influenzaimpfstoffen verabreicht werden und die Immunisierung sollte an verschiedenen Gliedmaßen durchgeführt werden. Zur gleichzeitigen Verabreichung von Foclivia mit Impfstoffen, bei denen es sich nicht um nicht-adjuvantierte saisonale Influenzaimpfstoffe handelt, liegen keine Daten vor. Falls die gleichzeitige Verabreichung mit einem anderen Impfstoff erwogen wird, sollte die Applikation in unterschiedliche Gliedmaßen erfolgen. Es ist zu beachten, dass es gegebenenfalls zu einer Intensivierung von Nebenwirkungen kommen kann.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Die begrenzten Daten, die von Frauen vorliegen, welche während der klinischen Prüfungen mit Foclivia oder anderen pandemischen MF59C.1-adjuvantierten Impfstoffen schwanger wurden, waren für eine Beurteilung der mit dem Impfstoff während einer Schwangerschaft verbundenen Risiken nicht ausreichend. Es wird allerdings geschätzt, dass während der H1N1-Pandemie 2009 mehr als 90.000 Frauen während der Schwangerschaft mit Focetria (einem H1N1–Pandemie-Impfstoff, der Foclivia ähnlich ist) geimpft wurden, welches dieselbe Menge MF59C.1 enthält wie Foclivia. Nebenwirkungsmeldungen aus der Spontanerfassung nach Markteinführung und aus einer Interventionsstudie ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen einer Focetria-Exposition in Bezug auf die Schwangerschaft. Darüber hinaus zeigten zwei große Beobachtungsstudien, die die Sicherheit einer Focetria-Exposition in der Schwangerschaft beurteilen sollten, keine Zunahme der Häufigkeit von Schwangerschaftsdiabetes, Präeklampsie, Schwangerschaftsabbrüchen, Totgeburten, niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeburt, Tod des Neugeborenen und kongenitalen Missbildungen bei fast 10 000 geimpften schwangeren Frauen und ihrem Nachwuchs im Vergleich zur ungeimpften Kontrolle.

Nutzen und potenzielle Risiken der Anwendung dieses Impfstoffes bei schwangeren Frauen müssen unter Berücksichtigung amtlicher Empfehlungen vom Arzt/medizinischen Fachpersonal beurteilt werden. Stillzeit Es liegen keine Daten zur Anwendung von Foclivia während der Stillzeit vor. Der potenzielle Nutzen und die möglichen Risiken für die Mutter und den Säugling sollten vor der Verabreichung von Foclivia berücksichtigt werden. Fertilität Es liegen keine Daten zur menschlichen Fertilität vor. Eine Studie an weiblichen Kaninchen zeigte keine toxischen Auswirkungen von Foclivia auf die Fortpflanzung und Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die männliche Fertilität wurde bei Tieren nicht untersucht.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Foclivia hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige der in Abschnitt 4.8 aufgeführten Nebenwirkungen können jedoch vorübergehend Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit des MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoffs (7,5 oder 15 Mikrogramm Hämagglutinin [HA]), der entweder den Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 oder den Stamm A/Vietnam/1194/2004 enthielt, wurde in neun klinischen Prüfungen bei gesunden Probanden an 5.055 Erwachsenen, älteren Personen und Kindern evaluiert. Von den erwachsenen Probanden waren 4.041 18 bis 60 Jahre alt und 540 Probanden waren ältere Personen von 61 Jahren oder älter. In der pädiatrischen Population waren 214 Probanden 6 bis 35 Monate alt, 167 Probanden 3 bis 8 Jahre alt und 93 Probanden 9 bis 17 Jahre alt. Das Gesamtsicherheitsprofil war bei Erwachsenen, älteren Personen sowie Kindern und Jugendlichen vergleichbar. Klinische Studien an 383 Probanden, die MF59C.1-adjuvantierten Impfstoff mit einem H1N1-, H5N3oder H9N2-Stamm erhielten, zeigten ein vergleichbares Sicherheitsprofil wie in den Studien mit H5N1. Unabhängig von der Antigendosis, dem Antigen-Subtyp oder der Altersgruppe waren die meisten lokalen und systemischen Nebenwirkungen nach der Anwendung von kurzer Dauer, setzten kurz nach dem Zeitpunkt der Impfung ein und waren von leichter oder mittelschwerer Art. In allen Studien fand sich nach der zweiten Impfung eine allgemeine Tendenz zu einer Reduktion der berichteten lokalen Nebenwirkungen, verglichen mit der ersten Injektion.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen Bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 60 Jahren waren die am häufigsten (≥ 10 %) berichteten Nebenwirkungen Schmerzen an der Injektionsstelle (59 %), Myalgie (34 %), Kopfschmerzen (26 %), Rötungen an der Injektionsstelle (24 %), Ermüdung (24 %), Verhärtungen an der Injektionsstelle (21 %), Schwellungen an der Injektionsstelle (15 %), Schüttelfrost (13 %) und Unwohlsein (13 %). Bei älteren Personen (≥ 61 Jahre) waren die am häufigsten (≥ 10 %) berichteten Nebenwirkungen Schmerzen an der Injektionsstelle (35 %), Myalgie (24 %), Rötungen an der Injektionsstelle (17 %), Kopfschmerzen (16 %), Schüttelfrost (12 %), Ermüdung (10 %) und Unwohlsein (10 %). Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 17 Jahren waren die am häufigsten (≥ 10 %) berichteten Nebenwirkungen Schmerzen an der Injektionsstelle (95 %), Kopfschmerzen (61 %), Myalgie (60 %), Ermüdung (41 %), Rötungen an der Injektionsstelle (60 %), Verhärtungen an der Injektionsstelle (34 %), Schwellungen an der Injektionsstelle (34 %), Unwohlsein (32 %), Übelkeit (25 %), Schwitzen (18 %), Schüttelfrost (19 %), Diarrhö (18 %) und Ecchymose an der Injektionsstelle (16 %). Bei Kleinkindern und Kindern im Alter von 6 bis 35 Monaten waren die am häufigsten (≥ 10 %) berichteten Nebenwirkungen Rötungen an der Injektionsstelle (62 %), Reizbarkeit (57 %), Druckschmerz (55 %), unübliches Weinen (48 %), Schläfrigkeit (45 %), Verhärtungen an der Injektionsstelle (38 %), Schwellungen an der Injektionsstelle (37 %), Veränderung der Essgewohnheiten (36 %), Diarrhö (34 %), Fieber (27 %), Ecchymose an der Injektionsstelle (19 %), Erbrechen (10 %), Schwitzen (10 %) und ungewöhnliches Schwitzen (10 %). Die nach jeder der Impfdosen (d.h. erste, zweite Dosis oder Auffrischungsdosis) gemeldeten abgefragten und nicht abgefragten Nebenwirkungen bei Personen aller Altersgruppen sind nach der Häufigkeit ihres Auftretens und der Systemorganklasse gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000). MedDRASystemorganklasse Erkrankungen des Immun systems Stoffwechselund Ernährungsstörungen Erkrankungen des Nerven systems Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100)

Selten (≥1/10 000, ˂1/1 000) Anaphylaxie

Veränderung der Essgewohnheiten1 Kopfschmerze n

Appetitlosigkeit

Übelkeit2, Diarrhö2, Erbrechen2 Schwitzen2, ungewöhnliche s Schwitzen1

Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Myalgie

Arthralgie

Schwellungen an der Injektionsstelle , Schmerzen an der Injektionsstelle , Druckschmerz an der Injektionsstelle , Verhärtungen an der Injektionsstelle , Rötungen an der Injektionsstelle , Ecchymose an der Injektionsstelle , Ermüdung, Schüttelfrost/F rösteln, Unwohlsein, Schläfrigkeit1, Reizbarkeit1, unübliches Weinen1, Fieber3

Blutung an der Injektionsstelle

1 Meldungen nur bei Kleinkindern und Kindern im Alter von 6-35 Monaten.

2 Bei Erwachsenen (18-60 Jahre) und älteren Personen (≥ 61 Jahre) als häufig gemeldet.

3 Nur bei Kleinkindern und Kindern im Alter von 6 Monaten bis 8 Jahren als sehr häufig gemeldet. Bei Jugendlichen und

Erwachsenen im Alter von 9 bis 60 Jahren als häufig gemeldet und bei älteren Personen (≥ 61 Jahre) als gelegentlich.

Die Mehrzahl dieser Reaktionen klingt im Allgemeinen innerhalb von 3 Tagen ohne Behandlung wieder ab. Klinische Studien mit speziellen Patientenpopulationen In zwei klinischen Studien, V87_25 und V87_26, mit speziellen Patientenpopulationen wurde das Auftreten von Nebenwirkungen bei erwachsenen (18-60 Jahre) und älteren Probanden (≥ 61 Jahre), die entweder gesund waren oder bei denen eine Grunderkrankung oder eine immunsuppressive Erkrankung vorlag, ausgewertet. Im Rahmen der Studien V87_25 und V87_26 stimmten die Daten für die Sicherheit von H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 bei gesunden erwachsenen und älteren Probanden mit den aus früheren klinischen Studien vorliegenden Daten zur Sicherheit überein. Bei immungeschwächten Probanden im Alter von 18 bis 60 Jahren wurden allerdings leicht höhere Raten für Übelkeit (13,0 %) berichtet. Darüber hinaus wurden sowohl für erwachsene als auch für ältere immungeschwächte Probanden sowie sowohl für erwachsene als auch für ältere Probanden mit Grunderkrankungen höhere Raten für Arthralgie (bis zu 23,3 %) berichtet.

Die im Folgenden aufgeführten abgefragten Nebenwirkungen wurden in diesen beiden Studien zusätzlich erfasst und mit den nachstehend genannten Häufigkeiten für alle Probanden, die H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 erhielten, unabhängig vom Alter oder Gesundheitszustand, berichtet: Durchfall (bis zu 11,9 %), Appetitverlust (bis zu 10,9 %) und Erbrechen (bis zu 1,7 %). In beiden Studien wurden für Probanden mit Grunderkrankungen und immunsuppressiven Erkrankungen im Vergleich zu gesunden Probanden (unabhängig vom Alter) häufiger Fälle mit Durchfall, Appetitverlust und Erbrechen berichtet. Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung Es liegen keine Erfahrungen mit Foclivia nach der Markteinführung vor. Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien erfasst wurden, liegen Meldungen der folgenden Nebenwirkungen aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung von H1N1v vor (zugelassen für die Anwendung ab dem Alter von 6 Monaten während der Influenzapandemie 2009, und mit dem gleichen MF59-Adjuvans und hergestellt nach dem gleichen Verfahren wie Foclivia). Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Lymphadenopathie Erkrankungen des Immunsystems Allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen einschließlich Dyspnoe, Bronchospasmus, laryngeales Ödem, die in seltenen Fällen zu Schock führen Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Synkope, Präsynkope, Neuralgie, Parästhesien, Krämpfe und Neuritis Herzerkrankungen Palpitation, Tachykardie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Generalisierte Hautausschläge einschließlich Juckreiz, unspezifischer Ausschlag, Angioödem Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Nach der Markteinführung von saisonalen nicht-adjuvantierten trivalenten Impfstoffen für alle Altersgruppen und einem saisonalen trivalenten MF59-adjuvantierten Subunit-Influenzaimpfstoff, zugelassen für Personen ab 65 Jahren, wurde in Anwendungsbeobachtungen über folgende zusätzliche Nebenwirkungen berichtet: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytopenie (in einigen Fällen reversible Thrombozytenzahlen von unter 5000/mm³) Erkrankungen des Nervensystems Neurologische Störungen wie Enzephalomyelitis und Guillain-Barré-Syndrom

Gefäßerkrankungen Vaskulitis, die eventuell mit vorübergehender renaler Beteiligung einhergehen kann Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Erythema multiforme Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Großflächiges Anschwellen der injizierten Extremität über eine Dauer von mehr als einer Woche, Cellulite-ähnliche Reaktionen an der Injektionsstelle (in einigen Fällen Schwellung, Schmerzen und Rötung eines Bereichs von mehr als 10 cm sowie über eine Dauer von mehr als einer Woche) Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Influenzaimpfstoff, ATC-Code: J07BB02 Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Impfstoffe zur Pandemievorsorge enthalten Influenza-Antigene, die sich von jenen in den derzeit zirkulierenden Influenzaviren unterscheiden. Diese Antigene können als „neue“ Antigene angesehen werden und simulieren eine Situation, in der die Zielpopulation für die Impfung immunologisch naiv ist. Die mit einem Impfstoff zur Pandemievorsorge erhaltenen Daten dienen zur Entwicklung einer Impfstrategie, die wahrscheinlich für den pandemischen Impfstoff verwendet wird: mit Impfstoffen zur Pandemievorsorge gewonnene klinische Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten sind relevant für die pandemischen Impfstoffe. Immunantwort auf MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 oder dem Stamm A/turkey/Turkey/1/2005. Erwachsene (18-60 Jahre) Eine klinische Phase-II-Studie (V87P1) wurde mit einem MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 bei 312 gesunden Erwachsenen durchgeführt. Zwei Dosen des Impfstoffes, der H5N1 7,5 Mikrogramm Hämagglutinin (HA)/Dosis enthielt, wurden in einem Abstand von 3 Wochen an 156 Probanden verabreicht. Die Immunogenität wurde bei 149 Probanden beurteilt. In einer klinischen Prüfung der Phase III (V87P13) wurden 2693 erwachsene Probanden aufgenommen und 2566 erhielten in einem Abstand von 3 Wochen zwei Dosen von MF59C.1adjuvantiertem H5N1-Impfstoff, der den Stamm A/Vietnam/1194/2004 7,5 Mikrogramm HA/Dosis enthielt. Die Immunogenitätsergebnisse wurden in einer Untergruppe (N=197) der Probanden ermittelt.

In einer dritten klinischen Studie (V87P11) erhielten 194 Erwachsene zwei Dosen von MF59C.1adjuvantiertem H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 7,5 Mikrogramm HA/Dosis in einem Abstand von 3 Wochen. Die Immunogenität wurde bei 182 Probanden beurteilt. Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Vietnam/1194/2004 und gegen H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 wurden bei Erwachsenen mittels Single Radial Hemolysis (SRH) bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich.

Anti-HA-Antikörper (SRH) Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrate (95 % KI)** Serokonversionsfaktor (95 % KI)***

Studie V87P1 Studie V87P13 Studie V87P11 A/Vietnam/1194/2004 A/Vietnam/1194/2004 A/turkey/Turkey/1/2005 21 Tage nach der 21 Tage nach der 21 Tage nach der 2. Dosis 2. Dosis 2. Dosis N=149 N=197 N=182 85 % (79-91) 91 % (87-95) 91 % (85-94)

Anti-HA-Antikörper (SRH) Serostatus zu Beginn der Studie Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrate (95 % KI)** Serokonversionsfaktor (95 % KI)***

* **

***

85 % (78-90)

78 % (72-84)

85 % (79-90)

7,74 (6,6-9,07)

4,03 (3,54-4,59)

6 (5,2-6,93)

Studie V87P13 Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. 21 Tage nach der 2. Dosis Dosis N=69 N=128 < 4 mm2 ≥ 4 mm2

-

-

87 % (77-94)

94 % (88-97)

-

87 % (77-94)

73 % (65-81)

-

8,87 (7,09-11)

2,71 (2,38-3,08)

-

Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die zu Beginn der Studie seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50 %) im SHR-Bereich für Probanden, die zu Beginn der Studie seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH

Die MicroNeutralization (MN)-Ergebnisse gegen A/Vietnam/1194/2004 (Studien V87P1 und V87P13) zeigen eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate im Bereich zwischen 67 % (60-74) und 85 % (78-90) bzw. 65 % (58-72) und 83 % (77-89). Die Immunantwort auf die Impfung, die mit Hilfe des MN-Tests beurteilt wurde, entspricht den mittels SRH gemessenen Ergebnissen. In der Studie V87P11 weisen die MN-Ergebnisse gegen homologe A/Turkey/Turkey/1/2005-Stämme auf eine Seroprotektions- und Serokonversionsrate von 85 % (79-90) bzw. 93 % (89-96) hin. Die mit dem MN-Test beurteilte Immunreaktion auf die Impfung entspricht den Ergebnissen, die mittels SRH erhalten wurden. Die Antikörperpersistenz nach der Grundimmunisierung wurde in dieser Population mittels Hämagglutinationshemmung (HAH), SRH und MN-Test bestimmt. Im Vergleich zum Tag 43 waren die Antikörpertiter am Tag 202 nach Abschluss des Grundimmunisierungsschemas um die Hälfte bis ein Fünftel der vorherigen Werte reduziert.

Ältere Personen (≥ 61 Jahre) Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoff (A/Vietnam/1194/2004 und A/turkey/Turkey/1/2005) wurden bei Probanden ab 61 Jahren (eine begrenzte Zahl der Probanden war älter als 70 Jahre; N=123) in zwei klinischen Studien mittels SRH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

Anti-HA-Antikörper (SRH) Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrate (95 % KI)** Serokonversionsfaktor (95 % KI)***

Studie V87P1 Studie V87P13 Studie V87P11 A/Vietnam/1194/2004 A/Vietnam/1194/2004 A/turkey/Turkey/1/2005 21 Tage nach der 21 Tage nach der 21 Tage nach der 2. Dosis 2. Dosis 2. Dosis N=84a N=210b N=132c 80 % (70-88) 82 % (76-87) 82 % (74-88) 70 % (59-80)

63 % (56-69)

70 % (61-77)

4,96 (3,87-6,37)

2,9 (2,53-3,31)

3,97 (3,36-4,69)

Anti-HA-Antikörper (SRH)

a

Serostatus zu Beginn der Studie Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrate (95 % KI)** Serokonversionsfaktor (95 % KI)***

* ** ***

Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=66 < 4 mm2 82 % (70-90) 82 % (70-90) 8,58 (6,57-11)

Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=143 ≥ 4 mm2 82 % (75-88) 54 % (45-62) 1,91 (1,72-2,12)

Alter: 62-88 Jahre; b Alter: 61-68 Jahre; c Alter: 61-89 Jahre Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die zu Beginn der Studie seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHR-Bereich für Probanden, die zu Beginn der Studie seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) GMR des SRH

Die MN-Ergebnisse gegen A/Vietnam/1194/2004 (Studien V87P1 und V87P13) zeigen eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate im Bereich zwischen 57 % (50-64) und 79 % (68-87) bzw. 55 % (48-62) und 58 % (47-69). Die MN-Ergebnisse weisen ähnlich wie die SRH-Ergebnisse auf eine starke Immunantwort nach Abschluss der Grundimmunisierung bei einer älteren Probandenpopulation hin. In der Studie V87P11 weisen die MN-Ergebnisse gegen homologe A/turkey/Turkey/1/2005-Stämme auf eine Seroprotektions- und Serokonversionsrate von 68 % (59-75) bzw. 81 % (74-87) hin. Die mit dem MN-Test beurteilte Immunreaktion auf die Impfung ist ähnlich wie die Ergebnisse, die mittels SRH erhalten wurden. Die Antikörperpersistenz nach der Grundimmunisierung in dieser Population, die mittels HAH, SRH und MN-Test bestimmt wurde, war am Tag 202 im Vergleich zum Tag 43 nach Abschluss des Grundimmunisierungsschemas, wie mit dem HAH, SRH und MN-Test ermittelt, um die Hälfte bis ein Fünftel der Werte nach der Impfung reduziert. Bis zu 50 % (N=33) der älteren Probanden im Alter von 62 bis 88 Jahren, die mit einem MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 in der Studie V87P1 immunisiert worden waren, zeigten 6 Monate später eine Seroprotektion. Eine dritte (Auffrischungs)-Dosis des MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoffes wurde 6 Monate nach der Grundimmunisierung verabreicht. Die SRH-Ergebnisse sind nachstehend angegeben.

Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Vietnam/1194/2004 wurden mittels SRH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

SRH Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrate (95 % KI)** Serokonversionsfaktor (95 % KI)***

* **

Studie V87P1 Studie V87P2 Studie V87P1 Erwachsene Erwachsene Ältere Personen A/Vietnam/1194/2004 A/Vietnam/1194/2004 A/Vietnam/1194/2004 Auffrischungsdosis Auffrischungsdosis Auffrischungsdosis nach der 2. Dosis nach der 2. Dosis nach der 2. Dosis N=71 N=13 N=38 85 % (55-98) 89 % (79-95) 84 % (69-94) 69 % (39-91)

83 % (72-91)

2,49 (1,56-3,98)

5,96 (4,72-7,53)

63 % (46-78) 5,15 (3,46-7,66)

Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2

***

Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die zu Beginn der Studie seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50 %) im SHR-Bereich für Probanden, die zu Beginn der Studie seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) GMR des SRH

•

Unterstützende Daten bei Erwachsenen und älteren Populationen

In zwei Dosisfindungsstudien erhielten 80 Erwachsene einen Impfstoff mit Adjuvans zur Pandemievorsorge (H5N3 oder H9N2). Im Abstand von drei Wochen wurden zwei Dosen des Impfstoffes mit dem Stamm H5N3 (A/Duck/Singapur/97) in drei verschiedenen Dosierungen (7,5; 15 und 30 Mikrogramm HA/Dosis) verabreicht. Zur Überprüfung auf Immunogenität gegen das ursprüngliche H5N3 und eine Reihe von H5N1-Isolaten wurden Serumproben untersucht. Die im SRH-Test gemessene serologische Immunantwort belegte, dass nach zwei Injektionen von 7,5 Mikrogramm 100 % der Probanden eine Seroprotektion und 100 % eine Serokonversion erreichten. Der adjuvantierte Impfstoff vermittelte darüber hinaus aufgrund einer entsprechenden Antikörperbildung eine Kreuzprotektion gegen 2003 und 2004 isolierte H5N1-Stämme, die im Vergleich zu den ursprünglichen Stämmen eine gewisse Antigenverschiebung aufweisen. Im Abstand von vier Wochen wurden zwei Dosen eines Impfstoffes mit dem Stamm H9N2 (A/chicken/Hongkong/G9/97) in vier verschiedenen Dosierungen (3,75; 7,5; 15 und 30 Mikrogramm HA/Dosis) verabreicht. Die mittels HAH gemessene serologische Immunantwort belegte, dass nach zwei Injektionen von 7,5 Mikrogramm 92 % der Probanden eine Seroprotektion und 75 % eine Serokonversion erreichten. Kreuzreaktivität Kreuzreaktive Immunantwort, die von H5N1 A/Vietnam/1194/2004 gegen A/turkey/Turkey/1/2005 und A/Indonesia/5/2005 ausgelöst wurde Erwachsene (18-60 Jahre) Eine gewisse heterologe Immunantwort gegen A/turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG23; Stamm 2.2.1) und A/Indonesia/5/2005 (Stamm 2.1) war sowohl nach der zweiten als auch nach der dritten Impfung nachweisbar, was auf eine Kreuzreaktivität des Stamm 1-Impfstoffs gegen die Stämme der Gruppe 2 hindeutet. Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 wurden nach der zweiten Dosis bei

Erwachsenen zwischen 18 und 60 Jahren mittels SRH (single radial haemolysis) und HAH (Hämagglutinationshemmtest) bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

SR H

HA H

* ** *** ǂ ° °°

Anti-HA-Antikö Studie V87P1 Studie V87P12 rper A/Vietnam/1194 A/Vietnam/1194 /2004 /2004 21 Tage nach 21 Tage nach der 2. Dosis der 2. Dosis N=70 N=60 Seroprotektionsr 70 % (58-80) 65 % (52-77) ate (95 % KI)* Serokonversions n.a.ǂ 65 % (52-77) rate (95 % KI)** Serokonversions n.a.ǂ 4,51 (3,63-5,61) faktor (95 % KI)*** N=69 N=60 Seroprotektionsr 36 % (25-49) 28 % (17-41) ate (95 % KI)° Serokonversions n.a.ǂ 28 % (17-41) rate (95 % KI)° Serokonversions n.a.ǂ 2,3 (1,67-3,16) faktor (95 % KI)°°

Studie V87P3 A/Vietnam/1194 /2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=30 90 % (73-98)

Studie V87P13 A/Vietnam/1194 /2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=197 59 % (52-66)

86 % (68-96)

49 % (42-56)

7,67 (6,09-9,67)

2,37 (2,1-2,67)

N=30 24 % (10-44)

N=197 23 % (18-30)

21 % (8-40)

19 % (14-25)

1,98 (1,22-3,21)

1,92 (1,64-2,25)

Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die zu Beginn der Studie seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50 %) im SHR-Bereich für Probanden, die zu Beginn der Studie seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) GMR des SRH In V87P1: zu Beginn der Studie nicht bestimmt Gemessen mit dem HAH ≥ 40 GMR des HAH

Die MN-Ergebnisse für die klinischen Studien V87P12, V87P3 und V87P13 in der oben angeführten Tabelle ergaben eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate gegen A/turkey/Turkey/2005 im Bereich zwischen 10 % (2-27) und 39 % (32-46) bzw. 10 % (2-27) und 36 % (29-43). Die MN-Ergebnisse zeigen eine GMR gegen A/turkey/Turkey/2005 im Bereich zwischen 1,59 und 2,95. Ältere Personen (≥ 61 Jahre) Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate* und der Serokonversionsfaktor** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/turkey/Turkey/05 wurden nach der zweiten Dosis bei älteren Personen ≥ 61 Jahren mittels SRH und HAH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

Anti-HA-Antikörper

*

Studie V87P1 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=37

Seroprotektionsrate (95 % KI)* 57 % (39-73) SRH Serokonversionsrate (95 % KI)* n.a.*** Serokonversionsfaktor (95 % KI)** n.a.*** N=36 Seroprotektionsrate (95 % KI)° 36 % (21-54) HAH Serokonversionsrate (95 % KI)° n.a.*** Serokonversionsfaktor (95 % KI)°° n.a.*** gemessen mit SRH ≥ 25 mm2

Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=207 20 % (18-23) 48 % (41-55) 1,74 (1,57-1,94) N=208 25 % (19-32) 19 % (14-25) 1,79 (1,56-2,06)

** ° °° ***

geometrische Mittelwerte des SRH gemessen mit dem HAH ≥ 40 geometrische Mittelwerte des HAH In V87P1: zu Beginn der Studie nicht bestimmt

Die MN-Ergebnisse für die klinischen Studien in der oben angeführten Tabelle zeigten eine Seroprotektionsrate gegen A/turkey/Turkey/05 zwischen 11 % (3-25) (Studie V87P1) und 30 % (24-37) (Studie V87P13) bzw. eine Serokonversionsrate von 25 % (19-31) für die V87P13-Studie. Die MN-Ergebnisse in der Studie V87P13 zeigten GMR gegen A/turkey/Turkey/05 von 2,01 (1,78-2,26). Kreuzreaktive Immunantwort, die von A/turkey/Turkey/1/2005 gegen A/Indonesia/5/2005 und A/Vietnam/1194/2004 ausgelöst wurde Eine heterologe Immunantwort gegen A/Indonesia/5/2005 (Stamm 2.1) war in der Studie V87P11 nach der zweiten Impfung zu beobachten, was auf eine Kreuzreaktivität des Stamm 2.2.1-Impfstoffs gegen Stämme der Gruppe 2.1 hindeutet. Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Indonesia/5/2005 und A/Vietnam/1194/2004 wurden nach der zweiten Dosis bei Erwachsenen (18 - 60 Jahre) und älteren Probanden (≥ 61 Jahre) mittels SRH und HAH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich: Anti-HAAntikörper

SRH

HAH

a

* ** *** ° °°

V87P11 Erwachsene (18-60 Jahre) N=182 A/Indonesia/ A/Vietnam/ 5/2005 1194/2004 Seroprotektionsrate (95 % KI)* (77-88) (54-69) Serokonversionsrate (95 % KI)* (72-85) (53-68) Serokonversionsfaktor 6,24 4,45 (95 % KI)** (5,44-7,16) (3,85-5,14) N=194 Seroprotektionsrate (95 % KI)° (43-57) (40-55) Serokonversionsrate (95 % KI)° (42-56) (37-51) Serokonversionsfaktor 4,71 4,25 (95 % KI)°° (3,74-5,93) (3,36-5,37)

V87P11 Ältere Personen (>61-89 Jahre)a N=132 A/Indonesia/ A/Vietnam/ 5/2005 1194/2004 (52-69) (37-54) (56-73) (35-53) 3,87 3,03 (3,31-4,53) (2,56-3,58) N=148 (26-42) (31-48) (25-41) (26-42) 2,69 2,8 (2,18-3,32) (2,2-3,55)

Tatsächlicher Altersbereich der eingeschlossenen Patientenpopulation Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die zu Beginn der Studie seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50 %) im SHR-Bereich für Probanden, die zu Beginn der Studie seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) GMR des SRH Gemessen mit dem HAH ≥ 40 GMR des HAH

Die MN-Ergebnisse für A/Indonesia/5/2005 zeigten eine Seroprotektionsrate von 38 % (31-45) bei Erwachsenen (18-60 Jahre) und 14 % (8-20) bei älteren Personen (≥ 61 Jahre); eine Serokonversionsrate von 58 % (50-65) bei Erwachsenen und 30 % (23-38) bei älteren Personen und schließlich eine GMR von 4,67 (3,95-5,56) bei Erwachsenen und 2,19 (1,86-2,58) bei älteren Personen. Die MN-Ergebnisse für A/Vietnam1194/2004 zeigten eine Seroprotektionsrate von 10 % (6-16) bei Erwachsenen (18-60 Jahre) und 6 % (3-11) bei älteren Personen (≥ 61 Jahre); eine Serokonversionsrate von 19 % (13-25) bei Erwachsenen und 7 % (4-13) bei älteren Personen

und schließlich eine GMR von 1,86 (1,63-2,12) bei Erwachsenen und 1,33 (1,17-1,51) bei älteren Personen. Aktivierung des Langzeit-Immungedächtnisses durch die Auffrischungsdosis: Eine einzelne Impfung mit MF59C.1-adjuvantiertem H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 induzierte eine hochgradige und rasche serologische Reaktion bei Probanden, die 6 bis 8 Jahre früher eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen eines anderen Impfstoffs mit derselben Formulierung, aber unter Verwendung des H5N3-Stamms erhalten hatten. In einer klinischen Phase-I-Prüfung (V87P3) wurden erwachsenen Probanden zwischen 18 und 65 Jahren, die 6 bis 8 Jahre zuvor eine Grundimmunisierung mit 2 Dosen MF59-adjuvantiertem H5N3-Impfstoff/A/Duck/Singapore/97 erhalten hatten, 2 Auffrischungsdosen von MF59C.1-adjuvantiertem H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 verabreicht. Die SRH-Ergebnisse nach der ersten Dosis, die eine präpandemische Grundimmunisierung plus eine einzelne heterologe Auffrischungsdosis nachahmen, zeigten eine Seroprotektion und Serokonversionsraten von 100 % (74-100) und einen achtzehnfachen Anstieg im SHR-Bereich (GMR). Alternative Impfprogramme: In einer klinischen Prüfung, die 4 verschiedene Impfprogramme bei 240 Probanden zwischen 18 und 60 Jahren auswertete, wobei die zweite Dosis entweder 1, 2, 3 oder 6 Wochen nach der ersten Dosis von MF59C.1-adjuvantiertem H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 erfolgte, erreichten alle Gruppen des Impfschemas 3 Wochen nach der 2. Impfung hohe Konzentrationen für Antikörper, die mittels SHR bestimmt wurden. Die mittels SHR bestimmten Seroprotektionsraten reichten von 86 % bis 98 %; die Serokonversionsraten reichten von 64 % bis 90 % und die GMR reichte von 2,92 bis 4,57. Das Ausmaß der Immunantwort war geringer in jener Gruppe, die die zweite Dosis 1 Woche später erhielt und größer in den Gruppen mit längeren Abständen zwischen den Verabreichungen. Probanden mit Grunderkrankungen oder immunsuppressiven Erkrankungen: Die Immunogenität von H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 bei Erwachsenen (18 bis 60 Jahre) und älteren Probanden (≥ 61 Jahre) mit Grunderkrankungen (Studie V87_25) oder immunsuppressiven Erkrankungen (vorwiegend Probanden mit HIV-Infektion) (Studie V87_26) wurde im Vergleich zu gesunden erwachsenen (18 bis 60 Jahre) und älteren Probanden (≥ 61 Jahre) in zwei klinischen randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien (mit einem saisonalen trivalenten inaktivierten MF59adjuvantierten Subunit-Influenzaimpfstoff, der für die Anwendung bei älteren Patienten ab 65 Jahren zugelassen ist, als Vergleichspräparat) beurteilt. In der Studie V87_25 und der Studie V87_26 waren 96 Probanden bzw. 67 Probanden älter als 70 Jahre. In beiden Studien wurde die Immunogenität von H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 sowohl nach der ersten als auch nach der zweiten Dosis mit Hilfe von HAH, SRH und MN-Test nachgewiesen. Geometrischer Mittelwert*, Seroprotektionsrate*, Serokonversionsrate* und der Serokonversionsfaktor** für Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 wurden 21 Tage nach der zweiten Dosis mittels SRH (single radial haemolysis) bestimmt und sind wie folgt:

Anti-HA-Antikörper (SRH) Geometrischer Mittelwert (95 % KI)*

Studie V87_25 Erwachsene Erwachsene (20-60 Jahre)a (19-60 Jahre)a

Ältere (61-84 Jahre)a

Ältere (61-79 Jahre)a

Erkrankungen N=140 31,07 (27,43-35,19)

Erkrankungen N=143 29,34 (26,07-33,01)

Gesund N=57 27,78 (22,57-34,18)

Gesund N=57 58,02 (48,74-69,06)

Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrate (95 % KI)* Serokonversionsfaktor (95 % KI)**

Anti-HA-Antikörper (SRH) Geometrischer Mittelwert (95 % KI)* Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrate (95 % KI)* Serokonversionsfaktor (95 % KI)**

a

* **

65,00 (56,5-72,9) 72,86 (64,7-80) 3,33 (2,94-3,77)

89,47 (78,5-96) 98,25 (90,6-99,96) 6,58 (5,53-7,83) Studie V87_26 Erwachsene Erwachsene (20-60 Jahre)a (18-59 Jahre)a ImmunGesund geschwächt N = 57 N = 143 26,50 48,58 (22,49-31,22) (40,01-58,99) 60,84 87,72 (52,3-68,9) (76,3-94,9) 61,54 89,47 (53-69,5) (78,5-96) 3,16 7,10 (2,69-3,73) (5,85-8,62)

58,74 (50,2-66,9) 64,34 (55,9-72,2) 2,37 (2,10-2,66)

57,89 (44,1-70,9) 66,67 (52,9-78,6) 2,96 (2,41-3,64)

Ältere (61-84 Jahre)a Immungeschwächt N = 139 26,85 (23,01-31,33) 58,99 (50,3-67,3) 64,75 (56,2-72,7) 3,15 (2,70-3,68)

Ältere (61-91 Jahre)a Gesund N = 62 23,91 (18,89-30,26) 53,23 (40,1-66) 56,45 (43,3-69) 2,83 (2,24-3,58)

tatsächlicher Altersbereich der eingeschlossenen Patientenpopulation gemessen mit SRH-Test, Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2, Serokonversion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden mit einem SHR-Bereich ≤ 4 mm2 zu Beginn der Studie oder einem Mindestanstieg von 50 % im SHRBereich für Probanden mit > 4 mm2. geometrische Mittelwerte des SRH

Die HAH-Ergebnisse für die beiden klinischen Studien zeigten niedrigere Werte als die, die im Rahmen der vorhergehenden Studien berichtet wurden. Die Serokonversionsraten gegen den homologen Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 reichten von 37,50 % bis 43,10 % bei gesunden Erwachsenen und von 19,18 % bis 26,47 % bei erwachsenen Probanden mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen; die Serokonversionsraten reichten von 21,43 % bis 30,65 % bei gesunden älteren Probanden und von 24,49 % bis 27,86 % bei älteren Probanden mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen. In beiden Studien wurden vergleichbare Trends für Seroprotektionsraten beobachtet. Die MN-Ergebnisse gegen den homologen Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 zeigen eine Serokonversionsrate von 66,67 % bei gesunden Erwachsenen und reichen von 33,57 % bis 54,14 % bei Erwachsenen mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen; die Serokonversionsraten reichten von 24,39 % bis 29,03 % bei gesunden älteren Probanden und von 31,65 % bis 39,42 % bei älteren Probanden mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen. In beiden Studien wurden vergleichbare Trends für Seroprotektionsraten beobachtet. In beiden Studien, V87_25 und V87_26, deuten die niedrigeren Werte für Antikörper (gemessen mit HAH, SRH und MN-Test) und die reduzierten Seroprotektionsraten bei Erwachsenen und älteren Probanden (≥ 61 Jahre) mit Grunderkrankungen oder immunsuppressiven Erkrankungen darauf hin, dass H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 nicht dasselbe Maß an Schutz gegen den A/H5N1-Stamm erreicht wie bei gesunden Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4). Diese Studien boten begrenzte Daten zur Immunogenität bei Probanden mit einigen Grunderkrankungen (insbesondere Nierenfunktionsstörungen und periphere Gefäßerkrankungen) und einigen immunsuppressiven Erkrankungen (insbesondere transplantierte Patienten und Patienten, die im Rahmen einer Krebstherapie behandelt werden). In diesen Studien wurden bei gesunden älteren Probanden im Vergleich zu gesunden Erwachsenen auch niedrigere Werte für Antikörper und reduzierte Seroprotektionsraten gegen den homologen H5N1-Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 gemessen, obwohl vorherige Untersuchungen die Induzierung ausreichender immunogener Reaktionen gegen H5N1Stämme gezeigt hatten (siehe vorstehende Informationen zu älteren Patienten).

Kinder und Jugendliche Die Immunogenität von aH5N1 in der pädiatrischen Population wurde in Studie V87P6 und V87_30 bewertet. Studie V87P6 wurde mit einem H5N1 A/Vietnam/1194/2004-Impfstoff kombiniert mit einem MF59C.1-Adjuvans bei 471 Kindern zwischen 6 Monaten und 17 Jahren durchgeführt. Zwei Dosen von 7,5Mikrogramm wurden in einem Abstand von drei Wochen und eine dritte Dosis 12 Monate nach der ersten Dosis verabreicht. 3 Wochen nach der zweiten Impfung (Tag 43) erzielten alle Altersgruppen (d.h. 6 bis 35 Monate, 3 bis 8 Jahre und 9 bis 17 Jahre) hohe Antikörpertiter gegen A/Vietnam/1194/2004, die mit SRH und HAH gemessen wurden und in der untenstehenden Tabelle angeführt sind.

Seroprotektionsrate (95 % KI)* Tag 43 HAH

Serokonversionsrate (95 % KI)**Tag 43 Serokonversionsfaktor (95 % KI)*** Tag 43 bis Tag 1 Seroprotektionsrate (95 % KI)° Tag 43

SRH

* ** *** ° °° °°°

Serokonversionsrate (95 % KI)°° Tag 43 Serokonversionsfaktor (95 % KI)°°° Tag 43 bis Tag 1

Kinder (6 bis 35 Monate) N=134 97 % (92-99)

Kinder (3 bis 8 Jahre) N=91 97 % (91-99)

Jugendliche (9 bis 17 Jahre) N=89 89 % (80-94)

97 % (92-99) (109-151)

97 % (91-99) (97-142)

89 % (80-94) (51-88)

N=133 100 % (97-100)

N=91 100 % (96-100)

N=90 100 % (96-100)

98 % (95-100) (14-18)

100 % (96-100) (13-17)

99 % (94-100) (12-16)

Seroprotektion definiert als HAH-Titer ≥ 1:40 Serokonversion definiert als nicht messbarer Titer bis ≥ 1:40 oder 4-facher Anstieg von einem messbaren Titer an Tag 1 Geometrische Mittelwerte von HAH Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die zu Beginn der Studie seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50 %) im SHR-Bereich für Probanden, die zu Beginn der Studie seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) Geometrische Mittelwerte von SRH

Die MN-Ergebnisse gegen A/Vietnam/1194/2004 zeigen eine Seroprotektionsrate von 99 % (95 % KI: 94-100), eine Serokonversionsrate im Bereich zwischen 97 % (95 % KI: 91-99) und 99 % (95 % KI: 96-100) und eine GMR im Bereich zwischen 29 (95 % KI: 25-35) und 50 (95 % KI: 44-58). Studie V87_30 war eine randomisierte, für Beobachter verblindete, multizentrische Studie zur Ermittlung der Immunogenität von sechs Formulierungen bezogen auf das Verhältnis von H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 und MF59 Adjuvans. In dieser Studie wurden 420 pädiatrische Probanden im Alter von 6 Monaten bis 8 Jahren in zwei Alterskohorten aufgeteilt: Alter 6 bis 35 Monate (N=210) und Alter 3 bis 8 Jahre (N=210). Der Impfstoff wurde als zwei separate Injektionen im Abstand von 3 Wochen verabreicht. Die Antikörperspiegel gegen A/turkey/Turkey/1/2005 wurden mit HAH- und MN-Tests drei Wochen nach der zweiten Impfung (Tag 43) gemessen. Das immunologische Ansprechen auf die zugelassene Formulierung (7,5 Mikrogramm HA mit 100 % MF59 Adjuvans, 0,5-ml-Dosis) und die in der Studie

angewendete Formulierung mit dem halben Antigengehalt (3,75 Mikrogramm HA mit 100 % MF59 Adjuvans, 0,5-ml-Dosis) ist unten gezeigt. Formulierung

7,5 Mikrogramm HA/ 100 % MF59 Adjuvans

Altersgruppen

6 bis 35 Monate 3 bis 8 Jahre N=31

Seroprotektionsrate (95 % KI) *

86 % (71-95)

86 % (71-95)

88 % (72-97)

87 % (70-96)

86 % (71-95)

86 % (71-95)

88 % (72-97)

(14-40)

(14-34)

(19-51)

(13-31)

100 % (89-100)

100 % (90-100)

100 % (90-100)

100 % (89-100)

MN

100 % (89-100)

100 % (90-100)

100 % (90-100)

100 % (89-100)

(117231)

(92171)

(156-294)

(95-182)

* ** ***

Serokonversionsrate (95 % KI)**

Tag 43 Serokonversionsfaktor (95 % KI)*** Tag 43 bis Tag 1

% mit Titer ≥ 1:40 (95 % KI) Tag 43 Serokonversionsrate (95 % KI)** Tag 43 Serokonversionsfaktor (95 % KI)*** Tag 43 bis Tag 1

6 bis 35 3 bis 8 Jahre Monate N=36 N=33

87 % (70-96)

Tag 43

HAH

N=36

3,75 Mikrogramm HA/ 100 % MF59 Adjuvans

Seroprotektion definiert als HAH-Titer ≥ 1:40 Serokonversion definiert als nicht messbarer Titer bis ≥ 1:40 oder 4-facher Anstieg von einem messbaren Titer an Tag 1 Geometrische Mittelwerte der Titer

Ergebnisse zur Immunogenität mit Focetria H1N1v (Studie V111_03): Die Seroprotektionsrate, die Serokonversionsrate (bestimmt mittels HAH) und der Serokonversionsfaktor (bestimmt als geometrischer Mittelwert von HAH) in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H1N1 wurden nach Verabreichung von einer und zwei 7.5-Mikrogramm-Dosen Focetria bei 70 Kindern und Jugendlichen (9 bis 17 Jahre), 60 Kindern (3 bis 8 Jahre), 58 Kindern (12 bis 35 Monate) und 49 Säuglingen (6 bis 11 Monate) bestimmt. Die CHMP Immunogenitätskriterien für Erwachsene (18 bis 60 Jahre) wurden nach der ersten und der zweiten Dosis in allen Altersgruppen erreicht (in der Gesamtpopulation und in der seronegativen Untergruppe). Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Foclivia von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Populationen bei der aktiven Immunisierung gegen H5N1 zurückgestellt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen. Foclivia wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nicht zutreffend

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, lokalen Verträglichkeit, weiblichen Fruchtbarkeit sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität (bis zum Ende der Laktationszeit) lassen die präklinischen Daten, die mit Foclivia und mit saisonalem MF59C.1-adjuvantiertem Influenza-Impfstoff erhalten wurden, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumphosphat-Dihydrat, Magnesiumchlorid-Hexahydrat, Calciumchlorid-Dihydrat, Wasser für Injektionszwecke. Adjuvans siehe Abschnitt 2.

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

1 Jahr.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. Gefrorener Impfstoff ist zu verwerfen. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

0,5 ml in einer Fertigspritze (Glas Typ I) mit Kolbenstopfen (Bromobutylkautschuk). In Packungen von 1 und 10 Stück mit oder ohne Nadel. Spritzen ohne Nadel sind mit einem Luer-Lock-System ausgestattet. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor Gebrauch vorsichtig schütteln. Das normale Erscheinungsbild von Foclivia nach dem Schütteln entspricht dem einer milchig-weißen Suspension. Vor der Anwendung muss die Suspension visuell überprüft werden. Im Falle von Partikeln und/oder anormalen Aussehens muss der Impfstoff verworfen werden.

Bei Verwendung einer Fertigspritze ohne mitgelieferte Nadel mit Luer-Lock-System entfernen Sie die Schutzkappe, indem Sie sie gegen den Uhrzeigersinn drehen. Sobald Sie die Schutzkappe entfernt haben, befestigen Sie eine Nadel an der Spritze, indem Sie sie im Uhrzeigersinn drehen, bis sie einrastet. Sobald die Nadel eingerastet ist, entfernen Sie den Nadelschutz und verabreichen den Impfstoff. Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Seqirus S.r.l. Via del Pozzo 3/A, S. Martino 53035 Monteriggioni (SI) Italien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/09/577/001-002 EU/1/09/577/005-006

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Oktober 2009 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. Juni 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Foclivia Injektionsuspension im Mehrfachdosenbehältnis Pandemischer Influenza-Impfstoff (H5N1) (Oberflächenantigen, inaktiviert, adjuvantiert)

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Influenzavirus-Oberflächenantigen (Hämagglutinin und Neuraminidase)* vom Stamm: A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) pro 0,5-ml-Dosis * **

7,5 Mikrogramm**

vermehrt in befruchteten Hühnereiern aus gesunden Hühnerbeständen in Mikrogramm Hämagglutinin ausgedrückt

MF59C.1 als Adjuvans, bestehend aus: Squalen Polysorbat 80 Sorbitantrioleat Natriumcitrat Citronensäure

9,75 Milligramm 1,175 Milligramm 1,175 Milligramm 0,66 Milligramm 0,04 Milligramm

Sonstige Bestandteile: Thiomersal

0,05 Milligramm

Dies ist ein Mehrfachdosenbehältnis. Die Anzahl der Dosen pro Durchstechflasche ist in Abschnitt 6.5 angegeben. Dieser Impfstoff entspricht den WHO-Empfehlungen und der EU-Entscheidung für den Pandemiefall. Foclivia kann Restbestandteile von Ei- und Hühnerproteinen, Ovalbumin, Kanamycinsulfat, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid enthalten, welche während des Herstellungsprozesses verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionssuspension. Milchigweiße Flüssigkeit.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Influenza-Prophylaxe bei einer offiziell ausgerufenen Pandemie. Foclivia sollte gemäß den amtlichen Richtlinien eingesetzt werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Personen im Alter von 6 Monaten und älter: Anwendung von zwei Dosen (von jeweils 0,5 ml) im Abstand von 21 Tagen.

Die Daten hinsichtlich einer dritten Dosis (Auffrischungsimpfung), die 6 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wird, sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1). Kinder und Jugendliche Es liegen keine Daten zu Kindern unter 6 Monaten vor. Art der Anwendung Der Impfstoff wird durch intramuskuläre Injektion vorzugsweise in den anterolateralen Aspekt des Oberschenkels bei Kleinkindern oder in die Deltamuskelregion des Oberarms bei älteren Personen verabreicht.

4.3. Gegenanzeigen

Anamnese mit anaphylaktischen (d. h. lebensbedrohlichen) Reaktionen gegen irgendeinen Bestandteil oder Restbestandteile (Eier, Hühnerproteine, Ovalbumin, Kanamycinsulfat, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid) in diesem Impfstoff. Bei einer Pandemie kann die Verabreichung dieses Impfstoffes an Personen mit anaphylaktischen Reaktionen in der Anamnese, wie oben definiert, aber trotzdem angezeigt sein, vorausgesetzt, dass Einrichtungen zur Wiederbelebung im Bedarfsfall sofort verfügbar sind. Siehe Abschnitt 4.4.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Bei Verabreichung dieses Impfstoffes bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, Thiomersal sowie gegen Restbestandteile (Eier, Hühnerproteine, Ovalbumin, Kanamycinsulfat, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid) ist besondere Vorsicht geboten. Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen muss dafür gesorgt sein, dass für den Fall seltener anaphylaktischer Nebenwirkungen nach Verabreichung des Impfstoffes eine entsprechende medizinische Behandlung und Überwachung sofort verfügbar sind. Falls die pandemische Situation dies zulässt, sollte die Immunisierung bei Patienten mit fieberhaften Erkrankungen bis zur Entfieberung verschoben werden. Immungeschwächte Personen Bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem, sei es aufgrund einer immunsuppressiven Therapie, eines genetischen Defekts, einer HIV-Infektion oder anderer Ursachen, kann die Immunantwort auf eine aktive Immunisierung vermindert sein. Der Impfstoff darf unter keinen Umständen intravaskulär oder intradermal verabreicht werden. Es liegen keine Daten zum subkutanen Verabreichungsweg von Foclivia vor. Daher müssen von den Verantwortlichen im Gesundheitswesen der Nutzen und die potenziellen Risiken einer Verabreichung des Impfstoffs an Personen mit Thrombozytopenie oder anderen Blutungsstörungen eingeschätzt werden, bei denen eine intramuskuläre Injektion kontraindiziert ist, außer der potenzielle Nutzen überwiegt das Blutungsrisiko. Schutz gegen Influenza Es gibt kein etabliertes Immunkorrelat für den Schutz vor Influenza A (H5N1). Eine schützende Immunantwort kann möglicherweise nicht bei allen geimpften Personen ausgelöst werden.

Ein gewisser Grad einer kreuzreaktiven Immunität wurde gegen H5N1-Viren aus von dem Impfstamm abweichenden Stämmen beobachtet. Der Umfang des Schutzes, der gegen H5N1-Stämme anderer Kladen hervorgerufen werden kann, ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Sicherheits-, Immunogenitäts- oder Wirksamkeitsdaten vor, die die Austauschbarkeit von Foclivia mit anderen monovalenten H5N1-Impfstoffen unterstützen. Bei Probanden, die mit Focetria, ein MF59C.1-adjuvantierter H1N1-Pandemie-Impfstoff, behandelt wurden, der Foclivia ähnlich ist, wurden Fälle von Konvulsion mit und ohne Fieber berichtet; aus der Anwendung von Foclivia liegen hierzu keine Daten vor. Die Mehrzahl der fiebrigen Konvulsionen trat bei pädiatrischen Probanden auf. Einige Fälle wurden bei Probanden mit Epilepsie in der Anamnese beobachtet. Besondere Aufmerksamkeit ist auf solche Personen zu richten, die an Epilepsie leiden, und der Arzt sollte die Personen (oder Eltern) über das mögliche Auftreten von Konvulsionen informieren (siehe Abschnitt 4.8). Synkope (bewusstlos werden) kann nach oder sogar vor einer Impfung als psychisch bedingte Reaktion auf die Nadelinjektion auftreten. Dies kann mit einigen neurologischen Anzeichen, wie vorübergehende Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonischen Bewegungen während der Erholung einhergehen. Es ist wichtig Vorkehrungen zu treffen, um Verletzung durch die Synkope zu vermeiden. Bestandteile mit bekannter Wirkung Natrium Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. er ist nahezu „natriumfrei“. Kalium Dieser Impfstoff enthält Kalium, aber weniger als 1 mmol (39 mg) pro Dosis, d. h. er ist nahezu „kaliumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Foclivia kann gleichzeitig mit nicht-adjuvantierten saisonalen Influenzaimpfstoffen verabreicht werden und die Immunisierung sollte an verschiedenen Gliedmaßen durchgeführt werden. Zur gleichzeitigen Verabreichung von Foclivia mit Impfstoffen, bei denen es sich nicht um nicht-adjuvantierte saisonale Influenzaimpfstoffe handelt, liegen keine Daten vor. Falls die gleichzeitige Verabreichung mit einem anderen Impfstoff erwogen wird, sollte die Applikation in unterschiedliche Gliedmaßen erfolgen. Es ist zu beachten, dass es gegebenenfalls zu einer Intensivierung von Nebenwirkungen kommen kann.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Die begrenzten Daten, die von Frauen vorliegen, welche während der klinischen Prüfungen mit Foclivia oder anderen pandemischen MF59C.1-adjuvantierten Impfstoffen schwanger wurden, waren für eine Beurteilung der mit dem Impfstoff während einer Schwangerschaft verbundenen Risiken nicht ausreichend. Es wird allerdings geschätzt, dass während der H1N1-Pandemie 2009 mehr als 90.000 Frauen während der Schwangerschaft mit Focetria (einem H1N1–Pandemie-Impfstoff, der Foclivia ähnlich ist) geimpft wurden, welches dieselbe Menge MF59C.1 enthält wie Foclivia. Nebenwirkungsmeldungen aus der Spontanerfassung nach Markteinführung und aus einer Interventionsstudie ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen einer Focetria-Exposition in Bezug auf die Schwangerschaft. Darüber hinaus zeigten zwei große Beobachtungsstudien, die die Sicherheit einer Focetria-Exposition in der Schwangerschaft beurteilen

sollten, keine Zunahme der Häufigkeit von Schwangerschaftsdiabetes, Präeklampsie, Schwangerschaftsabbrüchen, Totgeburten, niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeburt, Tod des Neugeborenen und kongenitalen Missbildungen bei fast 10 000 geimpften schwangeren Frauen und ihrem Nachwuchs im Vergleich zur ungeimpften Kontrolle. Nutzen und potenzielle Risiken der Anwendung dieses Impfstoffes bei schwangeren Frauen müssen unter Berücksichtigung amtlicher Empfehlungen vom Arzt/medizinischen Fachpersonal beurteilt werden. Stillzeit Es liegen keine Daten zur Anwendung von Foclivia während der Stillzeit vor. Der potenzielle Nutzen und die möglichen Risiken für die Mutter und den Säugling sollten vor der Verabreichung von Foclivia berücksichtigt werden. Fertilität Es liegen keine Daten zur menschlichen Fertilität vor. Eine Studie an weiblichen Kaninchen zeigte keine toxischen Auswirkungen von Foclivia auf die Fortpflanzung und Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die männliche Fertilität wurde bei Tieren nicht untersucht.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Foclivia hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige der in Abschnitt 4.8 aufgeführten Nebenwirkungen können jedoch vorübergehend Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit des MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoffs (7,5 oder 15 Mikrogramm Hämagglutinin [HA]), der entweder den Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 oder den Stamm A/Vietnam/1194/2004 enthielt, wurde in neun klinischen Prüfungen bei gesunden Probanden an 5.055 Erwachsenen, älteren Personen und Kindern evaluiert. Von den erwachsenen Probanden waren 4.041 18 bis 60 Jahre alt und 540 Probanden waren ältere Personen von 61 Jahren oder älter. In der pädiatrischen Population waren 214 Probanden 6 bis 35 Monate alt, 167 Probanden 3 bis 8 Jahre alt und 93 Probanden 9 bis 17 Jahre alt. Das Gesamtsicherheitsprofil war bei Erwachsenen, älteren Personen sowie Kindern und Jugendlichen vergleichbar. Klinische Studien an 383 Probanden, die MF59C.1-adjuvantierten Impfstoff mit einem H1N1-, H5N3oder H9N2-Stamm erhielten, zeigten ein vergleichbares Sicherheitsprofil wie in den Studien mit H5N1. Unabhängig von der Antigendosis, dem Antigen-Subtyp oder der Altersgruppe waren die meisten lokalen und systemischen Nebenwirkungen nach der Anwendung von kurzer Dauer, setzten kurz nach dem Zeitpunkt der Impfung ein und waren von leichter oder mittelschwerer Art. In allen Studien fand sich nach der zweiten Impfung eine allgemeine Tendenz zu einer Reduktion der berichteten lokalen Nebenwirkungen, verglichen mit der ersten Injektion.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen Bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 60 Jahren waren die am häufigsten (≥ 10 %) berichteten Nebenwirkungen Schmerzen an der Injektionsstelle (59 %), Myalgie (34 %), Kopfschmerzen (26 %), Rötungen an der Injektionsstelle (24 %), Ermüdung (24 %), Verhärtungen an der Injektionsstelle (21 %), Schwellungen an der Injektionsstelle (15 %), Schüttelfrost (13 %) und Unwohlsein (13 %). Bei älteren Personen (≥ 61 Jahre) waren die am häufigsten (≥ 10 %) berichteten Nebenwirkungen Schmerzen an der Injektionsstelle (35 %), Myalgie (24 %), Rötungen an der Injektionsstelle (17 %), Kopfschmerzen (16 %), Schüttelfrost (12 %), Ermüdung (10 %) und Unwohlsein (10 %). Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 17 Jahren waren die am häufigsten (≥ 10 %) berichteten Nebenwirkungen Schmerzen an der Injektionsstelle (95 %), Kopfschmerzen (61 %), Myalgie (60 %), Ermüdung (41 %), Rötungen an der Injektionsstelle (60 %), Verhärtungen an der Injektionsstelle (34 %), Schwellungen an der Injektionsstelle (34 %), Unwohlsein (32 %), Übelkeit (25 %), Schwitzen (18 %), Schüttelfrost (19 %), Diarrhö (18 %) und Ecchymose an der Injektionsstelle (16 %). Bei Kleinkindern und Kindern im Alter von 6 bis 35 Monaten waren die am häufigsten (≥ 10 %) berichteten Nebenwirkungen Rötungen an der Injektionsstelle (62 %), Reizbarkeit (57 %), Druckschmerz (55 %), unübliches Weinen (48 %), Schläfrigkeit (45 %), Verhärtungen an der Injektionsstelle (38 %), Schwellungen an der Injektionsstelle (37 %), Veränderung der Essgewohnheiten (36 %), Diarrhö (34 %), Fieber (27 %), Ecchymose an der Injektionsstelle (19 %), Erbrechen (10 %), Schwitzen (10 %) und ungewöhnliches Schwitzen (10 %). Die nach jeder der Impfdosen (d.h. erste, zweite Dosis oder Auffrischungsdosis) gemeldeten abgefragten und nicht abgefragten Nebenwirkungen bei Personen aller Altersgruppen sind nach der Häufigkeit ihres Auftretens und der Systemorganklasse gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000). MedDRASystemorgankla sse Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechselund Ernährungsstör ungen Erkrankungen des Nervensystems Erkrankungen des Gastrointestinal trakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautgeweb es

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100)

Selten (≥1/10 000, ˂1/1 000) Anaphylaxie

Veränderung der Essgewohnheiten

Appetitlosigkeit

Kopfschmerzen Übelkeit2, Diarrhö2, Erbrechen2 Schwitzen2, ungewöhnliches Schwitzen1

Urtikaria

Skelettmuskulat ur-, Bindegewebsund Knochenerkran kungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort

Myalgie

Arthralgie

Schwellungen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Druckschmerz an der Injektionsstelle1, Verhärtungen an der Injektionsstelle, Rötungen an der Injektionsstelle, Ecchymose an der Injektionsstelle2, Ermüdung, Schüttelfrost/Frö steln, Unwohlsein, Schläfrigkeit1, Reizbarkeit1, unübliches Weinen1, Fieber3

Blutung an der Injektionsstelle

1 Meldungen nur bei Kleinkindern und Kindern im Alter von 6-35 Monaten.

2 Bei Erwachsenen (18-60 Jahre) und älteren Personen (≥ 61 Jahre) als häufig gemeldet.

3 Nur bei Kleinkindern und Kindern im Alter von 6 Monaten bis 8 Jahren als sehr häufig gemeldet. Bei Jugendlichen und

Erwachsenen im Alter von 9 bis 60 Jahren als häufig gemeldet und bei älteren Personen (≥ 61 Jahre) als gelegentlich.

Die Mehrzahl dieser Reaktionen klingt im Allgemeinen innerhalb von 3 Tagen ohne Behandlung wieder ab. Klinische Studien mit speziellen Patientenpopulationen In zwei klinischen Studien, V87_25 und V87_26, mit speziellen Patientenpopulationen wurde das Auftreten von Nebenwirkungen bei erwachsenen (18-60 Jahre) und älteren Probanden (≥ 61 Jahre), die entweder gesund waren oder bei denen eine Grunderkrankung oder eine immunsuppressive Erkrankung vorlag, ausgewertet. Im Rahmen der Studien V87_25 und V87_26 stimmten die Daten für die Sicherheit von H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 bei gesunden erwachsenen und älteren Probanden mit den aus früheren klinischen Studien vorliegenden Daten zur Sicherheit überein. Bei immungeschwächten Probanden im Alter von 18 bis 60 Jahren wurden allerdings leicht höhere Raten für Übelkeit (13,0 %) berichtet. Darüber hinaus wurden sowohl für erwachsene als auch für ältere immungeschwächte Probanden sowie sowohl für erwachsene als auch für ältere Probanden mit Grunderkrankungen höhere Raten für Arthralgie (bis zu 23,3 %) berichtet. Die im Folgenden aufgeführten abgefragten Nebenwirkungen wurden in diesen beiden Studien zusätzlich erfasst und mit den nachstehend genannten Häufigkeiten für alle Probanden, die H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 erhielten, unabhängig vom Alter oder Gesundheitszustand, berichtet:

Durchfall (bis zu 11,9 %), Appetitverlust (bis zu 10,9%) und Erbrechen (bis zu 1,7 %). In beiden Studien wurden für Probanden mit Grunderkrankungen und immunsuppressiven Erkrankungen im Vergleich zu gesunden Probanden (unabhängig vom Alter) häufiger Fälle mit Durchfall, Appetitverlust und Erbrechen berichtet. Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung Es liegen keine Erfahrungen mit Foclivia nach der Markteinführung vor. Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien erfasst wurden, liegen Meldungen der folgenden Nebenwirkungen aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung von H1N1v vor (zugelassen für die Anwendung ab dem Alter von 6 Monaten während der Influenzapandemie 2009, und mit dem gleichen MF59-Adjuvans und hergestellt nach dem gleichen Verfahren wie Foclivia). Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Lymphadenopathie Erkrankungen des Immunsystems Allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen einschließlich Dyspnoe, Bronchospasmus, laryngeales Ödem, die in seltenen Fällen zu Schock führen Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Synkope, Präsynkope, Neuralgie, Parästhesien, Krämpfe und Neuritis Herzerkrankungen Palpitation, Tachykardie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Generalisierte Hautausschläge einschließlich Juckreiz, unspezifischer Ausschlag, Angioödem Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Nach der Markteinführung von saisonalen nicht-adjuvantierten trivalenten Impfstoffen für alle Altersgruppen und einem saisonalen trivalenten MF59-adjuvantierten Subunit-Influenzaimpfstoff, zugelassen für Personen ab 65 Jahren, wurde in Anwendungsbeobachtungen über folgende zusätzliche Nebenwirkungen berichtet: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytopenie (in einigen Fälle reversible Thrombozytenzahlen von unter 5000/mm³) Erkrankungen des Nervensystems Neurologische Störungen wie Enzephalomyelitis und Guillain-Barré-Syndrom Gefäßerkrankungen Vaskulitis, die eventuell mit vorübergehender renaler Beteiligung einhergehen kann

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Erythema multiforme Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Großflächiges Anschwellen der injizierten Extremität über eine Dauer von mehr als einer Woche, Cellulite-ähnliche Reaktionen an der Injektionsstelle (in einigen Fällen Schwellung, Schmerzen und Rötung eines Bereichs von mehr als 10 cm sowie über eine Dauer von mehr als einer Woche) Dieses Arzneimittel enthält Thiomersal (eine organische Quecksilberverbindung) als Konservierungsmittel und könnte dadurch Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Influenzaimpfstoff, ATC-Code: J07BB02 Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Impfstoffe zur Pandemievorsorge enthalten Influenza-Antigene, die sich von jenen in den derzeit zirkulierenden Influenzaviren unterscheiden. Diese Antigene können als „neue“ Antigene angesehen werden und simulieren eine Situation, in der die Zielpopulation für die Impfung immunologisch naiv ist. Die mit einem Impfstoff zur Pandemievorsorge erhaltenen Daten dienen zur Entwicklung einer Impfstrategie, die wahrscheinlich für den pandemischen Impfstoff verwendet wird: mit Impfstoffen zur Pandemievorsorge gewonnene klinische Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten sind relevant für die pandemischen Impfstoffe. Immunantwort auf MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 oder dem Stamm A/turkey/Turkey/1/2005. Erwachsene (18-60 Jahre) Eine klinische Phase-II-Studie (V87P1) wurde mit einem MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 bei 312 gesunden Erwachsenen durchgeführt. Zwei Dosen des Impfstoffes, der 7,5 Mikrogramm Hämagglutinin (HA)/Dosis adjuvantiert enthielt, wurden in einem Abstand von 3 Wochen an 156 Probanden verabreicht. Die Immunogenität wurde bei 149 Probanden beurteilt. In einer klinischen Prüfung der Phase III (V87P13) wurden 2693 erwachsene Probanden aufgenommen und 2566 erhielten in einem Abstand von 3 Wochen zwei Dosen von MF59C.1adjuvantiertem H5N1-Impfstoff, der den Stamm A/Vietnam/1194/2004 7,5 Mikrogramm HA/Dosis enthielt. Die Immunogenitätsergebnisse wurden in einer Untergruppe (N=197) der Probanden ermittelt.

In einer dritten klinischen Studie (V87P11) erhielten 194 Erwachsene zwei Dosen von MF59C.1adjuvantiertem H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 7,5 Mikrogramm HA/Dosis in einem Abstand von 3 Wochen. Die Immunogenität wurde bei 182 Probanden beurteilt. Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Vietnam/1194/2004 und gegen H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 wurden bei Erwachsenen mittels Single Radial Hemolysis (SRH) bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich.

Anti-HA-Antikörper (SRH) Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrate (95 % KI)** Serokonversionsfakt or (95 % KI)***

Studie V87P1 A/Vietnam/1194/20 21 Tage nach der 2. Dosis N=149 85 % (79-91)

Studie V87P13 A/Vietnam/1194/20 21 Tage nach der 2. Dosis N=197 91 % (87-95)

Studie V87P11 A/turkey/Turkey/1/2005 21 Tage nach der 2. Dosis N=182

85 % (78-90)

78 % (72-84)

85 % (79-90)

7,74 (6,6-9,07)

4,03 (3,54-4,59)

Anti-HA-Antikörper (SRH) Serostatus zu Beginn der Studie Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrate (95 % KI)** Serokonversionsfaktor (95 % KI)***

* **

***

91 % (85-94)

6 (5,2-6,

Studie V87P13 Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 21 Tage nach der 2. Dosis 2. Dosis N=69 N=128 < 4 mm2 ≥ 4 mm2

-

-

87 % (77-94)

94 % (88-97)

-

87 % (77-94)

73 % (65-81)

-

8,87 (7,09-11)

2,71 (2,38-3,08)

-

Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die zu Beginn der Studie seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50 %) im SHR-Bereich für Probanden, die zu Beginn der Studie seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH

Die MicroNeutralization (MN)-Ergebnisse gegen A/Vietnam/1194/2004 (Studien V87P1 und V87P13) zeigen eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate im Bereich zwischen 67 % (60-74) und 85 % (78-90) bzw. 65 % (58-72) und 83 % (77-89). Die Immunantwort auf die Impfung, die mit Hilfe des MN-Tests beurteilt wurde, entspricht den mittels SRH gemessenen Ergebnissen. In der Studie V87P11 weisen die MN-Ergebnisse gegen homologe A/turkey/Turkey/1/2005-Stämme auf eine Seroprotektions- und Serokonversionsrate von 85 % (79-90) bzw. 93 % (89-96) hin. Die mit dem MN-Test beurteilte Immunreaktion auf die Impfung entspricht den Ergebnissen, die mittels SRH erhalten wurden. Die Antikörperpersistenz nach der Grundimmunisierung wurde in dieser Population mittels Hämagglutinationshemmung (HAH), SRH und MN-Test bestimmt. Im Vergleich zum Tag 43 waren die Antikörpertiter am Tag 202 nach Abschluss des Grundimmunisierungsschemas um die Hälfte bis ein Fünftel der vorherigen Werte reduziert. Ältere Personen (≥ 61 Jahre)

Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoff (A/Vietnam/1194/2004 und A/turkey/Turkey/1/2005) wurden bei Probanden ab 61 Jahren (eine begrenzte Zahl der Probanden war älter als 70 Jahre; N=123) in zwei klinischen Studien mittels SRH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

Anti-HA-Antikörper (SRH) Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrate (95 % KI)** Serokonversionsfaktor (95 % KI)***

Studie V87P1 Studie V87P13 Studie V87P11 A/Vietnam/1194/2004 A/Vietnam/1194/2004 A/turkey/Turkey/1/2005 21 Tage nach der 21 Tage nach der 21 Tage nach der 2. Dosis 2. Dosis 2. Dosis N=84a N=210b N=132c 80 % (70-88) 82 % (76-87) 82 % (74-88) 70 % (59-80)

63 % (56-69)

70 % (61-77)

4,96 (3,87-6,37)

2,9 (2,53-3,31)

3,97 (3,36-4,69)

Anti-HA-Antikörper (SRH)

a

Serostatus zu Beginn der Studie Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrate (95 % KI)** Serokonversionsfaktor (95 % KI)***

* ** ***

Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=66 < 4 mm2 82 % (70-90) 82 % (70-90) 8,58 (6,57-11)

Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=143 ≥ 4 mm2 82 % (75-88) 54 % (45-62) 1,91 (1,72-2,12)

Alter: 62-88 Jahre; b Alter: 61-68 Jahre; c Alter: 61-89 Jahre Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die zu Beginn der Studie seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50 %) im SHR-Bereich für Probanden, die zu Beginn der Studie seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) GMR des SRH

Die MN-Ergebnisse gegen A/Vietnam/1194/2004 (Studien V87P1 und V87P13) zeigen eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate im Bereich zwischen 57 % (50-64) und 79 % (68-87) bzw. 55 % (48-62) und 58 % (47-69). Die MN-Ergebnisse weisen ähnlich wie die SRH-Ergebnisse auf eine starke Immunantwort nach Abschluss der Grundimmunisierung bei einer älteren Probandenpopulation hin. In der Studie V87P11 weisen die MN-Ergebnisse gegen homologe A/turkey/Turkey/1/2005-Stämme auf eine Seroprotektions- und Serokonversionsrate von 68 % (59-75) bzw. 81 % (74-87) hin. Die mit dem MN-Test beurteilte Immunreaktion auf die Impfung ist ähnlich wie die Ergebnisse, die mittels SRH erhalten wurden. Die Antikörperpersistenz nach der Grundimmunisierung in dieser Population, die mittels HAH, SRH und MN-Test bestimmt wurde, war am Tag 202 im Vergleich zum Tag 43 nach Abschluss des Grundimmunisierungsschemas, wie mit dem HAH, SRH und MN-Test ermittelt, um die Hälfte bis ein Fünftel der Werte nach der Impfung reduziert. Bis zu 50 % (N=33) der älteren Probanden im Alter von 62 bis 88 Jahren, die mit einem MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 in der Studie V87P1 immunisiert worden waren, zeigten 6 Monate später eine Seroprotektion. Eine dritte (Auffrischungs)-Dosis des MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoffes wurde 6 Monate nach der Grundimmunisierung verabreicht. Die SRH-Ergebnisse sind nachstehend angegeben.

Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Vietnam/1194/2004 wurden mittels SRH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

SRH Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrate (95 % KI)** Serokonversionsfaktor (95 % KI)***

* **

Studie V87P1 Studie V87P2 Studie V87P1 Erwachsene Erwachsene Ältere Personen A/Vietnam/1194/2004 A/Vietnam/1194/2004 A/Vietnam/1194/2004 Auffrischungsdosis Auffrischungsdosis Auffrischungsdosis nach der 2. Dosis nach der 2. Dosis nach der 2. Dosis N=71 N=13 N=38 85 % (55-98) 89 % (79-95) 84 % (69-94) 69 % (39-91)

83 % (72-91)

2,49 (1,56-3,98)

5,96 (4,72-7,53)

63 % (46-78) 5,15 (3,46-7,66)

Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2

***

Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die zu Beginn der Studie seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50 %) im SHR-Bereich für Probanden, die zu Beginn der Studie seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) GMR des SRH

•

Unterstützende Daten bei Erwachsenen und älteren Populationen

In zwei Dosisfindungsstudien erhielten 80 Erwachsene einen Impfstoff mit Adjuvans zur Pandemievorsorge (H5N3 oder H9N2). Im Abstand von drei Wochen wurden zwei Dosen des Impfstoffes mit dem Stamm H5N3 (A/Duck/Singapur/97) in drei verschiedenen Dosierungen (7,5; 15 und 30 Mikrogramm HA/Dosis) verabreicht. Zur Überprüfung auf Immunogenität gegen das ursprüngliche H5N3 und eine Reihe von H5N1-Isolaten wurden Serumproben untersucht. Die im SRH-Test gemessene serologische Immunantwort belegte, dass nach zwei Injektionen von 7,5 Mikrogramm 100 % der Probanden eine Seroprotektion und 100 % eine Serokonversion erreichten. Der adjuvantierte Impfstoff vermittelte darüber hinaus aufgrund einer entsprechenden Antikörperbildung eine Kreuzprotektion gegen 2003 und 2004 isolierte H5N1-Stämme, die im Vergleich zu den ursprünglichen Stämmen eine gewisse Antigenverschiebung aufweisen. Im Abstand von vier Wochen wurden zwei Dosen eines Impfstoffes mit dem Stamm H9N2 (A/chicken/Hongkong/G9/97) in vier verschiedenen Dosierungen (3,75; 7,5; 15 und 30 Mikrogramm HA/Dosis) verabreicht. Die mittels HAH gemessene serologische Immunantwort belegte, dass nach zwei Injektionen von 7,5 Mikrogramm 92 % der Probanden eine Seroprotektion und 75 % eine Serokonversion erreichten. Kreuzreaktivität Kreuzreaktive Immunantwort, die von H5N1 A/Vietnam/1194/2004 gegen A/turkey/Turkey/1/2005 und A/Indonesia/5/2005 ausgelöst wurde Erwachsene (18-60 Jahre) Eine gewisse heterologe Immunantwort gegen A/turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG23; Stamm 2.2.1) und A/Indonesia/5/2005 (Stamm 2.1) war sowohl nach der zweiten als auch nach der dritten Impfung nachweisbar, was auf eine Kreuzreaktivität des Stamm 1-Impfstoffs gegen die Stämme der Gruppe 2 hindeutet. Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 wurden nach der zweiten Dosis bei

Erwachsenen zwischen 18 und 60 Jahren mittels SRH (single radial haemolysis) und HAH (Hämagglutinationshemmtest) bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

SR H

HA H

* ** *** ǂ ° °°

Anti-HA-Antikö Studie V87P1 Studie V87P12 rper A/Vietnam/1194 A/Vietnam/1194 /2004 /2004 21 Tage nach 21 Tage nach der 2. Dosis der 2. Dosis N=70 N=60 Seroprotektionsr 70 % (58-80) 65 % (52-77) ate (95 % KI)* Serokonversions n.a.ǂ 65 % (52-77) rate (95 % KI)** Serokonversions n.a.ǂ 4,51 (3,63-5,61) faktor (95 % KI)*** N=69 N=60 Seroprotektionsr 36 % (25-49) 28 % (17-41) ate (95 % KI)° Serokonversions n.a.ǂ 28 % (17-41) rate (95 % KI)° Serokonversions n.a.ǂ 2,3 (1,67-3,16) faktor (95 % KI)°°

Studie V87P3 A/Vietnam/1194 /2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=30 90 % (73-98)

Studie V87P13 A/Vietnam/1194 /2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=197 59 % (52-66)

86 % (68-96)

49 % (42-56)

7,67 (6,09-9,67)

2,37 (2,1-2,67)

N=30 24 % (10-44)

N=197 23 % (18-30)

21 % (8-40)

19 % (14-25)

1,98 (1,22-3,21)

1,92 (1,64-2,25)

Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die zu Beginn der Studie seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50 %) im SHR-Bereich für Probanden, die zu Beginn der Studie seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) GMR des SRH In V87P1: zu Beginn der Studie nicht bestimmt Gemessen mit dem HAH ≥ 40 GMR des HAH

Die MN-Ergebnisse für die klinischen Studien V87P12, V87P3 und V87P13 in der oben angeführten Tabelle ergaben eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate gegen A/Turkey/Turkey/2005 im Bereich zwischen 10 % (2-27) und 39 % (32-46) bzw. 10 % (2-27) und 36 % (29-43). Die MN-Ergebnisse zeigen eine GMR gegen A/Turkey/Turkey/2005 im Bereich zwischen 1,59 und 2,95. Ältere Personen (≥ 61 Jahre) Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate* und der Serokonversionsfaktor** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/turkey/Turkey/05 wurden nach der zweiten Dosis bei älteren Personen ≥ 61 Jahren mittels SRH und HAH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

Anti-HA-Antikörper

SRH

HAH

Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrate (95 % KI)* Serokonversionsfaktor (95 % KI)** Seroprotektionsrate (95 % KI)° Serokonversionsrate (95 % KI)°

Studie V87P1 A/Vietnam/1194/2004

Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004

57 % (39-73) n.a.*** n.a.***

21 Tage nach der 2. Dosis N=207 20 % (18-23) 48 % (41-55) 1,74 (1,57-1,94)

N=36 36 % (21-54) n.a.***

N=208 25 % (19-32) 19% (14-25)

21 Tage nach der 2. Dosis N=37

* ** ° °° ***

Serokonversionsfaktor (95 % KI)°°

n.a.***

1,79 (1,56-2,06)

gemessen mit SRH ≥ 25 mm2 geometrische Mittelwerte des SRH gemessen mit dem HAH ≥ 40 geometrische Mittelwerte des HAH In V87P1: zu Beginn der Studie nicht bestimmt

Die MN-Ergebnisse für die klinischen Studien in der oben angeführten Tabelle zeigten eine Seroprotektionsrate gegen A/Turkey/Turkey/05 zwischen 11 % (3-25) (Studie V87P1) und 30 % (24-37) (Studie V87P13) und eine Serokonversionsrate von 25 % (19-31) für die V87P13-Studie. Die MN-Ergebnisse in der Studie V87P13 zeigten GMR gegen A/Turkey/Turkey/05 von 2,01 (1,78-2,26). Kreuzreaktive Immunantwort, die von A/turkey/Turkey/1/2005 gegen A/Indonesia/5/2005 und A/Vietnam/1194/2004 ausgelöst wurde Eine heterologe Immunantwort gegen A/Indonesia/5/2005 (Stamm 2.1) war in der Studie V87P11 nach der zweiten Impfung zu beobachten, was auf eine Kreuzreaktivität des Stamm 2.2.1-Impfstoffs gegen Stämme der Gruppe 2.1 hindeutet. Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Indonesia/5/2005 und A/Vietnam/1194/2004 wurden nach der zweiten Dosis bei Erwachsenen (18 - 60 Jahre) und älteren Probanden (≥ 61 Jahre) mittels SRH und HAH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich: Anti-HAAntikörper

SRH

HAH

a * ** *** ° °°

V87P11 Erwachsene (18-60 Jahre) N=182 A/Indonesia/ A/Vietnam/ 5/2005 1194/2004 Seroprotektionsrate (95 % KI)* (77-88) (54-69) Serokonversionsrate (95 % KI)* (72-85) (53-68) Serokonversionsfaktor 6,24 4,45 (95 % KI)** (5,44-7,16) (3,85-5,14) N=194 Seroprotektionsrate (95 % KI)° (43-57) (40-55) Serokonversionsrate (95 % KI)° (42-56) (37-51) Serokonversionsfaktor 4,71 4,25 (95 % KI)°° (3,74-5,93) (3,36-5,37)

V87P11 Ältere Personen (>61-89 Jahre)a N=132 A/Indonesia/ A/Vietnam/ 5/2005 1194/2004 (52-69) (37-54) (56-73) (35-53) 3,87 3,03 (3,31-4,53) (2,56-3,58) N=148 (26-42) (31-48) (25-41) (26-42) 2,69 2,8 (2,18-3,32) (2,2-3,55)

Tatsächlicher Altersbereich der eingeschlossenen Patientenpopulation Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die zu Beginn der Studie seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50 %) im SHR-Bereich für Probanden, die zu Beginn der Studie seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) GMR des SRH Gemessen mit dem HAH ≥ 40 GMR des HAH

Die MN-Ergebnisse für A/Indonesia/5/2005 zeigten eine Seroprotektionsrate von 38 % (31-45) bei Erwachsenen (18 bis 60 Jahre) und 14 % (8-20) bei älteren Personen (≥ 61 Jahre); eine Serokonversionsrate von 58 % (50-65) bei Erwachsenen und 30 % (23-38) bei älteren Personen und schließlich eine GMR von 4,67 (3,95-5,56) bei Erwachsenen und 2,19 (1,86-2,58) bei älteren Personen.

Die MN-Ergebnisse für A/Vietnam1194/2004 zeigten eine Seroprotektionsrate von 10 % (6-16) bei Erwachsenen (18 bis 60 Jahre) und 6 % (3-11) bei älteren Personen (≥ 61 Jahre); eine Serokonversionsrate von 19 % (13-25) bei Erwachsenen und 7 % (4-13) bei älteren Personen und schließlich eine GMR von 1,86 (1,63-2,12) bei Erwachsenen und 1,33 (1,17-1,51) bei älteren Personen. Aktivierung des Langzeit-Immungedächtnisses durch die Auffrischungsdosis: Eine einzelne Impfung mit MF59C.1-adjuvantiertem H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 induzierte eine hochgradige und rasche serologische Reaktion bei Probanden, die 6 bis 8 Jahre früher eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen eines anderen Impfstoffs mit derselben Formulierung, aber unter Verwendung des H5N3-Stamms erhalten hatten. In einer klinischen Phase-I-Prüfung (V87P3) wurden erwachsenen Probanden zwischen 18 und 65 Jahren, die 6 bis 8 Jahre zuvor eine Grundimmunisierung mit 2 Dosen MF59-adjuvantiertem H5N3-Impfstoff/A/Duck/Singapore/97 erhalten hatten, 2 Auffrischungsdosen von MF59C.1-adjuvantiertem H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 verabreicht. Die SRH-Ergebnisse nach der ersten Dosis, die eine präpandemische Grundimmunisierung plus eine einzelne heterologe Auffrischungsdosis nachahmen, zeigten eine Seroprotektion und Serokonversionsraten von 100 % (74-100) und einen achtzehnfachen Anstieg im SHR-Bereich (GMR). Alternative Impfprogramme: In einer klinischen Prüfung, die 4 verschiedene Impfprogramme bei 240 Probanden zwischen 18 und 60 Jahren auswertete, wobei die zweite Dosis entweder 1, 2, 3 oder 6 Wochen nach der ersten Dosis von MF59C.1-adjuvantiertem H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 erfolgte, erreichten alle Gruppen des Impfschemas 3 Wochen nach der zweiten Impfung hohe Konzentrationen für Antikörper, die mittels SHR bestimmt wurden. Die mittels SHR bestimmten Seroprotektionsraten reichten von 86 % bis 98 %; die Serokonversionsraten reichten von 64 % bis 90 % und die GMR reichte von 2,92 bis 4,57. Das Ausmaß der Immunantwort war geringer in jener Gruppe, die die zweite Dosis 1 Woche später erhielt und größer in den Gruppen mit längeren Abständen zwischen den Verabreichungen. Probanden mit Grunderkrankungen oder immunsuppressiven Erkrankungen: Die Immunogenität von H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 bei erwachsenen (18 bis 60 Jahre) und älteren Probanden (≥ 61 Jahre) mit Grunderkrankungen (Studie V87_25) oder immunsuppressiven Erkrankungen (vorwiegend Probanden mit HIV-Infektion) (Studie V87_26) wurde im Vergleich zu gesunden erwachsenen (18 bis 60 Jahre) und älteren Probanden (≥ 61 Jahre) in zwei klinischen randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien (mit einem saisonalen trivalenten inaktivierten MF59adjuvantierten Subunit-Influenzaimpfstoff, der für die Anwendung bei älteren Patienten ab 65 Jahren zugelassen ist, als Vergleichspräparat) beurteilt. In der Studie V87_25 und der Studie V87_26 waren 96 Probanden bzw. 67 Probanden älter als 70 Jahre. In beiden Studien wurde die Immunogenität von H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 sowohl nach der ersten als auch nach der zweiten Dosis mit Hilfe von HAH, SRH und MN-Test nachgewiesen. Geometrischer Mittelwert*, Seroprotektionsrate*, Serokonversionsrate* und der Serokonversionsfaktor** für Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 wurden 21 Tage nach der zweiten Dosis mittels SRH (single radial haemolysis) bestimmt und sind wie folgt:

Anti-HAAntikörper (SRH) Geometrischer Mittelwert (95 % KI)* Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrat e (95 % KI)* Serokonversionsfak tor (95 % KI)**

Anti-HAAntikörper (SRH)

a

Geometrischer Mittelwert (95 % KI)* Seroprotektionsrate (95 % KI)* Serokonversionsrat e (95 % KI)* Serokonversionsfak tor (95 % KI)**

* **

Erwachsene (20-60 Jahre)a

Studie V87_25 Erwachsene (19-60 Jahre)a

Ältere (61-84 Jahre)a

Ältere (61-79 Jahre)a

Erkrankungen N=140

Gesund N=57

Erkrankungen N=143

Gesund N=57

31,07 (27,43-35,19)

58,02 (48,74-69,06)

29,34 (26,07-33,01)

27,78 (22,57-34,18)

65,00 (56,5-72,9) 72,86 (64,7-80) 3,33 (2,94-3,77)

89,47 (78,5-96) 98,25 (90,6-99,96) 6,58 (5,53-7,83) Studie V87_26 Erwachsene (18-59 Jahre)a Gesund N = 57

58,74 (50,2-66,9) 64,34 (55,9-72,2) 2,37 (2,10-2,66)

57,89 (44,1-70,9) 66,67 (52,9-78,6) 2,96 (2,41-3,64)

Ältere (61-84 Jahre)a Immungeschwächt N = 139

Ältere (61-91 Jahre)a Gesund N = 62

Erwachsene (20-60 Jahre)a Immungeschwächt N = 143 26,50 (22,49-31,22)

48,58 (40,01-58,99)

26,85 (23,01-31,33)

23,91 (18,89-30,26)

60,84 (52,3-68,9) 61,54 (53-69,5) 3,16 (2,69-3,73)

87,72 (76,3-94,9) 89,47 (78,5-96) 7,10 (5,85-8,62)

58,99 (50,3-67,3) 64,75 (56,2-72,7) 3,15 (2,70-3,68)

53,23 (40,1-66) 56,45 (43,3-69) 2,83 (2,24-3,58)

tatsächlicher Altersbereich der eingeschlossenen Patientenpopulation gemessen mit SRH-Test, Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2, Serokonversion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden mit einem SHR-Bereich ≤ 4 mm2 zu Beginn der Studie oder einem Mindestanstieg von 50 % im SHRBereich für Probanden mit > 4 mm2. geometrische Mittelwerte des SRH

Die HAH-Ergebnisse für die beiden klinischen Studien zeigten niedrigere Werte als die, die im Rahmen der vorhergehenden Studien berichtet wurden. Die Serokonversionsraten gegen den homologen Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 reichten von 37,50 % bis 43,10 % bei gesunden Erwachsenen und von 19,18 % bis 26,47 % bei erwachsenen Probanden mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen; die Serokonversionsraten reichten von 21,43 % bis 30,65 % bei gesunden älteren Probanden und von 24,49 % bis 27,86 % bei älteren Probanden mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen. In beiden Studien wurden vergleichbare Trends für Seroprotektionsraten beobachtet. Die MN-Ergebnisse gegen den homologen Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 zeigen eine Serokonversionsrate von 66,67 % bei gesunden Erwachsenen und reichen von 33,57 % bis 54,14 % bei Erwachsenen mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen; die Serokonversionsraten reichten von 24,39 % bis 29,03 % bei gesunden älteren Probanden und von 31,65 % bis 39,42 % bei älteren Probanden mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen. In beiden Studien wurden vergleichbare Trends für Seroprotektionsraten beobachtet. In beiden Studien, V87_25 und V87_26, deuten die niedrigeren Werte für Antikörper (gemessen mit HAH, SRH und MN-Test) und die reduzierten Seroprotektionsraten bei Erwachsenen und älteren Probanden (≥ 61 Jahre) mit Grunderkrankungen oder immunsuppressiven Erkrankungen darauf hin, dass H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 nicht dasselbe Maß an Schutz gegen den A/H5N1-Stamm erreicht

wie bei gesunden Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4). Diese Studien boten begrenzte Daten zur Immunogenität bei Probanden mit einigen Grunderkrankungen (insbesondere Nierenfunktionsstörungen und periphere Gefäßerkrankungen) und einigen immunsuppressiven Erkrankungen (insbesondere transplantierte Patienten und Patienten, die im Rahmen einer Krebstherapie behandelt werden). In diesen Studien wurden bei gesunden älteren Probanden im Vergleich zu gesunden Erwachsenen auch niedrigere Werte für Antikörper und reduzierte Seroprotektionsraten gegen den homologen H5N1-Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 gemessen, obwohl vorherige Untersuchungen die Induzierung ausreichender immunogener Reaktionen gegen H5N1Stämme gezeigt hatten (siehe vorstehende Informationen zu älteren Patienten). Kinder und Jugendliche Die Immunogenität von aH5N1 in der pädiatrischen Population wurde in Studie V87P6 und V87_30 bewertet. Studie V87P6 wurde mit einem H5N1 A/Vietnam/1194/2004-Impfstoff kombiniert mit einem MF59C.1-Adjuvans bei 471 Kindern zwischen 6 Monaten und 17 Jahren durchgeführt. Zwei Dosen von 7,5 Mikrogramm wurden in einem Abstand von drei Wochen und eine dritte Dosis 12 Monate nach der ersten Dosis verabreicht. 3 Wochen nach der zweiten Impfung (Tag 43) erzielten alle Altersgruppen (d.h. 6 bis 35 Monate, 3 bis 8 Jahre und 9 bis 17 Jahre) hohe Antikörpertiter gegen A/Vietnam/1194/2004, die mit SRH und HAH gemessen wurden und in der untenstehenden Tabelle angeführt sind.

Seroprotektions-rate (95 % KI)* Tag 43 Serokonversions-rate (95 % HAH KI)** Tag 43 Serokonversionsfaktor (95 % KI)*** Tag 43 bis Tag 1 Seroprotektions-rate (95 % KI)° Tag 43 SRH

* ** *** ° °° °°°

Serokonversions-rate (95 % KI)°°Tag 43 Serokonversionsfaktor (95 % KI)°°° Tag 43 bis Tag 1

Kinder (6 bis 35 Monate) N=134 97 % (92-99)

Kinder (3 bis 8 Jahre) N=91 97 % (91-99)

Jugendliche (9 bis 17 Jahre) N=89 89 % (80-94)

97 % (92-99)

97 % (91-99)

89 % (80-94)

(109-151)

(97-142)

(51-88)

N=133 100 % (97-100)

N=91 100 % (96-100)

N=90 100 % (96-100)

98 % (95-100) (14-18)

100 % (96-100) (13-17)

99 % (94-100) (12-16)

Seroprotektion war definiert als HAH-Titer ≥ 1:40 Serokonversion war definiert als nicht messbarer Titer bis ≥ 1:40 oder 4-facher Anstieg von einem messbaren Titer an Tag 1 Geometrische Mittelwerte von HAH Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die zu Beginn der Studie seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50 %) im SHR-Bereich für Probanden, die zu Beginn der Studie seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) Geometrische Mittelwerte von SRH

Die MN-Ergebnisse gegen A/Vietnam/1194/2004 zeigen eine Seroprotektionsrate von 99 % (95 % KI: 94-100), eine Serokonversionsrate im Bereich zwischen 97 % (95 % KI: 91-99) und 99 % (95 % KI: 96-100) und eine GMR im Bereich zwischen 29 (95 % KI: 25-35) und 50 (95 % KI: 44-58).

Studie V87_30 war eine randomisierte, für Beobachter verblindete, multizentrische Studie zur Ermittlung der Immunogenität von sechs Formulierungen in Bezug auf das Verhältnis von H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 und MF59 Adjuvans. In dieser Studie wurden 420 pädiatrische Probanden im Alter von 6 Monaten bis 8 Jahren in zwei Alterskohorten aufgeteilt: Alter 6 bis 35 Monate (N=210) und Alter 3 bis 8 Jahre (N=210). Der Impfstoff wurde als zwei separate Injektionen im Abstand von 3 Wochen verabreicht. Die Antikörperspiegel gegen A/turkey/Turkey/1/2005 wurden mit HAH- und MN-Tests drei Wochen nach der zweiten Impfung (Tag 43) gemessen. Das immunologische Ansprechen auf die zugelassene Formulierung (7,5 Mikrogramm HA mit 100 % MF59 Adjuvans, 0,5-ml-Dosis) und die in der Studie angewendete Formulierung mit dem halben Antigengehalt (3,75 Mikrogramm HA mit 100 % MF59 Adjuvans, 0,5-ml-Dosis) ist unten gezeigt. 3,75 Mikrogramm 7,5 Mikrogramm HA/ Formulierung HA/ 100 % MF59 Adjuvans 100 % MF59 Adjuvans 6 bis 35 3 bis 8 6 bis 35 Altersgruppen 3 bis 8 Jahre Monate Jahre Monate N=31 N=36 N=36 N=33 Seroprotektionsrate (95 % KI) 87 % 86 % 86 % 88 % * (70-96) (71-95) (71-95) (72-97) Tag 43 Serokonversionsrate (95 % 87 % 86 % 86 % 88 % HAH KI)** (70-96) (71-95) (71-95) (72-97) Tag 43 Serokonversionsfaktor (95 % KI)*** (14-40) (14-34) (19-51) (13-31) Tag 43 bis Tag 1 % mit Titer ≥ 1:40 (95 % KI) 100 % 100 % 100 % 100 % Tag 43 (89-100) (90-100) (90-100) (89-100) Serokonversionsrate (95 % 100 % 100 % 100 % 100 % KI)** MN (89-100) (90-100) (90-100) (89-100) Tag 43 Serokonversionsfaktor (95 % KI)*** (117-231) (92-171) (156-294) (95-182) Tag 43 bis Tag 1 * ** ***

Seroprotektion definiert als HAH-Titer ≥ 1:40 Serokonversion definiert als nicht messbarer Titer bis ≥ 1:40 oder 4-facher Anstieg von einem messbaren Titer an Tag 1 Geometrische Mittelwerte der Titer

Ergebnisse zur Immunogenität mit Focetria H1N1v (Studie V111_03): Die Seroprotektionsrate, die Serokonversionsrate (bestimmt mittels HAH) und der Serokonversionsfaktor (bestimmt als geometrischer Mittelwert von HAH) in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H1N1 wurden nach Verabreichung von einer und zwei 7.5-Mikrogramm-Dosen Focetria bei 70 Kindern und Jugendlichen (9 bis 17 Jahre), 60 Kindern (3 bis 8 Jahre), 58 Kindern (12 bis 35 Monate) und 49 Säuglingen (6 bis 11 Monate) bestimmt. Die CHMP Immunogenitätskriterien für Erwachsene (18 bis 60 Jahre) wurden nach der ersten und der zweiten Dosis in allen Altersgruppen erreicht (in der Gesamtpopulation und in der seronegativen Untergruppe). Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Foclivia von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Populationen bei der aktiven Immunisierung gegen H5N1 zurückgestellt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen. Foclivia wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nicht zutreffend

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, lokalen Verträglichkeit, weiblichen Fruchtbarkeit sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität (bis zum Ende der Laktationszeit) lassen die präklinischen Daten, die mit Foclivia und mit saisonalem MF59C.1-adjuvantiertem Influenza-Impfstoff erhalten wurden, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumphosphat-Dihydrat, Magnesiumchlorid-Hexahydrat, Calciumchlorid-Dihydrat, Thiomersal, Wasser für Injektionszwecke. Adjuvans siehe Abschnitt 2.

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

1 Jahr.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. Gefrorener Impfstoff ist zu verwerfen. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

5,0 ml in einer 10-Dosen-Durchstechflasche (Glas Typ I) mit Stopfen (Halobutylkautschuk). Packungen zu 10 Stück. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Schütteln Sie die Mehrfachdosen-Durchstechflasche jedes Mal vorsichtig, bevor Sie eine Dosis (0,5 ml) in eine Spritze aufziehen. Das normale Erscheinungsbild von Foclivia nach dem Schütteln entspricht dem einer milchig-weißen Suspension. Vor der Anwendung muss die Suspension visuell überprüft werden. Im Falle von Partikeln und/oder anormalen Aussehens muss der Impfstoff verworfen werden. Obwohl Foclivia in Mehrfachdosen-Durchstechflaschen ein Konservierungsmittel zur Hemmung mikrobiellen Wachstums enthält, liegt es in der Verantwortung des Anwenders, das Risiko einer Kontamination der Mehrfachdosen-Durchstechflasche während der Entnahme der einzelnen Dosen zu minimieren. Notieren Sie Datum und Uhrzeit der Erstentnahme einer Dosis auf dem Etikett der Durchstechflasche. Zwischen den Anwendungen ist die Mehrfachdosen-Durchstechflasche wieder entsprechend den empfohlenen Aufbewahrungsbedingungen zwischen 2 °C–8 °C zu lagern. Die Mehrfachdosen-Durchstechflasche sollte möglichst innerhalb von 24 Stunden nach der Erstentnahme verbraucht werden. Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass die Mehrfachdosen-Durchstechflaschen bis zu maximal 72 Stunden nach der Erstentnahme verwendet werden können; allerdings sollten diese verlängerten Aufbewahrungszeiten nicht die bevorzugte Option sein. Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Seqirus S.r.l. Via del Pozzo 3/A, S. Martino 53035 Monteriggioni (SI) Italien

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/09/577/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Oktober 2009 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. Juni 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.