Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten – Fachinformation

Fachinformation Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten 1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Wenn Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder einem Statin verordnet wird, sind die Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten Dosierungsempfehlungen für die Anwendung des Statins bei des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 10- Fache des oberen 2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE Kindern zu beachten. Normwertes [ULN] oder zwei aufeinanderfolgenden ZUSAMMENSETZUNG Erhöhungen des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 5 - < 10- Kinder unter 6 Jahren: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib. Fache des oberen Normwertes [ULN]. Die Inzidenz einer Ezetimib bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es Rhabdomyolyse betrug 0,1 % in der Ezetimib/Simvastatin- Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette liegen keine Daten vor. Gruppe und 0,2 % in der Simvastatin- Monotherapie-Gruppe. enthält 75,00 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Ezetimib Micro Labs enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child- Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung Natrium pro Tablette. Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer Normwertes [ULN] mit Nachweis einer Nierenschädigung oder Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen des Serumkreatinins Abschnitt 6.1. (Child-Pugh-Score > 9) Einschränkung der Leberfunktion wird die Behandlung mit Ezetimib Micro Labs nicht empfohlen (CK) um das ≥ 5 - < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] 3 DARREICHUNGSFORM (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). mit Nachweis einer Nierenschädigung oder mit einem Serumkreatinin (CK) von ≥ 10.000 IU/l ohne Nachweis einer Tablette Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Nierenschädigung (siehe Abschnitt 4.8). Weiße bis cremefarbene, kapselförmige, flach abgeschrägte, Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine In einer klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit nicht überzogene Tablette, auf einer Seite mit der Prägung Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder einmal „ML“ und auf der anderen Seite glatt, ca. 8,15 mm lang und 4.3 Gegenanzeigen täglich Ezetimib 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin 4,05 mm breit. (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mittlere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz 4 KLINISCHE ANGABEN Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. für Myopathie/Rhabdomyolyse 0,2 % unter Ezetimib in 4.1 Anwendungsgebiete Wenn Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit Kombination mit Simvastatin bzw. 0,1 % unter Plazebo (siehe Primäre Hypercholesterinämie einem Statin verordnet wird, informieren Sie sich bitte in der Abschnitt 4.8). Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Ezetimib Micro Labs ist zusammen mit einem HMG-CoA- betreffenden Arzneimittels. Reduktase-Hemmer (Statin) eingenommen begleitend zu Diät Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer In der Schwangerschaft und Stillzeit ist eine Therapie mit Exposition mit Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit einem schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird Ezetimib Hypercholesterinämie, bei denen die Therapie mit einem Statin kontraindiziert. Micro Labs 10 mg Tabletten für diese Patienten nicht Statin allein nicht ausreicht. Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärter empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Eine Monotherapie mit Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten persistierender Erhöhung der Serum-Transaminasen ist Kinder und Jugendliche ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit einem mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Statin kontraindiziert. Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib wurden bei Hypercholesterinämie, bei denen ein Statin als ungeeignet Patienten im Alter von 6 bis 10 Jahren mit heterozygoter 4.4 Besondere Warnhinweise und familiärer oder nicht-familiärer Hypercholesterinämie in einer erachtet oder nicht vertragen wird. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung 12-wöchigen plazebokontrollierten klinischen Studie Prävention kardiovaskulärer Ereignisse Wenn Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit untersucht. Die Auswirkungen von Ezetimib bei einer Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten ist zusätzlich zu einer einem Statin verordnet wird, informieren Sie sich bitte in der Behandlungsdauer von > 12 Wochen wurden in dieser bestehenden Statintherapie oder initial in Kombination mit Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des Altersklasse nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 einem Statin, angezeigt zur Risikoreduktion von betreffenden Arzneimittels. und 5.2). kardiovaskulären Ereignissen (siehe Abschnitt 5.1) bei Leberenzyme Ezetimib wurde bei Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und akutem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Koronarsyndrom in der Vorgeschichte. In kontrollierten Studien wurden bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit einem Statin erhielten, Erhöhungen der Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib zusammen mit Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH) Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes) Simvastatin wurden bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Ezetimib Micro Labs ist zusammen mit einem Statin beobachtet. Wenn Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie in eingenommen begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung zusammen mit einem Statin gegeben wird, sollte die einer kontrollierten klinischen Studie mit heranwachsenden bei Patienten mit homozygoter familiärer Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemäß den Jungen (Tanner-Stadium II oder darüber) und Mädchen Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere Anweisungen für das betreffende Statin überprüft werden (mindestens 1 Jahr nach der Menarche) untersucht. begleitende Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten. (siehe Abschnitt 4.8). In dieser begrenzten kontrollierten Studie war im Allgemeinen In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of keine Auswirkung auf Wachstum oder sexuelle Entwicklung Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie) Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) erhielten bei den heranwachsenden Jungen oder Mädchen erkennbar, 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem auch keine Auswirkung auf die Länge des Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten ist begleitend zu Diät Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder Menstruationszyklus der Mädchen. Jedoch wurde die angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter einmal täglich Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg (n = 9.067) Auswirkung von Ezetimib über einen längeren Zeitraum als 33 familiärer Sitosterinämie. oder einmal täglich Simvastatin 40 mg (n = 9.077). Während Wochen auf Wachstum und sexuelle Entwicklung nicht 4.2 Dosierung und Art der Anwendung der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib Micro Labs in Dosierung Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen des oberen Kombination mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro Tag Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, Normwertes [ULN]) 2,5 % in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 die er auch während der Therapie mit Ezetimib Micro Labs 10 und 2,3 % in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe (siehe Jahren nicht untersucht. mg Tabletten fortsetzen sollte. Abschnitt 4.8). Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib Micro Labs in Die Anwendung erfolgt oral. Die empfohlene Dosierung In einer kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Kombination mit Simvastatin wurden bei Kindern unter 10 beträgt eine Tablette Ezetimib Micro Labs 10 mg pro Tag. Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten kann zu jeder Tageszeit entweder einmal täglich Ezetimib 10 mg in Kombination mit 20 unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen mg Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mittlere Die Langzeitwirkung einer Therapie mit Ezetimib Micro Labs werden. Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht. Wenn Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit einem Statin verordnet wird, sollte entweder die angegebene Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) 0,7 % unter Fibrate übliche Anfangsdosis des betreffenden Statins oder die bereits Ezetimib in Kombination mit Simvastatin und 0,6 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8). Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib Micro Labs angewandte höhere Statindosis fortgeführt werden. Dabei zusammen mit Fibraten wurden nicht nachgewiesen. muss die Dosierungsanleitung des entsprechenden Statins Skelettmuskulatur beachtet werden. Wenn bei einem Patienten unter Ezetimib Micro Labs 10 mg Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Tabletten und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.5 Zur zusätzlichen Senkung des Risikos für kardiovaskuläre gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein. Jedoch wurde eine und 4.8). Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimib zu Arzneimitteln Ciclosporin akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte, kann Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten in Kombination mit einem Statin berichtet, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Eine Therapie mit Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten ist bei mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Nutzen gegeben Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen. Bei Verdacht auf Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht werden. eine Myopathie aufgrund muskulärer Symptomatik oder bei einzuleiten. Bei Patienten, die Ezetimib Micro Labs 10 mg Diagnose einer Myopathie durch Erhöhungen der Kreatin- Tabletten und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin- Gemeinsame Gabe mit Anionenaustauschern Phosphokinase (CPK) über dem Zehnfachen des oberen Konzentrationen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Einnahme von Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten sollte Normwertes sollten Ezetimib und die Begleittherapie mit Antikoagulanzien mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach einem Statin und/oder anderen Arzneimitteln, die ein der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen. Rhabdomyolyserisiko beinhalten, sofort abgesetzt werden. Bei Zugabe von Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zu Alle Patienten, die auf Ezetimib Micro Labs eingestellt werden, Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Ältere Patienten sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und Fluindion ist die „International Normalized Ratio“ (INR) Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen,- entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5). (siehe Abschnitt 5.2). empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen (siehe Sonstiger Bestandteil Abschnitt 4.8). Kinder und Jugendliche Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Die Behandlung ist von einem Spezialisten einzuleiten. völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) erhielten Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren: Die Sicherheit und 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Ezetimib Micro Labs enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Wirksamkeit von Ezetimib bei Kindern und Jugendlichen im Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“. Alter von 6-17 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende einmal täglich Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg (n = 9.067) Daten werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 oder einmal täglich Simvastatin 40 mg (n = 9.077). Während 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die sonstige Wechselwirkungen gegeben werden. Inzidenz einer Myopathie 0,2 % in der Ezetimib/Simvastatin- In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Gruppe und 0,1 % in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Enzyme des Cytochrom-P450- Metabolismus nicht induziert. 1 Versionscode: 04 Fachinformation Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen kontraindiziert. Informieren Sie sich bitte dazu in der Leber- und Gallenerkrankungen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des Nicht bekannt Hepatitis, Cholelithiasis, beobachtet, die bekanntermaßen über Cytochrom-P450 1A2, betreffenden Statins (siehe Abschnitt 4.3). Cholezystitis 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase Erkrankungen der Haut und des Schwangerschaft metabolisiert werden. Unterhautzellgewebes Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten darf bei schwangeren Gelegentlich Pruritus, Ausschlag, Urtikaria In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei Frauen nur angewendet werden, wenn es unbedingt gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Nicht bekannt Erythema multiforme erforderlich ist. Es liegen keine klinischen Daten zur Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Anwendung von Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Knochenerkrankungen während einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zur Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam. Cimetidin hatte bei Häufig Myalgie Monotherapie mit Ezetimib 10 mg Tabletten lassen keine gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf Gelegentlich Arthralgie, Muskelspasmen, direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen auf dessen Bioverfügbarkeit. Nackenschmerzen, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt Antazida oder postnatale Entwicklung erkennen (siehe Abschnitt 5.3). Rückenschmerzen, muskuläre Schwäche, Schmerzen in den Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Stillzeit Extremitäten Resorptionsrate von Ezetimib 10 mg Tabletten, beeinflusste Nicht bekannt Myopathie/Rhabdomyolyse Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten darf während der Stillzeit aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib 10 mg Tabletten. (siehe Abschnitt 4.4) nicht angewendet werden. Studien an Ratten haben gezeigt, Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht Bedeutung beigemessen. bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch Verabreichungsort Colestyramin übergeht. Häufig Ermüdung (Fatigue) Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte Fertilität Gelegentlich Schmerzen im Brustkorb, die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt- Schmerzen, Asthenie, peripheres Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Ödem Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. Auswirkungen von Ezetimib 10 mg Tabletten auf die Untersuchungen 55 %. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch menschliche Fertilität vor. Ezetimib 10 mg Tabletten hatte Häufig ALT und/oder AST erhöht Hinzufügen von Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zu keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert Gelegentlich Kreatinphosphokinase (CPK) im weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3). werden (siehe Abschnitt 4.2). Blut erhöht, Gamma- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Glutamyltransferase erhöht, Fibrate Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Leberfunktionstest anormal Bei Patienten unter Fenofibrat und Ezetimib Micro Labs 10 mg Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Tabletten sollte der Arzt über das mögliche Risiko einer Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ezetimib zusammen mit Fenofibrat Cholelithiasis und einer Gallenblasenerkrankung informiert Maschinen durchgeführt. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Bauchschmerzen oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass über (häufig) Wenn bei einem Patienten unter Ezetimib Micro Labs 10 mg Schwindel berichtet wurde. Tabletten und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten

4.8 Nebenwirkungen

besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und klinischen Studie wurden Patienten mit gemischter diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8). Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen (Klinische Hyperlipidämie untersucht; 625 Patienten wurden bis zu 12 Studien und Erfahrungen nach Markteinführung) Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. In Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil In klinischen Studien bis zu 112 Wochen Dauer wurden 2.396 dieser Studie beendeten 172 Patienten unter Ezetimib und erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib mäßig (auf Patienten mit 10 mg Ezetimib 10 mg Tabletten allein,11.308 Fenofibrat eine Studiendauer von 12 Wochen, und 230 das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache). Patienten zusammen mit einem Statin oder 185 Patienten Patienten unter Ezetimib und Fenofibrat (darunter 109 Die Anwendung von Ezetimib Micro Labs mit anderen Fibraten Patienten, die in den ersten 12 Wochen nur Ezetimib erhalten zusammen mit Fenofibrat behandelt. Nebenwirkungen waren wurde nicht untersucht. hatten) beendeten eine Studiendauer von 1 Jahr. Die Studie normalerweise leicht ausgeprägt und von vorübergehender Fibrate können die Cholesterinausscheidung über die Galle Natur. Die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen war jener war nicht angelegt, um selten auftretende Ereignisse in den erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In Tierstudien unter Plazebo ähnlich; ebenso war die Abbruchrate aufgrund Behandlungsgruppen zu vergleichen. Die Inzidenzen (95 % KI) erhöhte Ezetimib manchmal Cholesterin in der Galle, jedoch von Nebenwirkungen unter Ezetimib 10 mg Tabletten jener für klinisch bedeutende Erhöhungen der Serum- nicht bei allen Tierarten (siehe Abschnitt 5.3). Ein lithogenes unter Plazebo vergleichbar. Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib Micro Folge) betrugen nach Adjustierung hinsichtlich der Exposition Ezetimib allein oder zusammen mit einem Statin: 4,5 % (1,9; 8,8) unter Monotherapie mit Fenofibrat und 2,7 % Labs 10 mg Tabletten kann nicht ausgeschlossen werden. Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter (1,2; 5,4) unter Ezetimib zusammen mit Fenofibrat. Die Statine entsprechenden Inzidenzen für eine. Cholezystektomie Ezetimib allein (n = 2.396) häufiger als unter Plazebo (n = Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib mit 1.159) oder bei Patienten unter Ezetimib zusammen mit einem betrugen 0,6 % (0,0; 3,1) unter Monotherapie mit Fenofibrat Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin Statin (n = 11.308) häufiger als unter einem Statin allein (n = und 1,7 % (0,6; 4,0) unter Ezetimib zusammen mit Fenofibrat oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten 9.361) beobachtet. Nebenwirkungen, welche nach (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt. Markteinführung berichtet wurden, beziehen sich auf die Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre) Anwendung von Ezetimib 10 mg Tabletten allein oder Ciclosporin In einer Studie mit Kindern (6 bis 10 Jahre) mit heterozygoter zusammen mit einem Statin. Nebenwirkungen, die in In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer klinischen Studien unter Ezetimib (als Monotherapie oder familiärer oder nicht-familiärer Hypercholesterinämie (n = 138) Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 zusammen mit einem Statin) beobachtet oder nach wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem Dreifachen ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war Markteinführung unter Ezetimib allein oder zusammen mit des oberen Normwertes in Folge) bei 1,1 % (1 Patient) der nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere einem Statin berichtet wurden, sind in Tabelle 1 angegeben. Patienten unter Ezetimib im Vergleich zu 0 % der Patienten in AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4fach vergrößert (Bereich von Diese Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOK) der Plazebo-Gruppe beobachtet. Es traten keine CPK- 2,3- bis 7,9fach) verglichen mit einer gesunden und Häufigkeit aufgeführt. Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) auf. Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet. Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach In einer weiteren Studie mit heranwachsenden Patienten (10 wie folgt definiert: einer Nierentransplantation mit schwerer Einschränkung der bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Nierenfunktion, der Ciclosporin und zahlreiche andere Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich Hypercholesterinämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT Arzneimittel erhielt, eine 12fach größere Gesamt-Ezetimib- (≥ 1/1.000 bis < 1/100); Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr und/oder AST (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Ezetimib/Simvastatin beobachtet, im Vergleich zu 2 % (2 mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; für CPK- Tabelle 1: Nebenwirkungen von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Systemorganklasse Nebenwirkungen lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es Vergrößerung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Häufigkeit wurden keine Fälle von Myopathie berichtet. Verkleinerung bis 51%iger Vergrößerung) verglichen mit einer Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es stehen keine Diese Studien waren nicht zum Vergleich seltener Nicht bekannt Thrombozytopenie Daten über die Veränderung der Ciclosporin-Exposition nach Nebenwirkungen geeignet. Erkrankungen des Immunsystems einer Nierentransplantation zur Verfügung. Eine Therapie mit Nicht bekannt Überempfindlichkeit Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Ezetimib Micro Labs ist bei Patienten, die mit Ciclosporin einschließlich Ausschlag, Koronarsyndrom in der Vorgeschichte behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Urtikaria, Anaphylaxie und In der IMPROVE-IT-Studie (siehe Abschnitt 5.1), in der 18.144 Ezetimib Micro Labs und Ciclosporin erhalten, sollten die Angioödem Patienten entweder mit Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg (n = Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden (siehe Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 9.067; 6 % der Patienten wurden auf Ezetimib/Simvastatin 10 Abschnitt 4.4). Gelegentlich Verminderter Appetit mg/80 mg hochtitriert) oder Simvastatin 40 mg (n = 9.077; 27 Antikoagulanzien Psychiatrische Erkrankungen % der Patienten wurden auf Simvastatin 80 mg hochtitriert) In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte Nicht bekannt Depression behandelt wurden, zeigten sich innerhalb der medianen die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal Erkrankungen des Nervensystems Nachbeobachtung von 6,0 Jahren ähnliche Sicherheitsprofile täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit Häufig Kopfschmerzen bei beiden Behandlungsgruppen. Die von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Gelegentlich Parästhesie Behandlungsabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der Nicht bekannt Schwindel betrug 10,6 % bei Patienten unter Ezetimib/Simvastatin und „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter Gefäßerkrankungen 10,1 % bei Patienten unter Simvastatin. Die Inzidenz einer Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Myopathie betrug 0,2 % in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe Gelegentlich Hitzewallung, Hypertonie Ezetimib Micro Labs erhielten. Bei Zugabe von Ezetimib Micro und 0,1 % in der Simvastatin-Monotherapie- Gruppe. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Labs zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder Mediastinums oder Fluindion ist die INR entsprechend zu überwachen (siehe Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung Gelegentlich Husten des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Abschnitt 4.4). Nicht bekannt Dyspnoe Normwertes [ULN] oder zwei aufeinanderfolgenden Kinder und Jugendliche Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erhöhungen des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 5 - < 10- Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Häufig Abdominalschmerzen, Diarrhö, Fache des oberen Normwertes [ULN]. Die Inzidenz einer Erwachsenen durchgeführt. Flatulenz Rhabdomyolyse betrug 0,1 % in der Ezetimib/Simvastatin- Gelegentlich Dyspepsie, gastroösophageale Gruppe und 0,2 % in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Refluxerkrankung, Übelkeit, Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten zusammen mit einem Mundtrockenheit, Gastritis Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung Statin ist während einer Schwangerschaft und in der Stillzeit Nicht bekannt Pankreatitis, Obstipation des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen 2 Versionscode: 04 Fachinformation Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten Normwertes [ULN] mit Nachweis einer Nierenschädigung oder Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen Werte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, Apo-B und zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen des Serumkreatinins hemmen. Ezetimib Micro Labs ist nach oraler Einnahme Triglyzeriden signifikant stärker als 80 mg Simvastatin allein. (CK) um das ≥ 5 - < 10-Fache des oberen Normwertes [ULN] wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der Die prozentuale Erhöhung des HDL-Cholesterins war in mit Nachweis einer Nierenschädigung oder mit einem anderer Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z. B. beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Die Nebenwirkungen, Serumkreatinin (CK) von ≥ 10.000 IU/l ohne Nachweis einer Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und die unter der Kombination von 10 mg Ezetimib mit 80 mg Nierenschädigung. Die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung Phytosterine). Auf molekularer Ebene greift Ezetimib am Simvastatin berichtet wurden, entsprachen dem bekannten der Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen des oberen Steroltransporter an, dem Niemann-Pick-C1-Like-1 (NPC1L1)- Sicherheitsprofil. Normwertes [ULN]) betrug 2,5 % in der Ezetimib/Simvastatin- Protein, der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Kinder und Jugendliche Gruppe und 2,3 % in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe Phytosterinen verantwortlich ist. (siehe Abschnitt 4.4). Nebenwirkungen in Verbindung mit der In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und Gallenblase wurden bei 3,1 % der Patienten unter erhielten 138 Patienten (59 Jungen und 79 Mädchen) hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Ezetimib/Simvastatin im Vergleich zu 3,5 % der Patienten zwischen 6 und 10 Jahren (Durchschnittsalter 8,3 Jahre) mit Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. unter Simvastatin berichtet. Die Inzidenz stationärer heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und Einweisungen aufgrund einer Cholezystektomie betrug 1,5 % Hypercholesterinämie (HeFH) und LDL-Cholesterin- gemeinsam führen diese unterschiedlichen bei beiden Behandlungsgruppen. Krebserkrankungen Ausgangswerten zwischen 3,74 und 9,92 mmol/l über einen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären (definiert als jegliche neu diagnostizierte maligne Erkrankung) Zeitraum von 12 Wochen randomisiert entweder Ezetimib 10 Cholesterinsenkung. wurden im Verlauf der Studie bei 9,4 % beziehungsweise 9,5 mg oder Plazebo. % der Patienten diagnostiziert. In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Nach 12 Wochen führte Ezetimib im Vergleich zu Plazebo zu Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Patienten mit chronischer Nierenerkrankung einer signifikanten Erniedrigung von Gesamtcholesterin (- Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %. 21 % vs 0 %), LDL-Cholesterin (-28 % vs -1 %), Apo-B (-22 % In der SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection“) Pharmakodynamische Wirkungen vs -1 %) und non-HDL-Cholesterin (-26 % vs 0 %). Die (siehe Abschnitt 5.1), in der mehr als 9.000 Patienten einmal Ergebnisse der beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug täglich mit Ezetimib 10 mg in einer Fixkombination mit 20 mg Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um auf Triglyzeride und HDL-Cholesterin ähnlich (-6 % vs +8 % Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) behandelt die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der bzw. +2 % vs +1 %). wurden, ergaben sich bei einer mittleren Verlaufsbeobachtung Cholesterinresorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die von 4,9 Jahren vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen 14 In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie beiden Patientengruppen. In dieser Studie wurden lediglich Resorption von radioaktiv markiertem [ C] Cholesterin ohne wurden 142 Jungen (Tanner- Stadium II und darüber) und 106 schwerwiegende Nebenwirkungen und Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren Behandlungsabbrüche als Folge jeglicher Nebenwirkungen Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der (mittleres Alter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer erfasst. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen fettlöslichen Vitamine A und D. Hypercholesterinämie (HeFH) und LDL- Cholesterin- waren vergleichbar (10,4 % der Patienten unter Ezetimib in Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Ausgangswerten von 4,1 bis 10,4 mmol/l (159 bis 402 mg/dl) Kombination mit Simvastatin und 9,8 % der Patienten unter Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbidität untersucht. Sie erhielten randomisiert 6 Wochen entweder Plazebo). Die Inzidenz für Myopathie/Rhabdomyolyse betrug und Mortalität und den Gesamtcholesterin- und LDL- Ezetimib 10 mg mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) oder bei den mit Ezetimib in Kombination mit Simvastatin Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit Simvastatin allein (10, 20 oder 40 mg), danach 27 Wochen behandelten Patienten 0,2 % und 0,1 % in der Plazebo- dem HDL-Cholesterinwert. Ezetimib zusammen mit 40 mg Simvastatin oder 40 mg Gruppe. Eine konsekutive Erhöhung der Transaminasenwerte Simvastatin allein sowie im Anschluss in einer offenen Die Gabe von Ezetimib Micro Labs in Kombination mit einem Studienverlängerung 20 Wochen Ezetimib mit Simvastatin (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) wurde bei Statin reduziert wirksam das Risiko kardiovaskulärer (10 mg, 20 mg oder 40 mg). 0,7 % der Patienten unter Ezetimib in Kombination mit Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Simvastatin und bei 0,6 % der Patienten in der Plazebo- Nach 6 Wochen führte die gemeinsame Gabe von Ezetimib akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte. Gruppe festgestellt (siehe Abschnitt 4.4). Im Rahmen dieser und Simvastatin (alle Dosen) zu signifikant niedrigeren Werten Studie wurde keine statistisch signifikante Erhöhung der Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Gesamtcholesterin (38 % vs 26 %), LDL-Cholesterin (49 % Inzidenz von vorab definierten Nebenwirkungen festgestellt, In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimib, entweder vs 34 %), Apo-B (39 % vs 27 %) und non-HDL-Cholesterin (47 einschließlich Krebserkrankungen (9,4 % unter Ezetimib in in Monotherapie oder zusammen mit einem Statin gegeben, % vs 33 %) als Simvastatin (alle Dosen) allein. Die Ergebnisse Kombination mit Simvastatin, 9,5 % unter Plazebo), Hepatitis, zu einer signifikanten Reduktion erhöhter Werte von der Triglyzeridwerte (-17 % vs -12 %) und HDL-Cholesterin (+7 Cholezystektomie oder Komplikationen mit Gallensteinen Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und % vs +6 %) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. oder Pankreatitis. Triglyzeriden und es erhöhte HDL-Cholesterin bei Patienten Nach 33 Wochen stimmten die Ergebnisse mit den Werten Laborwerte mit Hypercholesterinämie. nach 6 Wochen überein, wobei signifikant mehr Patienten unter Ezetimib zusammen mit 40 mg Simvastatin (62 %) das In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Primäre Hypercholesterinämie gemeinsame Behandlungsziel des NCEP („National Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum- In einer doppelblinden, plazebokontrollierten achtwöchigen Cholesterol Education Program“) und der AAP („American Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie Academy of Pediatrics“) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) für LDL- oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib Micro Labs (0,5 untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin Cholesterin als jene Patienten unter 40 mg Simvastatin (25 %) %) und Plazebo (0,3 %) ähnlich. In Koadministrationsstudien behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education erreichten. Nach 53 Wochen, am Ende der offenen betrug diese Inzidenz 1,3 % bei Patienten, die Ezetimib Micro Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu Studienverlängerung, blieben die Wirkungen auf die Lipidwerte Labs zusammen mit einem Statin erhielten, und 0,4 % bei erreichen (2,6 –4,1 mmol/l [100-160 mg/dl] je nach konstant. Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib mit Simvastatin in entweder 10 mg Ezetimib oder Plazebo zusätzlich zu ihrer nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei Kindern und laufenden Statin-Therapie. nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. auf den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4). Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht Simvastatin wurden bei Kindern unter 10 Jahren nicht In klinischen Studien wurde über CPK-Erhöhungen (≥ dem erreicht hatte (etwa 82 %), erreichten bei Studienende unter untersucht. Die Langzeitwirkung der Therapie mit Ezetimib bei Zehnfachen des oberen Normwertes) bei 4 von 1.674 Ezetimib signifikant mehr Patienten den LDL-Cholesterin- Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität Patienten (0,2 %) unter Ezetimib allein im Vergleich zu 1 von Zielwert (72 %) im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht. 786 Patienten (0,1 %) unter Plazebo sowie bei 1 von 917 (19 %). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen Patienten (0,1 %) unter Ezetimib mit einem Statin im Vergleich Prävention kardiovaskulärer Ereignisse des LDL-Cholesterins waren signifikant (25 % für Ezetimib vs zu 4 von 929 Patienten (0,4 %) unter einem Statin allein 4 % für Plazebo). Außerdem senkte Ezetimib zusätzlich zu Im Rahmen der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of berichtet. Ezetimib wurde nicht mit einem gegenüber dem einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), einer jeweiligen Kontrollarm (Plazebo oder Statin allein) erhöhten signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv- Auftreten einer Myopathie oder Rhabdomyolyse assoziiert B, Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte. kontrollierten Studie wurden 18.144 Patienten untersucht, (siehe Abschnitt 4.4). Ezetimib zusätzlich zu einer Statin-Therapie senkte im die innerhalb von 10 Tagen nach stationärer Einweisung Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert vom C- aufgrund eines akuten Koronarsyndroms (entweder akuter reaktiven Protein um 10 %, Plazebo um 0 %. Myokardinfarkt [MI] oder instabile Angina pectoris [UA]) in die Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Studie eingeschlossen wurden. Bei Vorstellung mit akutem Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine In zwei doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Koronarsyndrom hatten die Patienten, die nicht mit einer kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses 12-wöchigen Studien wurden 1.719 Patienten mit primärer lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren LDL- des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind Hypercholesterinämie untersucht. 10 mg Ezetimib senkten Cholesterinwerte von ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol) und Patienten, aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (13 %), LDL- die bereits mit einer lipidsenkenden Therapie vorbehandelt Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Cholesterin (19 %), Apolipoprotein B (14 %), Triglyzeriden (8 waren ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol). Alle Patienten erhielten Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 %) und erhöhten den HDL-Cholesterinwert (3 %) im Vergleich randomisiert 1:1 entweder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen. zu Plazebo. Außerdem hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die (n = 9.067) oder Simvastatin 40 mg (n = 9.077) und wurden Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, 4.9 Überdosierung im Median über 6,0 Jahre nachbeobachtet. keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und wie andere In klinischen Studien wurde die Einnahme von 50 mg lipidsenkende Arzneimittel beeinträchtigte es nicht die Die Patienten waren im Mittel 63,6 Jahre alt, 76 % waren Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde. . Männer, 84 % waren kaukasischer Herkunft und 27 % waren oder die Einnahme von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 Patienten Diabetiker. Der durchschnittliche LDL-Cholesterinwert zum In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage lang im Zeitpunkt des Studieneinschlussereignisses lag bei den klinischen Studie (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral Patienten unter lipidsenkender Vortherapie (n = 6.390) bei 80 heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie 2 Jahre lang gegebenen Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten mg/dl (2,1 mmol/l) und bei den Patienten ohne lipidsenkende randomisiert entweder 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 und Mäusen sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunden Vortherapie (n = 11.594) bei 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Vor der mg Simvastatin (n = 357) oder 80 mg Simvastatin (n = 363). keine toxischen Effekte beobachtet. stationären Aufnahme aufgrund von akutem Koronarsyndrom Das primäre Ziel der Studie war, die Wirkung der (Studieneinschlussereignis) erhielten 34 % der Patienten eine Einige Fälle von Überdosierung mit Ezetimib wurden berichtet; Ezetimib/Simvastatin-Kombinationstherapie im Vergleich zur Vortherapie mit einem Statin. Zum Untersuchungszeitpunkt meistens traten keine Nebenwirkungen auf. Die berichteten Simvastatin-Monotherapie auf die Dicke der Intima media nach einem Jahr lag der durchschnittliche LDL-Cholesterinwert Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer (intima-media thickness [IMT]) der A. carotis zu untersuchen. unter fortlaufender Behandlung bei den Patienten in der Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Die Bedeutung dieses Surrogatmarkers für die kardiovaskuläre Ezetimib/Simvastatin-Gruppe bei 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) und Maßnahmen ergriffen werden. Morbidität und Mortalität ist noch unklar. in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe bei 69,9 mg/dl (1,8 5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Der primäre Endpunkt, die Änderung der mittleren IMT aller mmol/l). Bei den Patienten unter fortlaufender 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften sechs Karotissegmente, unterschied sich in den Ultraschall- Studienmedikation wurden grundsätzlich die Lipidwerte B-Messungen nicht signifikant (p = 0,29) zwischen beiden erhoben. Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel, die den Behandlungsgruppen.10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 Lipidstoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10AX09 Der primäre Endpunkt war eine Kombination der Ereignisse mg Simvastatin begrenzte während der 2-jährigen kardiovaskulärer Tod, schwere (major) koronare Ereignisse Wirkmechanismus Studiendauer die IMT-Verdickung auf 0,0111 mm, Simvastatin (MCE; definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, 80 mg allein auf 0,0058 mm (mittlerer Ausgangswert der IMT Ezetimib Micro Labs gehört einer neuartigen Klasse von nachgewiesene instabile Angina pectoris mit erforderlicher der A. carotis entsprach 0,68 mm bzw. 0,69 mm). 10 mg lipidsenkenden Stoffen an, die selektiv die intestinale stationärer Einweisung oder jegliche, mindestens 30 Tage Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin senkte die 3 Versionscode: 04 Fachinformation Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten nach Randomisierung erfolgte koronare Revaskularisierung) Allerdings ermöglichte das Studiendesign keine Aussage zum Ezetimib/Simvastatin- Gruppe, 0,96; 95 % Konfidenzintervall, und nicht-tödlicher Schlaganfall. Die Studie zeigte, dass eine Beitrag des Einzelbestandteils Ezetimib zur Wirksamkeit im 0,83 bis 1,12; p = 0,59). Die Aortenklappe wurde bei 267 Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin hinsichtlich der Sinne einer signifikanten Risikoreduktion von schweren (major) Patienten (28,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei Reduktion von Ereignissen des primären kombinierten vaskulären Ereignissen bei Patienten mit chronischer 278 Patienten (29,9 %) in der Plazebo-Gruppe („hazard ratio“, Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, schweren (major) Nierenerkrankung. 1,00; 95 % KI, 0,84 bis 1,18; p = 0,97) ersetzt. Ein koronaren Ereignissen (MCE) sowie nicht-tödlichem ischämisches kardiovaskuläres Ereignis erlitten weniger Die einzelnen Komponenten des MVE- Schlaganfall im Vergleich zu einer Behandlung mit Patienten in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe (n = 148) als in Kombinationsereignisses bei allen randomisierten Patienten Simvastatin allein einen zusätzlichen Nutzen aufweist (relative der Plazebo-Gruppe (n = 187) („hazard ratio“, 0,78; 95 % KI, sind in Tabelle 3 dargestellt. Ezetimib in Kombination mit Risikoreduktion um 6,4 %, p = 0,016). Der primäre Endpunkt 0,63 bis 0,97; p = 0,02), hauptsächlich aufgrund der kleineren Simvastatin reduzierte signifikant das Risiko eines trat bei 2.572 von 9.067 Patienten (Kaplan-Meier [KM] Anzahl an Patienten, die einen Koronarbypass erhielten. Schlaganfalls und jeglicher Revaskularisierung. Bezüglich Ereignisrate nach 7 Jahren von 32,72 %) in der nicht-tödlichem Myokardinfarkt und Herztod besteht ein nicht Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 2.742 von 9.077 signifikanter, numerischer Vorteil von Ezetimib in Kombination Patienten (Kaplan-Meier [KM] Ereignisrate nach 7 Jahren von mit Simvastatin gegenüber Plazebo. 34,67 %) in der Simvastatin-Monotherapie- Gruppe auf (siehe Abbildung 1 und Tabelle 2). Bei gemeinsamer Gabe von Tabelle 3: Schwere (major) vaskuläre Ereignisse bei allen in Ezetimib und anderen Statinen, mit nachgewiesener SHARPa) randomisierten Patienten aufgeführt nach Risikoreduktion von kardiovaskulären Ereignissen, ist ein Behandlungsgruppe ähnlicher Nutzen zu erwarten. Die Gesamtsterblichkeit war in Outcome Ezetimib 10 mg Plazebo Relatives Risiko p-Wert in Kombination mit (n = 4.620) (95 % KI) dieser Hochrisikogruppe unverändert (siehe Tabelle 2). 20 mg Simvastatin (n = 4.650) Insgesamt ergab sich ein Nutzen bei Betrachtung sämtlicher Schwere (major) vaskuläre Ereignisse (MVE) 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 Schlaganfälle (unabhängig der Ursache), jedoch wurde ein Nicht-tödlicher MI 134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 geringer, nicht-signifikanter Anstieg hämorrhagischer Herztod 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 Schlaganfälle in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe im Jeglicher Schlaganfall 171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 Nicht-hämorrhagischer Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie-Gruppe beobachtet Schlaganfall 131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 (siehe Tabelle 2). Das Risiko für hämorrhagischen Hämorrhagischer 45 (1,0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 Schlaganfall Schlaganfall bei gemeinsamer Anwendung von Ezetimib mit Jegliche Revaskularisierung 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 einem stärker wirksamen Statin wurde im Rahmen von Schwere (major) atherosklerotische b) 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 langfristigen Endpunktstudien nicht untersucht. Ereignisse (MAE) Die Wirkung der Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin a) entsprach in vielen Subgruppen im Allgemeinen den Intention-to-treat-Analyse aller Patienten, welche in der SHARP- Studie in die Behandlungsarme Ezetimib/Simvastatin oder Plazebo Gesamtergebnissen, einschließlich Geschlecht, Alter, randomisiert wurden (initial oder nach einem Jahr) ethnische Herkunft, Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, b) MAE: definiertes Kombinationsereignis einschließlich nicht-tödlicher Ausgangslipidwerte, vorhergehende Statintherapie, Myokardinfarkt (MI), koronar bedingter Tod, nicht hämorrhagischer vorangegangener Schlaganfall und Bluthochdruck. Schlaganfall oder jegliche Revaskularisierung Die mit Ezetimib in Kombination mit Simvastatin erzielte absolute Senkung von LDL-Cholesterin war bei den Patienten, die zu Anfang der Studie niedrige LDL-Cholesterinspiegel (< 2,5 mmol/l) hatten oder bei Dialysepatienten im Vergleich zu den übrigen Patienten geringer. Die Risikoreduktion dieser beiden Patientengruppen war entsprechend vermindert. Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH) In eine doppelblinde, randomisierte zwölfwöchige Studie wurden 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie eingeschlossen, die Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg) mit oder ohne begleitende LDL-Apherese erhielten. Ezetimib zusammen mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) senkte die Werte von LDL-Cholesterin signifikant um 15 % im Vergleich zu Dosiserhöhungen der Monotherapie mit Simvastatin oder Atorvastatin von 40 mg Abbildung 1: Effekt von Ezetimib/Simvastatin auf den primären auf 80 mg. kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, schweren (major) koronaren Ereignissen (MCE) sowie nicht-tödlichem Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie) Schlaganfall. In eine doppelblinde, placebokontrollierte achtwöchige Studie Prävention schwerer (major) vaskulärer Ereignisse bei wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie chronischer Nierenerkrankung randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimib (n = 30) oder Placebo (n = 7). Einige Patienten erhielten bereits andere Therapien (z. B. Die SHARP-Studie (Study of Heart and Renal Protection) war Statine, Anionenaustauscher). Ezetimib senkte im Vergleich zum eine multinationale, randomisierte, plazebokontrollierte, Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten doppelblinde Studie mit 9.438 Patienten mit chronischer Phytosterine, Sitosterin um 21 % und Campesterin um 24 %. Die Nierenerkrankung, wobei ein Drittel der Patienten bereits zu Wirkungen der Sitosterinsenkung auf Morbidität und Mortalität in Studienbeginn dialysepflichtig war. Insgesamt wurden 4.650 dieser Population sind nicht bekannt. Patienten der Fixkombination Ezetimib 10 mg mit 20 mg Simvastatin und 4.620 Patienten der Plazebo-Gruppe Aortenstenose zugewiesen und über einen medianen Zeitraum von 4,9 Jahren Die SEAS (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of beobachtet. Die Patienten waren im Mittel 62 Jahre alt, 63 % Aortic Stenosis) Studie war eine multizentrische, waren Männer, 72 % waren kaukasischer Abstammung, 23 % doppelblinde, plazebokontrollierte Studie mit einer medianen waren Diabetiker. Die nicht-dialysepflichtigen Patienten hatten Dauer von 4,4 Jahren, an der 1.873 Patienten mit eine mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) asymptomatischer Aortenstenose (AS) - dokumentiert durch 2 Dopplermessungen ermittelte maximale Fließgeschwindigkeit von 26,5 ml/min/1,73 m . Es gab keine Einschlusskriterien ("Peakflow") in der Aorta im Bereich von 2,5 bis 4,0 m/s - hinsichtlich der Lipidparameter. Zu Studienbeginn betrug die teilnahmen. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, für die mittlere LDL-Cholesterin- Konzentration 108 mg/dl. keine Statinbehandlung zur Reduktion des Risikos einer Einschließlich der Patienten, die keine Studienmedikation atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung als mehr einnahmen, betrug nach einem Jahr Behandlungsdauer notwendig erachtet wurde. Die Patienten wurden 1:1 die Reduktion des LDL-Cholesterinspiegels relativ zu Plazebo randomisiert und erhielten entweder Plazebo oder eine 26 % bei alleiniger Gabe von 20 mg Simvastatin und 38 % Kombination aus 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin unter Ezetimib 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin. täglich. Der im Studienprotokoll der SHARP-Studie festgelegte primäre Der primäre Endpunkt war eine Kombination schwerer Vergleich war eine Intention-to-treat (ITT)-Analyse „schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (major cardiovascular events (major) vaskulärer Ereignisse“ („MVE“; definiert als nicht- [MCE]) und umfasste kardiovaskulären Tod, chirurgischen tödlicher Myokardinfarkt [MI] oder Herztod, Schlaganfall oder Ersatz einer Aortenklappe (aortic valve replacement [AVR]), jegliche Behandlung zur Revaskularisierung) bei Herzinsuffizienz (congestive heart failure [CHF]) als Folge ausschließlich den Patienten, die anfänglich in die Ezetimib einer fortschreitenden AS, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, /Simvastatin (n = 4.193) oder Plazebo (n = 4.191) Einsetzen eines aorto-koronaren Bypasses (coronary artery Studiengruppe randomisiert wurden. Die Sekundäranalysen bypass grafting [CABG]), perkutane koronare Intervention schlossen sowohl die Untersuchung des kombinierten (percutaneous coronary intervention [PCI]), Endpunktes (MVE) als auch die darin enthaltenen einzelnen Krankenhauseinweisung wegen instabiler Angina pectoris und Endpunkte über die gesamte auf Ezetimib/Simvastatin (n = nicht hämorrhagischem Schlaganfall. Die wichtigsten 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) randomisierte sekundären Endpunkte waren aus Untergruppen der Studienpopulation (zu Studienbeginn oder zum Zeitpunkt nach Kategorien der Ereignisse des primären Endpunkts 1 Jahr) ein. zusammengesetzt. Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass Ezetimib in Im Vergleich zu Plazebo führte die Kombination von 10 mg Kombination mit Simvastatin das Risiko von schweren (major) Ezetimib und 40 mg Simvastatin nicht zu einer signifikanten vaskulären Ereignissen signifikant mit einer relativen Verringerung des Risikos für MCE. Risikoreduktion von 16 % (p = 0,001) senkte (749 Patienten mit Ereignissen in der Plazebo-Gruppe versus 639 Patienten in der Der primäre Endpunkt trat bei 333 Patienten (35,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe). Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 355 Patienten (38,2 %) in der Plazebo-Gruppe auf („hazard ratio“ in der 4 Versionscode: 04 Fachinformation Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten Tabelle 2: Schwere (major) kardiovaskuläre Ereignisse nach Behandlungsgruppe bei allen randomisierten Patienten der IMPROVE-IT-Studie Outcome Ezetimib/Simvastatin Simvastatin 10 mg/40 mga 4 0 mgb Hazard Ratio (95 % KI) p-Wert (n = 9.067) (n = 9.077) n K-M%c n K-M%c Primärer kombinierter Wirksamkeitsendpunkt (Kardiovaskulärer Tod, schwere (major) koronare Ereignisse (MCE) und nicht-tödlicher Schlaganfall) 2.572 32,72 % 2.742 34,67 % 0,936 (0,887; 0, 988) 0,016 Sekundäre kombinierte Wirksamkeitsendpunkte Tod durch KHK, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, dringliche koronare Revaskularisierung nach 30 Tagen 1.322 17,52 % 1.448 18,88% 0,912 (0,847; 0,983) 0,016 Schwere (major) koronare Ereignisse (MCE), nicht-tödlicher Schlaganfall, Tod (jegliche Ursache) 3.089 38,65 % 3.246 40,25% 0,948 (0,897; 0,996) 0,035 Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung, jegliche Revaskularisierung, nicht-tödlicher Schlaganfall 2.716 34,49 % 2.869 36,20% 0,945 (0,897; 0,996) 0,035 Komponenten des primären kombinierten Endpunkts sowie ausgewählte Wirksamkeitsendpunkte (erstmaliges Auftreten eines jeweiligen Ereignisses zu jeglichem Zeitpunkt) Kardiovaskulärer Tod 537 6,89 % 538 6,84% 1,000 (0,887; 1,127) 0,997 Schwere (major) koronare Ereignisse (MCE) Nicht-tödlicher Myokardinfarkt 945 12,77 % 1.083 14,41% 0,871 (0,798; 0,950) 0,002 Instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung 156 2,06 % 148 1,92% 1,059 (0,846; 1,326) 0,618 Koronare Revaskularisierung nach 30 Tagen 1.690 21,84 % 1.793 23,36% 0,947 (0,886; 1,326), 0,107 Nicht-tödlicher Schlaganfall 245 3,49 % 305 4,24% 0,802 (0,678; 0,949) 0,010 Myokardinfarkt (tödlich und nicht-tödlich) 977 13,13 % 1.118 14,82% 0,872 (0,800; 0,950) 0,002 Schlaganfall (tödlich und nicht-tödlich) 296 4,16 % 345 4,77% 0,857 (0,734; 1,001) 0,052 Nicht-hämorrhagischer Schlaganfall 242 3,48 % 305 4,23% 0,793 (0,670; 0,939) 0,007 Hämorrhagischer Schlaganfall 59 0,77 % 43 0,59% 1,377 (0,930; 2,040) 0,110 Tod jeglicher Ursache 1.215 15,36 % 1.231 15,28% 0,989 (0,914; 1,070) 0,782 a 6 % wurden auf Ezetimib/Simvastatin 10 mg/80 mg hochtitriert b 27 % wurden auf Simvastatin 80 mg hochtitriert c Kaplan-Meier Schätzung nach 7 Jahren d beinhaltet ischämischen Schlaganfall und nicht näher spezifizierten Schlaganfall 5 Versionscode: 04 Fachinformation Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten Es kam in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe häufiger zu ist keine Dosisanpassung für Patienten mit eingeschränkter 11 VERKAUFSABGRENZUNG Krebsfällen (105 vs 70, p = 0,01). Die klinische Bedeutung Nierenfunktion erforderlich. Verschreibungspflichtig dieser Beobachtung ist unklar, da sich in der größeren Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation unter SHARP-Studie die Gesamtzahl der Krebsfälle nicht multipler Arzneimitteltherapie, u. a. Ciclosporin) hatte eine 12- unterschied (438 in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe versus fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib. 439 in der Plazebo-Gruppe). Darüber hinaus unterschied sich in der IMPROVE-IT-Studie die Gesamtzahl der neu Geschlecht diagnostizierten Krebserkrankungen nicht signifikant zwischen Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei den Behandlungsgruppen (853 in der Ezetimib/Simvastatin- Frauen etwas höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter Gruppe im Vergleich zu 863 in der Simvastatin-Monotherapie- Therapie mit Ezetimib Micro Labs sind sowohl die Senkung Gruppe), so dass die Beobachtung aus der SEAS-Studie des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei weder durch die SHARP-Studie noch durch die IMPROVE-IT- Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine Studie bestätigt werden konnte. geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Resorption In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol- Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥ 0,03 Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle um Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen hepatobiliären Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes unlöslich ist. Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib Micro Labs kann nicht ausgeschlossen werden. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf In Koadministrationsstudien mit Ezetimib und Statinen wurden die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form im Wesentlichen toxische Effekte beobachtet, die für die von Ezetimib Micro Labs 10 mg Tabletten angewendet wurde. Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Ezetimib Micro Labs kann unabhängig von der Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei Verteilung Koadministrationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimib-Glukuronid Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. zu 88-92 % an Plasmaproteine gebunden. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Biotransformation Dosis lagen (ca. 20facher AUC-Level für Statine und 500- bis Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über 2.000facher AUC-Level für die aktiven Metaboliten). Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Ezetimib und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen allein oder zusammen mit Statinen kein genotoxisches untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Potenzial. Kanzerogenitätslangzeitstudien mit Ezetimib Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib verliefen negativ. und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20 % Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90 % der männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten trächtigen Ratten und Kaninchen unter multiplen Dosen von enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib 1.000 mg/kg/Tag plazentagängig. und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden. Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Elimination Ratten nicht teratogen. Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von [14C] Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % beobachtet. Die Koadministration von Ezetimib mit Lovastatin der eingenommenen radioaktiven Dosis in den Fäzes und führte zu embryoletalen Effekten. 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine 6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Spezielle Patientengruppen Lactose-Monohydrat Kinder und Jugendliche Croscarmellose Natrium Die Pharmakokinetik von Ezetimib ist bei Kindern ab ≥ 6 Jahren Povidon (K-30) ähnlich wie bei Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten für Natriumlaurylsulfat Kinder unter 6 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Magnesiumstearat (Ph. Eur.) Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen 6.2 Inkompatibilitäten umfassen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder heterozygoter familiärer Nicht zutreffend. Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Ältere Patienten 36 Monate Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die

bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL- Aufbewahrung Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib Micro Labs behandelten Nicht über 30 °C lagern. Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses für ältere Patienten erforderlich. Klare PVC/Aclar/Aluminium Blisterpackungen zu 7, 10, 14, 20, Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 und 300 Tabletten. Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5 Verkehr gebracht. oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal größer als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen 6.6 Hinweise für die Entsorgung. Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Keine besonderen Anforderungen. Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child- Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib 7 INHABER DER ZULASSUNG am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Micro Labs GmbH Probanden. Für Patienten mit leicht eingeschränkter Lyoner Straβe 20 Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die 60528 Frankfurt/Main Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Deutschland Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Einschränkung der 8 ZULASSUNGSNUMMER Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib Micro Labs für diese Patienten nicht empfohlen 99049.00.00 (siehe Abschnitt 4.4). 9 DATUM DER ERTEILUNG DER

ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion 11.12.2017/26.02.2022 Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Kreatinin- 10 STAND DER INFORMATION Clearance ≤ 30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden April 2023 Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrößert. Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher 6 Versionscode: 04