Ezetad 10 mg Tabletten – Fachinformation

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Mk1riN Ezetad® 10 mg Tabletten 1. BEZEICHNUNG DES Der Patient sollte eine geeignete beschrieben; eine Dosierungsempfehlung ARZNEIMITTELS lipidsenkende Diät einhalten, die er auch kann jedoch nicht gegeben werden. Ezetad® 10 mg Tabletten während der Therapie mit Ezetad fortsetzen sollte. Wenn Ezetad zusammen mit einem Statin 2. QUALITATIVE UND Die empfohlene Dosierung beträgt eine verordnet wird, sind die QUANTITATIVE Tablette Ezetad 10 mg pro Tag. Ezetad Dosierungsempfehlungen für die ZUSAMMENSETZUNG kann zu jeder Tageszeit unabhängig von Anwendung des Statins bei Kindern zu Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib. der Nahrungsaufnahme eingenommen beachten. werden. Vollständige Auflistung der sonstigen Wenn Ezetad zusammen mit einem Statin Kinder unter 6 Jahren: Die Sicherheit und Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. verordnet wird, sollte entweder die Wirksamkeit von Ezetimib bei Kindern angegebene übliche Anfangsdosis des unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen 3. DARREICHUNGSFORM betreffenden Statins oder die bereits keine Daten vor. Tablette. angewandte höhere Statindosis fortgeführt werden. Dabei muss die Art der Anwendung Die Tabletten sind weiß bis gebrochen Dosierungsanleitung des entsprechenden Die Anwendung erfolgt oral. weiß, kapselförmig mit abgeschrägten Statins beachtet werden. Kanten. Tablettenabmessungen: 8 x 4 mm. 4.3 Gegenanzeigen Anwendung bei Patienten mit koronarer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff 4. KLINISCHE ANGABEN Herzkrankheit (KHK) und akutem oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten 4.1 Anwendungsgebiete Koronarsyndrom in der Vorgeschichte sonstigen Bestandteile. Primäre Hypercholesterinämie Zur zusätzlichen Senkung des Risikos für Wenn Ezetad zusammen mit einem Statin Ezetad ist zusammen mit einem HMG- kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten verordnet wird, informieren Sie sich bitte in CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) mit koronarer Herzkrankheit und akutem der Zusammenfassung der Merkmale eingenommen begleitend zu Diät angezeigt Koronarsyndrom in der Vorgeschichte, (Fachinformation) des betreffenden zur Anwendung bei Patienten mit primärer kann Ezetad 10 mg in Kombination mit Arzneimittels. (heterozygoter familiärer und nicht einem Statin mit nachgewiesenem In der Schwangerschaft und Stillzeit ist familiärer) Hypercholesterinämie, bei kardiovaskulären Nutzen gegeben werden. eine Therapie mit Ezetad zusammen mit denen die Therapie mit einem Statin allein einem Statin kontraindiziert. nicht ausreicht. Gemeinsame Gabe mit Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung Eine Monotherapie mit Ezetad ist Anionenaustauschern oder ungeklärter persistierender Erhöhung begleitend zu Diät angezeigt zur Die Einnahme von Ezetad sollte mindestens der Serum-Transaminasen ist Ezetad Anwendung bei Patienten mit primärer 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden zusammen mit einem Statin kontraindiziert. (heterozygoter familiärer und nicht nach der Einnahme eines familiärer) Hypercholesterinämie, bei Anionenaustauschers erfolgen. 4.4 Besondere Warnhinweise und denen ein Statin als ungeeignet erachtet Vorsichtsmaßnahmen für die oder nicht vertragen wird. Ältere Patienten Anwendung Für ältere Patienten ist keine Wenn Ezetad zusammen mit einem Statin Prävention kardiovaskulärer Ereignisse Dosisanpassung erforderlich (siehe verordnet wird, informieren Sie sich bitte in Ezetad ist zusätzlich zu einer bestehenden Abschnitt 5.2). der Zusammenfassung der Merkmale Statintherapie oder initial in Kombination (Fachinformation) des betreffenden mit einem Statin, angezeigt zur Eingeschränkte Nierenfunktion Arzneimittels. Risikoreduktion von kardiovaskulären Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Ereignissen (siehe Abschnitt 5.1) bei ist keine Dosisanpassung erforderlich Leberenzyme Patienten mit koronarer Herzkrankheit (siehe Abschnitt 5.2). In kontrollierten Studien wurden bei (KHK) und akutem Koronarsyndrom in der Patienten, die Ezetimib zusammen mit Vorgeschichte. Eingeschränkte Leberfunktion einem Statin erhielten, Erhöhungen der Für Patienten mit leicht eingeschränkter Transaminasen (≥ dem Dreifachen des Homozygote familiäre Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-6) ist oberen Normwertes [ULN]) beobachtet. Hypercholesterinämie (HoFH) keine Dosisanpassung erforderlich. Für Wenn Ezetad zusammen mit einem Statin Ezetad ist zusammen mit einem Statin Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Score gegeben wird, sollte die Leberfunktion bei eingenommen begleitend zu Diät angezeigt 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Behandlungsbeginn sowie gemäß den zur Anwendung bei Patienten mit HoFH. Einschränkung der Leberfunktion wird die Anweisungen für das betreffende Statin Die Patienten können weitere begleitende Behandlung mit Ezetad nicht empfohlen überprüft werden (siehe Abschnitt 4.8). Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten. (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Homozygote Sitosterinämie Kinder und Jugendliche Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy (Phytosterinämie) Die Behandlung ist von einem Spezialisten International Trial) erhielten 18 144 Ezetad ist begleitend zu Diät angezeigt zur einzuleiten. Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Anwendung bei Patienten mit homozygoter akutem Koronarsyndrom in der familiärer Sitosterinämie. Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren: Die Vorgeschichte randomisiert entweder Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib einmal täglich Ezetimib/Simvastatin 10 4.2 Dosierung und Art der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von mg/40 mg (n = 9 067) oder einmal täglich Dosierung 6-17 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit Simvastatin 40 mg (n = 9 077). Während vorliegende Daten werden in den der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 Jahren betrug die Inzidenz einer 1 Fachinformation

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Mk1riN Ezetad® 10 mg Tabletten konsekutiven Erhöhung der des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 10- kontrollierten klinischen Studie mit Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen Fache des oberen Normwertes [ULN] oder heranwachsenden Jungen (Tanner-Stadium des oberen Normwertes [ULN]) 2,5 % in zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen des II oder darüber) und Mädchen (mindestens der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und 2,3 Serumkreatinins (CK) um das ≥ 5 - < 10- 1 Jahr nach der Menarche) untersucht. % in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe Fache des oberen Normwertes [ULN]. Die (siehe Abschnitt 4.8). Inzidenz einer Rhabdomyolyse betrug 0,1 In dieser begrenzten kontrollierten Studie % in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und war im Allgemeinen keine Auswirkung auf In einer kontrollierten klinischen Studie, in 0,2 % in der Simvastatin-Monotherapie- Wachstum oder sexuelle Entwicklung bei der mehr als 9 000 Patienten mit Gruppe. Rhabdomyolyse war definiert als den heranwachsenden Jungen oder chronischer Nierenerkrankung randomisiert Muskelschwäche oder Muskelschmerzen Mädchen erkennbar, auch keine entweder einmal täglich Ezetimib 10 mg in ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung Auswirkung auf die Länge des Kombination mit 20 mg Simvastatin (n = des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 10- Menstruationszyklus der Mädchen. Jedoch 4 650) oder Placebo (n = 4 620) (mittlere Fache des oberen Normwertes [ULN] mit wurde die Auswirkung von Ezetimib über Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, Nachweis einer Nierenschädigung oder einen längeren Zeitraum als 33 Wochen auf betrug die Inzidenz einer konsekutiven zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen des Wachstum und sexuelle Entwicklung nicht Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem Serumkreatinins (CK) um das ≥ 5 - < 10- untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) Fache des oberen Normwertes [ULN] mit 0,7 % unter Ezetimib in Kombination mit Nachweis einer Nierenschädigung oder mit Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib Simvastatin und 0,6 % unter Placebo (siehe einem Serumkreatinin (CK) von ≥ 10 000 in Kombination mit Simvastatin in Dosen Abschnitt 4.8). IU/l ohne Nachweis einer über 40 mg pro Tag wurden bei Kindern Nierenschädigung (siehe Abschnitt 4.8). und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Skelettmuskulatur Jahren nicht untersucht. Nach Markteinführung von Ezetimib In einer klinischen Studie, in der mehr als wurden Fälle von Myopathie und 9 000 Patienten mit chronischer Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Nierenerkrankung randomisiert entweder in Kombination mit Simvastatin wurden bei Patienten, die eine Rhabdomyolyse einmal täglich Ezetimib 10 mg in Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Kombination mit 20 mg Simvastatin (n = (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Ezetimib ein Statin ein. Jedoch wurde eine 4 650) oder Placebo (n = 4 620) (mittlere Rhabdomyolyse sehr selten unter Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, Die Langzeitwirkung einer Therapie mit Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr betrug die Inzidenz für Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf selten nach Zugabe von Ezetimib zu Myopathie/Rhabdomyolyse 0,2 % unter die Reduktion von Morbidität und Arzneimitteln berichtet, die Ezetimib in Kombination mit Simvastatin Mortalität im Erwachsenenalter wurde bekanntermaßen mit einem erhöhten bzw. 0,1 % unter Placebo (siehe Abschnitt nicht untersucht. Rhabdomyolyserisiko in Verbindung 4.8). stehen. Bei Verdacht auf eine Myopathie Fibrate aufgrund muskulärer Symptomatik oder bei Eingeschränkte Leberfunktion Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Diagnose einer Myopathie durch Aufgrund fehlender Daten zu Ezetimib zusammen mit Fibraten wurden Erhöhungen der Kreatin-Phosphokinase Auswirkungen einer erhöhten Exposition nicht nachgewiesen. (CPK) über dem Zehnfachen des oberen mit Ezetimib bei Patienten mit mäßiger Wenn bei einem Patienten unter Ezetad und Normwertes sollten Ezetad und die oder schwerer Einschränkung der Fenofibrat ein Verdacht auf eine Begleittherapie mit einem Statin und/oder Leberfunktion wird Ezetad für diese Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen anderen Arzneimitteln, die ein Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt der Gallenblase angezeigt und diese Rhabdomyolyserisiko beinhalten, sofort 5.2). Therapie sollte abgesetzt werden (siehe abgesetzt werden. Alle Patienten, die auf Abschnitte 4.5 und 4.8). Ezetad eingestellt werden, sollten über das Kinder und Jugendliche Risiko einer Myopathie aufgeklärt und Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib Ciclosporin aufgefordert werden, unklare wurden bei Patienten im Alter von 6 bis 10 Eine Therapie mit Ezetad ist bei Patienten, Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder - Jahren mit heterozygoter familiärer oder die mit Ciclosporin behandelt werden, mit schwäche umgehend mitzuteilen (siehe nicht-familiärer Hypercholesterinämie in Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Abschnitt 4.8). einer 12-wöchigen placebokontrollierten Ezetad und Ciclosporin erhalten, sollten die klinischen Studie untersucht. Die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht In der IMPROVE-IT-Studie erhielten Auswirkungen von Ezetimib bei einer werden (siehe Abschnitt 4.5). 18 144 Patienten mit koronarer Behandlungsdauer von > 12 Wochen Herzkrankheit und akutem wurden in dieser Altersklasse nicht Antikoagulanzien Koronarsyndrom in der Vorgeschichte untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 Bei Zugabe von Ezetad zu Warfarin, einem randomisiert entweder einmal täglich und 5.2). anderen Cumarin-Antikoagulans oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg (n = Fluindion ist die „International Normalized 9 067) oder einmal täglich Simvastatin 40 Ezetimib wurde bei Patienten unter 6 Ratio“ (INR) entsprechend zu überwachen mg (n = 9 077). Während der medianen Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitte (siehe Abschnitt 4.5). Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die 4.2 und 4.8). Inzidenz einer Myopathie 0,2 % in der Ezetad enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und 0,1 % in Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. zusammen mit Simvastatin wurden bei „natriumfrei“. Myopathie war definiert als Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Muskelschwäche oder Muskelschmerzen heterozygoter familiärer ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung Hypercholesterinämie in einer 2 Fachinformation

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Mk1riN Ezetad® 10 mg Tabletten 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Tierstudien erhöhte Ezetimib manchmal mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die Arzneimitteln und sonstige Cholesterin in der Galle, jedoch nicht bei zusätzlich Ezetimib erhielten. Bei Zugabe Wechselwirkungen allen Tierarten (siehe Abschnitt 5.3). Ein von Ezetad zu Warfarin, einem anderen In präklinischen Studien wurde gezeigt, lithogenes Risiko bei der therapeutischen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom- Anwendung von Ezetad kann nicht die INR entsprechend zu überwachen (siehe P450-Metabolismus nicht induziert. Es ausgeschlossen werden. Abschnitt 4.4). wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen Statine Kinder und Jugendliche zwischen Ezetimib und Arzneimitteln Bei der gleichzeitigen Anwendung von Studien zur Erfassung von beobachtet, die bekanntermaßen über Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Wechselwirkungen wurden nur bei Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Erwachsenen durchgeführt. 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert Rosuvastatin wurden keine klinisch werden. signifikanten pharmakokinetischen 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Interaktionen festgestellt. Stillzeit In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetad zusammen mit einem Statin ist Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung Ciclosporin während einer Schwangerschaft und in der keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik In einer Studie mit acht Patienten, die nach Stillzeit kontraindiziert. Informieren Sie von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, einer Nierentransplantation mit einer sich bitte dazu in der Zusammenfassung der oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Kreatinin-Clearance > 50 mL/min stabil auf Merkmale (Fachinformation) des Levonorgestrel), Glipizid, Tolbutamid oder eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, betreffenden Statins (siehe Abschnitt 4.3). Midazolam. Cimetidin hatte bei war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt- Schwangerschaft keinen Einfluss auf dessen Ezetimib 3,4fach vergrößert (Bereich von Ezetad darf bei schwangeren Frauen nur Bioverfügbarkeit. 2,3- bis 7,9fach) verglichen mit einer angewendet werden, wenn es unbedingt gesunden Kontrollpopulation einer anderen erforderlich ist. Es liegen keine klinischen Antazida Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In Daten zur Anwendung von Ezetad während Die gleichzeitige Anwendung von Antazida einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zur verminderte die Resorptionsrate von einer Nierentransplantation mit schwerer Monotherapie mit Ezetimib lassen keine Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Einschränkung der Nierenfunktion, der direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der Ciclosporin und zahlreiche andere auf Schwangerschaft, embryonale/fetale verminderten Resorptionsrate wird keine Arzneimittel erhielt, eine 12fach größere Entwicklung, Geburt oder postnatale klinische Bedeutung beigemessen. Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Entwicklung erkennen (siehe Abschnitt Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen 5.3). Colestyramin unter Ezetimib allein. In einer Die gleichzeitige Anwendung von zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 Stillzeit Colestyramin verkleinerte die mittlere gesunden Probanden führte die tägliche Ezetad darf während der Stillzeit nicht Fläche unter der Kurve (AUC) von Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 angewendet werden. Studien an Ratten Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg haben gezeigt, dass Ezetimib in die glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, Die gesteigerte Senkung des LDL- 15%igen Vergrößerung der AUC von ob Ezetimib in die menschliche Cholesterins durch Hinzufügen von Ezetad Ciclosporin (Bereich von 10%iger Muttermilch übergeht. zu Colestyramin könnte durch diese Verkleinerung bis 51%iger Vergrößerung) Interaktion vermindert werden (siehe verglichen mit einer Einzeldosis von 100 Fertilität Abschnitt 4.2). mg Ciclosporin allein. Eine kontrollierte Es liegen keine Daten aus klinischen Studie zum Effekt von gleichzeitig Studien zu den Auswirkungen von Fibrate verabreichtem Ezetimib auf die Ezetimib auf die menschliche Fertilität vor. Bei Patienten unter Fenofibrat und Ezetad Ciclosporin-Exposition bei Patienten nach Ezetimib hatte keine Auswirkungen auf die sollte der Arzt über das mögliche Risiko einer Nierentransplantation steht nicht zur Fertilität von männlichen oder weiblichen einer Cholelithiasis und einer Verfügung. Eine Therapie mit Ezetad ist Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Gallenblasenerkrankung informiert sein bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei 4.7 Auswirkungen auf die Wenn bei einem Patienten unter Ezetad und Patienten, die Ezetad und Ciclosporin Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Fenofibrat ein Verdacht auf eine erhalten, sollten die Ciclosporin- zum Bedienen von Maschinen Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen Konzentrationen überwacht werden (siehe Es wurden keine Studien zu den der Gallenblase angezeigt und diese Abschnitt 4.4). Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit Therapie sollte abgesetzt werden (siehe und die Fähigkeit zum Bedienen von Abschnitt 4.8). Antikoagulanzien Maschinen durchgeführt. Jedoch sollte man Die gleichzeitige Anwendung von In einer Studie an 12 gesunden bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die erwachsenen Männern hatte die Maschinen beachten, dass über Schwindel Konzentration von Gesamt-Ezetimib mäßig gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 berichtet wurde. (auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache). Die mg einmal täglich) keine signifikante Anwendung von Ezetad mit anderen Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von 4.8 Nebenwirkungen Fibraten wurde nicht untersucht. Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Tabellarische Übersicht der Fibrate können die Nach Markteinführung wurde jedoch über Nebenwirkungen (Klinische Studien und Cholesterinausscheidung über die Galle Erhöhungen der „International Normalized Erfahrungen nach Markteinführung) erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In Ratio“ (INR) bei Patienten unter Therapie 3 Fachinformation

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Mk1riN Ezetad® 10 mg Tabletten In klinischen Studien bis zu 112 Wochen einem Statin berichtet wurden, sind in Dauer wurden 2 396 Patienten mit 10 mg Folgende Nebenwirkungen wurden bei Tabelle 1 angegeben. Diese Ezetimib allein, 11 308 Patienten Patienten unter Ezetimib allein (n = 2 396) Nebenwirkungen sind nach zusammen mit einem Statin oder 185 häufiger als unter Placebo (n = 1 159) oder Systemorganklasse (SOK) und Häufigkeit Patienten zusammen mit Fenofibrat bei Patienten unter Ezetimib zusammen mit aufgeführt. behandelt. Nebenwirkungen waren einem Statin (n = 11 308) häufiger als unter normalerweise leicht ausgeprägt und von einem Statin allein (n = 9 361) beobachtet. Die Häufigkeiten werden wie folgt vorübergehender Natur. Die Nebenwirkungen, welche nach definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen war Markteinführung berichtet wurden, 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < jener unter Placebo ähnlich; ebenso war die beziehen sich auf die Anwendung von 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr Abbruchrate aufgrund von Ezetimib allein oder zusammen mit einem selten (< 1/10 000 und nicht bekannt Nebenwirkungen unter Ezetimib jener unter Statin. Nebenwirkungen, die in klinischen (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Placebo vergleichbar. Studien unter Ezetimib (als Monotherapie Daten nicht abschätzbar). oder zusammen mit einem Statin) Ezetimib allein oder zusammen mit einem beobachtet oder nach Markteinführung Statin: unter Ezetimib allein oder zusammen mit Tabelle 1 Nebenwirkungen Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Nicht bekannt Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt Überempfindlichkeit einschließlich Ausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie und Angioödem Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Verminderter Appetit Psychiatrische Erkrankungen Nicht bekannt Depression Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen Gelegentlich Parästhesie Nicht bekannt Schwindel Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hitzewallung, Hypertonie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Husten Nicht bekannt Dyspnoe Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Abdominalschmerzen, Diarrhö, Flatulenz Gelegentlich Dyspepsie, gastroösophageale Refluxerkrankung, Übelkeit, Mundtrockenheit, Gastritis Nicht bekannt Pankreatitis, Obstipation Leber- und Gallenerkrankungen Nicht bekannt Hepatitis, Cholelithiasis, Cholezystitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Pruritus, Ausschlag, Urtikaria Nicht bekannt Erythema multiforme Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Myalgie Gelegentlich Arthralgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen, Rückenschmerzen, muskuläre Schwäche, Schmerzen in den Extremitäten 4 Fachinformation

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Mk1riN Ezetad® 10 mg Tabletten Nicht bekannt Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung (Fatigue) Gelegentlich Schmerzen im Brustkorb, Schmerzen, Asthenie, peripheres Ödem Untersuchungen Häufig ALT und/oder AST erhöht Gelegentlich Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberfunktionstest anomal Ezetimib zusammen mit Fenofibrat In einer weiteren Studie mit Inzidenz einer Rhabdomyolyse betrug 0,1 heranwachsenden Patienten (10 bis 17 % in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Jahre) mit heterozygoter familiärer 0,2 % in der Simvastatin-Monotherapie- Bauchschmerzen (häufig). Hypercholesterinämie (n = 248) wurden Gruppe. Rhabdomyolyse war definiert als Erhöhungen von ALT und/oder AST Muskelschwäche oder Muskelschmerzen In einer multizentrischen, doppelblinden, (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung placebokontrollierten klinischen Studie in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 10- wurden Patienten mit gemischter Patienten unter Ezetimib/Simvastatin Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Hyperlipidämie untersucht; 625 Patienten beobachtet, im Vergleich zu 2 % (2 Nachweis einer Nierenschädigung oder wurden bis zu 12 Wochen und 576 Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen des Patienten bis zu einem Jahr behandelt. In für CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen Serumkreatinins (CK) um das ≥ 5 - < 10- dieser Studie beendeten 172 Patienten unter des oberen Normwertes) lagen diese Werte Fache des oberen Normwertes [ULN] mit Ezetimib und Fenofibrat eine Studiendauer bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es Nachweis einer Nierenschädigung oder mit von 12 Wochen, und 230 Patienten unter wurden keine Fälle von Myopathie einem Serumkreatinin (CK) von ≥ 10 000 Ezetimib und Fenofibrat (darunter 109 berichtet. IU/l ohne Nachweis einer Patienten, die in den ersten 12 Wochen nur Nierenschädigung. Die Inzidenz einer Ezetimib erhalten hatten) beendeten eine Diese Studien waren nicht zum Vergleich konsekutiven Erhöhung der Studiendauer von 1 Jahr. Die Studie war seltener Nebenwirkungen geeignet. Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen nicht angelegt, um selten auftretende des oberen Normwertes [ULN]) betrug 2,5 Ereignisse in den Behandlungsgruppen zu Patienten mit koronarer Herzkrankheit und % in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und vergleichen. Die Inzidenzen (95 % KI) für akutem Koronarsyndrom in der 2,3 % in der Simvastatin-Monotherapie- klinisch bedeutende Erhöhungen der Vorgeschichte Gruppe (siehe Abschnitt 4.4). Serum-Transaminasen (≥ dem Dreifachen Nebenwirkungen in Verbindung mit der des oberen Normwertes in Folge) betrugen In der IMPROVE-IT-Studie (siehe Gallenblase wurden bei 3,1 % der Patienten nach Adjustierung hinsichtlich der Abschnitt 5.1), in der 18 144 Patienten unter Ezetimib/Simvastatin im Vergleich zu Exposition 4,5 % (1,9; 8,8) unter entweder mit Ezetimib/Simvastatin 10 3,5 % der Patienten unter Simvastatin Monotherapie mit Fenofibrat und 2,7 % mg/40 mg (n = 9 067; 6 % der Patienten berichtet. Die Inzidenz stationärer (1,2; 5,4) unter Ezetimib zusammen mit wurden auf Ezetimib/Simvastatin 10 mg/80 Einweisungen aufgrund einer Fenofibrat. Die entsprechenden Inzidenzen mg hochtitriert) oder Simvastatin 40 mg (n Cholezystektomie betrug 1,5 % bei beiden für eine Cholezystektomie betrugen 0,6 % = 9 077; 27 % der Patienten wurden auf Behandlungsgruppen. Krebserkrankungen (0,0; 3,1) unter Monotherapie mit Simvastatin 80 mg hochtitriert) behandelt (definiert als jegliche neu diagnostizierte Fenofibrat und 1,7 % (0,6; 4,0) unter wurden, zeigten sich innerhalb der maligne Erkrankung) wurden im Verlauf Ezetimib zusammen mit Fenofibrat (siehe medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren der Studie bei 9,4 % beziehungsweise 9,5 Abschnitte 4.4 und 4.5). ähnliche Sicherheitsprofile bei beiden % der Patienten diagnostiziert. Behandlungsgruppen. Die Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre) Behandlungsabbruchrate aufgrund von Patienten mit chronischer Nebenwirkungen betrug 10,6 % bei Nierenerkrankung In einer Studie mit Kindern (6 bis 10 Jahre) Patienten unter Ezetimib/Simvastatin und mit heterozygoter familiärer oder nicht- 10,1 % bei Patienten unter Simvastatin. Die In der SHARP-Studie („Study of Heart and familiärer Hypercholesterinämie (n = 138) Inzidenz einer Myopathie betrug 0,2 % in Renal Protection“) (siehe Abschnitt 5.1), in wurden Erhöhungen von ALT und/oder der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und 0,1 der mehr als 9 000 Patienten einmal täglich AST (≥ dem Dreifachen des oberen % in der Simvastatin-Monotherapie- mit Ezetimib 10 mg in einer Normwertes in Folge) bei 1,1 % (1 Patient) Gruppe. Myopathie war definiert als Fixkombination mit 20 mg Simvastatin (n = der Patienten unter Ezetimib im Vergleich Muskelschwäche oder Muskelschmerzen 4 650) oder Placebo (n = 4 620) behandelt zu 0 % der Patienten in der Placebo-Gruppe ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung wurden, ergaben sich bei einer mittleren beobachtet. Es traten keine CPK- des Serumkreatinins (CK) um das ≥ 10- Verlaufsbeobachtung von 4,9 Jahren Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Fache des oberen Normwertes [ULN] oder vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen Normwertes) auf. Es wurden keine Fälle zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen des beiden Patientengruppen. In dieser Studie von Myopathie berichtet. Serumkreatinins (CK) um das ≥ 5 - < 10- wurden lediglich schwerwiegende Fache des oberen Normwertes [ULN]. Die Nebenwirkungen und 5 Fachinformation

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Mk1riN Ezetad® 10 mg Tabletten Behandlungsabbrüche als Folge jeglicher Die Meldung des Verdachts auf zu einer komplementären Nebenwirkungen erfasst. Die Abbruchraten Nebenwirkungen nach der Zulassung ist Cholesterinsenkung. In einer zweiwöchigen aufgrund von Nebenwirkungen waren von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine klinischen Studie an 18 Patienten mit vergleichbar (10,4 % der Patienten unter kontinuierliche Überwachung des Nutzen- Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Ezetimib in Kombination mit Simvastatin Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Vergleich zu Placebo die intestinale und 9,8 % der Patienten unter Placebo). Die Angehörige von Gesundheitsberufen sind Cholesterinresorption um ca. 54 %. Inzidenz für Myopathie/Rhabdomyolyse aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer betrug bei den mit Ezetimib in Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Pharmakodynamische Wirkungen Kombination mit Simvastatin behandelten Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Eine Reihe von präklinischen Studien Patienten 0,2 % und 0,1 % in der Placebo- Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- wurde durchgeführt, um die Selektivität Gruppe. Eine konsekutive Erhöhung der Allee 3, D-53175 Bonn, Website: von Ezetimib für die Hemmung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen www.bfarm.de anzuzeigen. Cholesterinresorption zu bestimmen. des oberen Normwertes [ULN]) wurde bei Ezetimib hemmte die Resorption von 0,7 % der Patienten unter Ezetimib in 4.9 Überdosierung radioaktiv markiertem [14C]Cholesterin Kombination mit Simvastatin und bei 0,6 In klinischen Studien wurde die Einnahme ohne Wirkung auf die Resorption von % der Patienten in der Placebo-Gruppe von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, festgestellt (siehe Abschnitt 4.4). Im Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Progesteron, Ethinylestradiol oder der Rahmen dieser Studie wurde keine Einnahme von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 fettlöslichen Vitamine A und D. statistisch signifikante Erhöhung der Patienten mit primärer Epidemiologische Studien ergaben einen Inzidenz von vorab definierten Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage lang direkten Zusammenhang zwischen der Nebenwirkungen festgestellt, einschließlich im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren kardiovaskulären Morbidität und Mortalität Krebserkrankungen (9,4 % unter Ezetimib wurden nach oral gegebenen Einzeldosen und den Gesamtcholesterin- und LDL- in Kombination mit Simvastatin, 9,5 % von 5 000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Cholesterinwerten und einen inversen unter Placebo), Hepatitis, Cholezystektomie Mäusen sowie von 3 000 mg Ezetimib/kg Zusammenhang mit dem HDL- oder Komplikationen mit Gallensteinen an Hunden keine toxischen Effekte Cholesterinwert. oder Pankreatitis. beobachtet. Einige Fälle von Überdosierung mit Die Gabe von Ezetimib in Kombination mit Laborwerte Ezetimib wurden berichtet; meistens traten einem Statin reduziert wirksam das Risiko keine Nebenwirkungen auf. Die berichteten kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten In kontrollierten klinischen Monotherapie- Nebenwirkungen waren nicht mit koronarer Herzkrankheit und akutem Studien war die Inzidenz klinisch schwerwiegend. Im Fall einer Koronarsyndrom in der Vorgeschichte. bedeutender Erhöhungen der Serum- Überdosierung sollten symptomatische und Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem unterstützende Maßnahmen ergriffen Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Dreifachen des oberen Normwertes in werden. In kontrollierten klinischen Studien führte Folge) unter Ezetimib (0,5 %) und Placebo Ezetimib, entweder in Monotherapie oder (0,3 %) ähnlich. In 5. PHARMAKOLOGISCHE zusammen mit einem Statin gegeben, zu Koadministrationsstudien betrug diese EIGENSCHAFTEN einer signifikanten Reduktion erhöhter Inzidenz 1,3 % bei Patienten, die Ezetimib 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Werte von Gesamtcholesterin, LDL- zusammen mit einem Statin erhielten, und Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Cholesterin, Apolipoprotein B und 0,4 % bei Patienten, die nur mit einem Mittel, die den Lipidstoffwechsel Triglyzeriden und es erhöhte HDL- Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen beeinflussen, ATC-Code: C10AX09 Cholesterin bei Patienten mit waren im Allgemeinen asymptomatisch, Hypercholesterinämie. standen nicht im Zusammenhang mit einer Wirkmechanismus Cholestase und kehrten nach Absetzen der Ezetad gehört einer neuartigen Klasse von Primäre Hypercholesterinämie Therapie oder im Laufe der Behandlung auf lipidsenkenden Stoffen an, die selektiv die In einer doppelblinden, den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt intestinale Resorption von Cholesterin und placebokontrollierten achtwöchigen Studie 4.4). verwandten Phytosterinen hemmen. Ezetad wurden 769 Patienten mit ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Hypercholesterinämie untersucht. Diese In klinischen Studien wurde über CPK- Wirkungsweise unterscheidet sich von der Patienten wurden bereits mit einem Statin Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen anderer Klassen von cholesterinsenkenden behandelt, ohne das Ziel des National Normwertes) bei 4 von 1 674 Patienten (0,2 Stoffen (z. B. Statine, Anionenaustauscher Cholesterol Education Program (NCEP) %) unter Ezetimib allein im Vergleich zu 1 [Harze], Fibrinsäurederivate und hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu von 786 Patienten (0,1 %) unter Placebo Phytosterine). Auf molekularer Ebene greift erreichen (2,6 –4,1 mmol/l [100-160 mg/dl] sowie bei 1 von 917 Patienten (0,1 %) unter Ezetimib am Steroltransporter an, dem je nach Ausgangssituation). Sie wurden Ezetimib mit einem Statin im Vergleich zu Niemann-Pick-C1-Like-1(NPC1L1)- randomisiert und erhielten entweder 10 mg 4 von 929 Patienten (0,4 %) unter einem Protein, der für die intestinale Aufnahme Ezetimib oder Placebo zusätzlich zu ihrer Statin allein berichtet. Ezetimib wurde von Cholesterin und Phytosterinen laufenden Statin-Therapie. nicht mit einem gegenüber dem jeweiligen verantwortlich ist. Kontrollarm (Placebo oder Statin allein) Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Von den Patienten, deren Ausgangswert für erhöhten Auftreten einer Myopathie oder Dünndarms an und hemmt die LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Rhabdomyolyse assoziiert (siehe Abschnitt Cholesterinresorption, was zu einem Zielwert unter Statin-Therapie nicht 4.4). verminderten Transport von Cholesterin erreicht hatte (etwa 82 %), erreichten bei aus dem Darm in die Leber führt. Statine Studienende unter Ezetimib signifikant Meldung des Verdachts auf reduzieren die Cholesterinsynthese in der mehr Patienten den LDL-Cholesterin- Nebenwirkungen Leber, und gemeinsam führen diese Zielwert (72 %) im Vergleich zu den unterschiedlichen Wirkungsmechanismen Patienten unter Placebo (19 %). Die 6 Fachinformation

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Mk1riN Ezetad® 10 mg Tabletten Unterschiede in den entsprechenden Triglyzeriden signifikant stärker als 80 mg zusammen mit 40 mg Simvastatin (62 %) Senkungen des LDL-Cholesterins waren Simvastatin allein. Die prozentuale das gemeinsame Behandlungsziel des signifikant (25 % für Ezetimib vs 4 % für Erhöhung des HDL-Cholesterins war in NCEP („National Cholesterol Education Placebo). Außerdem senkte Ezetimib beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Die Program“) und der AAP („American zusätzlich zu einer laufenden Statin- Nebenwirkungen, die unter der Academy of Pediatrics“) (< 2,8 mmol/l Therapie im Vergleich zu Placebo Kombination von 10 mg Ezetimib mit 80 [110 mg/dl]) für LDL-Cholesterin als jene signifikant die Werte von mg Simvastatin berichtet wurden, Patienten unter 40 mg Simvastatin (25 %) Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, entsprachen dem bekannten erreichten. Nach 53 Wochen, am Ende der Triglyzeriden und erhöhte die HDL- Sicherheitsprofil. offenen Studienverlängerung, blieben die Cholesterinwerte. Ezetimib zusätzlich zu Wirkungen auf die Lipidwerte konstant. einer Statin-Therapie senkte im Vergleich Kinder und Jugendliche zum Ausgangswert den Medianwert vom In einer multizentrischen, doppelblinden, Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib C-reaktiven Protein um 10 %, Placebo um kontrollierten Studie erhielten 138 mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro 0 %. Patienten (59 Jungen und 79 Mädchen) Tag wurden bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 10 Jahren im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht In zwei doppelblinden, randomisierten, (Durchschnittsalter 8,3 Jahre) mit untersucht. Sicherheit und Wirksamkeit von placebokontrollierten 12-wöchigen Studien heterozygoter familiärer oder nicht- Ezetimib in Kombination mit Simvastatin wurden 1719 Patienten mit primärer familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) wurden bei Kindern unter 10 Jahren nicht Hypercholesterinämie untersucht. 10 mg und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten untersucht. Ezetimib senkten signifikant die Werte von zwischen 3,74 und 9,92 mmol/l über einen Gesamtcholesterin (13 %), LDL- Zeitraum von 12 Wochen randomisiert Die Langzeitwirkung der Therapie mit Cholesterin (19 %), Apolipoprotein B (14 entweder Ezetimib 10 mg oder Placebo. Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf %), Triglyzeriden (8 %) und erhöhten den die Reduktion von Morbidität und HDL-Cholesterinwert (3 %) im Vergleich Nach 12 Wochen führte Ezetimib im Mortalität im Erwachsenenalter wurde zu Placebo. Außerdem hatte Ezetimib Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten nicht untersucht. keinen Einfluss auf die Erniedrigung von Gesamtcholesterin (-21 Plasmakonzentrationen der fettlöslichen % vs 0 %), LDL-Cholesterin (-28 % vs -1 Prävention kardiovaskulärer Ereignisse Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf %), Apo-B (-22 % vs -1 %) und non-HDL- Im Rahmen der IMPROVE-IT-Studie die Prothrombinzeit, und wie andere Cholesterin (-26 % vs 0 %). Die Ergebnisse (IMProved Reduction of Outcomes: lipidsenkende Arzneimittel beeinträchtigte der beiden Behandlungsgruppen waren in Vytorin Efficacy International Trial), einer es nicht die Produktion von Bezug auf Triglyzeride und HDL- multizentrischen, randomisierten, Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde. Cholesterin ähnlich (-6 % vs +8 % bzw. +2 doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie % vs +1 %). wurden 18 144 Patienten untersucht, die In einer multizentrischen, doppelblinden, In einer multizentrischen, doppelblinden, innerhalb von 10 Tagen nach stationärer kontrollierten klinischen Studie kontrollierten Studie wurden 142 Jungen Einweisung aufgrund eines akuten (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit (Tanner-Stadium II und darüber) und 106 Koronarsyndroms (entweder akuter heterozygoter familiärer Mädchen nach der Menarche im Alter von Myokardinfarkt [MI] oder instabile Angina Hypercholesterinämie 2 Jahre lang 10 bis 17 Jahren (mittleres Alter 14,2 Jahre) pectoris [UA]) in die Studie eingeschlossen randomisiert entweder 10 mg Ezetimib in mit heterozygoter familiärer wurden. Bei Vorstellung mit akutem Kombination mit 80 mg Simvastatin (n = Hypercholesterinämie (HeFH) und LDL- Koronarsyndrom hatten die Patienten, die 357) oder 80 mg Simvastatin (n = 363). Cholesterin-Ausgangswerten von 4,1 bis nicht mit einer lipidsenkenden Therapie Das primäre Ziel der Studie war, die 10,4 mmol/l untersucht. Sie erhielten vorbehandelt waren LDL-Cholesterinwerte Wirkung der Ezetimib/Simvastatin- randomisiert 6 Wochen entweder Ezetimib von ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol) und Kombinationstherapie im Vergleich zur 10 mg mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) Patienten, die bereits mit einer Simvastatin-Monotherapie auf die Dicke oder Simvastatin allein (10, 20 oder 40 lipidsenkenden Therapie vorbehandelt der Intima media (intima-media thickness mg), danach 27 Wochen Ezetimib waren ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol). Alle [IMT]) der A. carotis zu untersuchen. Die zusammen mit 40 mg Simvastatin oder 40 Patienten erhielten randomisiert 1:1 Bedeutung dieses Surrogatmarkers für die mg Simvastatin allein sowie im Anschluss entweder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität in einer offenen Studienverlängerung 20 mg (n = 9 067) oder Simvastatin 40 mg (n ist noch unklar. Wochen Ezetimib mit Simvastatin (10 mg, = 9 077) und wurden im Median über 6,0 Der primäre Endpunkt, die Änderung der 20 mg oder 40 mg). Jahre nachbeobachtet. mittleren IMT aller sechs Karotissegmente, unterschied sich in den Ultraschall-B- Nach 6 Wochen führte die gemeinsame Die Patienten waren im Mittel 63,6 Jahre Messungen nicht signifikant (p = 0,29) Gabe von Ezetimib und Simvastatin (alle alt, 76 % waren Männer, 84 % waren zwischen beiden Behandlungsgruppen. 10 Dosen) zu signifikant niedrigeren Werten kaukasischer Herkunft und 27 % waren mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg von Gesamtcholesterin (38 % vs 26 %), Diabetiker. Der durchschnittliche LDL- Simvastatin begrenzte während der 2- LDL-Cholesterin (49 % vs 34 %), Apo-B Cholesterinwert zum Zeitpunkt des jährigen Studiendauer die IMT-Verdickung (39 % vs 27 %) und non-HDL-Cholesterin Studieneinschlussereignisses lag bei den auf 0,0111 mm, Simvastatin 80 mg allein (47 % vs 33 %) als Simvastatin (alle Patienten unter lipidsenkender Vortherapie auf 0,0058 mm (mittlerer Ausgangswert der Dosen) allein. Die Ergebnisse der (n = 6 390) bei 80 mg/dl (2,1 mmol/l) und IMT der A. carotis entsprach 0,68 mm bzw. Triglyzeridwerte (-17 % vs -12 %) und bei den Patienten ohne lipidsenkende 0,69 mm). HDL-Cholesterin (+7 % vs +6 %) waren in Vortherapie (n = 11 594) bei 101 mg/dl beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Nach (2,6 mmol/l). Vor der stationären 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg 33 Wochen stimmten die Ergebnisse mit Aufnahme aufgrund von akutem Simvastatin senkte die Werte von LDL- den Werten nach 6 Wochen überein, wobei Koronarsyndrom Cholesterin, Gesamtcholesterin, Apo-B und signifikant mehr Patienten unter Ezetimib (Studieneinschlussereignis) erhielten 34 % 7 Fachinformation Ezetad® 10 mg Tabletten der Patienten eine Vortherapie mit einem des primären kombinierten Endpunkts aus Insgesamt ergab sich ein Nutzen bei Statin. Zum Untersuchungszeitpunkt nach kardiovaskulärem Tod, schweren (major) Betrachtung sämtlicher Schlaganfälle, einem Jahr lag der durchschnittliche LDL- koronaren Ereignissen (MCE) sowie nicht- jedoch wurde ein geringer, nicht- Cholesterinwert unter fortlaufender tödlichem Schlaganfall im Vergleich zu signifikanter Anstieg hämorrhagischer Behandlung bei den Patienten in der einer Behandlung mit Simvastatin allein Schlaganfälle in der Ezetimib/Simvastatin- Ezetimib/Simvastatin-Gruppe bei 53,2 einen zusätzlichen Nutzen aufweist Gruppe im Vergleich zur Simvastatin- mg/dl (1,4 mmol/l) und in der Simvastatin- (relative Risikoreduktion um 6,4 %, p = Monotherapie-Gruppe beobachtet (siehe Monotherapie-Gruppe bei 69,9 mg/dl (1,8 0,016). Der primäre Endpunkt trat bei 2 572 Tabelle 2). Das Risiko für hämorrhagischen mmol/l). Bei den Patienten unter von 9 067 Patienten (Kaplan-Meier [KM] Schlaganfall bei gemeinsamer Anwendung fortlaufender Studienmedikation wurden Ereignisrate nach 7 Jahren von 32,72 %) in von Ezetimib mit einem stärker wirksamen grundsätzlich die Lipidwerte erhoben. der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei Statin wurde im Rahmen von langfristigen Der primäre Endpunkt war eine 2 742 von 9 077 Patienten (Kaplan-Meier Endpunktstudien nicht untersucht. Kombination der Ereignisse [KM] Ereignisrate nach 7 Jahren von 34,67 kardiovaskulärer Tod, schwere (major) %) in der Simvastatin-Monotherapie- Die Wirkung der Behandlung mit koronare Ereignisse (MCE; definiert als Gruppe auf (siehe Abbildung 1 und Tabelle Ezetimib/Simvastatin entsprach in vielen nicht-tödlicher Myokardinfarkt, 2). Bei gemeinsamer Gabe von Ezetimib Subgruppen im Allgemeinen den nachgewiesene instabile Angina pectoris und anderen Statinen, mit nachgewiesener Gesamtergebnissen, einschließlich mit erforderlicher stationärer Einweisung Risikoreduktion von kardiovaskulären Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, oder jegliche, mindestens 30 Tage nach Ereignissen, ist ein ähnlicher Nutzen zu Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, Randomisierung erfolgte koronare erwarten. Die Gesamtsterblichkeit war in Ausgangslipidwerte, vorhergehende Revaskularisierung) und nicht-tödlicher dieser Hochrisikogruppe unverändert (siehe Statintherapie, vorangegangener Schlaganfall. Die Studie zeigte, dass eine Tabelle 2). Schlaganfall und Bluthochdruck. Behandlung mit Ezetimib/Simvastatin hinsichtlich der Reduktion von Ereignissen Abbildung 1: Effekt von Ezetimib/Simvastatin auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, schweren (major) koronaren Ereignissen (MCE) sowie nicht-tödlichem Schlaganfall '10 Hazard Ratio 0,936 (95 o KL 0.887-0.988); p = 0.016 Ezetinib/Siinvastatrn Sinivastatin 0 I F - 0 1 2 3 4 5 Zeit seit Randomisienrng (Jahre) Riikopatienten Ezetinub Simv2statm 07 7371 6801 6375 5639 4264 3301 1900 Stnivastatin 9077 7455 6799 6327 5729 4206 3264 1657 Tabelle 2 Schwere (major) kardiovaskuläre Ereignisse nach Behandlungsgruppe bei allen randomisierten Patienten der IMPROVE-IT-Studie Ergebnisse Ezetimib/Simvastatin 10/40 Simvastatin 40 Hazard Ratio p-Wert mga mgb (95% KI) (n=9 067) (n=9 077) 8 Fachinformation

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Mk1riN Ezetad® 10 mg Tabletten n K-M % c n K-M % c Primärer kombinierter Wirksamkeitsendpunkt (Kardiovaskulärer Tod, 2 572 32,72% 2 742 34,67% 0,936 (0,887, 0,988) 0,016 schwere (major) koronare Ereignisse (MCE) und nicht-tödlicher Schlaganfall) Sekundäre kombinierte Wirksamkeitsendpunkte Tod durch KHK, nicht- 1 322 17,52% 1 448 18,88% 0,912 (0,847, 0,983) 0,016 tödlicher Myokardinfarkt, dringliche koronare Revaskularisierung nach 30 Tagen Schwere (major) 3 089 38,65% 3 246 40,25% 0,948 (0,903, 0,996) 0,035 koronare Ereignisse (MCE), und nicht- tödlicher Schlaganfall, Tod (jegliche Ursache) (Kardiovaskulärer Tod, 2 716 34,49% 2 869 36,20% 0,945 (0,897, 0,996) 0,035 nicht-tödlicher Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung, jegliche Revaskularisierung, nicht-tödlicher Schlaganfall Komponenten des primären kombinierten Wirksamkeitsendpunkts sowie ausgewählte Wirksamkeitsendpunkte (erstmaliges Auftreten eines jeweiligen Ereignisses zu jeglichem Zeitpunkt) Kardiovaskulärer Tod 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887; 1,127) 0,997 schwere (major) koronare Ereignisse (MCE) Nicht-tödlicher 945 12,77% 1 083 14,41% 0,871 (0,798, 0,950) 0,002 Myokardinfarkt Instabile Angina pectoris 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846, 1,326) 0,618 mit erforderlicher stationärer Einweisung Koronare 1 690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886, 1,012) 0,107 Revaskularisierung nach 30 Tagen Nicht-tödlicher 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678, 0,949) 0,010 Schlaganfall Myokardinfarkt (tödlich 977 13,13% 1 118 14,82% 0,872 (0,800, 0,950) 0,002 und nicht-tödlich) Schlaganfall (tödlich und 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734, 1,001) 0,052 nicht-tödlich) Nicht-hämorrhagischer 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670, 0,939) 0,007 Schlaganfalld Hämorrhagischer 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930, 2,040) 0,110 Schlaganfall Tod jeglicher Ursache 1 215 15,36% 1 231 15,28% 0,989 (0,914, 1,070) 0,782 a 6 % wurden auf Ezetimib/Simvastatin 10 mg/80 mg hochtitriert b 27 % wurden auf Simvastatin 80 mg hochtitriert c Kaplan-Meier Schätzung nach 7 Jahren d beinhaltet ischämischen Schlaganfall und nicht näher spezifizierten Schlaganfall Prävention schwerer (major) vaskulärer mit chronischer Nierenerkrankung, wobei medianen Zeitraum von 4,9 Jahren Ereignisse bei chronischer ein Drittel der Patienten bereits zu beobachtet. Die Patienten waren im Mittel Nierenerkrankung Studienbeginn dialysepflichtig war. 62 Jahre alt, 63 % waren Männer, 72 % Die SHARP-Studie (Study of Heart and Insgesamt wurden 4 650 Patienten der waren kaukasischer Abstammung, 23 % Renal Protection) war eine multinationale, Fixkombination Ezetimib 10 mg mit 20 mg waren Diabetiker. Die nicht- randomisierte, placebokontrollierte, Simvastatin und 4 620 Patienten der dialysepflichtigen Patienten hatten eine doppelblinde Studie mit 9 438 Patienten Placebo-Gruppe zugewiesen und über einen mittlere geschätzte glomeruläre 9 Fachinformation

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Mk1riN Ezetad® 10 mg Tabletten Filtrationsrate (eGFR) von 26,5 Patienten, die anfänglich in die 639 Patienten in der Ezetimib/Simvastatin- ml/min/1,73 m2. Es gab keine Ezetimib/Simvastatin (n = 4 193) oder Gruppe). Einschlusskriterien hinsichtlich der Placebo (n = 4 191) Studiengruppe Allerdings ermöglichte das Studiendesign Lipidparameter. Zu Studienbeginn betrug randomisiert wurden. Die keine Aussage zum Beitrag des die mittlere LDL-Cholesterin- Sekundäranalysen schlossen sowohl die Einzelbestandteils Ezetimib zur Konzentration 108 mg/dl. Einschließlich Untersuchung des kombinierten Wirksamkeit im Sinne einer signifikanten der Patienten, die keine Studienmedikation Endpunktes (MVE) als auch die darin Risikoreduktion von schweren (major) mehr einnahmen, betrug nach einem Jahr enthaltenen einzelnen Endpunkte über die vaskulären Ereignissen bei Patienten mit Behandlungsdauer die Reduktion des LDL- gesamte auf Ezetimib/Simvastatin (n = chronischer Nierenerkrankung. Cholesterinspiegels relativ zu Placebo 26 % 4 650) oder Placebo (n = 4 620) bei alleiniger Gabe von 20 mg Simvastatin randomisierte Studienpopulation (zu Die einzelnen Komponenten des MVE- und 38 % unter Ezetimib 10 mg in Studienbeginn oder zum Zeitpunkt nach 1 Kombinationsereignisses bei allen Kombination mit 20 mg Simvastatin. Jahr) ein. randomisierten Patienten sind in Tabelle 3 dargestellt. Ezetimib in Kombination mit Der im Studienprotokoll der SHARP- Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass Simvastatin reduzierte signifikant das Studie festgelegte primäre Vergleich war Ezetimib in Kombination mit Simvastatin Risiko eines Schlaganfalls und jeglicher eine Intention-to-treat (ITT)-Analyse das Risiko von schweren (major) Revaskularisierung. Bezüglich nicht- „schwerer (major) vaskulärer Ereignisse“ vaskulären Ereignissen signifikant mit einer tödlichem Myokardinfarkt und Herztod („MVE“; definiert als nicht-tödlicher relativen Risikoreduktion von 16 % (p = besteht ein nicht signifikanter, numerischer Myokardinfarkt [MI] oder Herztod, 0,001) senkte (749 Patienten mit Vorteil von Ezetimib in Kombination mit Schlaganfall oder jegliche Behandlung zur Ereignissen in der Placebo-Gruppe versus Simvastatin gegenüber Placebo. Revaskularisierung) bei ausschließlich den Tabelle 3 Schwere (major) vaskuläre Ereignisse bei allen in SHARP a) randomisierten Patienten aufgeführt nach Behandlungsgruppe Ergebnisse Ezetimib 10 mg in Placebo Relatives Risiko p-Wert Kombination mit (95% KI) Simvastatin 20 mg (n=4 620) (n=4 650) Schwere (major) 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 vaskuläre Ereignisse (MVE) Nicht-tödlicher MI 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 Herztod 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 Jeglicher 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0.81 (0,66-0.99) 0,038 Schlaganfall Nicht- 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 hämorrhagischer Schlaganfall Hämorrhagischer 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 Schlaganfall Jegliche 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0.79 (0,68-0,93) 0,004 Revaskularisierung Schwere (major) 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 atherosklerotische Ereignisse (MAE)b) a) Intention-to-treat-Analyse aller Patienten, welche in der SHARP-Studie in die Behandlungsarme Ezetimib/Simvastatin oder Placebo randomisiert wurden (initial oder nach einem Jahr) b) MAE: definiertes Kombinationsereignis einschließlich nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI), koronar bedingter Tod, nicht hämorrhagischer Schlaganfall oder jegliche Revaskularisierung Die mit Ezetimib in Kombination mit Homozygote familiäre Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin erzielte absolute Senkung von Hypercholesterinämie (HoFH) Simvastatin (40 oder 80 mg) senkte die LDL-Cholesterin war bei den Patienten, die Werte von LDL-Cholesterin signifikant um zu Anfang der Studie niedrige LDL- In eine doppelblinde, randomisierte 15 % im Vergleich zu Dosiserhöhungen der Cholesterinspiegel (< 2,5 mmol/l) hatten zwölfwöchige Studie wurden 50 Patienten Monotherapie mit Simvastatin oder oder bei Dialysepatienten im Vergleich zu mit klinischer und/oder genotypischer Atorvastatin von 40 mg auf 80 mg. den übrigen Patienten geringer. Die Diagnose einer homozygoten familiären Risikoreduktion dieser beiden Hypercholesterinämie eingeschlossen, die Homozygote Sitosterinämie Patientengruppen war entsprechend Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg) mit (Phytosterinämie) vermindert. oder ohne begleitende LDL-Apherese In eine doppelblinde, placebokontrollierte erhielten. Ezetad zusammen mit achtwöchige Studie wurden 37 Patienten 10 Fachinformation

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Mk1riN Ezetad® 10 mg Tabletten mit homozygoter Sitosterinämie Patienten (38,2 %) in der Placebo-Gruppe Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimib auf („hazard ratio“ in der Ezetimib-Glukuronid zu 88-92 % an (n = 30) oder Placebo (n = 7). Einige Ezetimib/Simvastatin-Gruppe, 0,96; 95 % Plasmaproteine gebunden. Patienten erhielten bereits andere Therapien Konfidenzintervall, 0,83 bis 1,12; p = (z. B. Statine, Anionenaustauscher). 0,59). Die Aortenklappe wurde bei 267 Biotransformation Ezetimib senkte im Vergleich zum Patienten (28,3 %) in der Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und Ausgangswert signifikant die Werte der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 278 der Leber über Glukuronidkonjugation beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin Patienten (29,9 %) in der Placebo-Gruppe (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und um 21 % und Campesterin um 24 %. („hazard ratio“, 1,00; 95 % KI, 0,84 bis anschließend über die Galle ausgeschieden. Die Wirkungen der Sitosterinsenkung auf 1,18; p = 0,97) ersetzt. Ein ischämisches In allen untersuchten Spezies wurde ein Morbidität und Mortalität in dieser kardiovaskuläres Ereignis erlitten weniger minimaler oxidativer Metabolismus (eine Population sind nicht bekannt. Patienten in der Ezetimib/Simvastatin- Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib Gruppe (n = 148) als in der Placebo- und Ezetimib-Glukuronid sind die Aortenstenose Gruppe (n = 187) („hazard ratio“, 0,78; 95 hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen % KI, 0,63 bis 0,97; p = 0,02), Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20 % Die SEAS (Simvastatin and Ezetimibe for hauptsächlich aufgrund der kleineren und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90 % der the Treatment of Aortic Stenosis) Studie Anzahl an Patienten, die einen Gesamtkonzentration im Plasma war eine multizentrische, doppelblinde, Koronarbypass erhielten. ausmachen. Ezetimib und Ezetimib- placebokontrollierte Studie mit einer Glukuronid werden langsam aus dem medianen Dauer von 4,4 Jahren, an der Es kam in der Ezetimib/Simvastatin- Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen 1 873 Patienten mit asymptomatischer Gruppe häufiger zu Krebsfällen (105 vs 70, signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Aortenstenose (AS) - dokumentiert durch p = 0,01). Die klinische Bedeutung dieser Die Halbwertszeit von Ezetimib und Dopplermessungen ermittelte maximale Beobachtung ist unklar, da sich in der Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Fließgeschwindigkeit ("Peakflow") in der größeren SHARP-Studie die Gesamtzahl Stunden. Aorta im Bereich von 2,5 bis 4,0 m/s - der Krebsfälle nicht unterschied (438 in der teilnahmen. Es wurden nur Patienten Ezetimib/Simvastatin-Gruppe versus 439 in Elimination eingeschlossen, für die keine der Placebo-Gruppe). Darüber hinaus Nach oraler Gabe einer radioaktiv Statinbehandlung zur Reduktion des unterschied sich in der IMPROVE-IT- markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimib Risikos einer atherosklerotischen Studie die Gesamtzahl der neu an Probanden finden sich ca. 93 % der kardiovaskulären Erkrankung als diagnostizierten Krebserkrankungen nicht gesamten Radioaktivität im Plasma als notwendig erachtet wurde. Die Patienten signifikant zwischen den Gesamt-Ezetimib. Über einen wurden 1:1 randomisiert und erhielten Behandlungsgruppen (853 in der Beobachtungszeitraum von 10 Tagen entweder Placebo oder eine Kombination Ezetimib/Simvastatin-Gruppe im Vergleich wurden ca. 78 % der eingenommenen aus 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin zu 863 in der Simvastatin-Monotherapie- radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11 % täglich. Gruppe), so dass die Beobachtung aus der im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden SEAS-Studie weder durch die SHARP- war keine Radioaktivität mehr im Plasma Der primäre Endpunkt war eine Studie noch durch die IMPROVE-IT- nachweisbar. Kombination schwerer kardiovaskulärer Studie bestätigt werden konnte. Ereignisse (major cardiovascular events SPEZIELLE PATIENTENGRUPPEN [MCE]) und umfasste kardiovaskulären 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Tod, chirurgischen Ersatz einer Resorption Kinder und Jugendliche Aortenklappe (aortic valve replacement Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch Die Pharmakokinetik von Ezetimib ist bei [AVR]), Herzinsuffizienz (congestive heart resorbiert und weitgehend zu einem Kindern ab ≥ 6 Jahren ähnlich wie bei failure [CHF]) als Folge einer pharmakologisch aktiven Phenol- Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten fortschreitenden AS, nicht-tödlicher Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) für Kinder unter 6 Jahren liegen noch nicht Myokardinfarkt, Einsetzen eines aorto- konjugiert. Die mittlere vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung koronaren Bypasses (coronary artery Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird von Kindern und Jugendlichen umfassen bypass grafting [CABG]), perkutane nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid Patienten mit homozygoter familiärer koronare Intervention (percutaneous und nach 4-12 Stunden für Ezetimib Hypercholesterinämie, heterozygoter coronary intervention [PCI]), erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von familiärer Hypercholesterinämie oder Krankenhauseinweisung wegen instabiler Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da Sitosterinämie. Angina pectoris und nicht die Substanz in wässrigen Lösungen, hämorrhagischem Schlaganfall. Die welche zur Injektion geeignet sind, Ältere Patienten wichtigsten sekundären Endpunkte waren praktisch unlöslich ist. Die Plasmakonzentrationen von Gesamt- aus Untergruppen der Kategorien der Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Ereignisse des primären Endpunkts (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei zusammengesetzt. fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die auf die orale Bioverfügbarkeit von Senkung des LDL-Cholesterinwerts und Im Vergleich zu Placebo führte die Ezetimib, wenn es in der Form von das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren Kombination von 10 mg Ezetimib und 40 Ezetimib 10 mg Tabletten angewendet und jüngeren mit Ezetad behandelten mg Simvastatin nicht zu einer signifikanten wurde. Ezetad kann unabhängig von der Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Verringerung des Risikos für MCE. Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich. Der primäre Endpunkt trat bei 333 Verteilung Patienten (35,3 %) in der Eingeschränkte Leberfunktion Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 355 11 Fachinformation

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Mk1riN Ezetad® 10 mg Tabletten Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib den Menschen ist nicht bekannt. Ein bei Patienten mit leicht eingeschränkter lithogenes Risiko bei der therapeutischen 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5 oder 6) Anwendung von Ezetimib kann nicht Blisterpackung (OPA/Al/PVC//Al): 14, 28, war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ausgeschlossen werden. 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 Tabletten, in ca. 1,7-mal größer als jene für gesunde In Koadministrationsstudien mit Ezetimib einer Faltschachtel. Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit und Statinen wurden im Wesentlichen Blisterpackung (perforierte Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei toxische Effekte beobachtet, die für die Einzeldosisblisterpackung, Patienten mit mäßiger Einschränkung der Behandlung mit Statinen typisch sind. OPA/Al/PVC//Al): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7-9) war Manche toxischen Effekte waren stärker 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am ausgeprägt als bei Monotherapie mit 100 x 1 Tablette, in einer Faltschachtel. 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die Statinen. Dieses wird auf von gesunden Probanden. Für Patienten mit pharmakokinetische und Es werden möglicherweise nicht alle leicht eingeschränkter Leberfunktion ist pharmakodynamische Interaktionen bei Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Koadministrationsbehandlung Folgen einer erhöhten Exposition mit zurückgeführt. Derartige Interaktionen 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mäßiger traten in den klinischen Studien nicht auf. die Beseitigung oder mit schwerer Einschränkung der Myopathien traten bei Ratten nur bei Keine besonderen Anforderungen. Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) Exposition mit Dosen auf, die um ein nicht bekannt sind, wird Ezetad für diese Vielfaches über der humantherapeutischen 7. INHABER DER ZULASSUNG Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt Dosis lagen (ca. 20facher AUC-Level für TAD Pharma GmbH 4.4). Statine und 500- bis 2 000facher AUC- Heinz-Lohmann-Straße 5 Level für die aktiven Metaboliten). 27472 Cuxhaven Eingeschränkte Nierenfunktion In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro- Tel.: (04721) 606-0 Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib Assays zeigte Ezetimib allein oder Fax: (04721) 606-266 bei Patienten mit schwerer zusammen mit Statinen kein genotoxisches E-Mail: [email protected] Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Potenzial. Kanzerogenitätslangzeitstudien Kreatinin-Clearance ≤ 0,5 ml/s/1,73 m2 (≤ mit Ezetimib verliefen negativ. 8. ZULASSUNGSNUMMER 30 ml/min/1,73 m2)) war die mittlere AUC Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die 96786.00.00 für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der Fertilität von männlichen oder weiblichen bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und 9. DATUM DER ERTEILUNG DER 1,5-Fache vergrößert. Diesem Ergebnis Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste ZULASSUNG wird keine klinische Bedeutung es nicht die prä- oder postnatale Datum der Erteilung der Zulassung: 16. beigemessen. Daher ist keine Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen März 2017 Dosisanpassung für Patienten mit Ratten und Kaninchen unter multiplen Datum der letzten Verlängerung der eingeschränkter Nierenfunktion Dosen von 1 000 mg/kg/Tag Zulassung: 12. September 2022 erforderlich. plazentagängig. Ein Patient in dieser Studie (nach Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und 10. STAND DER INFORMATION Nierentransplantation unter multipler Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Oktober 2024 Arzneimitteltherapie, u. a. Ciclosporin) Bei trächtigen Kaninchen wurde eine 11. VERKAUFSABGRENZUNG hatte eine 12fach höhere Exposition mit geringe Anzahl von Skelettmissbildungen Verschreibungspflichtig Gesamt-Ezetimib. (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Geschlecht Schwanzwirbeln) beobachtet. Die Plasmakonzentrationen von Gesamt- Die Koadministration von Ezetimib mit Ezetimib sind bei Frauen etwas höher (ca. Lovastatin führte zu embryoletalen 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit Effekten. Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile vergleichbar. Daher ist keine Natriumdodecylsulfat geschlechtsabhängige Dosisanpassung Povidon (K-30) erforderlich. Mannitol (Ph.Eur.) Croscarmellose-Natrium (E468)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Mikrokristalline Cellulose

In Tierstudien zur chronischen Toxizität Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.) von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei 6.2 Inkompatibilitäten Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung Nicht zutreffend. mit Ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle 6.3 Dauer der Haltbarkeit um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In einer 5 Jahre Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder die Aufbewahrung anderen hepatobiliären Effekten In der Originalverpackung aufbewahren, beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. 12