Ezesimin 10 mg-40 mg Tabletten – Fachinformation

Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten 1. BEZEICHNUNG DES Homozygote familiäre Hypercholesterinä- Homozygote familiäre Hypercholesterinä- ARZNEIMITTELS mie (HoFH) mie (HoFH) Ezesimin 10 mg/10 mg Tabletten Ezesimin ist begleitend zu Diät angezeigt Ezesimin 10 mg/20 mg Tabletten zur Anwendung bei Patienten mit HoFH. Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten Ezesimin 10 mg/40 mg Tabletten Die Patienten können weitere begleitende mit HoFH beträgt Ezesimin 10 mg/40 mg Therapien (wie LDL (low-density lipopro- pro Tag am Abend eingenommen. Die 10 2. QUALITATIVE UND tein)-Apherese) erhalten. mg/80 mg Dosierung wird nur empfohlen, QUANTITATIVE wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der ZUSAMMENSETZUNG 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Behandlung die potenziellen Risiken über- Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib und 10 Dosierung wiegt (siehe oben und die Abschnitte 4.3 mg Simvastatin. und 4.4). Ezesimin kann bei diesen Patienten Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib und 20 Mit den von Ezesimin zugelassenen Stärken sowohl begleitend zu anderen lipidsenken- mg Simvastatin. sind nicht alle Dosierungen möglich. den Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) an- Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib und 40 gewendet werden oder auch unabhängig da- mg Simvastatin. Hypercholesterinämie von, wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir- Der Patient sollte eine geeignete lipidsen- kung: kende Diät einhalten, die er auch während Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid 10 mg/ 10 mg/ 10 mg/ der Therapie mit Ezesimin fortsetzen sollte. und Ezesimin einnehmen, darf eine Dosis 10 mg 20 mg 40 mg von Ezesimin 10 mg/40 mg pro Tag nicht Tabletten Tabletten Tabletten Die Anwendung erfolgt oral. Der Dosie- überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, Lac- 56,05 mg 121,6 mg 252,7 mg rungsbereich von Ezesimin reicht von 10 4.4 und 4.5). tose mg/10 mg pro Tag bis zu 10 mg/80 mg pro Tag am Abend. Die übliche Dosis beträgt 10 Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimit- Vollständige Auflistung der sonstigen Be- mg/20 mg oder 10 mg/40 mg pro Tag als teln standteile, siehe Abschnitt 6.1. Einzeldosis am Abend. Die 10 mg/80 mg- Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Die Einnahme von Ezesimin sollte mindes- 3. DARREICHUNGSFORM Hypercholesterinämie und mit hohem Ri- tens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stun- Tablette. siko für kardiovaskuläre Komplikationen den nach der Gabe eines Gallensäurebinders empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit ei- erfolgen. Die 10 mg/10 mg Tabletten sind gelblich ner niedrigeren Dosis nicht erreicht haben, weiß, rund, etwas bikonvex mit abgeschräg- und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen Bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin, ten Kanten. Tablettendurchmesser 6 mm. der Behandlung ihre potenziellen Risiken Verapamil, Diltiazem oder Arzneimittel die Die 10 mg/20 mg Tabletten sind rosa weiß, überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Elbasvir oder Grazoprevir enthalten gleich- oval, bikonvex. Tablettenlänge 11 mm, Bei Therapiebeginn oder bei einer Dosisän- zeitig mit Ezesimin einnehmen, sollte eine Breite 5,5 mm. derung sind LDL-Cholesterinwerte des Pati- Dosis von Ezesimin 10 mg/20 mg pro Tag Die 10 mg/40 mg Tabletten sind weiß bis enten, sein Risiko für die Entwicklung einer nicht überschritten werden (siehe Abschnitte annähernd weiß, bikonvex kapselförmig. koronaren Herzkrankheit sowie sein An- 4.4 und 4.5). Tablettenabmessung 14 x 6 mm. sprechen auf eine bisherige cholestorolsen- kende Therapie zu berücksichtigen. Bei Patienten, die gleichzeitig Niacin in lip- 4. KLINISCHE ANGABEN idsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) mit Ezesi- 4.1 Anwendungsgebiete Die Dosis von Ezesimin sollte individuell min einnehmen, sollte eine Dosis von Ezesi- Prävention kardiovaskulärer Ereignisse auf Basis der bekannten Wirksamkeit der min 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschrit- verschiedenen Stärken von Ezesimin (siehe ten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Ezesimin ist angezeigt zur Risikoreduktion Abschnitt 5.1, Tabelle 2) sowie dem Anspre- von kardiovaskulären Ereignissen (siehe chen auf die bisherige cholesterolsenkende Ältere Patienten Abschnitt 5.1) bei Patienten mit koronarer Therapie ausgewählt werden. Dosisanpas- Für ältere Patienten ist keine Dosisanpas- Herzkrankheit (KHK) und akutem Koronar- sungen – falls erforderlich – sollten in Ab- sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). syndrom in der Vorgeschichte, unabhängig ständen von mindestens 4 Wochen durchge- von einer Vorbehandlung mit einem Statin. führt werden. Ezesimin kann unabhängig Kinder und Jugendliche von der Nahrungsaufnahme eingenommen Hypercholesterinämie werden. Die Tablette sollte nicht geteilt wer- Die Behandlung ist von einem Spezialisten den. einzuleiten. Ezesimin ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Jugendliche ≥ 10 Jahren (pubertärer Status: (heterozygoter familiärer und nicht familiä- ACS in der Vorgeschichte Jungen: Tanner-Stadium II und darüber; rer) Hypercholesterinämie oder gemischter Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Mena- Hyperlipidämie, für die eine Therapie mit In der Studie zur Untersuchung der Risiko- rche): Die klinische Erfahrung bei pädiatri- einem Kombinationspräparat geeignet ist: reduktion von kardiovaskulären Ereignissen schen und jugendlichen Patienten (im Alter (IMPROVE-IT) betrug die Anfangsdosie- von 10 bis 17 Jahren) ist begrenzt. Die emp- − Patienten, bei denen eine Therapie mit ei- rung 10 mg/40 mg pro Tag am Abend. Die fohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/10 mg nem Statin allein nicht ausreicht 10 mg/80 mg Dosierung wird nur empfoh- pro Tag am Abend. Der empfohlene Dosie- − Patienten, die bereits mit einem Statin len, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen rungsbereich reicht von 10 mg/10 mg bis zu und Ezetimib behandelt werden der Behandlung die potentiellen Risiken maximal 10 mg/40 mg pro Tag (siehe Ab- überwiegt. schnitte 4.4 und 5.2). 1 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten Kinder ˂ 10 Jahren: Aufgrund der unzu- − Gleichzeitige Anwendung von Lomita- fälle ereignete sich im ersten Jahr der Be- reichenden Datenlage zur Sicherheit und pid und Ezesimin in Dosen von mehr als handlung. Die Myopathiehäufigkeit in den Wirksamkeit wird die Behandlung mit E- 10 mg/40 mg bei Patienten mit HoFH folgenden Jahren lag jeweils bei ca. 0,1 % zesimin für Kinder unter 10 Jahren nicht (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5). (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Erfah- rung bei Kindern vor der Pubertät ist be- 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- Das Myopathierisiko ist für Patienten unter grenzt. sichtsmaßnahmen für die Anwendung Ezetimib/Simvastatin 10 mg/80 mg im Ver- Myopathie/Rhabdomyolyse gleich zu anderen Statin-basierten Therapien Patienten mit eingeschränkter Leberfunk- mit ähnlicher LDL-senkender Wirksamkeit tion Nach Markteinführung von Ezetimib wur- größer. Demzufolge sollte Ezetimib/Simva- den Fälle von Myopathie und Rhabdomyo- statin 10 mg/80 mg nur Patienten mit schwe- Für Patienten mit leichter Einschränkung lyse berichtet. Die meisten Patienten, die rer Hypercholesterinämie und mit hohem der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-6) eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein. Je- gegeben werden, die ihr Behandlungsziel Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Score 7- doch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten mit niedrigeren Dosierungen nicht erreicht 9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr haben, und wenn der zu erwartende Nutzen Einschränkung der Leberfunktion wird die selten nach Zugabe von Ezetimib zu anderen die potenziellen Risiken übersteigt. Patien- Behandlung mit Ezesimin nicht empfohlen Arzneimitteln berichtet, die bekannterma- ten unter Ezetimib/Simvastatin 10 mg/80 (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). ßen mit einem erhöhten Rhabdomyolyseri- mg, die zusätzlich ein anderes, damit wech- siko in Verbindung stehen. selwirkendes, Arzneimittel benötigen, soll- Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk- Ezesimin enthält Simvastatin. Wie andere ten auf eine niedrigere Ezetimib/Simvastatin tion HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Sim- Dosis oder auf eine alternative Statinthera- vastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, pie eingestellt werden, welche ein geringe- Bei Patienten mit leichter Einschränkung die sich in Muskelschmerzen, -empfindlich- res Potenzial für Arzneimittelwechselwir- der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrations- keit oder -schwäche verbunden mit Erhö- kungen hat (siehe nachfolgend unter Maß- rate ≥ 60 ml/min/1,73 m2) ist in der Regel hungen der Kreatinkinase (CK) über das nahmen zur Verringerung des Myopathieri- keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Pa- Zehnfache des oberen Normwertes äußert. sikos aufgrund von Arzneimittelwechsel- tienten mit chronischer Nierenerkrankung Manchmal manifestiert sich die Myopathie wirkungen sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und mit einer glomerulären Filtrationsrate von < als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem 4.5). 60 ml/min/1,73 m2 beträgt die empfohlene Nierenversagen aufgrund von Myoglobinu- Ezesimin Dosis 10 mg/20 mg, einmal täg- rie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Re- lich am Abend (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG- duction of Outcomes: Vytorin Efficacy In- und 5.2). Höhere Dosen sollten mit Vorsicht CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im ternational Trial) erhielten 18144 Patienten angewendet werden. Plasma erhöht (z. B. bei erhöhten Simvasta- mit koronarer Herzkrankheit und akutem tin und Simvastatinsäure Plasmaspiegel), Koronarsyndrom in der Vorgeschichte rand- Art der Anwendung dies kann teilweise bedingt sein durch Arz- omisiert entweder einmal täglich Ezeti- neimittel, die sich gegenseitig in ihrer Wir- mib/Simvastatin 10 mg/40 mg (n = 9067) Ezesimin wird oral eingenommen. Ezesimin kung beeinflussen und die den Simvastatin oder einmal täglich Simvastatin 40 mg (n = kann als Einzeldosis am Abend eingenom- Metabolismus beeinträchtigen und/oder mit 9077). Während der medianen Nachbe- men werden. Transportermechanismen interferieren obachtung von 6,0 Jahren betrug die Inzi- (siehe Abschnitt 4.5). denz einer Myopathie 0,2 % in der Ezeti- 4.3 Gegenanzeigen mib/Simvastatin -Gruppe und 0,1 % in der − Überempfindlichkeit gegen die Wirk- Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomy- Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Myopa- stoffe, oder einen der in Abschnitt 6.1 ge- olyse ist für Simvastatin wie für andere thie war definiert als Muskelschwäche oder nannten sonstigen Bestandteile. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren dosisab- Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit − Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Ab- hängig. In einer Datenbank für klinische einer Erhöhung des CK um das ≥ 10-Fache schnitt 4.6). Studien wurden 41413 Patienten erfasst, die des oberen Normwertes (ULN) oder zwei − Aktive Lebererkrankung oder unklare mit Simvastatin behandelt wurden, darunter aufeinanderfolgenden Erhöhungen des Se- und andauernde Erhöhung der Serum- 24747 (ca. 60 %) in Studien mit einer medi- rumkreatinins (CK) um das ≥ 5 - < 10-Fache Transaminasen. anen Beobachtungsdauer von mindestens 4 des oberen Normwertes (ULN). Die Inzi- − Gleichzeitige Anwendung von potenten Jahren. Die Myopathiehäufigkeit lag annä- denz einer Rhabdomyolyse betrug 0,1 % in CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, wel- hernd bei 0,03 %, 0,08 % 0,61 % jeweils un- der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und 0,2 % che die AUC mindestens um ca. das 5- ter 20 mg, 40 mg und 80 mg pro Tag. In die- in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Fache erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ke- sen Studien wurden die Patienten sorgfältig Rhabdomyolyse war definiert als Muskel- toconazol, Posaconazol, Voriconazol, überwacht und einige interagierende Arznei- schwäche oder Muskelschmerzen ungeklär- Erythromycin, Clarithromycin, Telithro- mittel wurden ausgeschlossen. ter Ursache mit einer Erhöhung des Serum- mycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. kreatinins (CK) um das ≥ 10-Fache des obe- Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, In einer klinischen Studie erhielten Patien- ren Normwertes (ULN) mit dem Nachweis Nefazodon und Arzneimittel, die Cobi- ten mit einem Myokardinfarkt in der Vorge- einer Nierenschädigung oder zwei aufeinan- cistat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4 schichte 80 mg Simvastatin pro Tag (mitt- derfolgenden Erhöhungen des Serumkrea- und 4.5). lere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die My- tinins (CK) um das ≥ 5 - < 10-Fache des − Gleichzeitige Anwendung von Gem- opathiehäufigkeit lag bei ca. 1,0 % im Ver- ULN mit Nachweis einer Nierenschädigung fibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe gleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20 mg oder mit einem Serumkreatinin (CK) von Abschnitte 4.4 und 4.5). pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathie- ≥ 10000 IU/l ohne Nachweis einer Nieren- schädigung (siehe Abschnitt 4.8). 2 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten In einer klinischen Studie, in der mehr als diesbezüglich ein Risiko von 0,3 % (siehe sollte nicht mit der Therapie begonnen wer- 9000 Patienten mit chronischer Nierener- Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten den. krankung randomisiert entweder Ezeti- eine Genotypisierung bezüglich des Vorlie- mib/Simvastatin 10 mg/20 mg einmal täg- gens des C-Allels als Teil der Nutzen-Ri- Im Behandlungsverlauf lich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) (me- siko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor diane Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) er- einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Wenn während der Behandlung mit Ezesi- hielten, betrug die Inzidenz für Myopathien Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei min Muskelschmerzen, -schwäche oder 0,2 % unter Ezetimib/Simvastatin bzw. 0,1 identifizierten Trägern des CC-Genotyps Krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte be- % unter Placebo (siehe Abschnitt 4.8). vermieden werden. Die Abwesenheit dieses stimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne Gens bei der Genotypisierung schließt aller- körperliche Anstrengung signifikant erhöht Im Rahmen einer klinischen Studie (medi- dings nicht aus, dass eine Myopathie auftre- sind (> 5-Fache des oberen Normwertes), ist ane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Pa- ten kann. die Therapie zu beenden. Sollte die musku- tienten mit hohem kardiovaskulären Risiko läre Symptomatik schwerwiegend sein und mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wur- Messungen der Kreatinkinase tägliche Beeinträchtigungen verursachen, den, lag die Inzidenz für Myopathien bei kann erwogen werden, die Behandlung ab- nicht-chinesischen Patienten (n = 7367) bei Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach zusetzen, auch wenn die CK-Werte ˂ 5-Fach ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chi- körperlicher Anstrengung oder bei Vorlie- des oberen Normwertes (ULN) erhöht sind. nesischen Patienten (n = 5468). Obwohl im gen anderer plausibler Ursachen für eine Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie an- Rahmen dieser klinischen Studie ausschließ- CK-Erhöhung gemessen werden, da dies derer Ursache sollte die Therapie beendet lich chinesische Patienten als einzige asiati- eine Interpretation der Werte erschwert. werden. sche Population untersucht und ausgewertet Wenn die Ausgangswerte der CK signifi- wurden, sollte Ezetimib/Simvastatin gene- kant erhöht sind (> 5-Fach des oberen In sehr seltenen Fällen wurde während oder rell nur mit Vorsicht bei asiatischen Patien- Normwertes (ULN)), sollte die Messung nach der Behandlung mit einigen Statinen ten und in der niedrigsten erforderlichen Do- nach 5-7 Tagen wiederholt werden, um die über eine immunvermittelte nekrotisierende sis verordnet werden. Ergebnisse zu bestätigen. Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Sta- Vor Beginn der Therapie Charakteristika einer IMNM sind persistie- tine eine Myasthenia gravis oder eine Ver- rende proximale Muskelschwäche und er- schlechterung einer bereits bestehenden My- Alle Patienten, die auf Ezesimin eingestellt höhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz asthenia gravis oder okulärer Myasthenie werden oder deren Dosis von Ezesimin er- Absetzen der Behandlung mit Statinen fort- auslösen. (siehe Abschnitt 4.8). Ezesimin höht wird, sollten über das Risiko einer My- bestehen (siehe Abschnitt 4.8). sollte bei einer Verschlimmerung der Symp- opathie aufgeklärt und aufgefordert werden, tome abgesetzt werden. Es wurde über Re- unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit Wenn die Symptome verschwinden und die zidive berichtet, wenn dasselbe oder ein an- oder -schwäche umgehend mitzuteilen. CK-Werte zurückgehen, kann die erneute deres Statin (erneut) gegeben wurde. Behandlung mit Ezesimin oder mit einem al- Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine ternativen statinhaltigen Arzneimittel in der Reduzierte Funktion von Transporterprotei- Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. jeweils niedrigsten Dosis und bei engma- nen Um einen Ausgangswert als Referenz fest- schiger Überwachung in Erwägung gezogen zustellen, sollten in folgenden Situationen werden. Die verminderte Funktion des hepatischen vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der OATP-Transportproteins kann die systemi- CK durchgeführt werden: Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Pati- sche Exposition von Simvastatinsäure sowie − ältere Patienten (≥ 65 Jahre alt) enten beobachtet, die auf die 80 mg-Dosis das Risiko für Myopathie und Rhabdomyo- − weibliche Patienten Simvastatin eingestellt wurden (siehe Ab- lyse erhöhen. Die verminderte Funktion − Nierenfunktionsstörung schnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK- kann als Ergebnis einer Hemmung durch in- − unbehandelte Hypothyreose Werte regelmäßig zu überwachen, was bei teragierende Arzneimittel (z. B. Ciclospo- − hereditäre Muskelerkrankungen in der ei- der Identifizierung von Myopathien ohne rin) entstehen oder bei Patienten auftreten, genen oder in der Familienanamnese klinische Symptome von Nutzen sein die Träger des SLCO1B1 c.521T>C-Geno- − muskuläre Symptomatik unter Behand- könnte. Eine derartige Überwachung kann typs sind. lung mit Statinen oder Fibraten in der jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit Anamnese verhindern. Patienten, die das Allel c.521T>C des − Alkoholmissbrauch. SLCO1B1-Gens tragen, das ein weniger ak- Die Therapie mit Ezesimin sollte einige tives OATP1B1-Protein kodiert, haben eine In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nut- Tage vor größeren geplanten chirurgischen erhöhte systemische Exposition von Simva- Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten zen-Risiko-Abwägung der Behandlung statinsäure sowie ein erhöhtes Myopathieri- ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendig- empfohlen. Die betroffenen Patienten soll- siko. Das Risiko einer durch hochdosiertes keit von chirurgischen Maßnahmen vorüber- ten engmaschig überwacht werden. Bei Pa- Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie tienten, bei denen bereits eine Muskeler- gehend unterbrochen werden. liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1 %. krankung unter Behandlung mit Fibraten Basierend auf den Ergebnissen der Maßnahmen zur Verringerung des Myopa- oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Be- SEARCH-Studie haben mit 80 mg behan- thierisikos aufgrund von Arzneimittelwech- handlung mit allen Arzneimitteln, die ein delte Träger des homozygoten C-Allels Statin enthalten (wie auch Ezesimin), nur selwirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5) (auch CC genannt) ein 15 %iges Risiko für mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die eine Myopathie innerhalb eines Jahres, wäh- Das Risiko einer Myopathie und Rhabdo- CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind rend das Risiko bei Trägern des heterozygo- myolyse ist signifikant erhöht bei gleichzei- (> 5-Fach oberen Normwertes (ULN)), ten C-Allels (CT) bei 1,5 % liegt. Patienten tiger Anwendung von Ezesimin mit poten- mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben 3 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten ten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itra- sich umgehend an einen Arzt zu wenden, delt wurden. Obwohl im Rahmen dieser kli- conazol, Ketoconazol, Posaconazol, Vorico- wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, - nischen Studie ausschließlich chinesische nazol, Erythromycin, Clarithromycin, schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Patienten als einzige asiatische Population Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren untersucht und ausgewertet wurden, und die (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Die Statintherapie kann 7 Tage nach der Inzidenz für Myopathien bei chinesischen Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt wer- im Vergleich zu nicht-chinesischen Patien- enthalten) sowie mit Ciclosporin, Danazol den. ten höher ist, wird die gemeinsame Anwen- und Gemfibrozil. Die gleichzeitige Anwen- dung von Ezesimin mit lipidsenkenden Do- dung mit Arzneimitteln mit diesen Wirkstof- Sofern in Ausnahmefällen eine längere sys- sen (≥ 1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) fen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). temische Gabe von Fusidinsäure notwendig generell bei asiatischen Patienten nicht emp- ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren fohlen. Aufgrund des in Ezesimin enthaltenen Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe Wirkstoffs Simvastatin ist das Risiko einer von Ezesimin mit Fusidinsäure nur im Ein- Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Myopathie und Rhabdomyolyse ebenfalls zelfall unter engmaschiger medizinischer Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht erhöht bei gleichzeitiger Anwendung mit Überwachung in Betracht gezogen werden. untersucht wurde, könnten die Risiken für anderen Fibraten, Niacin in lipidsenkenden myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin Dosen (≥ 1 g/Tag) oder bei gleichzeitiger Die Kombination von höheren Ezesimin sein. Therapie von Amiodaron, Amlodipin, Vera- Dosen als 10 mg/20 mg pro Tag mit lipid- pamil oder Diltiazem mit bestimmten Dosen senkenden Dosen von Niacin (≥ 1 g/Tag) Die Kombination von höheren Dosen als E- von Ezesimin (siehe Abschnitte 4.2 und sollte vermieden werden, sofern der klini- zesimin 10 mg/20 mg pro Tag mit Amio- 4.5). Das Risiko einer Myopathie ein- sche Nutzen das erhöhte Risiko einer Myo- daron, Amlodipin, Verapamil oder Diltia- schließlich einer Rhabdomyolyse kann pathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 zem sollte vermieden werden. Bei Patienten durch die gleichzeitige Anwendung von und 4.5). mit HoFH, ist die gemeinsame Anwendung Fusidinsäure und Ezesimin erhöht werden. von Ezesimin in Dosen von mehr als Bei Patienten mit HoFH kann dieses Risiko Die Kombination von HMG-CoA- 10 mg/40 mg mit Lomitapid zu vermeiden durch die gemeinsame Anwendung von E- Reduktasehemmern und Niacin (Nicotin- (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5). zesimin mit Lomitapid erhöht sein (siehe säure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) Abschnitt 4.5). wurde mit selten auftretenden Fällen von Patienten, die gleichzeitig mit Ezesimin (vor Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung allem hohe Ezesimin Dosierungen) andere Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4- gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Arzneimittel einnehmen, die bei therapeuti- Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopa- scher Dosierung moderate CYP3A4- von Ezesimin mit Itraconazol, Ketoconazol, thie auslösen. Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myo- Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease- pathierisiko haben. Sofern Ezesimin gleich- Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Im Rahmen einer klinischen Studie (medi- zeitig mit einem moderaten CYP3A4- Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, ane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patien- Inhibitor (Substanzen, welche die AUC um Telithromycin, Nefazodon und Arzneimit- ten mit hohem kardiovaskulären Risiko und ca. das 2- bis 5-Fache erhöhen) gegeben teln, die Cobicistat enthalten, kontraindiziert gut eingestellten LDL-Cholesterin Spiegeln, wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne E- sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4- Behandlung mit potenten CYP3A4- zetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zu- Inhibitoren wie z. B. Diltiazem wird emp- Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC gabe von Niacin (Nicotinsäure) in lipidsen- fohlen eine Tageshöchstdosis von Ezesimin mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) un- kenden Dosen (≥ 1 g/Tag) kein zusätzlicher 10 mg/20 mg nicht zu überschreiten (siehe abdingbar ist, muss die Therapie mit Ezesi- Nutzen im Hinblick auf das kardiovaskuläre Abschnitt 4.2). min während der Behandlungsdauer unter- Ergebnis beobachtet. Ärzte, die eine Kombi- brochen werden (und die Anwendung eines nationstherapie mit Simvastatin und Niacin Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs- alternativen Statins in Erwägung gezogen (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 Resistenz-Protein (BCRP – „Breast Cancer werden). Außerdem ist Vorsicht angebracht, g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten in Er- Resistant Protein“)-Efflux-Transporters. wenn Ezesimin mit bestimmten anderen we- wägung ziehen, sollten demzufolge eine Die gemeinsame Anwendung mit Arznei- niger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombi- sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durch- mitteln aus der Klasse der BCRP- niert wird: Fluconazol, Verapamil und Dilti- führen und die Patienten sorgfältig auf jegli- Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) azem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Genuss che Anzeichen und Symptome von Schmer- kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Grapefruitsaft sollte während der Be- zen, Empfindlichkeit oder Schwäche der von Simvastatin und somit zu einem erhöh- handlung mit Ezesimin vermieden werden. Muskulatur überwachen, insbesondere in ten Myopathierisiko führen. Demzufolge den ersten Monaten der Behandlung sowie sollte in Abhängigkeit von der verordneten Ezesimin darf nicht zusammen mit Fusidin- bei Dosiserhöhung einer oder beider Ein- Dosis eine Dosisanpassung von Simvastatin säure oder in den Tagen der Beendigung der zelsubstanzen. erwogen werden. Die gemeinsame Anwen- Fusidinsäure Behandlung gegeben werden. dung von Elbasvir und Grazoprevir mit Sim- Sofern die systemische Gabe von Fusidin- Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz vastatin wurde nicht untersucht. Jedoch säure bei Patienten als essenziell erachtet für Myopathien bei chinesischen Patienten sollte eine Tageshöchstdosis von Ezesimin wird, ist die Statintherapie während der ge- unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Sim- 10 mg/20 mg bei Patienten, die gleichzeitig samten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure vastatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Ver- Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir abzusetzen. Es wurde über das Auftreten gleich zu 1,24 % bei chinesischen Patienten oder Grazoprevir enthalten, nicht überschrit- von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Sim- ten werden (siehe Abschnitt 4.5). mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, wel- vastatin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mit che Fusidinsäure in Kombination mit Stati- Nicotinsäure/Laropiprant 2000 mg/40 mg Sicherheit und Wirksamkeit von Ezesimin nen erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Die Pa- mit veränderter Wirkstofffreisetzung behan- zusammen mit Fibraten wurden nicht unter- tienten sollten darüber informiert werden, 4 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten sucht. Das Risiko für eine Myopathie ist er- Nierenerkrankung randomisiert entweder E- Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als höht, wenn Simvastatin gemeinsam mit Fib- zetimib/Simvastatin 10 mg/20 mg täglich (n Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhö- raten (insbesondere mit Gemfibrozil) ange- = 4650) oder Placebo (n = 4620) (mediane hen und bei manchen Patienten, die ein ho- wendet wird. Daher ist die gemeinsame An- Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, hes Risiko für die Entwiclaklung eines zu- wendung von Ezesimin und Gemfibrozil betrug die Inzidenz einer konsekutiven Er- künftigen Diabetes mellitus haben, eine Hy- kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eben- höhung der Transaminasenwerte (> dem perglykämie hervorrufen können, die eine falls wird daher die gleichzeitige Anwen- Dreifachen des oberen Normwertes (ULN)) adäquate Diabetesbehandlung erfordert. dung mit anderen Fibraten nicht empfohlen 0,7 % unter Ezetimib/Simvastatin und 0,6 % Dieses Risiko wird jedoch von der Reduk- (siehe Abschnitt 4.5). unter Placebo (siehe Abschnitt 4.8). tion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Daptomycin Leberfunktionstests werden vor Beginn der Abbruch der Statinbehandlung führen. In Behandlung mit Ezesimin und danach im- Übereinstimmung mit nationalen Richtli- Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen mer, wenn klinisch angezeigt, empfohlen. nien sollten Risikopatienten (Nüchternblut- Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Bei Patienten, die auf eine Dosis von zucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI (z. B. Simvastatin und Ezetimib/Simvasta- 10 mg/80 mg eingestellt wurden, sollte eine > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hy- tin) und Daptomycin wurden Fälle von My- zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserhö- pertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug opathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet. hung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf auf die relevanten Laborwerte überwacht 10 mg/80 mg und danach in regelmäßigen werden. Bei der Verschreibung von HMG-CoA- Abständen (z. B. halbjährlich) im ersten Be- Reduktase-Hemmern zusammen mit Dapto- handlungsjahr erfolgen. Besondere Auf- Kinder und Jugendliche mycin ist Vorsicht geboten, da beide Wirk- merksamkeit sollte denjenigen Patienten stoffe bereits bei alleiniger Gabe Myopa- gelten, die während der Therapie erhöhte Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib thien und/oder Rhabdomyolyse verursachen Transaminasenspiegel entwickeln; bei die- zusammen mit Simvastatin wurden bei Pati- können. Es ist in Erwägung zu ziehen, die sen Patienten sollten die Bestimmungen um- enten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit he- Einnahme von Ezesimin/Simvastatin bei Pa- gehend wiederholt und häufiger durchge- terozygoter familiärer Hypercholesterinä- tienten, welche Daptomycin erhalten, vo- führt werden. Sollten die Transaminasener- mie in einer kontrollierten klinischen Studie rübergehend auszusetzen, es sei denn der höhungen weiter fortschreiten, insbesondere mit heranwachsenden Jungen (Tanner-Sta- Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt wenn sie bis zum Dreifachen der oberen dium II oder darüber) und Mädchen (min- das Risiko. Ziehen Sie die Fachinformation Normgrenze ansteigen und persistieren, destens 1 Jahr nach der Menarche) unter- von Daptomycin heran, um weitere Informa- sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sucht. tionen bezüglich dieser potenziellen Wech- sollte beachtet werden, dass ALT aus dem selwirkung mit HMG-CoA-Reduktase- Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Da- In dieser begrenzten kontrollierten Studie Hemmern (z. B. Simvastatin und Ezeti- her kann ein Anstieg von ALT mit CK ein war im Allgemeinen keine Auswirkung auf mib/Simvastatin) und weitere Empfehlun- Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vor- Wachstum oder sexuelle Entwicklung bei gen bezüglich der Überwachung zu erhalten her unter Myopathie/Rhabdomyolyse). den heranwachsenden Jungen oder Mädchen (siehe Abschnitt 4.5). erkennbar, auch keine Auswirkung auf die Nach Markteinführung wurde bei Patienten, Länge des Menstruationszyklus der Mäd- Leberenzyme die Statine einschließlich Simvastatin ein- chen. Jedoch wurde die Auswirkung von E- nahmen, selten über Leberversagen mit teils zetimib über einen längeren Zeitraum als 33 In kontrollierten klinischen Studien zur Ko- tödlichem Ausgang berichtet. Sofern wäh- Wochen auf Wachstum und sexuelle Ent- administration wurden bei Patienten, die rend der Behandlung mit Ezesimin schwer- wicklung nicht untersucht (siehe Abschnitte Simvastatin zusammen mit Ezetimib erhiel- wiegende Beeinträchtigungen der Leber mit 4.2 und 4.8). ten, Erhöhungen der Transaminasenwerte (≥ entsprechender klinischer Symptomatik dem Dreifachen des oberen Normwertes und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib in (ULN) in Folge) beobachtet (siehe Ab- auftreten, muss die Behandlung unverzüg- Kombination mit Simvastatin in Dosen über schnitt 4.8). lich abgebrochen werden. Wenn keine an- 40 mg pro Tag wurden bei pädiatrischen Pa- dere Ursache feststellbar ist, darf die Be- tienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Re- handlung mit Ezesimin nicht fortgesetzt untersucht. duction of Outcomes: Vytorin Efficacy In- werden. ternational Trial) erhielten 18144 Patienten Ezetimib wurde nicht bei Patienten unter mit koronarer Herzkrankheit und ACS in der Ezesimin sollte mit Vorsicht bei denjenigen 10 Jahren oder bei Mädchen vor der Menar- Vorgeschichte randomisiert entweder ein- Patienten eingesetzt werden, die in erhebli- che untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und mal täglich Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 chem Maße Alkohol zu sich nehmen. 4.8). mg (n = 9067) oder einmal täglich Simvas- tatin 40 mg (n = 9077). Während der media- Einschränkung der Leberfunktion Die Langzeitwirkung einer Therapie mit E- nen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug zetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf die die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen Reduktion von Morbidität und Mortalität im der Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Erwachsenenalter wurde nicht untersucht. des oberen Normwertes (ULN)) 2,5 % in der Patienten mit mäßiger oder schwerer Ein- Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und 2,3 % in schränkung der Leberfunktion wird Ezesi- Fibrate der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe min für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8). (siehe Abschnitt 5.2). Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Fibraten wurden nicht unter- In einer kontrollierten klinischen Studie, in Diabetes mellitus sucht (siehe oben und die Abschnitte 4.3 und der mehr als 9000 Patienten mit chronischer 4.5). 5 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten Antikoagulanzien 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- eine pharmakokinetische Interaktion für neimitteln und sonstige Wechselwirkun- Simvastatin, die zu erhöhten Plasmakon- Bei Zugabe von Ezesimin zu Warfarin, ei- gen zentrationen von Simvastatin führt (siehe nem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Mehrere Mechanismen können zu potenzi- unten Pharmakokinetische Wechselwirkun- Fluindion ist die „International Normalized ellen Wechselwirkungen mit HMG Co-A gen und die Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Ratio“ (INR) entsprechend zu überwachen Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimit- Kombination von Simvastatin und Niacin (siehe Abschnitt 4.5). tel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen Enzyme (z. B. CYP3A4) und/oder Trans- (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Interstitielle Lungenkrankheit portermechanismen (z. B. OATP1B) hem- Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in men, können die Plasmaspiegel von Simva- Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4). Bei einigen Statinen, einschließlich Simvas- statin und Simvastatinsäure erhöhen und zu Fibrate können die Cholesterinausscheidung tatin, wurden besonders bei Langzeitthera- einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyoly- über die Galle erhöhen und so zu Choleli- pie Fälle einer interstitiellen Lungenkrank- serisiko führen. thiasis führen. In einer präklinischen Studie heit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auf- an Hunden erhöhte Ezetimib Cholesterin in tretenden Beschwerden können dabei Dysp- Weitere Informationen hinsichtlich po- der Galle (siehe Abschnitt 5.3). Auch wenn noe, unproduktiven Husten und allgemeine tenzieller Wechselwirkungen mit Simvas- die Bedeutung dieser präklinischen Befunde Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Ge- tatin und/oder möglicher Auswirkungen für den Menschen unbekannt ist, wird die wichtsverlust und Fieber) einschließen. auf Enzyme oder Transporterproteine so- gemeinsame Gabe von Ezesimin mit Fibra- Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine wie möglicher Dosis- oder Therapiean- ten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). interstitielle Lungenkrankheit entwickelt passungen sind den jeweiligen Fachinfor- hat, sollte die Therapie mit Ezesimin abge- mationen aller gemeinsam angewendeten Pharmakokinetische Wechselwirkungen brochen werden. Arzneimitteln zu entnehmen. Verordnungsempfehlungen zu interagieren- Ezesimin enthält Laktose. Patienten mit der Pharmakodynamische Wechselwirkungen den Arzneimitteln sind in der unten stehen- seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, den Tabelle zusammengefasst (weitere De- völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Ga- Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arz- tails sind im Text erläutert; siehe auch Ab- lactose-Malabsorption sollten Ezesimin neimitteln, die bei Monotherapie eine Myo- schnitte 4.2, 4.3 und 4.4). nicht einnehmen. Dieses Arzneimittel ent- pathie verursachen können hält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) Mit einem erhöhten Risiko für eine Myo- pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natrium- Das Risiko einer Myopathie einschließlich pathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arz- frei”. einer Rhabdomyolyse ist während gemein- neimittelwechselwirkungen samer Gabe von Simvastatin mit Fibraten er- höht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem Interagierende Stoffe Verordnungsempfehlung Potente CYP3A4-Inhibitors, wie z. B. Gleichzeitige Anwendung mit Ezesimin ist kontraindi- Itraconazol ziert Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodon Cobicistat Ciclosporin Danazol Gemfibrozil Andere Fibrate Anwendung mit Ezesimin nicht empfohlen Fusidinsäure Niacin (Nicotinsäure) (≥ 1 g/Tag) Anwendung mit Ezesimin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen Amiodaron Eine Dosis von 10 mg/20 mg Ezesimin pro Tag nicht über- Amlodipin schreiten Verapamil Diltiazem Niacin (≥1 g/Tag) Elbasvir Grazoprevir Lomitapid Bei Patienten mit HoFH eine Dosis von 10/40 mg Ezesimin pro Tag nicht überschreiten 6 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten Daptomycin Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von Ezeti- mib/Simvastatin bei Patienten, welche Daptomycin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4). Ticagrelor Dosen von mehr als 10 mg/40 mg Ezesimin pro Tag werden nicht mepfohlen. Grapefruitsaft Während der Behandlung mit Ezesimin Grapefruitsaft ver- meiden Wirkungen anderer Arzneimittel auf Ezeti- Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In ei- Die gleichzeitige Anwendung von Itracona- mib/Simvastatin ner weiteren Studie wies ein Patient nach ei- zol führte zu einer mehr als zehnfachen Er- ner Nierentransplantation mit schwerer Ein- höhung der Exposition mit Simvastatinsäure Ezetimib/Simvastatin schränkung der Nierenfunktion, der Ciclos- (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). porin und zahlreiche andere Arzneimittel er- Telithromycin führte zu einer elffachen Er- Niacin: In einer Studie mit 15 gesunden Er- hielt, eine 12-Fach größere Gesamt-Ezeti- höhung der Exposition mit Simvastatin- wachsenen verursachte die gleichzeitige An- mib-Exposition auf im Vergleich zu den an- säure. wendung mit Ezetimib/Simvastatin (7 Tage deren Kontrollpersonen unter Ezetimib al- 10 mg/20 mg täglich) eine geringe Erhö- lein. In einer zweiphasigen Crossover-Stu- Eine gleichzeitige Anwendung mit Itracona- hung der mittleren AUCs von Niacin (22 %) die mit 12 gesunden Probanden führte die zol, Ketoconazol, Posaconazol, Voricona- und Nikotinursäure (19 %), die als tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib zol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfi- „NIASPAN Retardtabletten“ (2 Tage über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 navir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromy- 1000 mg und 5 Tage 2000 mg nach einem mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren cin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazo- fettarmen Frühstück) gegeben wurden. In 15%igen Vergrößerung der AUC von Cic- don und Arzneimittel, die Cobicistat enthal- derselben Studie erhöhte gleichzeitig gege- losporin (Bereich von 10%iger Verkleine- ten, sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und Da- benes NIASPAN geringfügig die mittleren rung bis 51%iger Vergrößerung) verglichen nazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt AUCs von Ezetimib (9 %), Gesamt-Ezeti- mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclospo- 4.3). Falls eine Behandlung mit potenten mib (26 %), Simvastatin (20 %) und Simva- rin allein. Es wurden keine kontrollierten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche statinsäure (35 %) (siehe Abschnitte 4.2 und Studien über die Veränderung der Ciclospo- die AUC mindestens um ca. das 5-Fache er- 4.4). rin-Exposition durch die gemeinsame An- höhen) unabdingbar ist, muss die Therapie wendung mit Ezetimib bei Patienten nach ei- mit Ezesimin während der Behandlungs- Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit ner Nierentransplantation durchgeführt. Die dauer unterbrochen werden (und die An- höheren Dosen Simvastatin wurden nicht gleichzeitige Anwendung von Ezesimin und wendung eines alternativen Statins in Erwä- durchgeführt. Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe Ab- gung gezogen werden). Vorsicht ist ange- schnitt 4.3). bracht, wenn Ezesimin mit bestimmten an- Ezetimib deren weniger potenten CYP3A4- Fibrate: Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte Antazida verminderte die Resorptionsrate Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf das 4.2 und 4.4). von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache. Auch wenn diesen Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der vermin- Erhöhungen keine klinische Bedeutung bei- Ticagrelor: Bei gleichzeitiger Anwendung derten Resorptionsrate wird keine klinische gemessen wird, ist die gleichzeitige Gabe von Ticagrelor und Simvastatin kam es zu Bedeutung beigemessen. von Ezesimin mit Gemfibrozil kontraindi- einer Erhöhung der Cmax von Simvastatin ziert (siehe Abschnitt 4.3). Ebenfalls wird um 81 % und der AUC um 56 %. Die Cmax Colestyramin: Die gleichzeitige Anwen- die gleichzeitige Gabe mit anderen Fibraten der Simvastatinsäure wurde um 64 % erhöht dung von Colestyramin verkleinerte die nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). und die AUC um 52 %, wobei es in Einzel- mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von fällen zu einer Erhöhung auf das 2- bis 3-Fa- Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuroni- Simvastatin che kam. Die gleichzeitige Anwendung von diertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die gestei- Ticagrelor mit Simvastatin-Dosen von mehr gerte Senkung des LDL- Cholesterins durch Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen Hinzufügen von Ezesimin zu Colestyramin P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cy- von Simvastatin verursachen und sollte ge- könnte durch diese Interaktion vermindert tochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für genüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.2). eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch werden. Simvastatin hatte keinen Effekt auf die Erhöhung der Konzentration der inhibi- den Plasmaspiegel von Ticagrelor. Die Ciclosporin: In einer Studie mit acht Patien- torischen Aktivität der HMG-CoA- gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor ten, die nach einer Nierentransplantation mit Reduktase im Plasma während der Therapie und Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min mit Simvastatin. die größer sind als 40 mg, wird nicht emp- stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, fohlen. waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Ge- Erythromycin, Clarithromycin, Telithromy- Fluconazol: Bei der kombinierten Anwen- samt-Ezetimib 3,4-Fach vergrößert (Bereich cin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfi- dung von Simvastatin und Fluconazol wur- von 2,3- bis 7,9-Fach) verglichen mit einer navir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon den seltene Fälle von Rhabdomyolyse be- gesunden Kontrollpopulation einer anderen und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten. richtet (siehe Abschnitt 4.4). 7 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten Ciclosporin: Das Risiko für eine Myopa- eine gleichzeitige Anwendung von Simvas- Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann thie/Rhabdomyolyse wird durch die gleich- tatin mit Verapamil zu einer 2,3-Fachen Er- zu erhöhten Plasmakonzentrationen von zeitige Anwendung von Ciclosporin mit E- höhung der Exposition mit Simvastatin- Simvastatin und somit zu einem erhöhten zesimin erhöht. Daher ist die gleichzeitige säure, was vermutlich teilweise auf eine Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte Gabe von Ciclosporin kontraindiziert (siehe CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. 4.2 und 4.4). Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mecha- Die Dosis von Ezesimin sollte daher 10 nismus noch nicht vollständig geklärt ist, mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Grapefruitsaft: Grapefruitsaft hemmt Cyto- wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC Verapamil nicht überschreiten. chrom P450 3A4. Der Genuss großer Men- von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ver- gen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) größert. Die Vergrößerung der AUC der Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie und bei gleichzeitiger Anwendung von Simvas- Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger An- tatin führte zu einer 7-Fachen Erhöhung der auf eine Hemmung von CYP3A4 und/oder wendung von Diltiazem und 80 mg Simvas- Exposition mit Simvastatinsäure. Der Ge- von OATP1B1 zurückzuführen. tatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer nuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen pharmakokinetischen Studie führte die und die Einnahme von Simvastatin am Danazol: Das Risiko für eine Myopa- gleichzeitige Anwendung von Simvastatin Abend führten ebenso zu einer 1,9-Fachen thie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzei- mit Diltiazem zu einer 2,7-Fachen Erhöhung Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft tige Anwendung von Danazol mit Ezesimin der Exposition mit Simvastatinsäure, was sollte deshalb während der Therapie mit E- erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von vermutlich auf eine CYP3A4-Hemmung zu- zesimin vermieden werden. Danazol kontraindiziert (siehe Abschnitte rückzuführen ist. Die Dosis von Ezesimin 4.3 und 4.4). sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kom- Colchicin: Bei Patienten mit eingeschränk- bination mit Diltiazem nicht überschreiten. ter Nierenfunktion wurde über Myopathie Gemfibrozil: Gemfibrozil erhöht die AUC und Rhabdomyolyse unter gleichzeitiger der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache, Amlodipin: Für Patienten unter Amlodipin, Anwendung von Colchicin und Simvastatin möglicherweise aufgrund einer Hemmung die gleichzeitig Simvastatin erhalten, be- berichtet. Eine engmaschige klinische Über- des Glukuronidierungsweges und/oder von steht ein erhöhtes Myopathierisiko. In einer wachung betroffener Patienten, die diese OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). pharmakokinetischen Studie führte eine Kombination einnehmen, wird angeraten. Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu kontraindiziert. einer ca. 1,6-Fachen Erhöhung der Exposi- Rifampicin: Da Rifampicin ein starker tion mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von CYP3A4-Induktor ist, kann es bei Patienten Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie Ezesimin sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag unter Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. einschließlich Rhabdomyolyse kann bei bei Kombination mit Amlodipin nicht über- bei Behandlung einer Tuberkulose) zu einer gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusi- schreiten. Verringerung der Wirksamkeit von Simvas- dinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser tatin kommen. In einer pharmakokineti- Wechselwirkung zugrundeliegende Mecha- Lomitapid: Das Risiko für Myopathie und schen Studie mit gesunden Probanden war nismus (ob pharmakodynamisch oder phar- Rhabdomyolyse kann durch die gemein- unter gleichzeitiger Anwendung von Rifam- makokinetisch oder beiderseits begründet) same Anwendung von Lomitapid und Sim- picin die Fläche unter der Plasmakonzentra- ist derzeit noch nicht geklärt. Es wurde über vastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 tionskurve (AUC) für Simvastatinsäure um das Auftreten von Rhabdomyolyse (ein- und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit 93 % erniedrigt. schließlich einiger mit Todesfolge) bei Pati- HoFH unter Lomitapid eine Dosis von E- enten berichtet, welche diese Kombination zesimin 10 mg/40 mg nicht überschritten Niacin: Es wurden Fälle von Myopa- erhielten. Die gleichzeitige Gabe dieser werden. thie/Rhabdomyolyse unter Simvastatin in Kombination kann zu erhöhten Plasmaspie- Kombination mit lipidsenkenden Dosen geln beider Substanzen führen. Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten, (≥ 1 g/Tag) von Niacin beobachtet (siehe Sofern die Behandlung mit Fusidinsäure die gleichzeitig mit Ezesimin (vor allem Abschnitt 4.4). notwendig ist, ist Simvastatin während der hohe Ezesimin Dosierungen) andere Arznei- gesamten Behandlungsdauer mit Fusidin- mittel einnehmen, die bei therapeutischer Daptomycin: Das Risiko einer Myopathie säure abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4). Dosierung moderate CYP3A4-Inhibitoren und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleich- sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko zeitiger Gabe von HMGCoA-Reduktase-In- Amiodaron: Das Risiko für Myopathie und haben (siehe Abschnitt 4.4). hibitoren (z. B. Simvastatin und Ezeti- Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Thera- mib/Simvastatin) und Daptomycin erhöht pie mit Amiodaron und Simvastatin erhöht Inhibitoren des OATP1B1- sein (siehe Abschnitt 4.4). (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Transporterproteins: Simvastatinsäure ist Studie wurde bei 6 % der Patienten, die ein Substrat für das OATP1B1- Wirkungen von Ezetimib/Simvastatin auf die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnah- Transporterprotein. Die gemeinsame An- Pharmakokinetik anderer Arzneimittel men, über eine Myopathie berichtet. Die Do- wendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren sis von Ezesimin sollte daher 10 mg/20 mg des OATP1B1-Transporterproteins sind, Ezetimib: pro Tag bei Kombination mit Amiodaron kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Sim- nicht überschreiten. vastatinsäure führen, und damit zu einer Er- In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass höhung des Myopathierisikos (siehe Ab- Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450- Calciumkanalblocker schnitte 4.3 und 4.4). Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokineti- Verapamil: Das Risiko einer Myopathie und BCRP (Brustkrebs-Resistenz Protein – schen Wechselwirkungen zwischen Ezeti- Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger An- „Breast Cancer Resistent Protein“)-Inhibi- mib und Arzneimitteln beobachtet, die be- wendung von Verapamil und 40 mg oder 80 toren: Die gemeinsame Anwendung mit kanntermaßen über Cytochrom P450 1A2, mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP- 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Ace- In einer pharmakokinetischen Studie führte Inhibitoren, einschließlich Arzneimittel, die tyltransferase metabolisiert werden. 8 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten Schwangerschaft dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Antikoagulanzien: In einer Studie an 12 ge- Da Atherosklerose eine chronische Erkran- Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von sunden erwachsenen Männern hatte die kung ist, sollte eine Unterbrechung der lip- Ezesimin in die menschliche Muttermilch gleichzeitige Anwendung von Ezetimib idsenkenden Therapie während einer übergehen (siehe Abschnitt 4.3). (10 mg einmal täglich) keine signifikante Schwangerschaft normalerweise kaum Ein- Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von fluss auf das mit einer primären Hypercho- Fertilität Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach lesterinämie verbundene Langzeitrisiko ha- Markteinführung wurde jedoch über Erhö- ben. Ezetimib hungen der „International Normalized Ra- Es liegen keine Daten aus klinischen Studien tio“ (INR) bei Patienten unter Warfarin- Ezetimib/Simvastatin zu den Auswirkungen von Ezetimib auf die oder Fluindion-Therapie berichtet, die zu- Ezesimin ist während der Schwangerschaft menschliche Fertilität vor. Ezetimib hatte sätzlich Ezetimib erhielten. Bei Zugabe von kontraindiziert. Zur Anwendung von Ezeti- keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ezesimin zu Warfarin, einem anderen mib/Simvastatin während einer Schwanger- weiblichen oder männlichen Ratten (siehe Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist schaft liegen keine klinischen Daten vor. Abschnitt 5.3). die „International Normalized Ratio“ (INR) Tierstudien zur Kombinationstherapie ha- entsprechend zu überwachen (siehe Ab- ben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Simvastatin schnitt 4.4). Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin auf Simvastatin Simvastatin die menschliche Fertilität vor. Simvastatin Die Sicherheit von Simvastatin bei schwan- zeigte keine Auswirkungen auf die Fertilität Simvastatin übt keine inhibitorische Wir- geren Frauen wurde nicht untersucht. Mit von männlichen und weiblichen Ratten kung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher Simvastatin wurden keine kontrollierten kli- (siehe Abschnitt 5.3). wird auch keine Wirkung von Simvastatin nischen Studien mit schwangeren Frauen auf die Plasmakonzentrationen von über durchgeführt. Es liegen seltene Berichte 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- CYP3A4 metabolisierten Substanzen erwar- über kongenitale Anomalien nach intrauteri- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen tet. ner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase- von Maschinen Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Er- Es wurden keine Studien zu den Auswirkun- Orale Antikoagulanzien: In zwei klinischen fahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehent- gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä- Studien, von denen die eine mit gesunden lich Simvastatin oder einen strukturver- higkeit zum Bedienen von Maschinen Probanden, die andere mit Patienten mit Hy- wandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor durchgeführt. Bei der Teilnahme am Stra- percholesterinämie durchgeführt wurde, im ersten Trimenon der Schwangerschaft ßenverkehr oder dem Bedienen von Maschi- führte Simvastatin 20-40 mg/Tag zu einer eingenommen hatten, zeigte kein gegenüber nen ist jedoch zu berücksichtigen, dass über moderaten Wirkungsverstärkung von An- der Gesamtpopulation erhöhtes Risiko für Schwindel berichtet wurde. tikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Deri- kongenitale Anomalien. Diese Fallzahl war vate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der statistisch ausreichend, um eine Risikoerhö- 4.8 Nebenwirkungen „International Normalized Ratio“ (INR), er- hung um das 2,5-Fache oder mehr im Ver- • Sehr häufig (≥ 1/10) höhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 gleich zu der für eine Gesamtpopulation er- • häufig (≥ 1/100, < 1/10) und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es warteten Häufigkeit ausschließen zu kön- • gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen nen. • selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) der INR berichtet. Daher sollte bei Patien- • sehr selten (< 1/10.000) ten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass • Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage Prothrombinzeit vor Beginn einer Therapie die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) mit Ezesimin und danach zu Beginn der Kindern, deren Mütter Simvastatin oder ei- Therapie in häufigen Abständen bestimmt nen anderen eng verwandten HMG-CoA- Zusammenfassung des Sicherheitsprofils werden, um signifikante Veränderungen der Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabi- von der in der Gesamtpopulation beobachte- Die Sicherheit von Ezetimib/Simvastatin lisierung der Werte wird die Bestimmung ten abweicht, kann eine Behandlung der (oder der Koadministration von Ezetimib der Prothrombinzeit anschließend in den Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spie- und Simvastatin, äquivalent mit der Ein- Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patien- gel der Mevalonsäure senken, welche als nahme von Ezetimib/Simvastatin) wurde bei ten unter der Therapie mit Cumarin-Deriva- Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle ca. 12.000 Patienten in klinischen Studien ten üblich sind. Wird die Dosis von Ezesi- spielt. Ezesimin darf daher nicht von Frauen untersucht. min geändert oder Ezesimin abgesetzt, sollte eingenommen werden, die schwanger sind, Folgende Nebenwirkungen wurden bei mit dieselbe Vorgehensweise eingehalten wer- eine Schwangerschaft planen oder vermuten Ezetimib/Simvastatin behandelten Patienten den. Die Therapie mit Simvastatin wurde schwanger zu sein. Die Behandlung mit E- (n = 2.404) häufiger als unter Placebo (n = nicht mit Blutungen oder Veränderungen zesimin muss unterbrochen werden, bis die 1.340) beobachtet, in klinischen Studien mit der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Schwangerschaft beendet oder definitiv aus- Ezetimib oder Simvastatin bei Patienten un- Antikoagulanzien einnahmen, in Zusam- geschlossen ist (siehe Abschnitt 4.3). ter Behandlung mit Ezitimib/Simvastatin (n menhang gebracht. = 9.595) häufiger als unter Statinen allein (n Ezetimib = 8.883) beobachtet und/oder nach Kinder und Jugendliche Es liegen keine klinischen Daten zur An- Markteinführung unter Ezitimib/Simvasta- Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- wendung von Ezetimib während einer tin oder Ezetimib oder Simvastatin berichtet. gen wurden nur bei Erwachsenen durchge- Schwangerschaft vor. Diese Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 führt. nach Systemorganklasse und Häufigkeit Stillzeit aufgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- Ezesimin ist während der Stillzeit kontrain-

zeit diziert. Studien an Ratten haben gezeigt, 9 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten Tabellarisierte Liste der Nebenwirkungen Tabelle 1: Nebenwirkungen Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Nicht bekannt Thrombozytopenie, Anämie Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten Anaphylaxie Nicht bekannt Überempfindlichkeit Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Nicht bekannt verminderter Appetit Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Schlafstörungen, Schlaflosigkeit Nicht bekannt Depression Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhe- sien Nicht bekannt periphere Neuropathie, Erinnerungs- vermögen eingeschränkt, Myasthenia gravis Augenerkrankungen Selten verschwommenes Sehen, Sehver- schlechterung Nicht bekannt Okuläre Myasthenie Gefäßerkrankungen Nicht bekannt Hitzewallungen, Hypertonie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nicht bekannt Husten, Dyspnoe, interstitielle Lun- generkrankung (siehe Abschnitt 4.4) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich Abdominalschmerzen, Abdominalbe- schwerden, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Übelkeit, Erbre- chen, geblähtes Abdomen, Diarrhö; Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxkrankheit Nicht bekannt Obstipation, Pankreatitis, Gastritis Leber- und Gallenerkrankungen Nicht bekannt Hepatitis/Ikterus, Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang, Choleli- thiasis, Cholezystitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Pruritus, Ausschlag, Urtikaria Sehr selten lichenoide Arzneimittelexantheme Nicht bekannt Alopezie, Erythema multiforme, An- gioödem Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Myalgie Gelegentlich Arthralgie, Muskelspasmen, Muskel- schwäche, muskuloskelettale Be- schwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rü- ckenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen Sehr selten Muskelriss Nicht bekannt Muskelkrämpfe, Myopathie* (einschl. Myositis), Rhabdomyolyse mit akutem oder ohne akutes Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Tendinopathie, gelegentlich bis hin zur Sehnenruptur, immunvermittelte nekrotisierende My- opathie (IMNM)** 10 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr selten Gynäkomastie Nicht bekannt erektile Dysfunktion Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich Asthenie, Brustkorbschmerz, Ermü- dung, Unwohlsein, peripheres Ödem Nicht bekannt Schmerzen Untersuchungen Häufig ALT und/oder AST erhöht, Kreatin- kinase (CK) im Blut erhöht Gelegentlich Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltrans- ferase erhöht, INR erhöht, Protein im Urin nachweisbar, Gewicht erniedrigt Nicht bekannt alkalische Phosphatase erhöht, Leber- funktionstest anomal * Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0 % vs. 0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). ** In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine autoimmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen. Mus- kelbiopsien zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündungen. Eine Besserung zeigt sich unter Anwendung von Immunsuppressiva (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit Patienten mit chronischer Nierenerkrankung In einer Studie mit heranwachsenden Patien- einer Erhöhung des Serumkreatinins (CK) In der SHARP-Studie („Study of Heart and ten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter fami- um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes Renal Protection“) (siehe Abschnitt 5.1), in liärer Hypercholesterinämie (n = 248) wur- (ULN) oder zwei aufeinanderfolgenden Er- der mehr als 9000 Patienten mit Ezeti- den Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ höhungen des Serumkreatinins (CK) um das mib/Simvastatin 10 mg/20 mg einmal täg- dem Dreifachen des oberen Normwertes in ≥ 5 - < 10-Fache des oberen Normwertes lich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) be- Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten (ULN). Die Inzidenz einer Rhabdomyolyse handelt wurden, ergaben sich bei einer me- unter Ezetimib/Simvastatin beobachtet, im betrug 0,1 % in der Ezetimib/Simvastatin - dianen Verlaufsbeobachtung von 4,9 Jahren Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Simva- Gruppe und 0,2 % in der Simvastatin-Mono- vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen statin-Monotherapie; für CPK-Erhöhungen therapie-Gruppe. Rhabdomyolyse war defi- beiden Patientengruppen. In dieser Studie (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) niert als Muskelschwäche oder Muskel- wurden lediglich schwerwiegende Neben- lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. schmerzen ungeklärter Ursache mit einer wirkungen und Behandlungsabbrüche als bei 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopa- Erhöhung des Serumkreatinins (CK) um das Folge jeglicher Nebenwirkungen erfasst. thie berichtet. ≥ 10-Fache des oberen Normwertes (ULN) Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwir- mit Nachweis einer Nierenschädigung oder kungen waren vergleichbar (10,4 % der Pa- Diese Studie war nicht zum Vergleich selte- zwei aufeinanderfolgenden Erhöhungen des tienten unter Ezetimib/Simvastatin und ner Nebenwirkungen geeignet. Serumkreatinins (CK) um das ≥ 5 - < 10-Fa- 9,8 % der Patienten unter Placebo). Die In- che des oberen Normwertes (ULN) mit zidenz für Myopathie/Rhabdomyolyse be- Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Nachweis einer Nierenschädigung oder mit trug bei den mit Ezetimib/Simvastatin be- akutem Koronarsyndrom in der Vorge- einem Serumkreatinin (CK) von ≥ handelten Patienten 0,2 % und 0,1 % in der schichte 10000 IU/l ohne Nachweis einer Nieren- Placebo-Gruppe. Eine konsekutive Erhö- In der IMPROVE-IT-Studie (siehe Ab- schädigung. Die Inzidenz einer konsekuti- hung der Transaminasenwerte (> dem Drei- schnitt 5.1), in der 18144 Patienten entweder ven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ fachen des oberen Normwertes (ULN)) mit Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg (n = dem Dreifachen des oberen Normwertes wurde bei 0,7 % der Patienten unter Ezeti- 9067; 6 % der Patienten wurden auf Ezeti- (ULN)) betrug 2,5 % in der Ezetimib/Sim- mib/Simvastatin und bei 0,6 % der Patienten mib/Simvastatin 10 mg/80 mg hochtitriert) vastatin -Gruppe und 2,3 % in der Simvasta- in der Placebo-Gruppe festgestellt (siehe oder Simvastatin 40 mg (n = 9077; 27 % der tin-Monotherapie-Gruppe (siehe Abschnitt Abschnitt 4.4). Im Rahmen dieser Studie Patienten wurden auf Simvastatin 80 mg 4.4). Nebenwirkungen in Verbindung mit wurde keine statistisch signifikante Erhö- hochtitriert) behandelt wurden, zeigten sich der Gallenblase wurden bei 3,1 % der Pati- hung der Inzidenz von vorab definierten Ne- innerhalb der medianen Nachbeobachtung enten unter Ezetimib/Simvastatin im Ver- benwirkungen festgestellt, einschließlich von 6,0 Jahren ähnliche Sicherheitsprofile gleich zu 3,5 % der Patienten unter Simvas- Krebserkrankungen (9,4 % unter Ezeti- bei beiden Behandlungsgruppen. Die Be- tatin berichtet. Die Inzidenz stationärer Ein- mib/Simvastatin, 9,5 % unter Placebo), He- handlungsabbruchrate aufgrund von Neben- weisungen aufgrund einer Cholezystekto- patitis, Cholezystektomie oder Komplikati- wirkungen betrug 10,6 % bei Patienten unter mie betrug 1,5 % bei beiden Behandlungs- onen mit Gallensteinen oder Pankreatitis. Ezetimib/Simvastatin und 10,1 % bei Pati- gruppen. Krebserkrankungen (definiert als enten unter Simvastatin. Die Inzidenz einer jegliche neu diagnostizierte maligne Erkran- Laborwerte Myopathie betrug 0,2 % in der Ezeti- kung) wurden im Verlauf der Studie bei 9,4 In Koadministrationsstudien betrug die Inzi- mib/Simvastatin-Gruppe und 0,1 % in der % beziehungsweise 9,5 % der Patienten di- denz klinisch bedeutender Erhöhungen der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Myopa- agnostiziert. Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST thie war definiert als Muskelschwäche oder ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in 11 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten Folge) 1,7 % unter Ezetimib/Simvastatin. Angehörige von Gesundheitsberufen sind komplementären Wirkmechanismen. Ezeti- Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- mib/Simvastatin senkt erhöhte Werte von asymptomatisch, standen nicht im Zusam- benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei- Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo- menhang mit einer Cholestase und kehrten mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- lipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL- nach Absetzen der Therapie oder bei Fort- kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, Cholesterin und erhöht den HDL- setzung der Behandlung auf den Ausgangs- D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an- Cholesterinwert durch die duale Hemmung wert zurück (siehe Abschnitt 4.4). zuzeigen. der Cholesterinresorption und -synthese. Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) 4.9 Überdosierung Ezetimib wurden bei 0,2 % der mit Ezetimib/Simvas- Ezetimib/Simvastatin Ezetimib hemmt die intestinale Cholesterin- tatin behandelten Patienten beobachtet. Im Fall einer Überdosierung sollten sympto- resorption. Ezetimib ist nach oraler Ein- matische und unterstützende Maßnahmen nahme wirksam; seine Wirkungsweise un- Erfahrungen nach Markteinführung ergriffen werden. Eine Koadministration terscheidet sich von den anderer Klassen von Ezetimib (1000 mg/kg) und Simvastatin von cholesterinsenkenden Stoffen (z. B. Sta- Selten wurde über ein offensichtliches Hy- (1000 mg/kg) wurde von Mäusen und Ratten tine, Anionenaustauscher (Harze), Fibrin- persensitivitätssyndrom berichtet, das mit in Studien zur oralen akuten Toxizität gut säurederivate und Phytosterine). Das mole- einigen der folgenden Symptome einher- vertragen. Bei diesen Tieren wurden keine kulare Ziel von Ezetimib ist der Steroltrans- ging: angioneurotisches Ödem, Lupus-ähn- klinischen Anzeichen einer toxischen Wir- porter, das Niemann-Pick-C1 Like 1 liches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, kung beobachtet. Die geschätzte orale LD50 (NPC1L1) Protein, der für die intestinale Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozyto- lag für beide Spezies über 1000 mg/kg E- Aufnahme von Cholesterin und Phytosteri- penie, Eosinophilie, Beschleunigung der zetimib sowie über 1000 mg/kg Simvastatin. nen verantwortlich ist. Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fie- Ezetimib Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des ber, Hitzewallung (Flushing), Dyspnoe und In klinischen Studien wurde die Gabe von Dünndarms an und hemmt die Cholesterin- allgemeines Krankheitsgefühl. 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 Probanden bis resorption, was zu einem verminderten zu 14 Tage lang wie auch die Gabe von Transport von Cholesterin aus dem Darm in Erhöhungen von HbA1c und Nüchternglu- 40 mg/Tag an 18 Patienten mit primärer Hy- die Leber führt. Statine reduzieren die Cho- cosespiegel wurden im Zusammenhang mit percholesterinämie bis zu 56 Tage lang im lesterinsynthese in der Leber, und gemein- Statinen, einschließlich Simvastatin berich- Allgemeinen gut vertragen. Einige Fälle von sam führen diese unterschiedlichen Wir- tet. Überdosierung wurden berichtet, die meist kungsmechanismen zu einer komplementä- nicht von unerwünschten Ereignissen be- ren Cholesterinsenkung. In einer zweiwö- Selten wurde nach Markteinführung im Zu- gleitet waren. Die unerwünschten Ereig- chigen klinischen Studie an 18 Patienten mit sammenhang mit der Einnahme von Stati- nisse, die dabei berichtet wurden, waren Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im nen einschließlich Simvastatin über kogni- nicht schwerwiegend. Bei Tieren wurden Vergleich zu Placebo die intestinale Choles- tive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnis- nach oral verabreichten Einzeldosen von terinresorption um ca. 54 %. verlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächt- 5000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen nisstörungen, Verwirrung) berichtet. Diese sowie von 3000 mg Ezetimib/kg an Hunden Eine Reihe von präklinischen Studien wurde sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend keine toxischen Effekte beobachtet. durchgeführt, um die Selektivität von Ezeti- und nach Absetzen der Statine reversibel, mib für die Hemmung der Cholesterinre- mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Simvastatin sorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Ab- Einige Fälle von Überdosierung wurden be- die Resorption von radioaktiv markiertem klingen (3 Wochen im Median) der Symp- richtet. Die höchste eingenommene Dosis (14C) Cholesterin ohne Wirkung auf die Re- tome. betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Pa- sorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gal- tienten kam es zu Folgeerscheinungen. lensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei oder der fettlöslichen Vitamine A und D. einigen Statinen berichtet: 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Simvastatin − Schlafstörungen einschließlich Alp- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein träume Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG- inaktives Lacton, in der Leber zur entspre- − Störungen der Sexualfunktion CoA-Reduktasehemmer in Kombination mit chenden aktiven Betahydroxysäure hydroly- − Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist ab- anderen Mitteln, die den Lipidstoffwechsel siert. Diese ist ein starker Inhibitor der 3- hängig von dem Vorhandensein oder beeinflussen, ATC-Code: C10BA02 Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym- dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüch- A(HMG-CoA)-Reduktase. Dieses Enzym ternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI Ezesimin (Ezetimib/Simvastatin) ist ein lip- katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, idsenkendes Präparat, das selektiv die intes- zu Mevalonat, einen frühen und geschwin- bestehende Hypertonie). tinale Resorption von Cholesterin und ver- digkeitsbestimmenden Schritt in der Biosyn- wandten Phytosterinen hemmt und die endo- these des Cholesterins. Meldung des Verdachts auf Nebenwir- gene Cholesterinsynthese reduziert. kungen Simvastatin senkt erwiesenermaßen nor- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Wirkmechanismus male und erhöhte Werte von LDL- kungen nach der Zulassung ist von großer Cholesterin. LDL entsteht aus VLDL und Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- Ezetimib/Simvastatin wird überwiegend über spezifische LDL- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- Das Cholesterin im Plasma stammt aus der Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende hältnisses des Arzneimittels. intestinalen Resorption und der endogenen Wirkmechanismus von Simvastatin beruht Synthese. Ezesimin enthält Ezetimib und wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Simvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit Konzentration von VLDL-Cholesterin als 12 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten auch auf einer Induktion von LDL- Cholesterinwerte von ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 zetimib/Simvastatin hinsichtlich der Reduk- Rezeptoren und somit auf einer verminder- mmol) und Patienten, die bereits mit einer li- tion von Ereignissen des primären kombi- ten Produktion als auch auf einem verstärk- pidsenkenden Therapie vorbehandelt waren nierten Endpunkts aus kardiovaskulärem ten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Kon- ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol). Alle Patienten er- Tod, schweren (major) koronaren Ereignis- zentration von Apolipoprotein B nimmt bei hielten randomisiert 1:1 entweder Ezeti- sen (MCE) sowie nicht-tödlichem Schlagan- der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls mib/Simvastatin 10 mg/40 mg (n = 9067) fall im Vergleich zu einer Behandlung mit deutlich ab. Simvastatin bewirkt außerdem oder Simvastatin 40 mg (n = 9077) und wur- Simvastatin allein einen zusätzlichen Nut- einen moderaten Anstieg des HDL- den im Median über 6,0 Jahre nachbeobach- zen aufweist (relative Risikoreduktion um Cholesterins sowie eine Abnahme der Trig- tet. 6,4 %, p = 0,016). Der primäre Endpunkt trat lyzeride im Plasma. Insgesamt resultiert aus bei 2572 von 9067 Patienten (Kaplan-Meier diesen Veränderungen eine Abnahme der Die Patienten waren im Mittel 63,6 Jahre alt, (KM) Ereignisrate nach 7 Jahren von 32,72 Verhältnisse von Gesamt- zu HDL- 76 % waren Männer, 84 % waren kaukasi- %) in der Ezetimib/Simvastatin -Gruppe und Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin. scher Herkunft und 27 % waren Diabetiker. bei 2742 von 9077 Patienten (Kaplan-Meier Der durchschnittliche LDL-Cholesterinwert (KM) Ereignisrate nach 7 Jahren von 34,67 Klinische Wirksamkeit und Sicherheit zum Zeitpunkt des Studieneinschlussereig- %) in der Simvastatin-Monotherapie- In kontrollierten klinischen Studien führte nisses lag bei den Patienten unter lipidsen- Gruppe auf (siehe Abbildung 1 und Tabelle Ezetimib/Simvastatin zu einer signifikanten kender Vortherapie (n = 6390) bei 80 mg/dl 2). Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Reduktion der Werte von Gesamtcholeste- (2,1 mmol/l) und bei den Patienten ohne lip- Hochrisikogruppe unverändert (siehe Ta- rin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, idsenkende Vortherapie (n = 11594) bei 101 belle 2). Triglyzeriden und non-HDL-Cholesterin mg/dl (2,6 mmol/l). Vor der stationären und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin Aufnahme aufgrund von akutem Koronar- Insgesamt ergab sich ein Nutzen bei Be- bei Patienten mit Hypercholesterinämie. syndrom (Studieneinschlussereignis) erhiel- trachtung sämtlicher Schlaganfälle (unab- ten 34 % der Patienten eine Vortherapie mit hängig der Ursache), jedoch wurde ein ge- Prävention kardiovaskulärer Ereignisse einem Statin. Zum Untersuchungszeitpunkt ringer, nicht-signifikanter Anstieg hämorr- Für Ezetimib/Simvastatin konnte bei Patien- nach einem Jahr lag der durchschnittliche hagischer Schlaganfälle in der Ezeti- ten mit koronarer Herzkrankheit und akutem LDL-Cholesterinwert unter fortlaufender mib/Simvastatin-Gruppe im Vergleich zur Koronarsyndrom in der Vorgeschichte eine Behandlung bei den Patienten in der Ezeti- Simvastatin-Monotherapie-Gruppe beo- Verringerung von schweren (major) kardi- mib/Simvastatin -Gruppe bei 53,2 mg/dl bachtet (siehe Tabelle 2). Das Risiko für hä- ovaskulären Ereignissen nachgewiesen wer- (1,4 mmol/l) und in der Simvastatin-Mono- morrhagischen Schlaganfall bei gemeinsa- den. therapie-Gruppe bei 69,9 mg/dl mer Anwendung von Ezetimib mit einem (1,8 mmol/l). Bei den Patienten unter fort- stärker wirksamen Statin wurde im Rahmen Im Rahmen der IMPROVE-IT-Studie (IM- laufender Studienmedikation wurden grund- von langfristigen Endpunktstudien nicht un- Proved Reduction of Outcomes: Vytorin sätzlich die Lipidwerte erhoben. tersucht. Efficacy International Trial), einer multi- zentrischen, randomisierten, doppelblinden, Der primäre Endpunkt war eine Kombina- Die Wirkung der Behandlung mit Ezeti- aktiv-kontrollierten Studie wurden 18144 tion der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, mib/Simvastatin entsprach in vielen Sub- Patienten untersucht, die innerhalb von schwere (major) koronare Ereignisse (MCE; gruppen im Allgemeinen den Gesamtergeb- 10 Tagen nach stationärer Einweisung auf- definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nissen, einschließlich Geschlecht, Alter, eth- grund eines akuten Koronarsyndroms (ent- nachgewiesene instabile Angina pectoris mit nische Herkunft, Diabetes mellitus in der weder akuter Myokardinfarkt (MI) oder in- erforderlicher stationärer Einweisung oder Vorgeschichte, Ausgangslipidwerte, vorher- stabile Angina pectoris (UA)) in die Studie jegliche, mindestens 30 Tage nach Rando- gehende Statintherapie, vorangegangener eingeschlossen wurden. Bei Vorstellung mit misierung erfolgte koronare Revaskularisie- Schlaganfall und Bluthochdruck. akutem Koronarsyndrom hatten die Patien- rung) und nicht-tödlicher Schlaganfall. Die ten, die nicht mit einer lipidsenkenden The- Studie zeigte, dass eine Behandlung mit E- rapie vorbehandelt waren LDL- 13 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten Abbildung 1: Effekt von Ezetimib/Simvastatin auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, schweren (major) koronaren Ereignissen (MCE) sowie nicht-tödlichem Schlaganfall Tabelle 2: Schwere (major) kardiovaskuläre Ereignisse nach Behandlungsgruppe bei allen randomisierten Patienten der IMPROVE-IT- Studie Ergebnisse Ezetimib/Simvastatin 10/40 Simvastatin 40 mgb Hazard Ratio p-Wert mga (95% CI) (N=9067) (N=9077) n K-M %c n K-M %c Primärer kombinierter Wirksamkeitsendpunkt (Kardiovaskulärer Tod, 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887, 0,016 schwere (major) koronare 0,988) Ereignisse (MCE) und nicht-tödlicher Schlagan- fall) Sekundäre kombinierte Wirksamkeitsendpunkte Tod durch KHK, nicht-töd- 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847, 0,016 licher Myokardinfarkt, 0,983) dringliche koronare Revas- kularisierung nach 30 Ta- gen Schwere (major) koronare 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903, 0,035 Ereignisse (MCE), nicht- 0,996) tödlicher Schlaganfall, Tod (jegliche Ursache) Kardiovaskulärer Tod, 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897, 0,035 nicht-tödlicher Myokardin- 0,996) farkt, instabile Angina pec- toris mit erforderlicher sta- tionärer Einweisung, jegli- che Revaskularisierung, nicht-tödlicher Schlaganfall 14 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten Komponenten des primären kombinierten Endpunkts sowie ausgewählte Wirksamkeitsendpunkte (erstmaliges Auftreten eines jeweiligen Ereignisses zu jeglichem Zeitpunkt) Kardiovaskulärer Tod 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887, 0,997 1,127) Schwere (major) koronare Ereignisse (MCE) Nicht-tödlicher Myokardin- 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798, 0,002 farkt 0,950) Instabile Angina pectoris 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846, 0,618 mit erforderlicher stationä- 1,326) rer Einweisung Koronare Revaskularisier- 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886, 0,107 ung nach 30 Tagen 1,012) Nicht-tödlicher Schlag- 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678, 0,010 anfall 0,949) Myokardinfarkt (tödlich 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800, 0,002 und nicht-tödlich) 0,950) Schlaganfall (tödlich und 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734, 0,052 nicht-tödlich) 1,001) Nicht-hämorrhagischer 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670, 0,007 Schlaganfalld 0,939) Hämorrhagischer Schlag- 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930, 0,110 anfall 2,040) Tod jeglicher Ursache 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914, 0,782 1,070) a 6 % wurden auf Ezetimib/Simvastatin 10 mg/80 mg hochtitriert b 27 % wurden auf Simvastatin 80 mg hochtitriert c Kaplan-Meier Schätzung nach 7 Jahren d beinhaltet ischämischen Schlaganfall und nicht näher spezifizierten Schlaganfall Primäre Hypercholesterinämie cebo signifikant die Werte von Gesamtcho- schen beiden Behandlungsgruppen. Die Er- In einer doppelblinden, placebokontrollier- lesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeri- gebnisse wurden nicht durch die Wahl des ten achtwöchigen Studie wurden 240 Patien- den. Thiazolidindions beeinflusst. ten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit Simvas- In eine multizentrische, doppelblinde, 24- Die Wirksamkeit der verschiedenen Stärken tatin in Monotherapie behandelt, ohne das wöchige Studie wurden 214 Patienten mit von Ezetimib/Simvastatin (10 mg/10 mg bis Ziel des National Cholesterol Education Typ-2-Diabetes mellitus eingeschlossen; sie 10 mg/80 mg pro Tag) wurde in einer multi- Program (NCEP) hinsichtlich des LDL- wurden mit Thiazolidindionen (Rosiglitazon zentrischen, doppelblinden, placebokontrol- Cholesterinwerts zu erreichen (2,6– oder Pioglitazon) mindestens 3 Monate und lierten, zwölfwöchigen Studie untersucht, 4,1 mmol/l (100-160 mg/dl), je nach Aus- mit 20 mg Simvastatin mindestens 6 Wo- die alle verfügbaren Dosierungen von Ezeti- gangssituation). Sie wurden randomisiert chen behandelt und ihr LDL- mib/Simvastatin und alle relevanten Dosie- und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Cholesterinwert lag im Mittel bei rungen von Simvastatin umfasste. Ein Ver- Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin- 2,4 mmol/l (93 mg/dl). Sie wurden randomi- gleich der Patienten unter allen Dosen von Therapie. Von den Patienten, deren Aus- siert und erhielten entweder 40 mg Simvas- Ezetimib/Simvastatin mit denen unter allen gangswert für LDL-Cholesterin bei Studien- tatin oder die Wirkstoffe, die Ezetimib/Sim- Dosen von Simvastatin zeigte, dass Ezeti- beginn den Zielwert unter Simvastatin-The- vastatin 10 mg/20 mg entsprechen, in Koad- mib/Simvastatin signifikant stärker die rapie nicht erreicht hatte (etwa 80 %), er- ministration. Ezetimib/Simvastatin 10 Werte von Gesamtcholesterin, LDL- reichten bei Studienende unter Ezetimib mit mg/20 mg war signifikant wirksamer als die Cholesterin und Triglyzeriden (siehe Ta- Simvastatin signifikant mehr Patienten den Verdopplung der Simvastatindosis auf 40 belle 3) sowie von Apolipoprotein B (-42 % LDL-Cholesterin-Zielwert (76 %) im Ver- mg bei der weiteren Senkung der Werte von vs. -29 %), non-HDL-Cholesterin (-49 % vs. gleich zu den Patienten unter Placebo mit LDL-Cholesterin (-21 % vs. 0 %), Ge- -34 %) und C-reaktivem Protein (-33 % vs. Simvastatin (21,5 %). samtcholesterin (-14 % vs. -1 %), Apoli- -9 %) senkte. Die Wirkungen von Ezeti- poprotein B (-14 % vs. -2 %) und non-HDL- mib/Simvastatin auf die Werte von HDL- Die Unterschiede in den entsprechenden Cholesterin (-20 % vs. -2 %) über die bereits Cholesterin waren den unter Simvastatin be- Senkungen des LDL-Cholesterins waren mit 20 mg Simvastatin erreichten Senkun- obachteten Werten ähnlich. Eine weitere signifikant (27 % vs. 3 %). Außerdem gen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Analyse zeigte, dass Ezetimib/Simvastatin senkte Ezetimib zusätzlich zu einer laufen- Werte von HDL-Cholesterin und Triglyzeri- die Werte von HDL-Cholesterin im Ver- den Statin-Therapie im Vergleich zu Pla- den unterschieden sich nicht signifikant zwi- gleich zu Placebo signifikant erhöhte. Tabelle 3: Das Ansprechen auf Ezetimib/Simvastatin von Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (mittlerea)) Veränderung in % zum Ausgangswert (unbehandelt)b)) Therapie 15 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten (Tagesdosis) N Gesamt-cholesterin LDL-Cholesterin HDL-Cholesterin Triglyzeridea) Gepoolte Daten (alle Dosen 353 -38 -53 +8 -28 von Ezetimib/Simvastatin)c) Gepoolte Daten (alle Dosen 349 -26 -38 +8 -15 von Simvastatin)c) Ezetimib10 mg 92 -14 -20 +7 -13 Placebo 93 +2 +3 +2 -2 Ezetimib/Simvastatin pro Do- sis 10/10 87 -32 -46 +9 -21 10/20 86 -37 -51 +8 -31 10/40 89 -39 -55 +9 -32 10/80 91 -43 -61 +6 -28 Simvastatin pro Dosis 10 mg 81 -21 -31 +5 -4 20 mg 90 -24 -35 +6 -14 40 mg 91 -29 -42 +8 -19 80 mg 87 -32 -46 +11 -26 a) Für Triglyzeride % Median-Veränderung vom Ausgangswert b) Ausgangswert – keine Behandlung mit einem lipidsenkenden Arzneimittel c) Gepoolte Dosen von Ezetimib/Simvastatin (10 mg/10 mg - 10 mg/80 mg) senkten im Vergleich zu Simvastatin signifikant Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhten die Werte von HDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zu Pla- cebo. In einer Studie mit ähnlichem Design waren Cholesterin, Gesamtcholesterin, Apo-B und koronare Revaskularisierungseingriffe, die Ergebnisse für alle Lipidparameter im Triglyzeriden signifikant stärker als 80 mg nicht-tödlicher Schlaganfall oder Schlagan- Allgemeinen übereinstimmend. In einer ge- Simvastatin allein. Die prozentuale Erhö- fall mit Todesfolge, periphere Revaskulari- poolten Analyse beider Studien war bei Pa- hung des HDL-Cholesterins war in beiden sierungseingriffe) bei 12064 Patienten mit tienten mit Triglyzeridwerten über oder un- Behandlungsgruppen ähnlich. Die Neben- einem Myokardinfarkt in der Krankenge- ter 200 mg/dl das Ansprechen hinsichtlich wirkungen, die unter der Kombination von schichte. Es zeigte sich kein signifikanter der Lipidwerte auf Ezetimib/Simvastatin 10 mg Ezetimib mit 80 mg Simvastatin be- Unterschied zwischen beiden Gruppen hin- vergleichbar. richtet wurden, entsprachen dem bekannten sichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvasta- Sicherheitsprofil. tin (n = 1553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin In einer multizentrischen, doppelblinden, (n = 1477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % KI: 0,88 kontrollierten klinischen Studie Ezetimib/Simvastatin enthält Simvastatin. - 1,01. Der absolute Unterschied der LDL- (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit In zwei groß angelegten, placebokontrollier- Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen heterozygoter familiärer Hypercholesterinä- ten klinischen Studien, der Scandinavian betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mie 2 Jahre lang randomisiert entweder Simvastatin Survival Study (20 mg–40 mg; mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg n = 4444 Patienten) und der Heart Protection bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, Simvastatin (n = 357) oder 80 mg Simvasta- Study (40 mg; n = 20536 Patienten), wurden mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, tin (n = 363). die Wirkungen einer Simvastatin-Therapie die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin Das primäre Ziel der Studie war, die Wir- bei für koronare Ereignisse hochgefährdeten ca. 1,0 % und im Vergleich dazu bei Patien- kung der Ezetimib/Simvastatin-Kombinati- Patienten untersucht. Die Patienten litten ten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug. onstherapie im Vergleich zur Simvastatin- entweder an einer KHK, Diabetes, periphe- Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereig- Monotherapie auf die Dicke der Intima me- ren Gefäßerkrankungen oder hatten bereits nete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die dia (intima-media thickness (IMT)) der A. einen Schlaganfall oder ein anderes koro- Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jah- carotis zu untersuchen. Die Bedeutung die- nares Ereignis in der Krankengeschichte. ren lag bei jeweils ca. 0,1 %. ses Surrogatmarkers für die kardiovaskuläre Simvastatin führt nachweislich zu einer Re- Morbidität und Mortalität ist noch unklar. duktion des Gesamtmortalitätsrisikos auf- Kinder und Jugendliche grund der Reduktion KHK-bedingter Todes- In einer multizentrischen, doppelblinden, Der primäre Endpunkt, die Änderung der fälle, des Risikos nicht letaler Myokardin- kontrollierten Studie wurden 142 Jungen mittleren IMT aller sechs Karotissegmente farkte und Schlaganfälle sowie der Notwen- (Tanner-Stadium II und darüber) und unterschied sich in den Ultraschall-B-Mes- digkeit koronarer und nicht koronarer revas- 106 Mädchen nach der Menarche im Alter sungen nicht signifikant (p = 0,29) zwischen kularisierender Eingriffe. von 10 bis 17 Jahren (mittleres Alter beiden Behandlungsgruppen. 10 mg Ezeti- 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hy- mib in Kombination mit 80 mg SimvastatinDie SEARCH-Studie (Study of the Effec- percholesterinämie (HeFH) und LDL- begrenzte während der 2-jährigen Studien- tiveness of Additional Reductions in Cho- Cholesterin-Ausgangswerten von 4,1 bis dauer die IMT-Verdickung auf 0,0111 mm, lesterol and Homocysteine) verglich die 10,4 mmol/l (159 bis 402 mg/dl) untersucht. Simvastatin 80 mg allein auf 0,0058 mm Wirkung der Behandlung von 80 mg Simva- Sie erhielten randomisiert 6 Wochen entwe- (mittlerer Ausgangswert der IMT der A. ca- statin mit der von 20 mg Simvastatin (medi- der Ezetimib 10 mg mit Simvastatin (10, 20 rotis entsprach 0,68 mm bzw. 0,69 mm). ane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf oder 40 mg) oder Simvastatin allein (10, 20 schwere vaskuläre Ereignisse (MVE, major oder 40 mg), danach 27 Wochen Ezetimib 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg vascular events, definiert als KHK mit To- zusammen mit 40 mg Simvastatin oder Simvastatin senkte die Werte von LDL- desfolge, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, 16 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten 40 mg Simvastatin allein sowie im An- In einer doppelblinden, randomisierten, bei alleiniger Gabe von 20 mg Simvastatin schluss in einer offenen Studienverlänge- zwölfwöchigen Studie wurden Patienten mit und 38 % unter Ezetimib/Simvastatin rung 20 Wochen Ezetimib mit Simvastatin klinischer und/oder genotypischer Diagnose 10 mg/20 mg. (10 mg, 20 mg oder 40 mg). einer HoFH untersucht. Daten einer Sub- gruppe mit Patienten (n = 14), die zu Stu- Der im Studienprotokoll der SHARP-Studie Nach 6 Wochen führte die gemeinsame dienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, festgelegte primäre Vergleich war eine In- Gabe von Ezetimib und Simvastatin (alle wurden analysiert. Eine Dosiserhöhung von tention-to-treat (ITT)-Analyse „schwerer Dosen) zu signifikant niedrigeren Werten 40 mg auf 80 mg Simvastatin (n = 5) führte (major) vaskulärer Ereignisse“ („MVE“; de- von Gesamtcholesterin (38 % vs. 26 %), zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts finiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt LDL-Cholesterin (49 % vs. 34 %), Apo-B um 13 % im Vergleich zum Ausgangswert (MI) oder Herztod, Schlaganfall oder jegli- (39 % vs. 27 %) und non-HDL-Cholesterin unter 40 mg Simvastatin. Eine Koadminist- che Behandlung zur Revaskularisierung) bei (47 % vs. 33 %) als Simvastatin (alle Dosen) ration von Ezetimib und Simvastatin ent- ausschließlich den Patienten, die anfänglich allein. Die Ergebnisse der Triglyzeridwerte sprechend Ezetimib/Simvastatin (10 mg/40 in die Ezetimib/Simvastatin (n = 4193) oder (-17 % vs. -12 %) und HDL-Cholesterin (+7 mg und 10 mg/80 mg gepoolt, n = 9) führte Placebo (n = 4191) Studiengruppe randomi- % vs. +6 %) waren in beiden Behandlungs- zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts siert wurden. Die Sekundäranalysen schlos- gruppen ähnlich. Nach 33 Wochen stimmten um 23 % im Vergleich zum Ausgangswert sen sowohl die Untersuchung des kombi- die Ergebnisse mit den Werten nach 6 Wo- unter 40 mg Simvastatin. Bei jenen Patien- nierten Endpunktes (MVE) als auch die da- chen überein, wobei signifikant mehr Pati- ten führte die Koadministration von Ezeti- rin enthaltenen einzelnen Endpunkte über enten unter Ezetimib zusammen mit 40 mg mib und Simvastatin entsprechend Ezeti- die gesamte auf Ezetimib/Simvastatin (n = Simvastatin (62 %) das gemeinsame Be- mib/Simvastatin (10 mg/80 mg, n = 5) zu ei- 4650) oder Placebo (n = 4620) randomisierte handlungsziel des NCEP („National Cho- ner Senkung des LDL-Cholesterinwerts um Studienpopulation (zu Studienbeginn oder lesterol Education Program“) und der AAP 29 % im Vergleich zum Ausgangswert unter zum Zeitpunkt nach 1 Jahr) ein. („American Academy of Pediatrics“) (< 2,8 40 mg Simvastatin. mmol/l (110 mg/dl)) für LDL-Cholesterin Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass als jene Patienten unter 40 mg Simvastatin Prävention schwerer (major) vaskulärer Er- Ezetimib/Simvastatin das Risiko von schwe- (25 %) erreichten. Nach 53 Wochen, am eignisse bei chronischer Nierenerkrankung ren (major) vaskulären Ereignissen signifi- Ende der offenen Studienverlängerung, blie- Die SHARP-Studie (Study of Heart and kant mit einer relativen Risikoreduktion von ben die Wirkungen auf die Lipidwerte kon- Renal Protection) war eine multinationale, 16 % (p = 0,001) senkte (749 Patienten mit stant. randomisierte, placebokontrollierte, doppel- Ereignissen in der Placebo-Gruppe versus blinde Studie mit 9438 Patienten mit chroni- 639 Patienten in der Ezetimib/Simvastatin Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib scher Nierenerkrankung, wobei ein Drittel Gruppe). mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro der Patienten bereits zu Studienbeginn dia- Tag wurden bei pädiatrischen Patienten im lysepflichtig war. Insgesamt wurden Allerdings ermöglichte das Studiendesign Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. 4650 Patienten der Ezetimib/Simvastatin 10 keine Aussage zum Beitrag des Einzelbe- Die Langzeitwirkung der Therapie mit E- mg/20 mg Gruppe und 4620 Patienten der standteils Ezetimib zur Wirksamkeit im zetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Placebo-Gruppe zugewiesen und über einen Sinne einer signifikanten Risikoreduktion Reduktion von Morbidität und Mortalität im medianen Zeitraum von 4,9 Jahren beobach- von schweren (major) vaskulären Ereignis- Erwachsenenalter wurde nicht untersucht. tet. Die Patienten waren im Mittel 62 Jahre sen bei Patienten mit chronischer Nierener- alt, 63 % waren Männer, 72 % waren kauka- krankung. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat sischer Abstammung, 23 % waren Diabeti- für Ezetimib/Simvastatin eine Freistellung ker. Die nicht-dialysepflichtigen Patienten Die einzelnen Komponenten des MVE- von der Verpflichtung zur Vorlage von Er- hatten eine mittlere geschätzte glomeruläre Kombinationsereignisses bei allen randomi- gebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Filtrationsrate (eGFR) von 26,5 ml/min/1,73 sierten Patienten sind in Tabelle 4 darge- Altersklassen im Anwendungsgebiet Hyper- m2. Es gab keine Einschlusskriterien hin- stellt. Ezetimib/Simvastatin reduzierte sig- cholesterinämie gewährt (siehe Abschnitt sichtlich der Lipidparameter. Zu Studienbe- nifikant das Risiko eines Schlaganfalls und 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei ginn betrug die mittlere LDL-Cholesterin- jeglicher Revaskularisierung. Bezüglich Kindern und Jugendlichen). Konzentration 108 mg/dl. Einschließlich der nicht-tödlichem Myokardinfarkt und Herz- Patienten, die keine Studienmedikation tod besteht ein nicht signifikanter, numeri- Homozygote familiäre Hypercholesterinä- mehr einnahmen, betrug nach einem Jahr scher Vorteil von Ezetimib/Simvastatin ge- mie (HoFH) Behandlungsdauer die Reduktion des LDL- genüber Placebo. Cholesterinspiegels relativ zu Placebo 26 % Tabelle 4: Schwere (major) vaskuläre Ereignisse bei allen in SHARPa) randomisierten Patienten aufgeführt nach Behandlungsgruppe Ergebnisse Ezetimib/Simvastatin Placebo Relatives Risiko (95 p-Wert 10 mg/20 mg (n=4620) % KI) (n=4650) Schwere (major) vas- 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 kuläre Ereignisse

(MVE)

Nicht-tödlicher MI 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 Herztod 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 Jeglicher Schlaganfall 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 17 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten Nicht-hämor- 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 rhagischer Schlag- anfall Hämorrhagischer 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 Schlaganfall Jegliche Revaskularis- 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 ierung Schwere (major) 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 atherosklerotische Er- eignisse (MAE)b) a) Intention-to-treat-Analyse aller Patienten, welche in der SHARP-Studie in die Behandlungsarme Ezetimib/Simvastatin oder Placebo randomisiert wurden (initial oder nach einem Jahr) b) MAE: definiertes Kombinationsereignis einschließlich nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI), koronar bedingter Tod, nicht-hämorrha- gischer Schlaganfall oder jegliche Revaskularisierung Die mit Ezetimib/Simvastatin erzielte abso- Im Vergleich zu Placebo führte die Kombi- lute Senkung von LDL-Cholesterin war bei nation von 10 mg Ezetimib und 40 mg Sim- Ezetimib/Simvastatin den Patienten, die zu Anfang der Studie vastatin nicht zu einer signifikanten Verrin- Ezesimin ist bioäquivalent zur Koadminist- niedrige LDL-Cholesterinspiegel (< 2,5 gerung des Risikos für MCE. ration von Ezetimib und Simvastatin. mmol/l) hatten oder bei Dialysepatienten im Vergleich zu den übrigen Patienten geringer. Der primäre Endpunkt trat bei 333 Patienten Ezetimib Die Risikoreduktion dieser beiden Patien- (35,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin- Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resor- tengruppen war entsprechend vermindert. Gruppe und bei 355 Patienten (38,2 %) in biert und weitgehend zu einem pharmakolo- der Placebo-Gruppe auf („hazard ratio“ in gisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib- Aortenstenose der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe, 0,96; Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plas- Die SEAS (Simvastatin and Ezetimibe for 95 % Konfidenzintervall, 0,83 bis 1,12; p = maspitzenkonzentration (Cmax) wird nach the Treatment of Aortic Stenosis) Studie war 0,59). Die Aortenklappe wurde bei 267 Pa- 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und eine multizentrische, doppelblinde, placebo- tienten (28,3 %) in der Ezetimib/Simvasta- nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. kontrollierte Studie mit einer medianen tin-Gruppe und bei 278 Patienten (29,9 %) Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib Dauer von 4,4 Jahren, an der 1873 Patienten in der Placebo-Gruppe („hazard ratio“, 1,00; kann nicht bestimmt werden, da die Sub- mit asymptomatischer Aortenstenose (AS) – 95 % KI, 0,84 bis 1,18; p = 0,97) ersetzt. Ein stanz in wässrigen Lösungen, welche zur In- dokumentiert durch mit Dopplermessungen ischämisches kardiovaskuläres Ereignis er- jektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist. ermittelte maximale Fließgeschwindigkeit litten weniger Patienten in der Ezeti- („Peakflow“) in der Aorta im Bereich von mib/Simvastatin-Gruppe (n = 148) als in der Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme 2,5 bis 4,0 m/s - teilnahmen. Es wurden nur Placebo-Gruppe (n = 187) („hazard ratio“, (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fett- Patienten eingeschlossen, für die keine Sta- 0,78; 95 % KI, 0,63 bis 0,97; p = 0,02), freie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf tinbehandlung zur Reduktion des Risikos ei- hauptsächlich aufgrund der kleineren An- die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, ner atherosklerotischen kardiovaskulären zahl an Patienten, die einen Koronarbypass wenn es in der Form von 10 mg Tabletten Erkrankung als notwendig erachtet wurde. erhielten. angewendet wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Placebo oder eine Kom- Es kam in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe Simvastatin bination aus 10 mg Ezetimib und 40 mg häufiger zu Krebsfällen (105 versus 70, p = Die Verfügbarkeit der aktiven Betahydro- Simvastatin täglich. 0,01). Die klinische Bedeutung dieser Be- xysäure nach einer oralen Simvastatindosis obachtung ist unklar, da sich in der größeren betrug im systemischen Kreislauf weniger Der primäre Endpunkt war eine Kombina- SHARP-Studie die Gesamtzahl der Krebs- als 5 % der Dosis, was mit dem ausgepräg- tion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse fälle nicht unterschied (438 in der Ezeti- ten First-Pass-Effekt in der Leber überein- (major cardiovascular events (MCE)) und mib/Simvastatin-Gruppe versus 439 in der stimmt. Im menschlichen Plasma sind der umfasste kardiovaskulären Tod, chirurgi- Placebo-Gruppe). Darüber hinaus unter- Betahydroxysäure-Metabolit und 4 weitere schen Ersatz einer Aortenklappe (aortic va- schied sich in der IMPROVE-IT-Studie die aktive Metaboliten als Hauptmetaboliten lve replacement (AVR)), Herzinsuffizienz Gesamtzahl der neu diagnostizierten Krebs- von Simvastatin zu finden. (congestive heart failure (CHF)) als Folge erkrankungen nicht signifikant zwischen einer fortschreitenden AS, nicht-tödlichen den Behandlungsgruppen (853 in der Ezeti- Das Plasmaprofil der aktiven als auch ge- Myokardinfarkt, Einsetzen eines aorto-ko- mib/Simvastatin-Gruppe im Vergleich zu samten Inhibitoren wurde im Vergleich zum ronaren Bypasses (coronary artery bypass 863 in der Simvastatin-Monotherapie- Nüchternzustand nicht beeinflusst, wenn grafting (CABG)), perkutane koronare In- Gruppe), so dass die Beobachtung aus der Simvastatin unmittelbar vor einer Testmahl- tervention (percutaneous coronary interven- SEAS-Studie weder durch die SHARP- zeit eingenommen wurde. tion (PCI)), Krankenhauseinweisung wegen Studie noch durch die IMPROVE-IT-Studie instabiler Angina pectoris und nicht-hämor- bestätigt werden konnte. Verteilung rhagischem Schlaganfall. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren aus Unter- 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Ezetimib gruppen der Kategorien der Ereignisse des Bei der gemeinsamen Gabe von Ezetimib Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, E- primären Endpunkts zusammengesetzt. und Simvastatin wurde keine signifikante zetimib-Glukuronid zu 88-92 % an Plasma- pharmakokinetische Interaktion beobachtet. proteine gebunden. Resorption Simvastatin 18 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten Simvastatin und die Betahydroxysäure sind 10 Tagen wurden ca. 78 % der gegebenen schränkung der Leberfunktion ist keine Do- beim Menschen an Plasmaproteine gebun- radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11 % sisanpassung erforderlich. Da die Folgen ei- den (95 %). im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden ner erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezeti- war keine Radioaktivität mehr im Plasma mib bei Patienten mit mäßiger oder mit Die Ergebnisse pharmakokinetischer Stu- nachweisbar. schwerer Einschränkung der Leberfunktion dien bei einmaliger und multipler Gabe von (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, Simvastatin zeigten, dass die wiederholte Simvastatin wird Ezetimib für diese Patienten nicht emp- Verabreichung des Arzneimittels nicht zu Simvastatinsäure wird durch den Transpor- fohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). einer Akkumulation führt. In allen oben er- ter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten auf- wähnten pharmakokinetischen Studien tra- genommen. Einschränkung der Nierenfunktion ten die maximalen Inhibitorkonzentrationen im Plasma zwischen 1,3 und 2,4 Stunden Simvastatin ist ein Substrat des BCRP Ezetimib nach der Einnahme auf. Efflux Transporters. Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkran- Biotransformation Nach oraler Gabe radioaktiv markierten kung (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance ≤ Simvastatins an Probanden wurden inner- 30 ml/min) war die mittlere AUC für Ge- Ezetimib halb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität samt-Ezetimib im Vergleich zu der bei ge- Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und im Urin und 60 % in den Fäzes wiedergefun- sunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5- in der Leber über Glukuronidkonjugation den. Letztere Menge steht sowohl für resor- Fache vergrößert (siehe Abschnitt 4.2). (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und bierte Anteile, die über die Galle ausge- anschließend über die Galle ausgeschieden. schieden werden, als auch für nicht resor- Ein Patient in dieser Studie (nach Nieren- In allen untersuchten Spezies wurde ein mi- bierte Substanz. Nur durchschnittlich 0,3 % transplantation, unter multipler Arzneimit- nimaler oxidativer Metabolismus (eine einer i.v.-Dosis wurden nach intravenöser teltherapie, u. a. Ciclosporin) hatte eine 12- Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Injektion des Betahydroxysäure-Metaboli- Fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezeti- Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich ten im Urin als Inhibitoren ausgeschieden. mib. im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wo- bei Ezetimib ca. 10-20 % und Ezetimib-Glu- Besondere Patientengruppen Simvastatin kuronid ca. 80-90 % der Gesamtkonzentra- In einer klinischen Studie zeigte sich bei Pa- tion im Plasma ausmachen. Ezetimib und E- Kinder und Jugendliche tienten mit schwerer Einschränkung der zetimib-Glukuronid werden langsam aus Resorption und Metabolismus von Ezetimib Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf ei- sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 30 ml/min), dass nach Einmalgabe von ei- nen signifikanten enterohepatischen Kreis- Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die nem eng verwandten HMG-CoA- lauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und E- Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibs bei Reduktase-Inhibitor die Plasmaspiegel der zetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden. Jugendlichen und Erwachsenen unterschei- Gesamtinhibitoren etwa zweimal höher wa- det sich nicht. Pharmakokinetische Daten ren als bei gesunden Probanden. Simvastatin für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung Geschlecht vivo schnell zur entsprechenden Betahydro- von Kindern und Jugendlichen umfassen Pa- Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-E- xysäure, einem potenten Hemmer der HMG- tienten mit HoFH, heterozygoter familiärer zetimib sind bei Frauen etwas höher (ca. 20 CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydro- Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie %) als bei Männern. Unter Therapie mit E- lyse findet vor allem in der Leber statt; im (siehe Abschnitt 4.2). zetimib sind sowohl die Senkung des LDL- menschlichen Plasma verläuft sie sehr lang- Cholesterinwerts als auch das Sicherheits- sam. Ältere Patienten profil bei Männern und Frauen vergleichbar. Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-E- Beim Menschen wird Simvastatin gut resor- zetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jah- SLCO1B1-Polymorphismus biert und unterliegt einem ausgeprägten ren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Träger des c.521T>C-Allels des SLCO1B1- First-Pass-Effekt in der Leber – abhängig Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des Gens haben eine niedrigere OATP1B1- vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheits- Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfüg- primäre Wirkort des Medikaments mit nach- profil sind jedoch bei älteren und jüngeren barkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Me- folgender Ausscheidung von Arzneimittel- mit Ezetimib behandelten Probanden ver- taboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120 % äquivalenten über die Galle. Daraus resul- gleichbar (siehe Abschnitt 4.2). bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Al- tiert eine niedrige Verfügbarkeit der wirksa- lels und 221 % bei homozygoten Trägern men Substanz im systemischen Kreislauf. Einschränkung der Leberfunktion (CC), bezogen auf die von Patienten mit Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel Die Halbwertszeit des Betahydroxysäure- bei Patienten mit leichter Einschränkung der hat eine Häufigkeit von 18 % in der europä- Metaboliten beträgt durchschnittlich 1,9 Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5 oder 6) ischen Bevölkerung. Bei Patienten mit Stunden nach intravenöser Injektion. war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7- SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein Ri- mal größer als jene für gesunde Probanden. siko für eine verstärkte Exposition von Sim- Elimination In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdo- vastatinsäure, welche zu einem erhöhten sierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Ezetimib mäßiger Einschränkung der Leberfunktion Abschnitt 4.4). Nach oraler Gabe einer radioaktiv markier- (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere ten Dosis von 20 mg 14C-Ezetimib an Pro- AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit banden finden sich ca. 93 % der gesamten Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Ezetimib/Simvastatin Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezeti- Probanden. Für Patienten mit leichter Ein- In Koadministrationsstudien mit Ezetimib mib. Über einen Beobachtungszeitraum von und Simvastatin wurden im Wesentlichen 19 Fachinformation Ezesimin 10 mg/10 mg; 10 mg/20 mg; 10 mg/40 mg Tabletten die toxischen Effekte beobachtet, die für die ren Effekten beobachtet. Die Bedeutung die- 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 Tab- Behandlung mit Statinen typisch sind. Man- ser Daten für den Menschen ist nicht be- lette in einer Faltschachtel. che toxischen Effekte waren stärker ausge- kannt. Ein lithogenes Risiko bei der thera- prägt als bei Monotherapie mit Statinen. peutischen Anwendung von Ezetimib kann Es werden möglicherweise nicht alle Pa- Dieses wird auf pharmakokinetische nicht ausgeschlossen werden. ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. und/oder pharmakodynamische Interaktio- nen bei Koadministrationsbehandlung zu- Langzeitstudien zur Kanzerogenität von E- 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für rückgeführt. Derartige Interaktionen traten zetimib verliefen negativ. die Beseitigung in den klinischen Studien nicht auf. Myopa- Keine besonderen Anforderungen. thien traten bei Ratten nur bei Exposition Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über Fertilität von männlichen oder weiblichen 7. INHABER DER ZULASSUNG der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und TAD Pharma GmbH 20-Fache AUC-Konzentration für Simvasta- Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste Heinz-Lohmann-Straße 5 tin und 1800-Fache AUC-Konzentration für es nicht die prä- oder postnatale Entwick- 27472 Cuxhaven die aktiven Metaboliten). Es fanden sich lung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Tel.: (04721) 606-0 keine Hinweise auf einen Einfluss der ge- Kaninchen unter multiplen Dosen von 1000 Fax: (04721) 606-266 meinsamen Gabe von Ezetimib auf das my- mg/kg/Tag plazentagängig. E-Mail: [email protected] otoxische Potenzial von Simvastatin. Simvastatin 8. ZULASSUNGSNUMMERN Bei Hunden wurden unter Koadministration Basierend auf konventionellen Tierstudien Ezesimin 10 mg/10 mg Tabletten: von Ezetimib und Simvastatin einige Aus- zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wieder- 96787.00.00 wirkungen auf die Leber bei niedrigen Ex- holt verabreichten Dosen, Genotoxizität und Ezesimin 10 mg/20 mg Tabletten: positionen (≤ 1-Fache AUC beim Men- Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für 96788.00.00 schen) beobachtet. Die Leberenzyme (ALT, den Patienten ableiten, die nicht aufgrund Ezesimin 10 mg/40 mg Tabletten: AST) stiegen ohne Anzeichen einer Ge- des pharmakologischen Mechanismus zu er- 96789.00.00 websnekrose deutlich an. Histopathologi- warten wären. In den höchsten von Ratte sche Befunde (Gallengangshyperplasie, Pig- und Kaninchen vertragenen Dosen rief Sim- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER mentakkumulation, mononukleäre Zellin- vastatin keine fetalen Missbildungen hervor ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER filtrate und verkleinerte Hepatozyten, „small und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, ZULASSUNG hepatocytes“) wurden bei Hunden unter Ko- Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung. Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juli administration von Ezetimib und Simvasta- 2017 tin beobachtet. Diese Veränderungen waren 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Datum der letzten Verlängerung der Zulas- bei einer Behandlungsdauer bis zu 14 Mona- 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile sung: 22.June 2022. ten nicht progredient. Nach Absetzen der Lactose Monohydrat Behandlung waren die Leberbefunde allge- Mikrokristalline Cellulose 10. STAND DER INFORMATION mein reversibel. Diese Ergebnisse stimmten Croscarmellose-Natrium März 2023 mit den für HMG-CoA-Reduktase- Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] 11. VERKAUFSABGRENZUNG Inhibitoren beschriebenen Befunden überein Hypromellose Verschreibungspflichtig oder wurden den sehr niedrigen Cholesterin- Eisen(III)-hydroxid x H2O (E172) – nur für werten zugeschrieben, die bei den betroffe- 10 mg/10 mg Tabletten nen Hunden erreicht wurden. Eisen(III)-oxid (E172) – nur für 10 mg/20 mg Tabletten Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. 6.2 Inkompatibilitäten Bei trächtigen Kaninchen wurde eine ge- Nicht zutreffend. ringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung und verminderte An- 6.3 Dauer der Haltbarkeit zahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. 3 Jahre In einer Reihe von in vivo- und in vitro-As- 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für says zeigte Ezetimib allein oder zusammen die Aufbewahrung mit Simvastatin kein genotoxisches Poten- Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der zial. Temperatur keine besonderen Lagerungsbe- dingungen erforderlich. Ezetimib In der Originalverpackung aufbewahren, um In Tierstudien zur chronischen Toxizität von das Arzneimittel vor Feuchtigkeit und Licht Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxi- zu schützen. sche Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezeti- 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses mib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkon- Blisterpackung (OPA/Al/PVC//Al): 14, 28, zentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 Tabletten in einer 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden Faltschachtel. über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 Blisterpackung (perforierte Blisterpackun- mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz gen zur Abgabe von Einzeldosen, von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliä- OPA/Al/PVC//Al): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 20