Exparel liposomal – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

EXPAREL liposomal 133 mg/10 ml Depot-Injektionsdispersion EXPAREL liposomal 266 mg/20 ml Depot-Injektionsdispersion

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml enthält 13,3 mg liposomales Bupivacain in einer multivesikulären Dispersion. Jede Durchstechflasche mit 10 ml Depot-Injektionsdispersion enthält 133 mg Bupivacain. Jede Durchstechflasche mit 20 ml Depot-Injektionsdispersion enthält 266 mg Bupivacain. Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung • •

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 21 mg Natrium. Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 42 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Depot-Injektionsdispersion. Weiße bis grauweiße wässrige liposomale Dispersion. Die Dispersion hat einen pH-Wert zwischen 5,8 und 7,8 und ist isotonisch (260-330 mOsm/kg).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

EXPAREL liposomal ist angezeigt (siehe Abschnitt 5.1): • als Nervenblockade des Plexus brachialis oder des Nervus femoralis zur Behandlung von postoperativen Schmerzen bei Erwachsenen; • als Feldblock zur Behandlung von somatischen postoperativen Schmerzen bei kleinen bis mittelgroßen Operationswunden bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

EXPAREL liposomal sollte in einer Umgebung verabreicht werden, in der geschultes Personal und geeignete Reanimationsgeräte zur Verfügung stehen, um Patienten, die Anzeichen neurologischer oder kardialer Toxizität aufweisen, umgehend behandeln zu können. Dosierung Die empfohlene Dosis von EXPAREL liposomal bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren basiert auf den folgenden Faktoren: • • •

Größe der Operationsstelle Erforderliches Volumen zur Abdeckung des Bereichs Individuelle Patientenfaktoren

Eine maximale Dosis von 266 mg (20 ml unverdünntes Arzneimittel) darf nicht überschritten werden.

Feldblock (Infiltration um kleine bis mittelgroße Operationswunden) • Bei Patienten, die sich einer Bunionektomie unterzogen, wurden insgesamt 106 mg (8 ml) EXPAREL liposomal verabreicht, wobei 7 ml in das die Osteotomie umgebende Gewebe und 1 ml in das subkutane Gewebe infiltriert wurden. •

Bei Patienten, die sich einer Hämorrhoidektomie unterzogen, wurden insgesamt 266 mg (20 ml) EXPAREL liposomal mit 10 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt. Die insgesamt 30 ml wurden in sechs 5-ml-Aliquote aufgeteilt, die jeweils als langsame Infiltration injiziert wurden. Der Analsphinkter wurde dabei wie ein Ziffernblatt aufgeteilt und die einzelnen Aliquote jeweils an geradzahligen Positionen gesetzt, um einen Feldblock zu erzeugen.

•

Bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren muss EXPAREL liposomal in einer Dosis von bis zu 4 mg/kg (maximal 266 mg) angewendet werden. EXPAREL liposomal kann entweder unverändert angewendet oder mit normaler (0,9%iger) Kochsalzlösung verdünnt werden, um das Volumen auf eine Endkonzentration von 0,89 mg/ml zu erhöhen (d. h. Verdünnung nach Volumen im Verhältnis 1:14). Das Gesamtausdehnungsvolumen ist von der Länge der Inzision abhängig. Beispiele sind in Abschnitt 6.6 aufgeführt.

Periphere Nervenblockade (Nervus femoralis und Plexus brachialis) • Bei Patienten, die eine Totalendoprothese des Knies (TKA) erhielten, wurden insgesamt 266 mg (20 ml) EXPAREL liposomal als femorale Nervenblockade verabreicht. •

Bei Patienten, die eine Totalendoprothese des Schultergelenks oder eine Reparatur der Rotatorenmanschette erhielten, wurden insgesamt 133 mg (10 ml) EXPAREL liposomal mit 10 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%)verdünnt, d. h. ein Gesamtvolumen von 20 ml, als Nervenblockade des Plexus brachialis verabreicht.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Lokalanästhetika Die toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika sind additiv. Ihre gleichzeitige Anwendung sollte unter Berücksichtigung der Dosis des Lokalanästhetikums und des erweiterten pharmakokinetischen Profils von EXPAREL liposomal mit Vorsicht erfolgen, einschließlich der Überwachung neurologischer und kardiovaskulärer Wirkungen im Zusammenhang mit der systemischen Toxizität des Lokalanästhetikums. Siehe Abschnitt 4.5. EXPAREL liposomal ist eine liposomale Zubereitung und sollte nicht wechselweise mit anderen Bupivacain-Formulierungen verwendet werden. Bupivacainhydrochlorid (Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) und EXPAREL liposomal können gleichzeitig in derselben Spritze verabreicht werden, solange das Verhältnis der Milligramm-Dosis der Bupivacain-Lösung zu EXPAREL liposomal 1:2 nicht überschreitet. Bei der Zubereitung einer Mischung sollte die Gesamtmenge des angewendeten Bupivacains (EXPAREL liposomal + Bupivacainhydrochlorid) bei Erwachsenen 400 mg Äquivalente von Bupivacainhydrochlorid nicht übersteigen. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten (65 Jahre oder älter) Bei älteren Patienten ist die Dosis von EXPAREL liposomal mit Vorsicht zu bestimmen, da Bupivacain im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden wird und das Risiko toxischer Reaktionen auf Bupivacain bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein kann. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich, dennoch kann eine größere Sensitivität bei einigen älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Bei älteren Patienten kann sich das Sturzrisiko erhöhen.

Eingeschränkte Nierenfunktion Es ist bekannt, dass Bupivacain oder seine Metaboliten im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden werden, und das Risiko toxischer Reaktionen kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Eine eingeschränkte Nierenfunktion sollte bei der Wahl der EXPAREL-liposomal Dosis berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eingeschränkte Leberfunktion Bupivacain wird über die Leber metabolisiert. Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-6) oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7-9) ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von EXPAREL liposomal bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥ 10) zu empfehlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von EXPAREL liposomal zur Anwendung als Feldblock bei Kindern im Alter von 1 bis unter 6 Jahren sowie als Nervenblockade bei Kindern im Alter von 1 bis unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. EXPAREL liposomal darf bei Kindern im Alter unter 1 Jahr nicht angewendet werden, da bei Neugeborenen und Säuglingen aufgrund ihres noch nicht ausgereiften Lebersystems die Fähigkeit zur Verstoffwechslung von Anästhetika eingeschränkt ist. Art der Anwendung EXPAREL liposomal ist ausschließlich zur Anwendung per Infiltration oder zur perineuralen Anwendung bestimmt. EXPAREL liposomal ist zur Anwendung als Einzeldosis bestimmt. EXPAREL liposomal (im Allgemeinen 1 bis 2 ml pro Injektion) sollte langsam unter häufiger Aspiration injiziert werden, um, wenn klinisch angemessen, auf Blut zu prüfen und das Risiko einer versehentlichen intravaskulären Injektion zu minimieren. EXPAREL liposomal ist mit einer 25-Gauge-Nadel oder einer Nadel mit größerem Lumen zu verabreichen, um die strukturelle Integrität der liposomalen Bupivacain-Partikel zu erhalten. Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

•

• •

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Überempfindlichkeit gegen Lokalanästhetika vom Amidtyp. Geburtshilfliche Anästhesie mit Parazervikalblockade aufgrund des Risikos einer fetalen Bradykardie oder eines tödlichen Verlaufs. Intravaskuläre Anwendung. Intraartikuläre Anwendung (siehe Abschnitt 4.4).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• •

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei größeren Bauch-, Gefäß- und Thoraxoperationen ist nicht erwiesen. Systemische Lokalanästhetika-Intoxikation (LAST) Da ein potenzielles Risiko für schwere lebensbedrohliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Bupivacain besteht, sollte jedes bupivacainhaltige Arzneimittel in einer Umgebung

verabreicht werden, in der geschultes Personal und Geräte zur Verfügung stehen, die eine umgehende Behandlung von Patienten mit Anzeichen von neurologischer oder kardialer Toxizität ermöglichen. Nach der Injektion von Bupivacain sollte eine sorgfältige und konstante Überwachung der kardiovaskulären und respiratorischen Vitalparameter sowie des Bewusstseinszustands des Patienten erfolgen. Unruhe, Angst, inkohärentes Sprechen, Benommenheit, taubes Gefühl und Kribbeln an Mund und Lippen, metallischer Geschmack, Tinnitus, Schwindelgefühl, verschwommenes Sehen, Tremor, Zucken, Depression oder Schläfrigkeit können Frühwarnsignale für eine Toxizität des Zentralnervensystems sein. Toxische Blutkonzentrationen von Lokalanästhetika vermindern die kardiale Leitfähigkeit und Erregbarkeit, was zu einem atrioventrikulären Block, ventrikulären Arrhythmien und einem Herzstillstand mit potenziell tödlichem Verlauf führen kann. Darüber hinaus setzen toxische Blutkonzentrationen von Lokalanästhetika die Kontraktilität des Myokards herab und verursachen eine periphere Vasodilatation, was zu einer Verminderung des kardialen Outputs und des arteriellen Blutdrucks führt. Akute Notfälle aufgrund einer durch Lokalanästhetika verursachten neurologischen oder kardiovaskulären Toxizität stehen in der Regel im Zusammenhang mit hohen Plasmakonzentrationen, die bei der therapeutischen Anwendung von Lokalanästhetika oder aufgrund einer unbeabsichtigten intravaskulären Injektion von Lokalanästhesielösung auftreten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.9). Die Injektion mehrerer Dosen Bupivacain und anderer amidhaltiger Arzneimittel kann mit jeder wiederholten Dosis aufgrund der langsamen Akkumulation des Wirkstoffs oder seiner Metaboliten oder aufgrund eines langsamen metabolischen Abbaus zu signifikant erhöhten Plasmakonzentrationen führen. Die Toleranz gegenüber erhöhten Blutkonzentrationen variiert mit dem Zustand des Patienten. Potentielle Fälle von systemischer Lokalanästhetika-Intoxikation (LAST) wurden nach der Markteinführung beobachtet. Obwohl die Mehrzahl der Fälle mit protokollierter Zeit bis zum Einsetzen des Ereignisses innerhalb von weniger als 1 Stunde nach der Verabreichung von EXPAREL liposomal beobachtet wurde, gab es auch eine kleine Anzahl von Berichten, bei denen die Zeit bis zum Einsetzen des Ereignisses mehr als 24 Stunden betrug. Bei EXPAREL liposomal wurde keine Korrelation zwischen den Fällen von potentieller LAST und dem chirurgischen Verfahren oder der Art der Anwendung festgestellt. Die wiederholte Anwendung von EXPAREL liposomal, eine Überdosierung oder die Anwendung zusammen mit anderen Lokalanästhetika kann jedoch das Risiko einer LAST erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Neurologische Wirkungen Reaktionen des Zentralnervensystems sind durch Erregung und/oder Depression gekennzeichnet. Es kann zu Unruhe, Angst, Schwindelgefühl, Tinnitus, verschwommenem Sehen oder Tremor kommen, die möglicherweise zu Krämpfen führen können. Erregung kann jedoch vorübergehend auftreten oder fehlen, wobei Depression die erste Manifestation einer Nebenwirkung sein kann. Darauf kann rasch Schläfrigkeit folgen, die in Bewusstlosigkeit und Atemstillstand übergeht. Andere Wirkungen auf das zentrale Nervensystem können Übelkeit, Erbrechen, Schüttelfrost und Verengung der Pupillen sein. Die Inzidenz von Konvulsionen in Verbindung mit der Anwendung von Lokalanästhetika variiert je nach angewandtem Verfahren und der verabreichten Gesamtdosis. Zu den neurologischen Wirkungen nach einem Feldblock können anhaltende Anästhesie, Parästhesien, Schwäche und Lähmung gehören, die alle nur langsam, unvollständig oder gar nicht abklingen können. Beeinträchtigung der kardiovaskulären Funktion Bupivacain sollte auch bei Patienten mit eingeschränkter kardiovaskulärer Funktion mit Vorsicht angewendet werden, da sie die funktionellen Veränderungen, die mit der Verlängerung der

atrioventrikulären Reizleitung durch diese Arzneimittel verbunden sind, möglicherweise weniger gut kompensieren können. Eingeschränkte Leberfunktion Bupivacain wird von der Leber metabolisiert, daher sollte es bei Patienten mit Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung besteht aufgrund ihrer Unfähigkeit, Lokalanästhetika normal zu verstoffwechseln, ein größeres Risiko für toxische Plasmakonzentrationen. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Lebererkrankung sollte eine verstärkte Überwachung auf eine systemische Toxizität von lokalen Betäubungsmitteln in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Eingeschränkte Nierenfunktion Nur 6% des Bupivacains werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Es ist bekannt, dass die Bupivacain-Metaboliten weitgehend über die Nieren ausgeschieden werden. Die Harnausscheidung wird beeinflusst durch die renale Perfusion und Faktoren, die den pH-Wert des Urins beeinflussen. Ein Ansäuern des Urins beschleunigt die renale Ausscheidung von Lokalanästhetika. Verschiedene pharmakokinetische Parameter von Lokalanästhetika können durch das Vorliegen einer Nierenerkrankung, durch Faktoren, die den pH-Wert des Urins beeinflussen, und durch den renalen Blutfluss signifikant verändert werden. Daher kann das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein. Allergische Reaktionen Als Folge einer Überempfindlichkeit gegen das Lokalanästhetikum oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels können in seltenen Fällen allergische Reaktionen auftreten. Diese Reaktionen sind durch Anzeichen wie Urtikaria, Pruritus, Erythem, angioneurotisches Ödem (einschließlich Larynxödem), Tachykardie, Niesen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl, Synkope, übermäßiges Schwitzen, erhöhte Temperatur und möglicherweise anaphylaktoidähnliche Symptome (einschließlich schwerer Hypotonie) gekennzeichnet. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen verschiedenen Lokalanästhetika vom Amidtyp berichtet. Allergische Symptome sollten symptomatisch behandelt werden. Chondrolyse Intraartikuläre Infusionen von Lokalanästhetika einschließlich EXPAREL liposomal nach arthroskopischen und anderen chirurgischen Eingriffen sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Nach der Markteinführung gab es Berichte über eine Chondrolyse bei Patienten, die solche Infusionen erhielten. Methämoglobinämie Fälle von Methämoglobinämie wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Lokalanästhetika berichtet. Alle Patienten haben ein Risiko für Methämoglobinämie, jedoch sind Säuglinge unter 6 Monaten und Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, kongenitaler oder idiopathischer Methämoglobinämie, Einschränkung der Herz- oder Lungenfunktion oder gleichzeitiger Exposition gegenüber Oxidationsmitteln oder deren Metaboliten (siehe Abschnitt 4.5) anfälliger für die Entwicklung von klinischen Manifestationen der Erkrankung. Wenn bei diesen Patienten Lokalanästhetika angewendet werden müssen, wird eine engmaschige Überwachung auf Symptome und Anzeichen einer Methämoglobinämie empfohlen. Anzeichen und Symptome einer Methämoglobinämie können unmittelbar oder erst einige Stunden nach der Exposition auftreten und sind durch eine zyanotische Hautverfärbung und anomale Färbung des Blutes gekennzeichnet. Der Methämoglobinspiegel kann weiter ansteigen; daher ist eine sofortige Behandlung erforderlich, um schwerwiegendere Nebenwirkungen des Zentralnervensystems und des kardiovaskulären Systems wie Krampfanfälle, Koma, Arrhythmien und Tod abzuwenden. Bupivacain

muss ebenso wie jedes andere Oxidationsmittel abgesetzt werden. Je nach Schwere der Symptome können die Patienten auf unterstützende Behandlung (d. h. Sauerstofftherapie, Hydratation) ansprechen. Schwerere Symptome können eine Behandlung mit Methylenblau, eine Austauschtransfusion oder hyperbaren Sauerstoff erfordern. Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für EXPAREL liposomal Verschiedene Formulierungen von Bupivacain sind nicht bioäquivalent, selbst wenn die Milligramm-Dosis gleich ist. Daher ist es nicht möglich, die Dosierung von anderen Bupivacain-Formulierungen auf EXPAREL liposomal umzustellen und umgekehrt. Eine Substitution durch andere bupivacainhaltige Arzneimittel sollte nicht erfolgen. Bei der gemeinsamen Anwendung von EXPAREL liposomal und Bupivacainhydrochlorid ist Vorsicht geboten, insbesondere bei der Verabreichung in stark vaskularisierte Bereiche, in denen die systemische Resorption voraussichtlich höher ist. Die Beimischung von EXPAREL zu anderen Lokalanästhetika wurde bei Kindern nicht untersucht und wird nicht empfohlen. Die Anwendung von EXPAREL liposomal und die anschließende Anwendung von anderen Bupivacain-Formulierungen ist in klinischen Studien nicht untersucht worden. Je nach klinischer Situation kann jedoch Bupivacainhydrochlorid verabreicht werden, wobei die relevanten PK-Profile und individuelle Patientenüberlegungen zu berücksichtigen sind. Wie bei allen Lokalanästhetika muss das systemische Toxizitätsrisiko des Lokalanästhetikums anhand der Gesamtdosis gegenüber dem Zeitpunkt der Anwendung ärztlich bewertet werden. Die folgenden Anwendungen von EXPAREL liposomal wurden nicht untersucht, daher wird es für diese Arten der Analgesie oder Anwendung nicht empfohlen: • epidurale Anwendung • intrathekale Anwendung EXPAREL liposomal wird nicht zur Anwendung als femorale Nervenblockade empfohlen, wenn eine frühe Mobilisierung und Gehfähigkeit Teil des Genesungsplans des Patienten ist (siehe Abschnitt 4.7). Bei der Anwendung von EXPAREL liposomal kann es zu sensorischen und/oder motorischen Ausfällen kommen, die jedoch vorübergehend sind und deren Ausmaß und Dauer je nach Injektionsstelle und verabreichter Dosis variieren. Wie in klinischen Studien gesehen, kann ein vorübergehender sensorischer und/oder motorischer Ausfall bis zu 5 Tage andauern. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Natrium Dieses Arzneimittel enthält 21 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche und 42 mg Natrium pro 20-ml-Durchstechflasche, entsprechend 1,1% bzw. 2,1% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Anwendung von EXPAREL liposomal zusammen mit anderen Lokalanästhetika Bei der Gabe von Lokalanästhetika innerhalb von 96 Stunden nach Anwendung von EXPAREL liposomal, muss die Bupivacain-Gesamtexposition berücksichtigt werden. Bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder Wirkstoffe erhalten, die strukturell mit Lokalanästhetika vom Amid-Typ verwandt sind, z. B. bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain und Mexiletin, muss EXPAREL liposomal mit Vorsicht angewendet werden, da die systemischen toxischen Wirkungen additiv sind. Andere Bupivacain-haltige Arzneimittel

Die Auswirkungen auf die pharmakokinetischen und/oder physikalisch-chemischen Eigenschaften von EXPAREL liposomal bei der Anwendung zusammen mit Bupivacainhydrochlorid sind konzentrationsabhängig. Daher kann Bupivacainhydrochlorid zusammen in derselben Spritze verabreicht werden, solange das Verhältnis der Milligrammdosis von Bupivacainhydrochlorid-Lösung zu EXPAREL liposomal 1:2 nicht überschreitet. Die gleichzeitig verabreichte Gesamtmenge von Bupivacainhydrochlorid und EXPAREL liposomal sollte bei Erwachsenen 400 mg Äquivalente von Bupivacainhydrochlorid nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6). Andere Lokalanästhetika als Bupivacain EXPAREL liposomal darf nur mit Bupivacain gemischt werden, da das Mischen mit Lidocain, Ropivacain oder Mepivacain nachweislich eine sofortige Freisetzung von Bupivacain aus den multivesikulären Liposomen des Arzneimittelabgabesystems bewirkt. Wenn EXPAREL liposomal mit Lidocain gemischt wird, bindet Lidocain an die Liposomen, was zu einer sofortigen Verdrängung und Freisetzung des Bupivacains führt. Diese Verdrängung kann verhindert werden, indem sichergestellt wird, dass EXPAREL liposomal mindestens 20 Minuten nach der Anwendung von Lidocain verabreicht wird. Es liegen keine Daten vor, die eine Anwendung anderer Lokalanästhetika vor der Verabreichung von EXPAREL liposomal unterstützen. Oxidierende Arzneimittel Bei Patienten, denen Lokalanästhetika verabreicht werden, kann bei gleichzeitiger Gabe der folgenden oxidierenden Arzneimittel das Risiko für eine Methämoglobinämie erhöht sein: • • • • • • •

Nitrate/Nitrite - Nitroglycerin, Nitroprussid, Stickstoffmonoxid, Distickstoffmonoxid Lokalanästhetika - Benzocain, Lidocain, Bupivacain, Mepivacain, Tetracain, Prilocain, Procain, Articain, Ropivacain Antineoplastische Arzneimittel - Cyclophosphamid, Flutamid, Rasburicase, Isofamid, Hydroxycarbamid Antibiotika - Dapson, Sulfonamide, Nitrofurantoin, Para-Aminosalicylsäure Antimalariamittel - Chloroquin, Primaquin Antikonvulsiva - Phenytoin, Natriumvalproat, Phenobarbital Andere Arzneimittel - Paracetamol, Metoclopramid, Sulfa-Arzneimittel (z. B. Sulfasalazin), Chinin

Andere Arzneimittel Bei der Anwendung eines topischen Antiseptikums wie Povidon-Jod sollte die Stelle getrocknet sein, bevor EXPAREL liposomal in die Stelle verabreicht wird. EXPAREL liposomal sollte nicht mit Antiseptika wie Povidon-Jod in einer Lösung in Kontakt kommen (siehe auch Abschnitt 6.2).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Bupivacain bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von EXPAREL liposomal während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Stillzeit Bupivacain und sein Metabolit Pipecoloxylidid sind in der menschlichen Muttermilch in geringen Mengen vorhanden. Es liegen keine Informationen über die Wirkung des Arzneimittels beim gestillten Säugling oder die Wirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Wegen des Potenzials für schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit EXPAREL liposomal verzichtet werden soll/die Behandlung mit EXPAREL liposomal zu unterbrechen ist. Dabei

soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Fertilität Es liegen keine klinischen Daten zu den Wirkungen von EXPAREL liposomal auf die Fertilität vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bupivacain könnte einen großen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sollten im Voraus darüber informiert werden, dass die liposomale Bupivacain-Injektionsdispersion einen vorübergehenden sensorischen Ausfall oder Verlust der motorischen Funktion verursachen können. Der potenzielle sensorische und/oder motorische Ausfall unter EXPAREL liposomal ist vorübergehend und variiert in Grad und Dauer je nach Injektionsstelle, Art der Anwendung (d. h. Feldblock oder Nervenblockade) und verabreichter Dosis und kann, wie in klinischen Studien gesehen, bis zu 5 Tage andauern.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils In klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5%) im Zusammenhang mit EXPAREL liposomal Dysgeusie (6,0%) und orale Hypoästhesie (6,5%). Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit EXPAREL liposomal waren systemische toxische Reaktionen. Systemische toxische Reaktionen treten normalerweise kurz nach der Verabreichung von Bupivacain auf, können jedoch in einigen Fällen verzögert auftreten. Schwere Toxizität des Zentralnervensystems durch EXPAREL liposomal kann zu Konvulsionen führen (< 0,001% aus Daten nach der Markteinführung). Schwere kardiale Toxizität durch EXPAREL liposomal kann zu schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen (0,7% in klinischen Studien), schwerwiegender Hypotonie (0,7% in klinischen Studien) und/oder zum Herzstillstand (< 0,001% aus Daten nach der Markteinführung) führen. Tabellarische Liste der Nebenwirkungen bei Erwachsenen In Tabelle 1 unten sind die aus klinischen Studien mit EXPAREL liposomal und Beobachtungen nach der Markteinführung erhobenen Nebenwirkungen bei Erwachsenen gemäß MedDRA-Systemorganklassifikation und nach Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 1

Tabelle der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Erwachsenen

Systemorganklasse Erkrankungen des Immunsystems Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit Nicht bekannt Selten Häufig Gelegentlich

Augenerkrankungen

Selten Nicht bekannt Selten

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Überempfindlichkeit Verwirrtheitszustand, Angst Geschmacksstörung Motorische Funktionsstörung, Sensibilitätsverlust, Schwindel, Somnolenz, Hypästhesie, Brennen, Kopfschmerz Synkope, Monoplegie, Präsynkope, Lethargie Krampfanfall, Lähmung Sehverschlechterung, verschwommenes Sehen

Systemorganklasse Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankungen

Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufigkeit Selten

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Diplakusis

Gelegentlich Selten Nicht bekannt Gelegentlich Selten Selten

Bradykardie, Tachykardie Vorhofflimmern, Tachyarrhythmie, Sinustachykardie Herzstillstand

Häufig Selten

Erbrechen, Obstipation, orale Hypästhesie, Übelkeit Blutstuhl, Dysphagie, geblähter Bauch, abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Diarrhö, erhöhte Speichelsekretion, Mundtrockenheit, Dyspepsie, oraler Pruritus, orale Parästhesie Urtikaria, generalisierter Pruritus, Pruritus, Hautreizung Arzneimittelausschlag, Hyperhidrosis, Erythem, Ausschlag, Nagelverfärbung Bewegungseinschränkung, muskuläre Schwäche, Muskelspasmen, Muskelzucken, Arthralgie Gelenkschwellung, Leistenschmerzen, Gelenksteife, muskuloskelettale Brustschmerzen, Schmerz in einer Extremität Harnretention

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich Selten

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt Gelegentlich Selten

Untersuchungen

Selten

Nicht bekannt Gelegentlich Selten

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Hypotonie Hypertonie, Flush Apnoe, Hypoxie, Atelektase, Dyspnoe, Schmerzen im Oropharynx

Fieber Periphere Schwellung, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Schüttelfrost, Wärmegefühl, Schmerz an der Injektionsstelle, Schmerz Fehlende Wirksamkeit Kreatinin im Blut erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht Elektrokardiogramm ST-Streckenhebung, Leberenzym erhöht, Leukozytenzahl erhöht Kontusion, Ödem nach einem Eingriff, Sturz Muskelverletzung, Serom, Wundkomplikation, Erythem an der Inzisionsstelle, Schmerzen während eines Eingriffs Systemische Toxizität eines lokalen Anästhetikums (LAST)

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen In Tabelle 2 unten sind die aus klinischen Studien mit EXPAREL liposomal und Beobachtungen nach der Markteinführung erhobenen Nebenwirkungen in der pädiatrischen Population gemäß MedDRA-Systemorganklassifikation und nach Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2

Tabelle der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Kindern

Systemorganklasse Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Augenerkrankungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankungen Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufigkeit Sehr häufig

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Anämie

Häufig

Überempfindlichkeit

Häufig Häufig Nicht bekannt Häufig Häufig

Angst Hypoästhesie, Parästhesie, Brennen, Schwindelgefühl, Dysgeusie und Synkope Somnolenz Sehverschlechterung, Sehen verschwommen Hypakusis

Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig Häufig

Tachykardie Bradykardie Hypotonie Hypertonie Dyspnoe, Tachypnoe

Sehr häufig Häufig

Erbrechen, Obstipation, Übelkeit Abdominalschmerz, Diarrhoe, Hypoästhesie oral, Dyspepsie Pruritus Ausschlag Muskelzucken Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerz in einer Extremität, muskuläre Schwäche, Muskelspasmen Brustkorbschmerz, Fieber

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig Häufig Nicht bekannt

Verzögertes Erwachen aus der Anästhesie, Serom, Sturz Systemische Toxizität eines lokalen Anästhetikums (LAST)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Symptome Überdosierungen mit EXPAREL liposomal allein oder in Kombination mit einem anderen Lokalanästhetikum wurde selten berichtet. Systemische toxische Reaktionen, in erster Linie das zentrale Nervensystem und das kardiovaskuläre System betreffend, können nach hohen Konzentrationen von Lokalanästhetika im Blut auftreten. Etwa 30% der Berichte über Überdosierungen waren mit Nebenwirkungen verbunden. Zu den Anzeichen und Symptomen einer Überdosierung können ZNS-Symptome (periorale Parästhesie, Schwindelgefühl, Dysarthrie, Verwirrtheit, geistige Abgestumpftheit, Gefühlsstörung und Sehstörung und eventuell Konvulsionen) und kardiovaskuläre Wirkungen (die von Hypertonie und Tachykardie bis hin zu Myokarddepression, Hypotonie, Bradykardie und Asystolie reichen) gehören.

Behandlung einer Überdosierung Bei den ersten Anzeichen einer Überdosierung eines Lokalanästhetikums sollte Sauerstoff verabreicht werden. Der erste Schritt bei der Behandlung von Konvulsionen sowie Hypoventilation oder Apnoe besteht im Offenhalten der Atemwege und der assistierten oder kontrollierten Beatmung mit Sauerstoff mit einem Verabreichungssystem, das einen sofortigen positiven Atemwegsdruck über eine Maske ermöglicht. Unmittelbar nach der Einleitung dieser Beatmungsmaßnahmen sollte der kardiovaskuläre Status bewertet werden, wobei zu berücksichtigen ist, dass zur Behandlung von Konvulsionen verwendete Arzneimittel bei intravenöser Verabreichung eine Kreislaufdepression zur Folge haben können. Sollten Konvulsionen trotz adäquater Respirationsunterstützung andauern, können kleine Mengen eines ultrakurzwirksamen Barbiturats (z. B. Thiopental oder Thiamylal) oder eines Benzodiazepins (z. B. Diazepam) intravenös verabreicht werden, wenn der Zustand des Kreislaufs dies zulässt. Zur unterstützenden Behandlung einer Kreislaufdepressionen kann die Verabreichung intravenöser Flüssigkeiten und gegebenenfalls eines Vasopressors erforderlich sein (z. B. Ephedrin zur Steigerung der myokardialen Kontraktilität). Wenn nicht sofort behandelt wird, können sowohl Konvulsionen als auch kardiovaskuläre Depression zu Hypoxie, Azidose, Bradykardie, Dysrhythmien und Herzstillstand führen. Tritt ein Herzstillstand ein, sollten die üblichen kardiopulmonalen Wiederbelebungsmaßnahmen eingeleitet werden. Unter Anwendung von Arzneimitteln kann nach initialer Sauerstoffgabe per Maske eine endotracheale Intubation indiziert sein, wenn Schwierigkeiten beim Offenhalten der Atemwege auftreten oder wenn eine verlängerte Atemunterstützung (assistiert oder kontrolliert) angezeigt ist. Nach der Markteinführung wurden in einigen Fällen Lipidemulsionen zur Behandlung einer Überdosierung angewendet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lokalanästhetika, Amide, ATC-Code: N01BB01 Wirkmechanismus Bupivacain ist chemisch und pharmakologisch mit den Lokalanästhetika des Amidtyps verwandt. Es ist ein Homolog von Mepivacain und ist chemisch mit Lidocain verwandt. Lokalanästhetika blockieren die Erzeugung und Weiterleitung von Nervenimpulsen vermutlich durch Erhöhung der elektrischen Erregungsschwelle im Nerven, durch eine Verlangsamung der Ausbreitung des Nervenimpulses und durch eine Verringerung der Anstiegsrate des Aktionspotentials. Pharmakodynamische Wirkungen Die systemische Resorption von Lokalanästhetika hat Auswirkungen auf das kardiovaskuläre und das zentrale Nervensystem. Bei Blutkonzentrationen, die mit den normalen therapeutischen Dosen und Arten der Anwendung erreicht werden, sind die Veränderungen der Reizleitung, Erregbarkeit, Refraktärität, Kontraktilität und des peripheren vaskulären Widerstands minimal. Toxische Blutkonzentrationen von Lokalanästhetika vermindern jedoch die kardiale Leitfähigkeit und Erregbarkeit, was zu einem atrioventrikulären Block, ventrikulären Arrhythmien und einem Herzstillstand mit potenziell tödlichem Verlauf führen kann. Darüber hinaus setzen toxische Konzentrationen von Lokalanästhetika im Blut die Kontraktilität des Myokards herab und verursachen

eine periphere Vasodilatation, was zu einer Verminderung des kardialen Outputs und des arteriellen Blutdrucks führt. Die mit einer Toxizität verbundenen Plasmaspiegel von Bupivacain können variieren. Obwohl Berichten zufolge bei Konzentrationen von 2 000 bis 4 000 ng/ml frühe subjektive ZNS-Symptome einer Bupivacain-Toxizität hervorrufen wurden, sind Toxizitätssymptome bereits bei Konzentrationen von 800 ng/ml beobachtet worden. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Klinische Studien zur Bestätigung der Wirksamkeit Die Wirksamkeit von EXPAREL liposomal wurde in vier doppelblinden, kontrollierten Studien untersucht, an denen 703 Patienten mit mäßigen bis starken akuten Schmerzen (Schmerzintensität ≥ 4 auf einer Skala von 0-10) teilnahmen. Der akute Schmerz wurde bis zu 24 Stunden nach einer Bunionektomie, 48 Stunden nach einer Totalendoprothese des Schultergelenks/Reparatur der Rotatorenmanschette und 72 Stunden nach einer Hämorrhoidektomie und einer Totalendoprothese des Knies beurteilt. Von den 703 Patienten erhielten 352 eine Behandlung mit EXPAREL liposomal und 351 erhielten ein Placebo. Die Patienten hatten das der Art der Operation entsprechende Geschlecht (Verhältnis Männer/Frauen: 329/374), das Durchschnittsalter betrug 53,4 Jahre (Bereich 18-88 Jahre [23,2% (n = 163) waren ≥ 65 Jahre alt und 6,3% (n = 44) waren ≥ 75 Jahre (d. h. ältere Patienten)]). Der BMI lag bei 27,9 kg/m2 (Bereich 18,7-43,9), die ethnische Zugehörigkeit war vorwiegend „weiß“ (82,9%). Primärer Endpunkt für alle pivotalen Studien war die Fläche unter der Kurve (AUC) des Schmerzintensitäts-Scores. In allen Studien stand eine Rescue-Schmerztherapie zur Verfügung, die auf den Operationstyp und die klinische Praxis zum Zeitpunkt der Studiendurchführung zugeschnitten war. Tabelle 3

Zusammenfassung der wichtigsten Endpunktergebnisse zu Schmerzen in Phase-3-Studien

Primärer Behandlungsunters EXPAREL-liposomalP-Werta Endpunkt chied (95% KI) Dosis (n) / Kontrolle (n) Zusammenfassung der wichtigsten Schmerz-Endpunktergebnisse in Studien zur lokalen Analgesie Feldblock / 266 mg (94) / Placebo AUC NRS-R0-72 -61 (-90, -31) <0,0001 Hämorrhoidektomie (93) Feldblock / 106 mg (97) / Placebo AUC NRS-R0-24 -22 (-35, -10) 0,0005 Bunionektomie (96) Zusammenfassung der wichtigsten Schmerz-Endpunktergebnisse in Studien zur regionalen Analgesie Femorale 266 mg (92) / Placebo Nervenblockade / -96,5 (-144, -49) <0,0001 AUC NRS-R0-72 (91) b TKA Nervenblockade des 133 mg (69) / Placebo Plexus brachialis / -118 (-151, -84) <0,0001 AUC VAS0-48 (71) TSA/RCR Studie/Operationstyp

a : P-Wert der Nicht-Unterlegenheit; b: Die TKA- Studie war eine kombinierte Phase-2- (Teil 1) und Phase-3- (Teil 2) Studie; hier sind nur die Phase-3-Ergebnisse dargestellt. AUC: Fläche unter der Kurve; NRS-R: numerische Rating-Skala in Ruhe; TKA: Totalendoprothese des Knies; VAS: visuelle Analogskala; TSA: Totalendoprothese des Schultergelenks; RCR: Reparation der Rotatorenmanschette; (n): Anzahl der Probanden.

Tabelle 4

Zusammenfassung der wichtigsten Endpunktergebnisse zu Opioiden in Phase-3-Studien

Opioid-Anwendung als Opioid-freie EXPAREL-liposomalNotfallmedikation Patienten Dosis / Kontrolle Zusammenfassung der wichtigsten Opioid-Endpunktergebnisse in Studien zur lokalen Analgesie Feldblock / 266 mg / Placebo Geometrischer LS-Mittelwert Opioid-frei nach Hämorrhoidektomie : 9,9 vs. 18,2 MME 72 Stunden: (45% Reduktion im Verhältnis der geometrischen (26/94) im EXPARELLS-Mittelwerte bis 72 Stunden; p = 0,0006) liposomal-Arm vs. (9/93) im PlaceboArm (p = 0,0007) Feldblock / 106 mg / Placebo LS-Mittelwert 3,8 vs. Opioid-frei nach Bunionektomie 4,7 Tabletten 24 Stunden: (19%ige Reduktion der (7/97) im mittleren Anzahl der in EXPAREL24 Stunden angewendeten Percocet-Tabletten (5 mg liposomal-Arm vs. Oxycodon / 325 mg (1/96) im PlaceboParacetamol); p = 0,0077) Arm (p = 0,040) Zusammenfassung der wichtigsten Opioid-Endpunktergebnisse in Studien zur regionalen Analgesie Femorale 266 mg / Placebo Geometrischer LS-Mittelwert: Kein Proband nach Nervenblockadea/ 93,2 vs. 122,1 MME 72 Stunden in keiner TKA Gruppe opioid-frei (26% Reduktion im Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte bis 72 Stunden ; p = 0,0016) Nervenblockade des 133 mg / Placebo LS-Mittelwert: 25,0 vs. Opioid-frei nach Plexus brachialis / 109,7 MME 48 Stunden: TSA/RCR (9/69) im (77% Reduktion im Verhältnis der geometrischen EXPARELLS-Mittelwerte bis liposomal-Arm vs. 48 Stunden ; p < 0,0001) (1/71) im PlaceboArm (p = 0,008) Blockadetyp / Operationstyp

a:Die TKA-Studie war eine kombinierte Phase-2- (Teil 1) und Phase-3- (Teil 2) Studie.

TKA: Totalendoprothese des Knies; TSA: Totalendoprothese des Schultergelenks; RCR: Reparation der Rotatorenmanschette; MME = Momentenmethode; LS = kleinste Quadrate.

Von den 1 645 Patienten in den klinischen EXPAREL-liposomal-Studien mit Feldblock und peripherer Nervenblockade waren 469 Patienten 65 Jahre alt oder älter, und 122 Patienten waren 75 Jahre alt oder älter. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für EXPAREL liposomal eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in postoperativer Analgesie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Die Sicherheit und Pharmakokinetik von EXPAREL bei der Anwendung als Feldblock bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren oder älter wird durch Daten aus der Studie 319 gestützt, einer offenen, multizentrischen Phase-3-Studie zur Bewertung von EXPAREL per Infiltration bei pädiatrischen Studienteilnehmern im Alter von 12 bis unter 17 Jahren, die sich einer Wirbelsäulenoperation unterziehen (Gruppe 1, n = 61), und bei pädiatrischen Studienteilnehmern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die sich einer Wirbelsäulen- oder Herzoperation unterziehen (Gruppe 2, n = 34). In Gruppe 1 wurden die Studienteilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert der

Gabe einer Einzeldosis von entweder EXPAREL 4 mg/kg (maximal 266 mg) oder Bupivacain-HCl 2 mg/kg (maximal 175 mg) zugewiesen. In Gruppe 2 erhielten alle Studienteilnehmer eine Einzeldosis EXPAREL 4 mg/kg (maximal 266 mg). Das primäre Ziel der Studie war die Bewertung der Pharmakokinetik von EXPAREL bei Kindern im Alter von6 Jahren oder älter.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

EXPAREL liposomal enthält in ein multivesikuläres liposomales Arzneimittelabgabesystem verkapseltes Bupivacain . Nach der Anwendung wird Bupivacain langsam über einen längeren Zeitraum aus den Liposomen freigesetzt. Resorption Die Anwendung von EXPAREL liposomal führt bis 96 Stunden nach lokaler Infiltration und bis 120 Stunden nach Nervenblockade zu nachweisbaren systemischen Plasmaspiegeln von Bupivacain. Im Allgemeinen haben periphere Nervenblockaden im Vergleich zur lokalen Infiltration systemische Plasmaspiegel von Bupivacain über einen längeren Zeitraum gezeigt. Die systemischen Plasmaspiegel von Bupivacain nach der Anwendung von EXPAREL liposomal korrelieren nicht mit der lokalen Wirksamkeit. Die Rate der systemischen Resorption von Bupivacain ist von der verabreichten Gesamtdosis des Arzneimittels, von der Art der Anwendung und der Vaskularisation der Verabreichungsstelle abhängig. Deskriptive Statistiken der pharmakokinetischen Parameter repräsentativer Dosen von EXPAREL liposomal bei Feldblock und peripherer Nervenblockade bei Erwachsenen sind in Tabelle 5 bzw. Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 5

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Bupivacain nach Verabreichung von EXPAREL-liposomal-Einzeldosen mittels Feldblock bei Erwachsenen

Parameter Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC(0-t) (h•ng/ml) AUC(inf) (h•ng/ml) t½ (h)

Verabreichung am Operationssitus Bunionektomie Hämorrhoidektomie 106 mg (8 ml) 266 mg (20 ml) (N = 26) (N = 25) 166 (92,7) 867 (353) 2 (0,5-24) 0,5 (0,25-36) 5 864 (2 038) 16 867 (7 868) 7 105 (2 283) 18 289 (7 569) 34 (17) 24 (39)

AUC0-t = die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration; AUCinf = die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0, extrapoliert bis unendlich; Cmax = maximale Plasmakonzentration; Tmax = Zeitpunkt bis zum Erreichen von Cmax; t1/2 = scheinbare terminale Eliminations-Halbwertszeit.

Tabelle 6

Parameter

Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC(0-t) (h•ng/ml) AUC(inf) (h•ng/ml) t½ (h)

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Bupivacain nach Verabreichung von EXPAREL-liposomal-Einzeldosen mittels peripherer Nervenblockade bei Erwachsenen Periphere Nervenblockade (Operation) Femorale Nervenblockade Nervenblockade des Plexus brachialis (Totalendoprothese des Knies) (Totalendoprothese des Schultergelenks) 133 mg (10 ml) 266 mg (20 ml) 133 mg (10 ml) 266 mg (20 ml) (N = 19) (N = 21) (N = 32) (N = 32) 282 (127) 577 (289) 209,35 (121) 460,93 (188) 11.878 (7.870)

22.099 (11.137)

11.426,28 (7.855)

28.669,07 (13.205)

18.452 (12.092)

34.491 (5.297)

12.654,57 (8.031)

28.774,03 (13.275)

29,0 (24)

18,2 (6)

11 (4)

15 (6)

AUC0-t = die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration; AUCinf = die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0, extrapoliert bis unendlich; Cmax = maximale Plasmakonzentration; Tmax = Zeitpunkt bis zum Erreichen von Cmax; t1/2 = scheinbare terminale Eliminations-Halbwertszeit.

Verteilung Bei EXPAREL liposomal wird Bupivacain aus der liposomalen Matrix durch einen komplexen Mechanismus freigesetzt, bei dem die Barriere-Lipidmembranen reorganisiert werden und der Wirkstoff anschließend über einen längeren Zeitraum diffundiert. Nach der Freisetzung und systemischen Resorption des Bupivacains aus EXPAREL liposomal wird die Bupivacain-Verteilung voraussichtlich die gleiche sein wie bei jeder Formulierung von Bupivacainhydrochlorid-Lösung. Bupivacain wird bis zu einem gewissen Grad in alle Körpergewebe verteilt, wobei hohe Konzentrationen in stark durchbluteten Organen wie Leber, Lunge, Herz und Gehirn gefunden werden. Diffusionsrate und -grad sind durch den Grad der Plasmaproteinbindung, den Ionisierungsgrad und den Grad der Lipidlöslichkeit bestimmt. Bupivacain hat eine hohe Proteinbindungskapazität (95%), vorwiegend an saures α1-Glykoprotein und bei höheren Konzentrationen auch an Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Bupivacain ist konzentrationsabhängig. In der Literatur wurde für Bupivacain nach i.-v.-Anwendung ein hepatisches Extraktionsverhältnis von 0,37 berichtet. Für Bupivacain wurde ein Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht von 73 l berichtet. Metabolismus Lokalanästhetika vom Amidtyp wie Bupivacain werden vorwiegend in der Leber durch Konjugation mit Glucuronsäure metabolisiert. Bupivacain wird weitgehend metabolisiert, was durch die minimale Menge der Muttersubstanz im Urin belegt wird. Pipecolylxylidin (PPX) ist der Hauptmetabolit von Bupivacain. Etwa 5% des Bupivacains werden in PPX umgewandelt. Als primäres Leberenzym bei der Bildung von PPX wurde CYP3A4 unter Verwendung der Lebermikrosomen nachgewiesen, jedoch könnten auch CYP2C19 und CYP2D6 eine untergeordnete Rolle spielen. Die Hydroxylierung des aromatischen Ringes ist ebenfalls ein Hauptweg des Metabolismus, der zu kleineren Metaboliten führt. Es wird vermutet, dass Lipidkomponenten des Liposoms einen ähnlichen Stoffwechselweg durchlaufen wie die natürlich vorkommenden Lipide. Elimination Für die meisten Lokalanästhetika und ihre Metaboliten ist die Niere das Hauptausscheidungsorgan. Nur 6% des Bupivacains werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Verschiedene pharmakokinetische Parameter von Lokalanästhetika können durch das Vorliegen einer Nierenerkrankung, durch Faktoren, die den pH-Wert im Urin beeinflussen, und durch den Blutfluss in

der Niere signifikant verändert werden. Aufgrund dieser Befunde sollte der Arzt bei der Anwendung von Lokalanästhetika, einschließlich EXPAREL liposomal, bei Patienten mit Nierenerkrankungen Vorsicht walten lassen. Nach populationspharmakokinetischen Modellen, die auf klinischen Studien mit EXPAREL liposomal basieren, reicht die apparente Clearance von 22,9 l/h bei Wundinfiltrationsstudien bis 10,6 l/h bei regionaler Analgesie, and aufgrund der Flip-Flop-Kinetik spiegelt sie die Resorptionsrate wider. Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Die pharmakokinetischen Profile von Bupivacain nach der Anwendung von EXPAREL in Form einer Einzeldosis als Feldblock waren bei pädiatrischen und erwachsenen Studienteilnehmern bei den jeweiligen chirurgischen Eingriffen ähnlich. Die Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Bupivacain bei der Anwendung von EXPAREL als Feldblock bei Wirbelsäulen- oder Herz-Thorax-Eingriffen bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren ist in Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 7 StudienNr.

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von EXPAREL und Bupivacain-HCl Population

Studienmedik ation (Dosis)

Globale Cmax (ng/ml) Mittel (SA)

Wirbelsäuleneingriffe

Gruppe 1: 12 bis EXPAREL < 17 Jahre (N = 16) 4 mg/kg Gruppe 1: 12 bis Bupivacain < 17 Jahre (N = 15) 2 mg/kg Gruppe 2: 6 bis EXPAREL < 12 Jahre (N = 2) 4 mg/kg Herz-Thorax-Eingriffe Gruppe 2: 6 bis EXPAREL < 12 Jahre (N = 21) 4 mg/kg

357 (121)

Globale AUC (0-t) AUC (0-inf) Tmax(h) (ng*h/ml) (ng*h/ml) Median Mittel (SA) Mittel (SA) (min, max)

320 (165)

7,4 (2,4; 12,3)

9 043 (3 763) 5 233 (2 538) 10 250 (5 957)

447 (243)

22,7 (0,2; 54,5)

16 776 (7 936)

564 (321)

1,1 (0,3; 26,1) 0,9 (0,3; 2,5)

14 246 (9 119) 5 709 (3 282)

26 164 (28 038)

11 570 (7 307)

Ältere Patienten In Modellen zur Populations-Pharmakokinetik, die auf klinischen Studien zur Nervenblockade und Wundinfiltration basieren, wurde bei älteren Patienten eine etwa 29%ige Abnahme der Clearance beobachtet, die nicht als klinisch relevant betrachtet wurde. Eingeschränkte Leberfunktion Verschiedene pharmakokinetische Parameter der Lokalanästhetika können durch das Vorliegen einer Lebererkrankung signifikant verändert werden. Eine Studie zur Anwendung von EXPAREL liposomal bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung ergab, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Dosis nicht erforderlich ist. Auf Grundlage der Kenntnisse über Lokalanästhetika vom Amidtyp wie Bupivacain sollte der Arzt jedoch bedenken, dass Patienten mit Lebererkrankungen, insbesondere solche mit schweren Lebererkrankungen, möglicherweise anfälliger für die potenziellen Toxizitäten der Amid-Lokalanästhetika sind. Eingeschränkte Nierenfunktion Die PK-Populationsanalyse anhand der Daten der klinischen Studien zu EXPAREL liposomal bei Nervenblockade zeigte keine Wirkung einer leicht oder mäßig eingeschränkten Nierenfunktion. EXPAREL liposomal wurde bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Populations-Pharmakokinetik Wie die Populations-PK-Analyse für die periphere Nervenblockade zeigte, hatten Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Ethnie keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von EXPAREL liposomal.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Bupivacain durchgeführt. Das mutagene Potenzial von Bupivacain wurde nicht bestimmt. Bupivacain ist plazentagängig. Bupivacain zeigte Entwicklungstoxizität bei subkutaner Anwendung bei trächtigen Ratten und Kaninchen in klinisch relevanten Dosen. Es wurde ein Anstieg der embryofetalen Todesfälle bei Kaninchen und ein vermindertes Überleben der Nachkommen bei Ratten beobachtet. Die Wirkung von Bupivacain auf die Fertilität wurde nicht bestimmt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Colfoscerilerucat (DEPC) 1-(1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidyl)glycerol (DPPG) Cholesterol zur parenteralen Anwendung Tricaprilin Natriumchlorid Phosphorsäure Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. EXPAREL liposomal darf nicht mit Wasser oder anderen hypotonen Mitteln verdünnt werden, da dies zu einer Zerstörung der liposomalen Partikel führt. Topische Antiseptika wie Povidon-Iod zeigten eine starke Wechselwirkung mit EXPAREL liposomal, wenn die Lösungen gemischt werden. Dies ist auf die Oberflächenaktivität von Antiseptika zurückzuführen, die mit Lipiden interagieren. Werden topische Antiseptika jedoch auf die Hautoberfläche aufgetragen und vor der lokalen Anwendung von EXPAREL liposomal trocknen gelassen, sind in der normalen klinischen Praxis keine Wechselwirkungen zu erwarten (siehe Abschnitt 4.5).

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 2 Jahre. Nach Anbruch Die chemische und physikalische Stabilität von EXPAREL liposomal nach Anbruch, aus Durchstechflaschen entnommen und in Polypropylen-Spritzen umgefüllt, wurde bei Lagerung im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) für 48 Stunden oder bei Lagerung bei Raumtemperatur (unter 25 °C) für 6 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Depot-Injektionsdispersion sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern das Öffnen nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist die Depot-Injektionsdispersion nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

Nach der Verdünnung Die chemische und physikalische Stabilität von EXPAREL liposomal nach Mischung mit anderen Bupivacain-Formulierungen, wurde bei Lagerung bei Raumtemperatur (unter 25 °C) für 24 Stunden nachgewiesen. Nach der Mischung mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Ringer-Laktat-Lösung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung bei Lagerung im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) und bei Raumtemperatur (unter 25 °C) für 4 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, dass aufgrund des bei der Verdünnung angewendeten Verfahrens das Risiko einer mikrobiellen Kontaminierung ausgeschlossen werden kann. Wenn die Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Zubereitung verantwortlich.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflaschen: Im Kühlschrank lagern (2 ºC bis 8 ºC). Nicht einfrieren. Ungeöffnete Durchstechflaschen können auch bis zu 30 Tage lang bei Raumtemperatur (unter 25 °C) gelagert werden. Die Durchstechflaschen sollten nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

10-ml- oder 20-ml-Durchstechflaschen aus Typ-I-Glas zur einmaligen Anwendung mit einem grauen Butyl-Gummistopfen mit Ethylentetrafluoroethylen-Oberfläche und einem FTU- (Flip-Tear-up) Verschluss aus Aluminium/Polypropylen. In Packungen mit 4 Durchstechflaschen oder 10 Durchstechflaschen erhältlich.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Durchstechflaschen mit EXPAREL liposomal sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Die Durchstechflaschen mit EXPAREL liposomal müssen vor der Anwendung optisch überprüft werden. Unmittelbar vor der Entnahme sollten sie mehrmals vorsichtig umgedreht werden, um die Partikel in der Dispersion wieder zu suspendieren. EXPAREL liposomal ist mit einer 25-Gauge-Nadel oder einer Nadel mit größerem Lumen zu verabreichen, um die strukturelle Integrität der liposomalen Bupivacain-Partikel zu erhalten. EXPAREL liposomal kann in der gebrauchsfertigen Dispersion verabreicht werden oder mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) oder Ringer-Laktat-Lösung bis auf eine Konzentration von 0,89 mg/ml verdünnt (d. h. Volumenverdünnung 1:14) werden. Das mediane Infiltrationsvolumen für Wirbelsäuleneingriffe in Studie 319 (31 cm x 2 Seiten x 3 Schichten / 1,5 ml Infiltrat alle 1 cm) betrug 124 ml. Das mediane Infiltrationsvolumen für kardiale Eingriffe in Studie 319 (13 cm x 2 Seiten x 3 Schichten / 1,5 ml Infiltrat alle 1 cm) betrug 52 ml. Bupivacainhydrochlorid (Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) kann gleichzeitig in derselben Spritze verabreicht werden, solange das Verhältnis der Milligrammdosis von Bupivacainhydrochlorid-Lösung zu EXPAREL liposomal 1:2 nicht überschreitet. Die gemeinsam verabreichte Gesamtmenge von Bupivacainhydrochlorid und EXPAREL liposomal sollte bei Erwachsenen 400 mg Äquivalente von Bupivacainhydrochlorid nicht überschreiten. Die Bupivacain19

Menge in EXPAREL liposomal wird als freie Base von Bupivacain ausgedrückt. Bei der Berechnung der Gesamtdosis Bupivacain zur gemeinsamen Anwendung sollte daher die Bupivacain-Menge aus EXPAREL liposomal in das Äquivalent von Bupivacainhydrochlorid umgerechnet werden, indem die EXPAREL-liposomal-Dosis mit einem Faktor von 1,128 multipliziert wird. Bei der Zubereitung einer Mischung aus EXPAREL liposomal und Bupivacain oder

Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder beiden spielt die Reihenfolge, in der die Bestandteile kombiniert werden, keine Rolle.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pacira Ireland Ltd Unit 13 Classon House Dundrum Business Park Dundrum, Dublin 14 D14W9Y3 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/20/1489/001 EU/1/20/1489/002 EU/1/20/1489/003 EU/1/20/1489/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 16. November 2020 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.