Everofin® 2,5 mg Tabletten – Fachinformation

Fachinformation

Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMIT- 10 mg Tabletten: Weiße bis fast weiße, TELS ovale, bikonvexe Tablette (ungefähr 16 x 8 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Everofin® 2,5 mg Tabletten mm) mit der Prägung E9VS 10 auf einer Die Behandlung mit Everofin sollte von ei- Everofin® 5 mg Tabletten Seite. nem Arzt eingeleitet und überwacht werden, Everofin® 10 mg Tabletten der Erfahrung in der Anwendung von Krebs- 4. KLINISCHE ANGABEN therapien besitzt. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- 4.1 Anwendungsgebiete VE ZUSAMMENSETZUNG Hormonrezeptor-positives, fortgeschrittenes Dosierung Everofin 2,5 mg Tabletten Mammakarzinom Für die unterschiedlichen Dosierungssche- Jede Tablette enthält 2,5 mg Everolimus. Everofin wird in Kombination mit Exemes- mata ist Everofin als 2,5 mg, 5 mg und tan zur Therapie des Hormonrezeptor-posi- 10 mg Tabletten verfügbar. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- tiven, HER2/neu-negativen, fortgeschritte- kung nen Mammakarzinoms bei postmenopausa- Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Jede Tablette enthält 73,94 mg Lactose. len Frauen ohne symptomatische viszerale Everolimus einmal täglich. Die Behandlung Metastasierung angewendet, nachdem es zu sollte fortgesetzt werden, solange ein klini- Everofin 5 mg Tabletten einem Rezidiv oder einer Progression nach scher Nutzen beobachtet wird oder bis inak- Jede Tablette enthält 5 mg Everolimus. einem nicht-steroidalen Aromataseinhibitor zeptable toxische Nebenwirkungen auftre- gekommen ist. ten. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- kung Neuroendokrine Tumoren pankreatischen Wenn eine Dosis versäumt wurde, soll der Jede Tablette enthält 147,88 mg Lactose. Ursprungs Patient die Einnahme nicht nachholen, son- Everofin ist zur Behandlung von inoperab- dern die nächste vorgeschriebene Dosis wie Everofin 10 mg Tabletten len oder metastasierten, gut oder mäßig dif- gewohnt einnehmen. Jede Tablette enthält 10 mg Everolimus. ferenzierten neuroendokrinen Tumoren pan- kreatischen Ursprungs bei Erwachsenen mit Dosisanpassung bei Nebenwirkungen Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- progressiver Erkrankung indiziert. Die Therapie von schwerwiegenden und/o- kung der inakzeptablen vermuteten Nebenwir- Jede Tablette enthält 295,75 mg Lactose. Neuroendokrine Tumoren mit Ursprung im kungen kann eine Reduktion der Dosis Gastrointestinaltrakt oder in der Lunge und/oder zeitweilige Unterbrechung der Vollständige Auflistung der sonstigen Be- Everofin ist zur Behandlung von inoperab- Everofin-Therapie erfordern. Bei Nebenwir- standteile siehe, Abschnitt 6.1. len oder metastasierten, gut differenzierten kungen mit Schweregrad 1 ist üblicherweise (Grad 1 oder Grad 2) nicht-funktionellen keine Dosisanpassung erforderlich. Sollte 3. DARREICHUNGSFORM neuroendokrinen Tumoren gastrointestina- eine Dosisreduktion notwendig sein, beträgt Tablette len oder pulmonalen Ursprungs bei Erwach- die empfohlene tägliche Dosis 5 mg und senen mit progressiver Erkrankung indiziert darf nicht niedriger als 5 mg täglich sein. 2,5 mg Tabletten: Weiße bis fast weiße, (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). ovale, bikonvexe Tabletten (ungefähr 10 x 5 Tabelle 1 fasst die Empfehlungen zu Do- mm) mit der Prägung E9VS auf der einen Nierenzellkarzinom sisanpassungen bei bestimmten Nebenwir- und 2.5 auf der anderen Seite. Everofin ist zur Behandlung von Patienten kungen zusammen (siehe auch Abschnitt 5 mg Tabletten: Weiße bis fast weiße, ovale, mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom 4.4). bikonvexe Tabletten (ungefähr 13 x 6 mm) indiziert, bei denen es während oder nach ei- mit der Prägung E9VS 5 auf einer Seite. ner gegen VEGF gerichteten Therapie zu ei- ner Krankheitsprogression kommt.

Tabelle 1 Empfehlungen zu Dosisanpassungen von Everofin Nebenwirkung Schweregrad1 Dosisanpassungen von Everofin Nicht-infektiöse Grad 2 Eine Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der Symptome auf ≤ Grad Pneumonitis 1 ist zu erwägen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. Falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rückbildung kommt, ist die Behand- lung abzubrechen. Grad 3 Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der Symptome auf ≤ Grad 1. Eine erneute Gabe von 5 mg täglich ist zu erwägen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen. Grad 4 Absetzen der Behandlung. Stomatitis Grad 2 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1. Erneute Gabe in gleicher Dosierung. Wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist die Behandlung bis zur Rück- bildung auf ≤ Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Erholung auf < Grad 1. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. Grad 4 Absetzen der Behandlung.

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Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten Andere nicht-hä- Grad 2 Bei tolerierbarer Toxizität ist keine Dosisanpassung erforderlich. matologische To- Wenn die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist, muss eine vorübergehende Unter- xizitäten (ausge- brechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 erfolgen. Erneute nommen Stoff- Gabe in gleicher Dosierung. wechsel-ereig- Wenn die Toxizität erneut in Grad 2 auftritt, ist die Behandlung bis zur Rückbil- nisse) dung auf ≤ Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1. Eine erneute Behandlung mit täglich 5 mg ist in Erwägung zu ziehen. Wenn er- neut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen. Grad 4 Absetzen der Behandlung. Stoffwechsel-er- Grad 2 Keine Dosisanpassung erforderlich. eignisse (z. B. Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung. Erneute Behandlung mit 5 mg Hyperglykämie, täglich. Dyslipidämie) Grad 4 Absetzen der Behandlung. Thrombo-zytope- Grad 2 (<75, Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ nie ≥50x109/l) Grad 1 (≥75x109/l). Erneute Gabe in gleicher Dosierung. Grad 3 und 4 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ (<50x109/l) Grad 1 (≥75x109/l). Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. Neutropenie Grad 2 (≥1x109/l) Keine Dosisanpassung erforderlich. Grad 3 (<1, Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ ≥0,5x109/l) Grad 2 (≥1x109/l). Erneute Gabe in gleicher Dosierung. Grad 4 (<0,5x109/l) Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 2 (≥1x109/l). Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. Febrile Neutrope- Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ nie Grad 2 (≥1,25x109/l) und kein Fieber. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. Grad 4 Absetzen der Behandlung. 1 Schweregrad entsprechend der „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0” des National Cancer

Institutes (NCI).

Besondere Patientengruppen von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es lie- Pneumonitis ist bei Patienten in Betracht zu gen keine Daten vor. ziehen, die unspezifische respiratorische Ältere Patienten (≥65 Jahre) Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Es ist keine Dosisanpassung erforderlich Art der Anwendung Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, (siehe Abschnitt 5.2). Everofin ist einmal täglich immer zur glei- und bei welchen infektiöse, neoplastische o- chen Tageszeit und dann immer entweder der andere nicht medizinische Ursachen Eingeschränkte Nierenfunktion während oder außerhalb der Mahlzeiten ein- durch entsprechende Untersuchungen aus- Es ist keine Dosisanpassung erforderlich zunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Die Evero- geschlossen wurden. Opportunistische In- (siehe Abschnitt 5.2). fin-Tabletten sollten im Ganzen mit einem fektionen, wie eine Pneumocystis-jirovecii- Glas Wasser geschluckt werden. Die Tablet- (carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), sollten in Eingeschränkte Leberfunktion ten dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen wer- der Differentialdiagnose einer nicht infekti- - Leichte Leberfunktionsstörungen (Child- den. ösen Pneumonitis ausgeschlossen werden Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt (siehe nachfolgend unter „Infektionen“). 7,5 mg täglich. 4.3 Gegenanzeigen Die Patienten sollten angewiesen werden, - Mittelschwere Leberfunktionsstörungen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, alle neu auftretenden oder sich verschlech- (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis andere Rapamycin-Derivate oder einen der ternden respiratorischen Symptome unver- beträgt 5 mg täglich. in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be- züglich zu melden. - Schwere Leberfunktionsstörungen standteile. (Child-Pugh C) – Everofin wird nur emp- Bei Patienten, die radiologisch sichtbare fohlen, wenn der erwünschte Nutzen ge- 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- Veränderungen entwickeln, welche auf eine genüber dem Risiko überwiegt. In die- sichtsmaßnahmen für die Anwendung nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, je- sem Fall darf eine Dosis von 2,5 mg täg- Nicht infektiöse Pneumonitis doch wenige oder keine Symptome zeigen, lich nicht überschritten werden. Bei der nicht infektiösen Pneumonitis han- kann die Behandlung mit Everofin ohne Do- Dosisanpassungen sind durchzuführen, delt es sich um einen Klasseneffekt der Ra- sisänderung fortgesetzt werden. wenn sich der Leberstatus (Child-Pugh) des pamycin-Derivate, einschließlich Wenn mäßige (Grad 2) oder schwere (Grad Patienten während der Behandlung ändert Everolimus. Fälle von nicht infektiöser 3) Symptome auftreten, kann der Einsatz (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2). Pneumonitis (einschließlich interstitieller von Kortikosteroiden angezeigt sein, bis die Lungenerkrankung) wurden bei Patienten klinischen Symptome verschwinden. Kinder und Jugendliche unter Everofin häufig berichtet (siehe Ab- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evero- schnitt 4.8). Einige Krankheitsfälle waren Bei Patienten, die Kortikosteroide zur Be- fin bei Kindern und Jugendlichen im Alter schwerwiegend und verliefen vereinzelt töd- handlung einer nicht infektiösen Pneumoni- lich. Die Diagnose einer nicht infektiösen tis benötigen, kann eine Prophylaxe gegen

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Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneu- Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin- Es wurde über Hyperglykämie berichtet monie (PJP, PCP) in Betracht gezogen wer- Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung den. Bei Patienten, die gleichzeitig ACE- der Nüchternglukose vor Behandlungsbe- Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ginn mit Everofin und danach in regelmäßi- Infektionen ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z. B. gen Intervallen wird empfohlen. Eine häufi- Everolimus hat immunsuppressive Eigen- Anschwellen der Atemwege oder der Zunge gere Kontrolle wird empfohlen, wenn Ever- schaften und kann bei prädisponierten Pati- mit oder ohne Verschlechterung der Atem- ofin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln enten bakterielle, Pilz-, virale oder Proto- funktion) bestehen (siehe Abschnitt 4.5). gegeben wird, die eine Hyperglykämie ver- zoen-Infektionen, einschließlich Infektionen ursachen könnten. Wenn möglich, sollte vor mit opportunistischen pathogenen Keimen, Stomatitis Behandlungsbeginn mit Everofin eine opti- begünstigen (siehe Abschnitt 4.8). Lokale Stomatitis, einschließlich Mundulzerationen male glykämische Kontrolle erreicht wer- und systemische Infektionen, z. B. Pneumo- und oraler Mukositis, ist die am häufigsten den. nie, andere bakterielle Infektionen, invasive berichtete Nebenwirkung bei Patienten unter Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidi- Everolimus (siehe Abschnitt 4.8). Eine Sto- Serumlipide asis oder Pneumocystis-jirovecii-(carinii)- matitis tritt meistens innerhalb der ersten 8 Es wurde über Dyslipidämie (einschließlich Pneumonie (PJP, PCP) und virale Infektio- Behandlungswochen auf. Eine einarmige Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeri- nen, einschließlich der Reaktivierung des Studie anpostmenopausalen Frauen mit dämie) berichtet. Es wird sowohl die Über- Hepatitis-B-Virus, sind bei Patienten unter Brustkrebs, die mit Everolimus und wachung von Cholesterin und der Triglyze- Everolimus beschrieben worden. Einige die- Exemestanbehandelt wurden, deutet darauf ride im Blut vor Behandlungsbeginn mit ser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. hin, dass eine alkoholfreie, orale, kortikoste- Everofin und danach in regelmäßigen Inter- bis hin zu Sepsis, respiratorischer oder Le- roidhaltige Lösung, gegeben während der vallen, als auch die Behandlung mit einer berinsuffizienz) und verliefen vereinzelt ersten 8 Behandlungswochen als Mundspü- angemessenen medikamentösen Therapie tödlich. lung, die Häufigkeit und den Schweregrad empfohlen. einer Stomatitis verringern kann (siehe Ab- Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte schnitt 5.1). Das Management einer Stoma- Hämatologische Parameter Infektionsrisiko während einer Therapie mit titis kann daher die prophylaktische und/o- Es kam zu einer Abnahme von Hämoglobin, Everofin informiert sein. Vorbestehende In- der therapeutische Anwendung topischer Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten fektionen müssen angemessen behandelt Arzneimittel, wie alkoholfreier, oraler, kor- und Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). und vollkommen abgeheilt sein, bevor die tikosteroidhaltiger Lösungen als Mundspü- Eine Kontrolle des Differentialblutbildes Behandlung mit Everofin begonnen wird. lung, beinhalten. Produkte, die Alkohol, vor Behandlungsbeginn mit Everofin und Während der Einnahme von Everofin ist Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianver- danach in regelmäßigen Intervallen wird aufmerksam auf Anzeichen einer Infektion bindungen enthalten, sollten allerdings ver- empfohlen. zu achten. Wenn eine Infektion diagnosti- mieden werden, da sie den Zustand ver- ziert wird, ist umgehend mit einer entspre- schlechtern können. Funktionelle Karzinoide chenden Behandlung zu beginnen und eine Eine Überwachung hinsichtlich Pilzinfekti- In einer randomisierten, doppelblinden, Unterbrechung oder Beendigung der Be- onen und deren Behandlung wird vor allem multizentrischen Studie bei Patienten mit handlung mit Everofin zu erwägen. bei Patienten, die mit Steroiden behandelt funktionellen Karzinoiden wurde werden, empfohlen. Antimykotika dürfen Everolimus plus Depot-Octreotid mit Pla- Wenn eine invasive systemische Pilzinfek- nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfek- cebo plus Depot-Octreotid verglichen. Die tion diagnostiziert wird, ist die Everofin-Be- tion diagnostiziert worden ist (siehe Ab- Studie erreichte nicht ihren primären Wirk- handlung sofort und endgültig abzubrechen schnitt 4.5). samkeitsendpunkt (progressionsfreies Über- und der Patient mit einer entsprechenden an- leben [PFS]), und die Interimanalyse zum timykotischen Therapie zu behandeln. Fälle von Nierenversagen Gesamtüberleben (overall survival, OS) fa- Bei mit Everolimus behandelten Patienten vorisierte numerisch den Arm mit Placebo Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von Nierenversagen (ein- plus Depot-Octreotid. Daher sind die Sicher- wurden Fälle von Pneumocystis-jirovecii- schließlich akutem Nierenversagen) beo- heit und Wirksamkeit von Everolimus bei (carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige mit bachtet, einige mit letalem Ausgang (siehe Patienten mit funktionellen Karzinoiden tödlichem Ausgang, berichtet. PJP/PCP Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion sollte nicht erwiesen. kann mit der gleichzeitigen Anwendung von überwacht werden, vor allem, wenn die Pa- Kortikosteroiden oder anderen Immunsupp- tienten zusätzliche Risikofaktoren haben, Prognostische Faktoren bei neuroendokri- ressiva verbunden sein. Eine Prophylaxe ge- die die Nierenfunktion weiter verschlechtern nen Tumoren mit Ursprung im Gastrointes- gen PJP/PCP ist in Erwägung zu ziehen, könnten. tinaltrakt oder in der Lunge falls gleichzeitig Kortikosteroide oder an- Bei Patienten mit nicht-funktionellen neuro- dere Immunsuppressiva benötigt werden. Labortests und Überwachung endokrinen Tumoren gastrointestinalen oder Nierenfunktion pulmonalen Ursprungs und guten prognosti- Überempfindlichkeitsreaktionen Es wurde über einen meist geringfügigen schen Faktoren zu Behandlungsbeginn wie Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich Anstieg des Serum-Kreatinins und über Pro- z. B. Ileum als Ort des Primärtumors und durch Symptome wie Anaphylaxie, Atem- teinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die normalen Chromogranin-A-Werten oder not, Hitzewallungen, Schmerzen in der Überwachung der Nierenfunktion, ein- ohne Beteiligung der Knochen, sollte vor Brust oder Angioödeme (z. B. Anschwellen schließlich Messungen von Blut-Harnstoff- Beginn der Therapie mit Everofin eine indi- der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder Se- viduelle Nutzen-Risiko-Bewertung durch- Verschlechterung der Atemfunktion) äu- rum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbe- geführt werden. Ein eingeschränkter Beweis ßern, aber nicht darauf beschränkt sind, wur- ginn mit Everofin und danach in regelmäßi- eines Nutzens hinsichtlich PFS wurde in der den im Zusammenhang mit Everolimus be- gen Intervallen empfohlen. Patienten-Subgruppe mit Primärtumor im obachtet (siehe Abschnitt 4.3). Ileum berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Serumglukose 3  Fachinformation

Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten Wechselwirkungen erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko Patienten mit der seltenen hereditären Ga- Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). lactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Induktoren von CYP3A4 und/oder des Mul- Derzeit sind keine klinischen Daten zur Si- Glucose-Galactose-Malabsorption sollten tidrug-Resistance-Proteins p-Glycoprotein cherheit und Wirksamkeit verfügbar, die dieses Arzneimittel nicht anwenden. (p-GP) ist zu vermeiden. Wenn die gleich- eine Empfehlung für Dosisanpassungen zeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- beim Auftreten von Nebenwirkungen bei 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- und/oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden Patienten mit eingeschränkter Leberfunk- neimitteln und sonstige Wechselwirkun- werden kann, sollte der klinische Zustand tion unterstützen. gen des Patienten engmaschig überwacht wer- Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und den. Eine Dosisanpassung von Everofin auf Impfungen außerdem ein Substrat und mäßiger Inhi- der Grundlage der vorausberechneten AUC Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte bitor des p-GP. Deshalb kann die Absorp- kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). während der Behandlung mit Everofin ver- tion und anschließende Elimination von Die gleichzeitige Behandlung mit starken meiden werden (siehe Abschnitt 4.5). Everolimus durch Produkte beeinflusst wer- CYP3A4-Inhibitoren/ oder p-GP- den, die auf CYP3A4 und/oder p-GP wir- Inhibitoren führt zu drastisch erhöhten Plas- Komplikationen bei der Wundheilung ken. In vitro wirkt Everolimus als kompeti- makonzentrationen von Everolimus (siehe Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klas- tiver Inhibitor von CYP3A4 und als ge- Abschnitt 4.5). Zurzeit gibt es keine ausrei- seneffekt von Rapamycin-Derivaten, ein- mischter Inhibitor von CYP2D6. chenden Daten, die in dieser Situation Do- schließlich Everolimus. Daher ist periopera- sierungsempfehlungen erlauben würden. tiv Vorsicht bei der Anwendung von Evero- In Tabelle 2 sind bekannte und theoretische Die gleichzeitige Behandlung mit Everofin fin geboten. Wechselwirkungen mit ausgewählten und starken Inhibitoren wird daher nicht CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren und -In- empfohlen. Komplikationen bei Strahlentherapie duktoren gelistet. Wegen der Möglichkeit von Wechselwir- Schwere und schwerwiegende Reaktionen kungen darf Everofin nur mit Vorsicht zu- auf eine Strahlentherapie (wie Strahlenöso- CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren, die die sammen mit oral gegebenen CYP3A4- phagitis, Strahlenpneumonitis und durch Blutkonzentrationen von Everolimus erhö- Substraten mit einer engen therapeutischen Bestrahlung verursachte Hautverletzungen) hen Breite angewendet werden. einschließlich Todesfälle wurden berichtet, Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP- Wenn Everofin zusammen mit oral verab- wenn Everolimus während oder kurz nach Inhibitoren sind, können durch Reduktion reichten CYP3A4-Substraten mit einer en- einer Strahlentherapie eingenommen wurde. des Metabolismus oder den Efflux von gen therapeutischen Breite (wie z. B. Pimo- Vorsicht ist deshalb bei Patienten geboten, Everolimus aus intestinalen Zellen die Blut- zid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chini- die Everolimus in engem zeitlichem Zusam- konzentrationen von Everolimus erhöhen. din oder Ergotalkaloid-Derivaten) gegeben menhang mit einer Strahlentherapie einneh- wird, sollte der Patient hinsichtlich der Ne- men, da es zu einer Verstärkung der Strah- CYP3A4- und p-GP-Induktoren, die die benwirkungen überwacht werden, die in der lentherapie-induzierten Toxizität kommen Blutkonzentrationen von Everolimus ver- Produktinformation der oral gegebenen kann. mindern CYP3A4-Substrate beschrieben sind (siehe Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP- Abschnitt 4.5). Außerdem wurde über strahleninduzierte Induktoren sind, können die Blutkonzentra- Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom, tionen von Everolimus durch Erhöhung des Eingeschränkte Leberfunktion RRS) bei Patienten unter Everolimus berich- Metabolismus oder des Effluxes von Die Exposition gegenüber Everolimus war tet, die in der Vergangenheit eine Strahlen- Everolimus aus intestinalen Zellen vermin- bei Patienten mit leichten (Child-Pugh A), therapie erhalten hatten. Falls ein RRS auf- dern. mittelschweren (Child-Pugh B) und schwe- tritt, sollte eine Unterbrechung oder Beendi- ren (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörun- gung der Therapie mit Everolimus in Be- gen erhöht (siehe Abschnitt 5.2). tracht gezogen werden. Everofin wird nur für die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstö- Warnungen zum sonstigen Bestandteil Lac- rungen (Child-Pugh C) empfohlen, wenn der tose

Tabelle 2 Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Everolimus Wirkstoff nach Wech- Wechselwirkung – Ände- Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe selwirkung rung der AUC/Cmax von Everolimus Geometrisches Durch- schnittsverhältnis (be- obachteter Bereich)

Starke CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren Ketoconazol AUC ↑15,3-fach Die gleichzeitige Behandlung mit Everofin und starken Inhibitoren wird (Bereich 11,2-22,5) nicht empfohlen. Cmax ↑4,1-fach (Bereich 2,6-7,0) Itraconazol, Posacona- Nicht untersucht. Starker zol, Voriconazol Anstieg der Everolimus- Telithromycin, Cla- Blutkonzentration wird er- rithromycin wartet.

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Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten Nefazodon Ritonavir, Atazanavir, Saquinavir, Darunavir, Indinavir, Nelfinavir

Moderate CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren Erythromycin AUC ↑4,4-fach Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Gabe von moderaten (Bereich 2,0-12,6) CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann. Wenn Cmax ↑2,0-fach Patienten die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP- (Bereich 0,9-3,5) Inhibitors benötigen, kann eine Dosisreduktion auf 5 mg oder 2,5 mg Imatinib AUC ↑ 3,7-fach täglich erwogen werden. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu die- Cmax ↑ 2,2-fach ser Dosisanpassung. Wegen der interindividuellen Schwankungen sind Verapamil AUC ↑3,5-fach die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Pati- (Bereich 2,2-6,3) enten optimal (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Daher wird eine enge Über- Cmax ↑2,3-fach wachung der Nebenwirkungen empfohlen. Wenn der moderate Inhibitor (Bereich 1,3-3,8) abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten Orales Ciclosporin AUC ↑2,7-fach verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor Everofin wieder in der glei- (Bereich 1,5-4,7) chen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. Cmax ↑1,8-fach (Bereich 1,3-2,6) Cannabidiol (P-gp-Inhi- AUC↑2,5-fach bitor) Cmax ↑2,5-fach Fluconazol Nicht untersucht. Erhöhte Exposition erwartet. Diltiazem Dronedaron Nicht untersucht. Erhöhte Exposition erwartet. Amprenavir, Nicht untersucht. Erhöhte Fosamprenavir Exposition erwartet. Grapefruitsaft oder an- Nicht untersucht. Erhöhte Die Kombination sollte vermieden werden. dere Lebensmittel, die Exposition erwartet (Die CYP3A4/p-GP beein- Wirkung variiert stark). flussen

Starke und moderate CYP3A4-Induktoren Rifampicin AUC ↓63 % Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren ist zu vermei- (Bereich 0-80 %) den. Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4- Cmax ↓58 % Induktors benötigen, sollte eine Dosiserhöhung von Everofin von (Bereich 10-70 %) 10 mg/Tag auf bis zu 20 mg/Tag in Einzelschritten von 5 mg oder weni- Dexamethason Nicht untersucht. Vermin- ger, gegeben an den Tagen 4 und 8 nach erstmaliger Gabe des Induk- derte Exposition erwartet. tors, erwogen werden. Diese Dosis von Everofin ist berechnet im Hin- blick auf die Anpassung der AUC an den Bereich, der ohne Induktoren Carbamazepin, Pheno- Nicht untersucht. Vermin- beobachtet wurde. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Do- barbital, Phenytoin derte Exposition erwartet. sisanpassung. Wenn die Behandlung mit dem Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen zu erwägen (aus- Efavirenz, Nevirapin Nicht untersucht. Vermin- reichende Zeit für eine signifikante De-Induktion der Enzyme), bevor derte Exposition erwartet. Everofin wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. Johanniskraut (Hyperi- Nicht untersucht. Stark Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, sollten während der Behand- cum perforatum) verminderte Exposition er- lung mit Everolimus nicht angewendet werden. wartet.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen bei Gesunden zeigte, dass die gleichzeitige Bioverfügbarkeit von gleichzeitig gegebe- durch Everolimus verändert werden können Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem nen oralen CYP3A4-Substraten beeinflus- Basierend auf In-vitro-Ergebnissen lassen empfindlichen CYP3A-Substrat, mit sen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die die systemischen Konzentrationen, die nach Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Exposition von systemisch gegebenen täglicher oraler Gabe von 10 mg beobachtet Midazolam um 25 % und der AUC(0-inf) von CYP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu er- wurden, die Inhibierung von p-GP, CYP3A4 Midazolam um 30 % führte. Diese Wirkung warten (siehe Abschnitt 4.4). und CYP2D6 unwahrscheinlich erscheinen. ist wahrscheinlich auf die Hemmung von in- Jedoch kann die Inhibierung von CYP3A4 testinalem CYP3A4 durch Everolimus zu- Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und und p-GP im Darm nicht ausgeschlossen rückzuführen. Daher könnte Everolimus die Depot-Octreotid führte zu einem Anstieg werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen der Cmin von Octreotid mit einem Quotient

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Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten des geometrischen Mittels (Everolimus/Pla- B. nicht östrogenhaltige hormonelle Metho- Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ha- cebo) von 1,47. Eine klinisch relevante Aus-den der Geburtenkontrolle, Kontrazeptiva ben. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei wirkung hiervon auf die Wirksamkeit von auf Progesteron-Basis, Hysterektomie, Tu- der Teilnahme am Straßenverkehr und bei Everolimus bei Patienten mit fortgeschritte-benligatur, vollständige Abstinenz, Barri- der Bedienung von Maschinen vorsichtig zu nen neuroendokrinen Tumoren konnte nicht ere-Methoden [zum Einnehmen, zur Injek- sein, wenn während der Behandlung mit gezeigt werden. tion oder Implantation], intrauterine Metho- Everofin Ermüdung auftritt. den [IUD] und/oder Sterilisation von Mann Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und oder Frau) anwenden. Männlichen Patienten 4.8 Nebenwirkungen Exemestan führte zu einer Erhöhung von sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeu- Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Cmin und C2h von Exemestan um 45% bzw. gen. Das Sicherheitsprofil basiert auf zusammen- 64%. Die entsprechenden Östradiolspiegel gefassten Daten von 2.879 Patienten, die mit waren jedoch im Steady-State (4 Wochen) in Schwangerschaft Everolimus in elf klinischen Studien, beste- den beiden Behandlungsarmen nicht unter- Es liegen keine ausreichenden Daten für die hend aus fünf randomisierten, doppelblin- schiedlich. Eine Zunahme der Nebenwir- Verwendung von Everolimus bei Schwan- den, placebokontrollierten Phase-III- kungen von Exemestan wurde bei Patientin- geren vor. Tierexperimentelle Studien haben Studien und sechs offenen Phase-I- und nen mit Hormonrezeptor-positivem, fortge- eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Phase-II-Studien, in den zugelassenen Indi- schrittenem Mammakarzinom unter der Embryo- und Fetotoxizität, gezeigt (siehe kationen, behandelt wurden. Kombinationstherapie nicht beobachtet. Es Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufig- ist unwahrscheinlich, dass der Anstieg der den Menschen ist nicht bekannt. keit ≥1/10) der zusammengefassten Sicher- Exemestanspiegel einen Einfluss auf die Die Anwendung von Everolimus während heitsdaten waren (Reihenfolge nach abneh- Wirksamkeit oder Sicherheit hat. der Schwangerschaft und bei gebärfähigen mender Häufigkeit): Stomatitis, Hautaus- Frauen, die keine Verhütungsmethode an- schlag, Fatigue, Diarrhö, Infektionen, Übel- Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin- wenden, wird nicht empfohlen. keit, verringerter Appetit, Anämie, Dysgeu- Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern sie, Pneumonitis, periphere Ödeme, Hyper- Bei Patienten, die gleichzeitig ACE- Stillzeit glykämie, Asthenie, Pruritus, Gewichtsver- Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann Es ist nicht bekannt, ob Everolimus beim lust, Hypercholesterinämie, Epistaxis, Hus- ein erhöhtes Risiko für Angioödeme beste- Menschen in die Muttermilch ausgeschieden ten und Kopfschmerzen. hen (siehe Abschnitt 4.4). wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3-4 und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in (Häufigkeit ≥1/100, <1/10) waren Stomati- Impfungen die Milch laktierender Ratten über (siehe tis, Anämie, Hyperglykämie, Infektionen, Während der Behandlung mit Everofin ist Abschnitt 5.3). Deshalb sollten Frauen, die Fatigue, Diarrhö, Pneumonitis, Asthenie, die Immunreaktion auf die Impfung mög- Everolimus einnehmen, während der Be- Thrombozytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, licherweise beeinträchtigt und Impfungen handlung und 2 Wochen nach Einnahme der Proteinurie, Lymphopenie, Blutungen, Hy- können deshalb weniger wirksam sein. Der letzten Dosis nicht stillen. pophosphatämie, Hautausschlag, Hyperto- Einsatz von Lebendimpfstoffen sind wäh- nie, Pneumonie, Erhöhung der Alaninami- rend der Behandlung mit Everofin zu ver- Fertilität notransferase (ALT), Erhöhung der Asparta- meiden (siehe Abschnitt 4.4). Beispiele für Das Potenzial von Everolimus, bei männli- taminotransferase (AST) und Diabetes mel- Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewen- chen und weiblichen Patienten zu Unfrucht- litus. Die Schweregrade entsprechen der dete Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, barkeit zu führen, ist nicht bekannt, aller- CTCAE-Version 3.0 und 4.03. orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette- dings wurde bei weiblichen Patienten Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Ty- Amenorrhö (sekundäre Amenorrhö und an- Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- phus-TY21a-Vakzine. dere Menstruationsunregelmäßigkeiten) und gen damit verbunden eine Störung des Gleichge- Tabelle 3 zeigt die Häufigkeitsangaben von Strahlentherapie wichts von luteinisierendem Hormon Nebenwirkungen aus der Auswertung der Eine Verstärkung der Toxizität einer Strah- (LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH) zusammengefassten Sicherheitsdaten. Die lentherapie wurde bei Patienten berichtet, beobachtet. Basierend auf präklinischen Er- Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA die Everolimus erhalten haben (siehe Ab- gebnissen könnte es bei der Behandlung mit nach Systemorganklasse und Häufigkeit ge- schnitte 4.4 und 4.8). Everolimus zu einer Einschränkung der listet. Bei der Bewertung werden folgende männlichen und weiblichen Fertilität kom- Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- men (siehe Abschnitt 5.3). häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge- zeit legentlich (≥1/1.000, <1/100); selten Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazep- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten tion bei Männern und Frauen tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh- von Maschinen Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- rend der Behandlung und bis zu 8 Wochen Everofin kann einen geringen oder mäßigen schätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeits- nach der Behandlung mit Everolimus eine Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die gruppe werden die Nebenwirkungen nach äußerst zuverlässige Verhütungsmethode (z. abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 In klinischen Studien beobachtete Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektionena, * Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Anämie Häufig Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie Gelegentlich Panzytopenie

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Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten Selten Isolierte aplastische Anämie Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Hypersensibilität Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Verringerter Appetit, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie Häufig Hypertriglyzeridämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hyperlipidä- mie, Hypokaliämie, Dehydratation, Hypokalzämie Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Dysgeusie, Kopfschmerzen Gelegentlich Ageusie Augenerkrankungen Häufig Ödeme der Augenlider Gelegentlich Konjunktivitis Herzerkrankungen Gelegentlich Herzinsuffizienz Gefäßerkrankungen Häufig Blutungenb, Hypertonie, Lymphödemg Gelegentlich Hitzewallung, Thrombose der tiefen Venen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Pneumonitisc, Epistaxis, Husten Häufig Dyspnoe Gelegentlich Bluthusten, Lungenembolie Selten Akutes Atemnotsyndrom Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Stomatitisd, Diarrhö, Übelkeit Häufig Erbrechen, Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Mukositis, Schmer- zen im Mund, Dyspepsie, Dysphagie Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Hautausschlag, Pruritus Häufig Hauttrockenheit, Nagelveränderungen, leichte Alopezie, Akne, Erythem, Brüchigwerden der Nägel, Hand-Fuß-Syndrom, Exfoliation, Hautläsionen Selten Angioödem Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Arthralgie Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Proteinurie*, erhöhter Kreatininwert im Blut, Nierenversagen* Gelegentlich Erhöhte Harnfrequenz während des Tages, akutes Nierenversagen* Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig Menstruationsstörungene Gelegentlich Amenorrhöe Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ermüdung, Asthenie, peripheres Ödem Häufig Pyrexie Gelegentlich Nicht kardial bedingte Brustschmerzen, verzögerte Wundheilung Untersuchungen Sehr häufig Gewichtsverlust Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Nicht bekanntf Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom), Verstärkung strahleninduzierter Reaktionen * Siehe auch Unterabschnitt „Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen“. a Schließt alle unter die Systemorganklasse “Infektionen und parasitäre Erkrankungen” fallenden Reaktionen einschließ- lich (häufig) Pneumonien, Harnwegsinfektionen, (gelegentlich) Bronchitis, Herpes zoster, Sepsis, Abszess und Einzelfälle von opportunistischen Infektionen [z. B. Aspergillose, Candidiasis, Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) und Hepatitis B (siehe auch Abschnitt 4.4)] und (selten) virale Myokarditis ein.

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Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten b Schließt unterschiedliche Blutungsereignisse an verschiedenen Stellen ein, die nicht einzeln aufgeführt sind. c Beinhaltet (sehr häufig) Pneumonitis, (häufig) interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration und (selten) pulmonal-

alveoläre Blutung, Lungentoxizität und Alveolitis. d Beinhaltet (sehr häufig) Stomatitis, (häufig) aphthöse Stomatitis, Mund- und Zungenulzera und (gelegentlich) Glossody- nie, Glossitis. e Die Häufigkeit basiert auf der Anzahl von Frauen zwischen 10 und 55 Jahren in den zusammengefassten Daten. f Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurden g Diese Nebenwirkung wurde aufgrund von Berichten nach der Markeinführung bekannt. Die Häufigkeit wurde auf der

Grundlage der zusammengefassten Daten aus den onkologischen Studien bestimmt.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwir- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Everolimus ist ein starker Wachstums- und kungen kungen nach der Zulassung ist von großer Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, In klinischen Studien und Spontanberichten Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- Endothelzellen, Fibroblasten und blutge- nach Markteinführung war Everolimus mit liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- fäßassoziierten glatten Muskelzellen. Es dem Auftreten von schweren Fällen einer hältnisses des Arzneimittels. wurde gezeigt, dass es in vitro und in vivo Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödli- Angehörige von Gesundheitsberufen sind die Glykolyse in soliden Tumoren vermin- chem Ausgang, verbunden. Das Wiederauf- aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- dert. treten einer Infektion ist ein erwartetes Er-benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei- eignis während der Immunsuppression. mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- Klinische Wirksamkeit und Sicherheit kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, Hormonrezeptor-positives fortgeschrittenes In klinischen Studien und in der Spontaner- D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an- Mammakarzinom fassung nach Markteinführung wurde zuzeigen. An der BOLERO-2-Studie (Studie Everolimus mit dem Auftreten von Nieren- CRAD001Y2301), einer randomisierten, versagen (einschließlich letalem Ausgang) 4.9 Überdosierung multizentrischen, doppelblinden Phase-III- und Proteinurie verbunden. Die Überwa- Die Erfahrung mit Überdosierung beim Studie mit Everolimus + Exemestan versus chung der Nierenfunktion wird empfohlen Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Ver- Placebo + Exemestan, nahmen post- (siehe Abschnitt 4.4). träglichkeit war bei Gabe von Einzeldosen menopausale Frauen mit Östrogenrezeptor- bis zu 70 mg akzeptabel. In allen Fällen von positivem, HER2/neu-negativem, fortge- In klinischen Studien und in Spontanberich- Überdosierung sollten allgemein unterstüt- schrittenem Mammakarzinom teil, die nach ten nach Markteinführung wurde zende Maßnahmen eingeleitet werden. einer Therapie mit Letrozol oder Anastrozol Everolimus mit Fällen von Amenorrhö (se- ein Rezidiv bekamen oder bei denen eine kundäre Amenorrhö und andere Menstrua- 5. PHARMAKOLOGISCHE Progression der Erkrankung auftrat. Die tionsunregelmäßigkeiten) in Verbindung ge- EIGENSCHAFTEN Randomisierung war stratifiziert nach doku- bracht. 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften mentiertem Ansprechen auf eine vorange- Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineo- gangene Hormontherapie und nach Vorhan- In klinischen Studien und in Spontanberich- plastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, densein von viszeralen Metastasen. Das An- ten nach Markteinführung wurde ATC-Code: L01EG02 sprechen auf eine frühere Hormontherapie Everolimus mit Fällen einer Pneumocystis- war definiert entweder als (1) dokumentier- jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), Wirkmechanismus ter klinischer Nutzen mindestens einer einige davon mit tödlichem Ausgang (siehe Everolimus ist ein selektiver mTOR- früheren Hormontherapie im fortgeschritte- Abschnitt 4.4), in Verbindung gebracht. (mammalian Target of Rapamycin)Inhi- nen Stadium (komplettes Ansprechen [CR], bitor. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion partielles Ansprechen [PR], stabile Erkran- In klinischen Studien und Spontanberichten als Serin-Threoninkinase, deren Aktivität kung über ≥24 Wochen) oder (2) adjuvante nach Markteinführung wurden Angioödeme bekannterweise bei etlichen humanen Tu- Hormontherapie vor Auftreten eines Re- mit und ohne gleichzeitige Einnahme eines moren hochreguliert ist. Everolimus bindet zidivs über mindestens 24 Monate. ACE-Hemmers berichtet (siehe Abschnitt an das intrazelluläre Protein FKBP-12. Da- 4.4). bei wird ein Komplex gebildet, der die Ak- Der primäre Endpunkt der Studie war das tivität des mTOR-Komplex-1 (mTORC1) progressionsfreie Überleben (PFS), welches Ältere Patienten inhibiert. Die Inhibierung des mTORC1- anhand der RECIST (Response Evaluation In den zusammengefassten Sicherheitsdaten Signalweges interferiert mit der Translation Criteria in Solid Tumors)-Kriterien durch waren 37 % der mit Everolimus behandelten und Synthese von Proteinen, die an der Re- den Prüfarzt beurteilt wurde (lokale radiolo- Patienten ≥65 Jahre alt. Die Anzahl an Pati- gulation des Zellzyklus, der Angiogenese gische Untersuchung). Unterstützende PFS- enten mit Nebenwirkungen, die zu einem und der Glykolyse beteiligt sind, durch Re- Auswertungen wurden durch eine unabhän- Absetzen des Arzneimittels führten, war bei duktion der Aktivität der S6-ribosomalen gige, zentrale radiologische Beurteilung Patienten ab 65 Jahren erhöht (20 % vs. Proteinkinase (S6K1) und des eukaryoti- durchgeführt. 13 %). Die häufigsten Nebenwirkungen, die schen Elongationsfaktor-4E-Bindungspro- zu einem Absetzen führten, waren Pneumo- teins (4EBP-1). Man nimmt an, dass S6K1 Sekundäre Endpunkte umfassten das Ge- nitis (einschließlich interstitielle Lungen- die Aktivierungsfunktion der Domäne 1 des samtüberleben (OS), die objektive An- krankheit), Stomatitis, Fatigue und Dysp- Östrogenrezeptors phosphoryliert, der für sprechrate, die Rate des klinischen Nutzens, noe. die ligandenunabhängige Rezeptoraktivie- Sicherheit, Veränderung der Lebensqualität rung verantwortlich ist. Everolimus redu- (QoL) und die Zeitdauer bis zu einer Ver- Meldung des Verdachts auf Nebenwir- ziert den Spiegel des vaskulären endothelia- schlechterung im ECOG PS (Eastern kungen len Wachstumsfaktors (VEGF), der die Pro- Cooperative Oncology Group performance zesse der Tumorangiogenese fördert. status).

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Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten Everolimus 24,0 Wochen (1,0-199,1 Wo- Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für den pri- Insgesamt wurden 724 Patientinnen im Ver- chen). Die mediane Behandlungsdauer mit mären Endpunkt wurden anhand der ab- hältnis 2:1 auf Everolimus (10 mg täglich) + Exemestan war in der Everolimus + schließenden PFS-Auswertung ermittelt Exemestan (25 mg täglich) (n = 485) oder Exemestan-Gruppe mit 29,5 Wochen (1,0- (siehe Tabelle 4 und Abbildung 1). Patien- auf Placebo + Exemestan (25 mg täglich) (n 199,1) im Vergleich zu 14,1 Wochen (1,0- tinnen im Placebo-plus-Exemestan-Arm = 239) randomisiert. Zum Zeitpunkt der fi- 156,0) länger als in der Placebo + Exemes- wurden zum Zeitpunkt der Krankheitspro- nalen Auswertung zum Gesamtüberleben tan-Gruppe. gression nicht auf Everolimus umgestellt. betrug die mediane Behandlungsdauer mit

Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse aus BOLERO-2 Analyse Hazard ratio p-Wert Everolimusa Placeboa n=485 n=239 Progressionsfreies Überleben im Median (Monate) (95%-KI) Radiologische Beurteilung durch <0,0001 den Prüfarzt 7,8 3,2 0,45 (6,9 to 8,5) (2,8 to 4,1) (0,38 to 0,54) Unabhängige radiologische Be- <0,0001 urteilung 11,0 4,1 0,38 (9,7 to 15,0) (2,9 to 5,6) (0,31 to 0,48) Gesamtüberleben im Median (Monate) (95%-KI) Gesamtüberleben im Median 0,1426 31,0 26,6 0,89 (28,0 – 34,6) (22,6 – 33,1) (0,73 – 1,10) Bestes Gesamtansprechen (%) (95%-KI) Objektive Ansprechrateb 12,6% 1,7% n/ad <0,0001e (9,8 to 15,9) (0,5 to 4,2)

Rate des klinischen Anspre- 51,3% 26,4% n/ad <0,0001e chensc (46,8 to 55,9) (20,9 to 32,4) a Plus Exemestan b Objektive Ansprechrate = Anteil der Patientinnen mit komplettem oder teilweisem Ansprechen c Rate des klinischen Ansprechens = Anteil an Patientinnen mit komplettem oder teilweisem Ansprechen oder mit stabiler Erkrankung über ≥24 Wochen d Nicht zutreffend e p-Wert wurde über einen exakten Cochran-Mantel-Haenszel-Test unter Anwendung einer stratifizierten Version des Cochran-Armitage-Permutations-Tests ermittelt.

Abbildung 1 BOLERO-2 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (radiologische Untersuchung durch den Prüfarzt)

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Der geschätzte Behandlungseffekt auf das versus Everolimus allein versus Capeci- PFS wurde durch geplante Subgruppen- tabin, wurden postmenopausale Frauen mit Insgesamt wurden 309 Patienten im Verhält- Analysen des Prüfarzt-beurteilten PFS un- Östrogenrezeptor-positivem, HER2/neu ne- nis 1:1:1 auf die Kombination Everolimus terstützt. Bei allen analysierten Subgruppen gativem, lokal fortgeschrittenem, wieder- (10 mg täglich) + Exemestan (25 mg täglich) (Alter, Wirksamkeit einer früheren Hormon- kehrendem oder metastasierendem (n = 104), Everolimus allein (10 mg täglich) therapie, Anzahl der betroffenen Organe, Mammakarzinom behandelt, die nach vor- (n = 103) oder Capecitabin (2 Wochen lang Status der Knochenmetastasen zu Behand- heriger Gabe von Letrozol oder Anastrozol eine Dosis von 1.250 mg/m2 zweimal täg- lungsbeginn und Vorhandensein von vis- ein Rezidiv bekamen oder bei denen eine lich, gefolgt von einer Woche Pause, 3-Wo- zeralen Metastasen, wichtigste demographi- Progression der Erkrankung auftrat. chen-Zyklus) (n = 102) randomisiert. Am sche und prognostische Subgruppen) wurde Stichtag betrug die mediane Behandlungs- ein positiver Behandlungseffekt unter Primärer Endpunkt der Studie war die Schät- dauer 27,5 Wochen (Bereich: 2,0-165,7) im Everolimus + Exemestan beobachtet. Die zung der HR des PFS für Everolimus + Everolimus + Exemestan-Arm, 20 Wochen geschätzte Hazard Ratio (HR) lag im Ver- Exemestan versus Everolimus allein. Der (1,3-145,0) im Everolimus-Arm und 26,7 gleich zu Placebo + Exemestan bei 0,25 bis wichtigste sekundäre Endpunkt war die Wochen (1,4-177,1) im Capecitabin-Arm. 0,60. Schätzung der HR des PFS für Everolimus + Exemestan versus Capecitabin. Das Ergebnis der abschließenden PFS- In beiden Behandlungsgruppen wurde kein Analyse mit 154 beobachteten PFS- Unterschied der Zeit bis zu einer Ver- Weitere sekundäre Endpunkte waren unter Ereignissen, die auf der Beurteilung durch schlechterung von ≥5% in den globalen und anderem die Beurteilung des OS, der objek- den lokalen Prüfarzt beruhen, zeigte eine ge- funktionalen Skalen des QLQ-C30 beobach- tiven Ansprechrate, der Rate des klinischen schätzte HR von 0,74 (90 %-KI: 0,57; 0,97) tet. Nutzens, die Sicherheit, die Zeitdauer bis zu zugunsten des Everolimus + Exemestan- einer Verschlechterung im ECOG- Arms im Vergleich zum Everolimus-Arm. In der BOLERO-6-Studie (Studie Performance-Status, die Zeitdauer bis zu ei- Das mediane PFS lag bei 8,4 Monaten (90 CRAD001Y2201), einer dreiarmigen, rand- ner Verschlechterung der QoL und die Be- %-KI: 6,6; 9,7) bzw. 6,8 Monaten (90 %-KI: omisierten, offenen Phase-II-Studie mit handlungszufriedenheit (TSQM). Formale 5,5; 7,2). Everolimus in Kombination mit Exemestan statistische Vergleiche waren nicht vorgese- hen.

Abbildung 2 BOLERO-6 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (radiologische Beurteilung durch den Prüfarzt)

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Basierend auf insgesamt 148 beobachteten klinischer Nutzen von Everolimus gegen- Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhält- Ereignissen lag die geschätzte HR beim über Placebo in Form einer 2,4-fachen Ver- nis 1:1 randomisiert und erhielten entweder wichtigsten sekundären Endpunkt PFS bei längerung des medianen progressionsfreien Everolimus 10 mg/Tag (n=207) oder Pla- 1,26 (90 %-KI: 0,96; 1,66) zugunsten von Überlebens (PFS) (11,04 Monate versus cebo (n=203). Die Demographien beider Capecitabin gegenüber dem Everolimus + 4,6 Monate) nachgewiesen (HR=0,35; Gruppen waren gut ausgeglichen (medianes Exemestan-Kombinationsarm. 95 %-KI: 0,27–0,45; p<0,0001) (siehe Ta- Alter 58 Jahre, 55 % Männer, 78,5 % Kau- belle 5 und Abbildung 3). kasier). In beiden Armen hatten 58 % der Die Ergebnisse des sekundären Endpunkts Patienten zuvor eine systemische Therapie OS waren nicht konsistent mit dem primären RADIANT-3 schloss Patienten mit gut oder erhalten. Die mediane Dauer der verblinde- Endpunkt PFS, wobei ein Trend zu beobach- mäßig differenzierten fortgeschrittenen ten Studienbehandlung betrug 37,8 Wochen ten war, der den Arm favorisierte, in dem pNET ein, bei denen in den vorangegange- (Bereich 1,1 bis 129,9 Wochen) für Patien- Everolimus allein gegeben wurde. Die ge- nen 12 Monaten eine Krankheitsprogression ten unter Everolimus und 16,1 Wochen (Be- schätzte HR lag beim Vergleich des OS im festgestellt wurde. Die Behandlung mit So- reich 0,4 bis 147,0 Wochen) für Patienten Everolimus-Arm im Verhältnis zum matostatin-Analoga war als Bestandteil des unter Placebo. Everolimus + Exemestan-Kombinationsarm BSC erlaubt. bei 1,27 (90 %-KI: 0,95; 1,70). Die ge- Nach Krankheitsprogression oder Entblin- schätzte HR beim Vergleich des OS im Primärer Endpunkt der Studie war das PFS dung der Studie wechselten 172 von 203 Everolimus + Exemestan-Kombinationsarm gemäß RECIST-Kriterien (Response Evalu- (84,7 %) Patienten, die ursprünglich auf Pla- im Verhältnis zum Capecitabin-Arm lag bei ation Criteria in Solid Tumors). Nach doku- cebo randomisiert worden waren, zur offe- 1,33 (90 %-KI: 0,99; 1,79). mentierter radiologischer Progression nen Behandlung mit Everolimus. Im Median konnte der Prüfarzt die Verblindung aufhe- betrug die Dauer der offenen Behandlung Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren ben. Patienten, die der Placebo-Gruppe an- bei allen Patienten 47,7 Wochen; 67,1 Wo- pankreatischen Ursprungs (pNET) gehört hatten, konnten anschließend offen chen bei den 53 Patienten, die auf In RADIANT-3 (CRAD001C2324), einer Everolimus erhalten. Everolimus randomisiert wurden und dann multizentrischen, randomisierten Doppel- in die offene Phase mit Everolimus wechsel- blindstudie der Phase III zu Everolimus plus Sekundäre Endpunkte umfassten Sicherheit, ten und 44,1 Wochen bei den 172 Patienten, beste unterstützende Behandlung (“best sup- objektive Ansprechrate, Dauer der Remis- die auf Placebo randomisiert wurden und portive care“ = BSC) versus Placebo plus sion und Gesamtüberleben (OS = overall dann in die offene Phase mit Everolimus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen survival). wechselten. pNET, wurde ein statistisch signifikanter

Tabelle 5 RADIANT-3 – Ergebnisse zur Wirksamkeit Population Everolimus Placebo Hazard Ratio p-Wert n=207 n=203 (95 %-KI) Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95 %-KI) Radiologische Beurtei- 11,04 4,60 0,35 <0,0001 lung durch den Prüfarzt (8,41; 13,86) (3,06; 5,39) (0,27; 0,45)

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Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten Unabhängige radiologi- 13,67 5,68 0,38 <0,0001 sche Beurteilung (11,17; 18,79) (5,39; 8,31) (0,28; 0,51) Medianes Gesamtüberleben (Monate) (95 %-KI) Medianes Gesamt- 44,02 37,68 0,94 0,300 überleben (35,61; 51,75) (29,14; 45,77) (0,73; 1,20)

Abbildung 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (radiologische Untersuchung durch den Prüfarzt)

Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren „Response Evaluation Criteria in Solid Tu- vergleichbar (Alter im Median 63 Jahre mit gastrointestinalem oder pulmonalem mors (RECIST)“ auf der Grundlage einer un- [Spanne zwischen 22 und 86], 76% Kauka- Ursprung abhängigen radiologischen Begutachtung sier, Vorbehandlung mit Somatostatinana- RADIANT-4 (Studie CRAD001T2302), beurteilt wurde. Die unterstützende Auswer- loga [SSA]). Die mediane Dauer der ver- eine randomisierte, doppelblinde, multizent- tung des PFS beruhte auf der Bewertung blindeten Behandlung betrug 40,4 Wochen rische Studie der Phase III mit Everolimus durch den lokalen Prüfarzt. Sekundäre End- für Patienten, die Everolimus erhielten, und und bester unterstützender Behandlung punkte waren das Gesamtüberleben (Overall 19,6 Wochen für Patienten unter Placebo. (Best Supportive Care, BSC) im Vergleich Survival, OS), die Gesamtansprechrate, die Nach der primären PFS-Analyse wechselten zu Placebo und BSC, wurde an Patienten mit Krankheitskontrollrate, die Sicherheit, Ver- 6 Patienten aus dem Placebo-Arm zu einer fortgeschrittenen, gut differenzierten (Grad änderungen der Lebensqualität (FACT-G) offenen Behandlung mit Everolimus. 1 oder Grad 2), nicht funktionalen neuroen- und die Zeit bis zur Verschlechterung des Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für den pri- dokrinen Tumoren gastrointestinalen oder Leistungsstatus nach den Kriterien der Welt- mären Endpunkt PFS (unabhängige radiolo- pulmonalen Ursprungs durchgeführt, die gesundheitsorganisation (World Health Or- gische Untersuchung) stammen aus der fina- weder anamnestisch bekannte noch aktive ganization – Performance Status, WHO PS). len PFS-Analyse (siehe Tabelle 6 und Ab- Symptome eines Karzinoidsyndroms auf- bildung 4). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit wiesen. Insgesamt erhielten 302 Patienten nach Ran- hinsichtlich PFS (radiologische Untersu- domisierung im Verhältnis 2:1 entweder chung durch den Prüfarzt) stammen aus der Der primäre Endpunkt der Studie war das Everolimus (10 mg täglich) (n = 205) oder finalen Analyse zum Gesamtüberleben (OS) progressionsfreie Überleben (Progression- Placebo (n = 97). Demographie und Krank- (siehe Tabelle 6). Free Survival, PFS), das anhand der heitscharakteristika waren im Allgemeinen

Tabelle 6 RADIANT-4 – Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben Population Everolimus Placebo Hazard ratio p-Werta n=205 n=97 (95%-KI) Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95%-KI)

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Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten Unabhängige radiologische 11,01 3,91 0,48 <0,001 Beurteilung (9,2; 13,3) (3,6; 7,4) (0,35; 0,67) Radiologische Beurteilung 14,39 5,45 0,40 <0,001 durch den Prüfarzt (11,24; 17,97) (3,71; 7,39) (0,29; 0,55) a Einseitiger p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rank-Test

Abbildung 4 RADIANT-4 – Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens (unabhängige radiologische Untersuchung)

In unterstützenden Analysen wurden positive Behandlungseffekte in allen Subgruppen beobachtet, außer in der Subgruppe von Patienten mit Primärtumor im Ileum (Ileum: HR=1,22 [95%-KI: 0,56 bis 2,65]; Nicht-Ileum: HR=0,34 [95%-KI: 0,22 bis 0,54]; Lunge: HR=0,43 [95%-KI: 0,24 bis 0,79]) (siehe Abbildung 5).

Abbildung 5 RADIANT-4 – Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben pro vordefinierter Patientensubgruppe (unabhängige radio- logische Untersuchung)

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Die finale Analyse zum Gesamtüberleben Everolimus 10 mg/Tag oder Placebo behan- Datenüberwachungskomitee (Independent (OS) zeigte keinen statistisch signifikanten delt, beides in Verbindung mit bester sup- Data Monitoring Committee), die Studie Unterschied zwischen den Patienten, die portiver Therapie. Als Vorbehandlung wa- vorzeitig zu beenden, da der primäre End- Afinitor oder Placebo während des verblin- ren auch Bevacizumab und Interferon-α er- punkt erreicht worden war. deten Behandlungszeitraums der Studie er- laubt. Die Patienten wurden nach Risiko- hielten (HR = 0,90 [95%-KI: 0,66 bis 1,22]). score des Memorial Sloan-Kettering Cancer Insgesamt wurden 416 Patienten im Verhält- Center (MSKCC) (günstiges vs. intermediä- nis 2:1 in den Everolimus- (n=277) bzw. den Zwischen den beiden Behandlungsarmen res vs. hohes Risiko) und der vorausgegan- Placebo-Arm (n=139) randomisiert. Die de- wurde kein Unterschied hinsichtlich der Zeit genen Tumortherapie (1 vs. 2 vorausgegan- mographischen Daten waren gut ausgewo- bis zur definitiven Verschlechterung des gene VEGFR-TKI-Therapien) stratifiziert. gen (gepooltes medianes Alter [61 Jahre; WHO PS (HR = 1,02; [95 %-KI: 0,65, 1,61]) Bereich 27-85 Jahre], 78% männlich, 88% und der Zeit bis zur definitiven Verschlech- Primärer Endpunkt war das progressions- Kaukasier, Anzahl vorausgegangener terung der „Quality of Life“ (FACT-G- freie Überleben, dokumentiert gemäß VEGFR-TKI-Therapien [1-74%, 2-26%]). Gesamt-Scores HR = ([ 95%-KI: 0,50, RECIST-Kriterien (Response Evaluation Die mediane Dauer der verblindeten Stu- 1,10]) beobachtet. Criteria in Solid Tumours) und bewertet dienbehandlung betrug 141 Tage (Bereich durch verblindete, unabhängige, zentrale 19 bis 451 Tage) für Patienten unter Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom Gutachter. Die sekundären Endpunkte bein- Everolimus und 60 Tage (Bereich 21 bis 295 RECORD-1 (Studie CRAD001C2240): In halteten Sicherheit, objektive Tumoran- Tage) für Patienten unter Placebo. dieser internationalen, multizentrischen, sprechrate, Gesamtüberleben, krankheitsbe- randomisierten, doppelblinden Phase-III- zogene Symptome und Lebensqualität. Everolimus war Placebo hinsichtlich des Studie wurden Patienten mit fortgeschritte- Nach einer radiologisch dokumentierten primären Endpunkts progressionsfreies nem Nierenzellkarzinom und Krankheits- Progression konnten die Patienten durch den Überleben überlegen: Das Progressions- o- progression während oder nach Behandlung Prüfarzt entblindet werden: Die in den Pla- der Mortalitätsrisiko war statistisch signifi- mit einem VEGFR-TKI (vaskulärer en- cebo-Arm randomisierten Patienten konnten kant um 67% vermindert (siehe Tabelle 7 dothelialer Wachstumsfaktorrezeptor-Tyro- dann unverblindet mit Everolimus 10 und Abbildung 6). sinkinaseinhibitor) (Sunitinib, Sorafenib o- mg/Tag behandelt werden. Nach der zweiten der beide, Sunitinib und Sorafenib) mit Interimsanalyse empfahl das unabhängige

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Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten Tabelle 7 RECORD-1 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben Population n Everolimus Placebo Hazard ratio p-Wert n=277 n=139 (95%-KI) Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95%-KI) Primäranalyse Alle (verblindete, un- 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001a abhängige, zentrale (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43) Bewertung) Unterstützende Analysen/Sensitivitätsanalysen Alle (lokale Bewer- 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001a tung durch Prüfarzt) (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41)

Risikoscore nach MSKCC (verblindete, unabhängige, zentrale Bewertung) Günstiges Risiko 5,8 1,9 0,31 <0,0001 120 (4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50) Intermediäres Risiko 235 4,5 1,8 0,32 <0,0001 (3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44) Hohes Risiko 3,6 1,8 0,44 0,007 61 (1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85) a Stratifizierter Log-Rank-Test

Abbildung 6 RECORD-1 – Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (unabhängige zentrale Bewertung)

Die PFS-Raten nach sechs Monaten betrugen für Everolimus 36% im Vergleich zu 9% für Placebo.

Ein bestätigtes objektives Tumoransprechen Placebo beobachtet. Der progressionsfreie Linie die Population mit stabilisierter Er- wurde bei 5 Patienten (2%) unter Überlebensvorteil spiegelt demnach in erster krankung wider (entspricht 67% der Everolimus und bei keinem Patienten unter Everolimus-Behandlungsgruppe).

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Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten Es wurden keine statistisch signifikanten be- Die Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosispro- den 80 % der Radioaktivität in den Fäzes ge- handlungsabhängigen Unterschiede im Ge- portional. Everolimus ist ein Substrat und funden, während 5 % mit dem Urin ausge- samtüberleben beobachtet (Hazard Ratio mäßiger Inhibitor von p-GP. schieden wurden. Die Muttersubstanz 0,87; Konfidenzintervall 0,65–1,17; Beeinflussung durch Nahrung konnte weder im Urin noch in den Fäzes p=0,177). Durch den Wechsel vom Placebo- Bei gesunden Probanden verminderte eine nachgewiesen werden. Arm zur unverblindeten Behandlung mit fettreiche Mahlzeit die systemische Exposi- Everolimus nach Krankheitsprogression tion gegenüber Everolimus 10 mg (ausge- Steady-State-Pharmakokinetik wurde die Feststellung eines behandlungs- drückt durch den AUC-Wert) um 22 % und Nach Gabe von Everolimus an Patienten mit abhängigen Unterschieds im Gesamtüberle- die maximale Plasmakonzentration Cmax um fortgeschrittenen soliden Tumoren war die ben verhindert. 54 %. Bei Einnahme einer leichten Mahlzeit Steady-State-AUC0-τ im Bereich von 5 bis waren die AUC um 32 % und die Cmax um 10 mg/Tag dosisproportional. Der Steady- Weitere Studien 42 % reduziert. Eine Beeinflussung des State wurde innerhalb von 2 Wochen er- Stomatitis ist die häufigste Nebenwirkung, Konzentrations-Zeit-Profils der Postabsorp- reicht. Die Cmax ist zwischen 5 und 10 mg die bei Patienten unter Everolimus berichtet tionsphase durch die Einnahme von Nah- dosisproportional. tmax wird 1 bis 2 Stunden wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). In einer rungsmitteln konnte jedoch nicht festgestellt nach Gabe erreicht. Im Steady-State gab es einarmigen Studie nach Markteinführung an werden. eine signifikante Korrelation zwischen postmenopausalen Frauen mit fortgeschrit- AUC0-τ und dem Talspiegel vor der Gabe. tenem Mammakarzinom (n=92) wurde eine Verteilung topische Behandlung mit einer alkohol- Das Blut-Plasma-Verhältnis von Besondere Patientengruppen freien, oralen Lösung mit 0,5 mg Dexame- Everolimus beträgt im Bereich von 5 bis Eingeschränkte Leberfunktion thason pro 5 ml, die als Mundspülung gege- 5.000 ng/ml konzentrationsabhängig 17 % Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharma- ben wurde, durchgeführt. Die Mundspülung bis 73 %. Ungefähr 20 % der Gesamtblut- kokinetik von Everolimus wurden in zwei wurde ab Behandlungsbeginn mit konzentrationen an Everolimus befinden Studien mit Einmalgabe von Everofin-Tab- Everolimus (10 mg/Tag) plus Exemestane sich im Plasma von Krebspatienten unter letten an 8 und 34 Probanden mit Leberfunk- (25 mg/Tag) 4-mal täglich während der ers- Everolimus 10 mg/Tag. Die Plasmaprotein- tionsstörungen im Vergleich zu Probanden ten 8 Behandlungswochen angewendet, um bindung liegt bei Gesunden und Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. die Häufigkeit und den Schweregrad einer mit mäßigen Leberschädigungen bei unge- Stomatitis zu verringern. Die Inzidenz einer fähr 74 %. Bei Patienten mit fortgeschritte- In der ersten Studie war die durchschnittli- Stomatitis ≥ Grad 2 zu Woche 8 betrug nen soliden Tumoren betrug das Vertei- che AUC von Everolimus bei 8 Probanden 2,4 % (n=2/85 auswertbaren Patientinnen) lungsvolumen Vd für das apparente zentrale mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und war niedriger als in der Vergangenheit Kompartiment 191 l und für das periphere (Child-Pugh B) doppelt so hoch wie bei 8 berichtet. Die Inzidenz von Stomatitis Grad Kompartiment 517 l. Probanden mit normaler Leberfunktion. 1 lag bei 18,8 % (n=16/85). Es wurden keine Fälle einer Stomatitis des Schweregrades 3 Biotransformation In der zweiten Studie mit 34 Probanden mit oder 4 berichtet. Das Gesamtsicherheitspro- Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 unterschiedlichem Ausmaß an Leberfunkti- fil in dieser Studie stimmte mit dem überein, und p-GP. Nach oraler Gabe ist Everolimus onsstörungen im Vergleich zu Probanden was für Everolimus bei onkologischen Indi- die wichtigste zirkulierende Komponente im mit normaler Leberfunktion gab es eine 1,6- kationen und bei tuberöser Sklerose (TSC, menschlichen Blut. Im menschlichen Blut fach, 3,3-fach bzw. 3,6-fach erhöhte Exposi- Tuberous Sclerosis Complex) bekannt ist, wurden sechs Hauptmetaboliten von tion (z. B. AUC0-inf) bei Probanden mit mit Ausnahme einer leichten Zunahme der Everolimus nachgewiesen, nämlich drei mo- leichter (Child-Pugh A), mittelschwerer Häufigkeit von oraler Candidose, die bei nohydroxylierte Metaboliten, zwei hydroly- (Child-Pugh B) bzw. schwerer (Child-Pugh 2,2 % (n=2/92) der Patientinnen berichtet tische, ringgeöffnete Produkte und ein Phos- C) Leberfunktionsstörung. wurde. phatidylcholin-Konjugat von Everolimus. Die Simulation der Pharmakokinetik nach Diese Metaboliten wurden auch bei Tierspe- Mehrfachgabe unterstützt die Dosierungs- Kinder und Jugendliche zies in Toxizitätsstudien gefunden und zeig- empfehlung für Patienten mit Leberfunkti- Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat ten ungefähr 100-mal weniger Aktivität als onsstörungen in Abhängigkeit ihres Child- für das Referenzarzneimittel, das Everolimus selbst. Deshalb wird davon aus- Pugh-Status. Everolimus enthält, eine Freistellung von gegangen, dass Everolimus den Hauptteil der Verpflichtung zur Vorlage von Ergeb- zur gesamten pharmakologischen Aktivität Basierend auf den Ergebnissen dieser beiden nissen zu Studien in allen pädiatrischen Al- beiträgt. Studien wird für Patienten mit Leberfunkti- tersklassen bei neuroendokrinen Tumoren onsstörungen eine Dosisanpassung empfoh- pankreatischen Ursprungs, neuroendokrinen Elimination len (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Tumoren des Brustraums und beim Nieren- Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden zellkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 Tumoren war die mittlere orale Clearance Eingeschränkte Nierenfunktion bzgl. Informationen zur Anwendung bei (CL/F) von Everolimus nach Gabe von In einer populationspharmakokinetischen Kindern und Jugendlichen). 10 mg täglich 24,5 l/h. Die mittlere Elimina- Analyse von 170 Patienten mit fortgeschrit- tionshalbwertszeit von Everolimus beträgt tenen soliden Tumoren wurde kein signifi- 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften etwa 30 Stunden. kanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25- Resorption 178 ml/min) CL/F von Everolimus gefun- Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Es wurden keine spezifischen Exkretions- den. Die Pharmakokinetik von Everolimus Tumoren werden Spitzenkonzentrationen studien bei Krebspatienten durchgeführt, je- wurde durch Nierenschädigungen nach der (Cmax) von Everolimus bei täglicher oraler doch sind Daten aus Studien mit Transplan- Transplantation (Bereich der Kreatinin- Gabe von 5 und 10 mg Everolimus unter tationspatienten verfügbar. Nach Gabe einer Clearance 11-107 ml/min) nicht beeinflusst. Nüchtern-Bedingungen oder nach einem Einzeldosis von radioaktiv markiertem leichten, fettfreien Imbiss nach einer media- Everolimus zusammen mit Ciclosporin wur- Ältere Patienten nen Zeitspanne von einer Stunde erreicht. 16  Fachinformation

Everofin® 2,5 mg/- 5 mg/- 10 mg Tabletten In einer populationspharmakokinetischen In Tierstudien zur Reproduktion war die Es werden möglicherweise nicht alle Pa- Untersuchung an Krebspatienten wurde weibliche Fertilität nicht beeinflusst. Die ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. keine signifikante Auswirkung des Alters orale Gabe von ≥0,1 mg/kg Everolimus (un- (27-85 Jahre) auf die orale Clearance von gefähr 4 % der AUC0-24h bei Patienten, die 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Everolimus gefunden. 10 mg täglich erhalten) an weibliche Ratten die Beseitigung führte jedoch zu einer Zunahme von Präim- Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab- Ethnische Zugehörigkeit plantations-Verlusten. fallmaterial ist entsprechend den nationalen Die orale Clearance (CL/F) ist bei japani- Anforderungen zu beseitigen. schen und kaukasischen Krebspatienten mit Everolimus konnte die Plazentaschranke ähnlicher Leberfunktion vergleichbar. Ba- überwinden und hatte eine toxische Wir- 7. INHABER DER ZULASSUNG sierend auf einer populationspharmakokine- kung auf den Fetus. Bei Ratten verursachte TAD Pharma GmbH tischen Analyse ist die CL/F bei Transplan- Everolimus bei systemischer Exposition un- Heinz-Lohmann-Straße 5 tationspatienten mit schwarzer Hautfarbe im terhalb der therapeutischen Exposition Emb- 27472 Cuxhaven Durchschnitt um 20 % höher. ryo-/Fetotoxizität, welche sich als Mortalität Tel.: (04721) 606-0 und vermindertes Gewicht des Fetus mani- Fax: (04721) 606-333 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit festierte. Die Inzidenz von Skelettverände- E-Mail: [email protected] Das präklinische Sicherheitsprofil von rungen und Missbildungen (z. B. Ster- Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, numspalte) war bei Dosen von 0,3 und 8. ZULASSUNGSNUMMERN Zwergschweinen, Affen und Kaninchen un- 0,9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde Everofin 2,5 mg Tabletten: 99780.00.00 tersucht. Die Hauptzielorgane waren männ- Embryotoxizität in Form einer erhöhten Everofin 5 mg Tabletten: 99781.00.00 liche und weibliche Fortpflanzungssysteme Häufigkeit von Resorptionen im späten Sta- Everofin 10 mg Tabletten: 99782.00.00 (Degeneration der Tubuli seminiferi, redu- dium beobachtet. zierte Spermienanzahl in den Nebenhoden 9. DATUM DER ERTEILUNG DER und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Genotoxizitätsstudien mit relevanten ge- ZULASSUNG Lunge (erhöhte Anzahl von Alveolarmakro- notoxischen Endpunkten zeigten keine Hin- 13. September 2018 phagen) bei Ratten und Mäusen; Pankreas weise auf eine klastogene oder mutagene (Degranulation und Vakuolisierung exokri- Aktivität. Bei einer Gabe von Everolimus an 10. STAND DER INFORMATION ner Zellen bei Affen bzw. Zwergschweinen Mäuse und Ratten für eine Dauer von bis zu Januar 2023 sowie Degeneration von Inselzellen bei Af- zwei Jahren zeigte sich kein onkogenes Po- fen) und Augen (Trübungen des vorderen tenzial bis zu den höchsten Dosen, die dem 11. VERKAUFSABGRENZUNG Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Ge- 3,9- bzw. 0,2-fachen der geschätzten klini- Verschreibungspflichtig ringfügige Nierenveränderungen fanden schen Exposition entsprachen. sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen im Tubu- 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN lusepithel, vermehrte Hydronephrose) und 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile bei Mäusen (Verschlechterung von Hinter- Butylhydroxytoluol (Ph.Eur) grundläsionen). Es gab keine Hinweise auf Hypromellose Nierentoxizität bei Affen und Zwergschwei- Lactose nen. Lactose-Monohydrat Crospovidon Typ A Everolimus schien Grunderkrankungen Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsa- ckie-Virus-Infektionen im Plasma und im 6.2 Inkompatibilitäten Herzen bei Affen, Kokzidienbefall im Gast- Nicht zutreffend. rointestinaltrakt bei Zwergschweinen, Haut- läsionen bei Mäusen und Affen) spontan zu 6.3 Dauer der Haltbarkeit verschlechtern. 3 Jahre Diese Erscheinungen wurden im Allgemei- nen bei systemischen Expositionen im Be- 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für reich der therapeutischen Exposition oder die Aufbewahrung darüber beobachtet, mit Ausnahme der Be- In der Originalverpackung aufbewahren, um funde bei Ratten, die aufgrund einer hohen den Inhalt vor Licht zu schützen. Gewebeverteilung unterhalb der therapeuti- schen Exposition auftraten. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen In einer Studie zur männlichen Fertilität an Lagerungsbedingungen erforderlich. Ratten zeigte sich ab einer Dosierung von 0,5 mg/kg ein Effekt auf die Hodenmorpho- 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses logie. Die Spermienbeweglichkeit, die Sper- OPA/Al/PVC//Al Blisterpackungen mienzahl und die Plasma-Testosteronspie- Everofin 2,5 mg ist erhältlich in Faltschach- gel waren ab 5 mg/kg vermindert und führ- teln mit 30 oder 90 Tabletten. ten zu einer Abnahme der männlichen Ferti- Everofin 5 mg und Everofin 10 mg sind er- lität. Es gab Anzeichen auf eine Reversibili- hältlich in Faltschachteln mit 10, 30 oder 90 tät. Tabletten.