Etoriax® 30 mg Filmtabletten – Fachinformation

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Etoriax® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten 1. BEZEICHNUNG DES Etoriax wird bei Erwachsenen und Jugend- symptomatischen Phase eingenommen ARZNEIMITTELS lichen ab 16 Jahren angewendet zur Kurz- werden. Etoriax® 30 mg Filmtabletten zeitbehandlung mäßig starker Schmerzen Etoriax® 60 mg Filmtabletten nach Zahnoperationen. Akute Gichtarthritis Etoriax® 90 mg Filmtabletten Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Eto- Etoriax® 120 mg Filmtabletten Bei der Entscheidung, einen selektiven ricoxib einmal täglich. In klinischen Stu- COX-2-Hemmer zu verschreiben, muss das dien wurde Etoricoxib bei akuter Gichtarth- 2. QUALITATIVE UND individuelle Gesamtrisiko des Patienten ritis 8 Tage lang angewendet. QUANTITATIVE (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) berücksich- ZUSAMMENSETZUNG tigt werden. Postoperative Schmerzen nach Zahnopera- Etoriax 30 mg: tionen Jede Filmtablette enthält 30 mg Etoricoxib. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die empfohlene Dosis beträgt 90 mg Etori- Dosierung coxib einmal täglich, begrenzt auf eine ma- Etoriax 60 mg: Etoricoxib sollte in der niedrigsten wirksa- ximale Behandlungsdauer von 3 Tagen. Bei Jede Filmtablette enthält 60 mg Etoricoxib. men Dosis über einen möglichst kurzen einigen Patienten kann während des dreitä- Zeitraum angewendet werden, da das kar- gigen Behandlungszeitraums eine weitere Etoriax 90 mg: diovaskuläre Risiko einer Therapie mit Eto- postoperative Analgesie zusätzlich zu Eto- Jede Filmtablette enthält 90 mg Etoricoxib. ricoxib mit Dosis und Behandlungsdauer ricoxib notwendig sein. ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit Etoriax 120 mg: sowie das Ansprechen auf die Therapie Höhere Dosen als die für die jeweilige In- Jede Filmtablette enthält 120 mg Etori- sollten regelmäßig überprüft werden, insbe- dikation empfohlenen zeigten entweder coxib. sondere bei Patienten mit Arthrose (siehe keine weitere Steigerung der Wirksamkeit Abschnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 5.1). oder wurden nicht untersucht. Daher sollte Vollständige Auflistung der sonstigen Be- • bei Arthrose eine Dosis von 60 mg Eto- standteile, siehe Abschnitt 6.1. Arthrose ricoxib pro Tag nicht überschritten wer- Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg Etori- den. 3. DARREICHUNGSFORM coxib einmal täglich. Bei manchen Patien- • bei rheumatoider Arthritis und Spondy- Filmtablette ten mit unzureichender Linderung der litis ankylosans (Morbus Bechterew) ei- Symptome kann eine höhere Dosis von 60 ne Dosis von 90 mg pro Tag nicht über- Etoriax 30 mg: mg Etoricoxib einmal täglich die Wirksam- schritten werden. Weiße oder fast weiße, runde (Durchmesser keit verbessern. Bei Ausbleiben einer Stei- • bei akuter Gichtarthritis eine Dosis von 6 mm), leicht bikonvexe Filmtabletten mit gerung des therapeutischen Nutzens sollten 120 mg Etoricoxib pro Tag nicht über- abgeschrägten Kanten. andere Behandlungsoptionen erwogen wer- schritten werden, begrenzt auf eine ma- den. ximale Behandlungsdauer von 8 Tagen. Etoriax 60 mg: • bei postoperativen Schmerzen nach Leicht bräunlich-gelbe, runde (Durchmes- Rheumatoide Arthritis Zahnoperationen eine Dosis von 90 mg ser 8 mm), bikonvexe Filmtabletten mit ab- Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Etori- Etoricoxib pro Tag nicht überschritten geschrägten Kanten, mit der Prägung “60” coxib einmal täglich. Bei manchen Patien- werden, begrenzt auf eine maximale auf einer Seite der Tablette. ten mit unzureichender Linderung der Behandlungsdauer von 3 Tagen. Symptome kann eine höhere Dosis von 90 Etoriax 90 mg: mg einmal täglich die Wirksamkeit verbes- Besondere Patientengruppen Rosafarbene, runde (Durchmesser 9 mm), sern. Sobald sich der Patient klinisch stabi- bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten lisiert hat, kann eine Dosisreduzierung auf Ältere Patienten: Kanten, mit der Prägung “90” auf einer Sei- 60 mg einmal täglich angezeigt sein. Bei Für ältere Patienten ist keine Dosisanpas- te der Tablette. Ausbleiben einer Steigerung des therapeuti- sung erforderlich. Bei älteren Patienten ist schen Nutzens sollten andere Behand- Vorsicht angebracht (siehe Abschnitt 4.4). Etoriax 120 mg: lungsoptionen erwogen werden. Braunrote, runde (Durchmesser 10 mm), Patienten mit eingeschränkter Leberfunkti- leicht bikonvexe Filmtabletten mit abge- Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) on: schrägten Kanten, mit Bruchkerbe auf einer Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Etori- Bei Patienten mit leichter Leberfunktions- Seite der Tablette. Die Bruchkerbe dient coxib einmal täglich. Bei manchen Patien- störung (Child-Pugh-Score 5 - 6) sollte un- nicht zum Teilen der Tablette. ten mit unzureichender Linderung der geachtet der Indikation eine Dosis von 60 Symptome kann eine höhere Dosis von 90 mg Etoricoxib einmal täglich nicht über- 4. KLINISCHE ANGABEN mg einmal täglich die Wirksamkeit verbes- schritten werden. Bei Patienten mit mäßiger 4.1 Anwendungsgebiete sern. Sobald sich der Patient klinisch stabi- Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score Etoriax wird bei Erwachsenen und Jugend- lisiert hat, kann eine Dosisreduzierung auf 7 - 9) sollte ungeachtet der Indikation eine lichen ab 16 Jahren angewendet zur Be- 60 mg einmal täglich angezeigt sein. Bei Dosis von 30 mg Etoricoxib einmal täglich handlung von Symptomen bei Reizzustän- Ausbleiben einer Steigerung des therapeuti- nicht überschritten werden. den degenerativer und entzündlicher Ge- schen Nutzens sollten andere Behand- lenkerkrankungen (Arthrose und rheumato- lungsoptionen erwogen werden. Da insbesondere für Patienten mit mäßiger ide Arthritis), Spondylitis ankylosans Leberfunktionsstörung nur begrenzte klini- (Morbus Bechterew) sowie von Schmerzen Behandlung akuter Schmerzen sche Erfahrungen vorliegen, ist Vorsicht und Entzündungszeichen bei akuter Bei der Behandlung akuter Schmerzen soll- bei der Behandlung angebracht. Da keine Gichtarthritis. te Etoricoxib nur während der akuten klinischen Erfahrungen mit Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-

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Etoriax® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten Pugh-Score ≥ 10) vorliegen, ist die Anwen- Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt Renale Prostaglandine können bei der Auf- dung von Etoricoxib bei diesen Patienten Unter Behandlung mit Etoricoxib traten rechterhaltung der Nierenperfusion eine kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 Komplikationen im oberen Gastrointesti- kompensatorische Rolle spielen. Bei beste- und 5.2). naltrakt (Magen- Darm-Perforationen, - hender Einschränkung der Nierenperfusion Ulzera oder -Blutungen [PUB]) auf, einige kann daher die Anwendung von Etoricoxib Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk- mit letalem Ausgang. zu einer Reduktion der Prostaglandinsyn- tion: these und nachfolgend der Nierendurchblu- Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance Bei der Therapie von Risikopatienten für tung führen und dadurch die Nierenfunkti- ≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassung er- die Entwicklung gastrointestinaler Kompli- on beeinträchtigen. Patienten mit bereits forderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die An- kationen unter NSAR ist Vorsicht ange- signifikant eingeschränkter Nierenfunktion, wendung von Etoricoxib bei Patienten mit bracht: Dazu gehören ältere Patienten, Pati- dekompensierter Herzinsuffizienz oder Le- einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ist enten, die gleichzeitig andere NSAR oder berzirrhose sind für eine solche Reaktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und Acetylsalicylsäure einnehmen, oder Patien- besonders gefährdet. Die Überwachung der 4.4). ten mit einer Vorgeschichte gastrointestina- Nierenfunktion ist bei diesen Patienten an- ler Erkrankungen wie Ulzerationen oder geraten. Kinder und Jugendliche: Magen-Darm-Blutungen. Etoricoxib ist bei Kindern und Jugendli- Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme und Hy- chen unter 16 Jahren kontraindiziert (siehe Das Risiko gastrointestinaler Nebenwir- pertonie Abschnitt 4.3). kungen (Geschwüre und andere Komplika- Wie bei anderen Prostaglandinsynthese- tionen) erhöht sich bei gleichzeitiger An- Hemmern wurden bei Patienten unter Eto- Art der Anwendung wendung von Etoricoxib und Acetylsalicyl- ricoxib Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme Etoriax ist zum Einnehmen und kann unab- säure (ASS), selbst bei niedriger Dosierung. und Hypertonie beobachtet. Unter allen hängig von der Nahrungsaufnahme einge- In klinischen Langzeitstudien konnte kein nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), nommen werden. Die Wirkung des Arz- signifikanter Unterschied in der gastrointes- einschließlich Etoricoxib, kann eine Herz- neimittels kann schneller eintreten, wenn tinalen Verträglichkeit zwischen selektiven insuffizienz neu auftreten oder sich wieder Etoricoxib ohne Nahrung eingenommen COX-2-Hemmern + ASS vs. NSAR + ASS manifestieren. Abschnitt 5.1 enthält weitere wird. Dies sollte beachtet werden, wenn ein beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1). Informationen über dosisabhängige Reakti- rascher Wirkungseintritt erforderlich ist. onen auf Etoricoxib. Bei Patienten mit Wirkungen auf das kardiovaskuläre System anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz, 4.3 Gegenanzeigen Klinische Studien lassen vermuten, dass die linksventrikulärer Dysfunktion oder Hyper- • Überempfindlichkeit gegen den Wirk- Klasse der selektiven COX-2-Hemmer im tonie und bei Patienten mit vorbestehenden stoff oder einen der in Abschnitt 6.1 ge- Vergleich zu Plazebo und einigen NSAR Ödemen anderer Ursache ist Vorsicht ange- nannten sonstigen Bestandteile. mit einem Risiko für thrombotische Ereig- zeigt. Sollten klinische Anzeichen auf eine • Aktives peptisches Ulkus oder aktive nisse (insbesondere Myokardinfarkt [MI] symptomatische Verschlechterung des Zu- gastrointestinale Blutung. und Schlaganfall) verknüpft sein könnte. standes solcher Patienten hinweisen, sind • Patienten, bei denen nach der Anwen- Weil die kardiovaskulären Risiken von Eto- geeignete Maßnahmen – unter anderem das dung von Acetylsalicylsäure oder ricoxib mit der Dosis und der Behand- Absetzen von Etoricoxib – zu ergreifen. nichtsteroidalen Antirheumatika lungsdauer zunehmen könnten, sollten die (NSAR) einschließlich COX- kürzest mögliche Behandlungsdauer und Etoricoxib kann häufiger und mit einer 2(Cyclooxygenase-2)-Hemmern Bron- die niedrigste wirksame tägliche Dosis an- stärkeren Hypertonie als einige andere chospasmus, akute Rhinitis, Nasen- gewendet werden. Die Notwendigkeit einer NSAR und selektive COX-2-Hemmer in schleimhautschwellungen, angioneuroti- symptomatischen Therapie und das An- Verbindung stehen, insbesondere in hohen sches Ödem, Urtikaria oder allergiearti- sprechen auf die Therapie sollten, vor allem Dosen. Daher sollte der Blutdruck vor der ge Reaktionen auftraten. bei Arthrosepatienten, in regelmäßigen Ab- Behandlung mit Etoricoxib eingestellt wer- • Schwangerschaft und Stillzeit (siehe ständen überprüft werden (siehe Abschnitte den (siehe Abschnitt 4.3) und die Überwa- Abschnitte 4.6 und 5.3). 4.2, 4.3, 4.8 und 5.1). chung des Blutdrucks sollte während der • Schwere Leberfunktionsstörungen (Se- Behandlung mit Etoricoxib mit besonderer rum-Albumin < 25 g/l oder Child-Pugh- Patienten mit erheblichen Risikofaktoren Sorgfalt erfolgen. Der Blutdruck sollte in Score ≥ 10). für das Auftreten kardiovaskulärer Ereig- den ersten zwei Wochen nach Behand- • Geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 nisse (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidä- lungsbeginn und danach in regelmäßigen ml/min. mie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten Abständen überwacht werden. Sollte der nur nach sorgfältiger Nutzen- Risiko- Blutdruck signifikant ansteigen, ist eine al- • Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren. Abwägung mit Etoricoxib behandelt wer- ternative Therapie zu erwägen. • Entzündliche Darmerkrankungen. den (siehe Abschnitt 5.1). • Herzinsuffizienz (NYHA II - IV). Wirkungen auf die Leberfunktion • Patienten mit Hypertonie, deren Blut- Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund Bei ca. 1 % der Patienten, die in klinischen druck anhaltend über 140/90 mmHg er- der fehlenden Wirkung auf die Thrombozy- Studien bis zu einem Jahr mit Etoricoxib 30 höht und nicht ausreichend eingestellt tenaggregation kein Ersatz für Acetylsa- mg, 60 mg und 90 mg täglich behandelt ist. licylsäure zur Prophylaxe kardiovaskulärer wurden, wurde eine Erhöhung der Ala- • Klinisch gesicherte koronare Herz- thromboembolischer Erkrankungen. Daher ninaminotransferase (ALT) und/oder der krankheit, periphere arterielle Ver- sollte eine gerinnungshemmende Therapie Aspartataminotransferase (AST) (auf ca. schlusskrankheit und/oder zerebrovas- nicht abgesetzt werden (siehe Abschnitte das 3-fache oder mehr des oberen Norm- kuläre Erkrankungen. 4.5 und 5.1). wertes) beobachtet. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- Wirkungen auf die Nierenfunktion sichtsmaßnahmen für die Anwendung

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Etoriax® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten Bei Symptomen und/oder Anzeichen einer bei Frauen, die beabsichtigen schwanger zu nen führen. Die gleichzeitige Anwendung Leberfunktionsstörung oder bei pathologi- werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitte von Etoricoxib mit Acetylsalicylsäure in schen Leberfunktionswerten muss der Ver- 4.6, 5.1 und 5.3). höheren Dosen als den zur kardiovaskulä- lauf kontrolliert werden. Bei ersten Anzei- ren Prophylaxe empfohlenen oder mit ande- chen für eine Leberinsuffizienz oder persis- Etoriax enthält Natrium ren NSAR wird nicht empfohlen (siehe Ab- tierender Erhöhung der Leberwerte (um das Etoriax enthält weniger als 1 mmol (23 mg) schnitte 5.1 und 4.4). 3-fache des oberen Normwertes) sollte Eto- Natrium pro Filmtablette, d.h., es ist nahezu ricoxib abgesetzt werden. „natriumfrei“. Ciclosporin und Tacrolimus: Die gleichzei- tige Anwendung von Ciclosporin oder Ta- Allgemeine Hinweise 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- crolimus mit Etoricoxib wurde nicht unter- Falls es während der Behandlung zu einer neimitteln und sonstige Wechselwirkun- sucht; jedoch kann die gleichzeitige An- Verschlechterung der oben beschriebenen gen wendung dieser Arzneimittel mit NSAR die Organfunktionen kommt, sollten geeignete Pharmakodynamische Wechselwirkungen nephrotoxischen Wirkungen von Ciclospo- Maßnahmen ergriffen und ein Abbruch der rin oder Tacrolimus verstärken. Die Nieren- Etoricoxib-Therapie erwogen werden. Die Orale Antikoagulanzien: Bei Patienten un- funktion sollte überwacht werden, wenn Anwendung von Etoricoxib sollte bei älte- ter Dauertherapie mit Warfarin kam es un- Etoricoxib zusammen mit einer von beiden ren Patienten sowie bei Patienten mit rena- ter Anwendung von Etoricoxib 120 mg täg- Substanzen angewendet wird. ler, hepatischer oder kardialer Dysfunktion lich zu einer ca. 13 %igen Verlängerung unter geeigneter medizinischer Überwa- der Prothrombinzeit (INR). Patienten unter Pharmakokinetische Wechselwirkungen chung erfolgen. oralen Antikoagulanzien sollten daher hin- sichtlich ihrer Prothrombinzeit (INR) eng- Wirkung von Etoricoxib auf die Pharmako- Bei dehydrierten Patienten ist eine Behand- maschig überwacht werden, insbesondere kinetik anderer Arzneimittel lung mit Etoricoxib mit Vorsicht einzulei- in den ersten Tagen nach Therapiebeginn ten. Es wird empfohlen, die Patienten vor mit Etoricoxib oder nach Dosisänderung Lithium: NSAR vermindern die renale Aus- Beginn der Therapie mit Etoricoxib zu re- von Etoricoxib (siehe Abschnitt 4.4). scheidung von Lithium und erhöhen hydrieren. dadurch die Plasmakonzentration von Li- Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin- thium. Daher sollte die Konzentration von Schwerwiegende Hautreaktionen, einige II-Rezeptor-Antagonisten: NSAR können Lithium im Blut bei Bedarf engmaschig mit letalem Ausgang, einschließlich exfoli- die Wirkung von Diuretika und Antihyper- überwacht und die Lithiumdosis entspre- ative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom tensiva verringern. In Kombination mit chend angepasst werden, solange beide und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell- ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II- Arzneimittel angewendet werden und wenn Syndrom) wurden sehr selten im Zusam- Rezeptor-Antagonisten kann das Risiko ei- das NSAR abgesetzt wird. menhang mit der Anwendung von NSAR ner weiteren Verschlechterung der Nieren- und einigen selektiven COX-2-Hemmern funktion und einer, üblicherweise reversib- Methotrexat: In zwei Studien wurde die nach Markteinführung berichtet (siehe Ab- len, akuten Niereninsuffizienz bei einigen gleichzeitige Anwendung von 60 mg, 90 schnitt 4.8). Das höchste Risiko für derarti- Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk- mg oder 120 mg Etoricoxib einmal täglich ge Reaktionen scheint zu Beginn der The- tion (z. B. dehydrierte oder ältere Patienten) über sieben Tage hinweg bei Patienten un- rapie zu bestehen, da diese Reaktionen in erhöht sein. Diese Wechselwirkungen soll- tersucht, die Methotrexat in Dosen von 7,5 der Mehrzahl der Fälle im ersten Behand- ten bei Patienten, die Etoricoxib und ACE- - 20 mg einmal wöchentlich bei rheumatoi- lungsmonat auftraten. Schwerwiegende Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor- der Arthritis erhielten. Etoricoxib 60 mg Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Ana- Antagonisten gleichzeitig erhalten, beachtet und 90 mg hatten keine Wirkung auf die phylaxie und Angioödem) wurden bei Pati- werden. Deshalb sollte eine solche Kombi- Plasmakonzentrationen von Methotrexat enten unter Etoricoxib berichtet (siehe Ab- nation nur mit Vorsicht angewendet wer- oder seine renale Clearance. In einer Studie schnitt 4.8). Einige selektive COX-2- den, besonders bei älteren Patienten. Die hatte Etoricoxib 120 mg keine Wirkung, in Hemmer wurden mit einem erhöhten Risiko Patienten sollten angemessen hydratisiert der anderen Studie aber erhöhte Etoricoxib für Hautreaktionen bei Patienten mit einer sein und eine Überwachung der Nieren- 120 mg die Plasmakonzentration von Me- Arzneimittelallergie in der Vorgeschichte funktion nach Beginn der Begleittherapie thotrexat um 28 % und verringerte die rena- in Zusammenhang gebracht. Beim ersten und anschließend in periodischen Abstän- le Clearance von Methotrexat um 13 %. Ei- Anzeichen von Hautausschlägen, Schleim- den sollte erwogen werden. ne entsprechende Überwachung toxischer hautläsionen oder sonstigen Anzeichen ei- Methotrexat-Wirkungen ist daher ange- ner Überempfindlichkeitsreaktion sollte E- Acetylsalicylsäure: In einer Studie mit ge- bracht, wenn Etoricoxib mit Methotrexat toricoxib abgesetzt werden. sunden Probanden hatte im Steady-State die gleichzeitig angewendet wird. Anwendung von 120 mg Etoricoxib einmal Etoricoxib kann Fieber oder andere Symp- täglich keine Wirkung auf die thrombozy- Orale Kontrazeptiva: Eine 21 Tage lang tome einer Entzündung oder Infektion mas- tenaggregationshemmenden Eigenschaften dauernde gleichzeitige Anwendung von E- kieren. von Acetylsalicylsäure (81 mg einmal täg- toricoxib 60 mg und einem oralen Kontra- lich). Etoricoxib kann mit Acetylsalicylsäu- zeptivum mit 35 Mikrogramm Ethi- Bei gleichzeitiger Anwendung mit Warfa- re in der zur kardiovaskulären Prophylaxe nylestradiol (EE) und 0,5 - 1 mg Norethind- rin oder anderen oralen Antikoagulanzien empfohlenen Dosierung kombiniert werden ron (Norethisteron) erhöhte die Steady- ist Vorsicht angebracht (siehe Abschnitt (niedrig dosierte Acetylsalicylsäure). Die State-AUC 0 - 24 h von EE um 37 %. Eine 4.5). gleichzeitige Anwendung von niedrig do- gleichzeitige oder um 12 Stunden versetzte sierter Acetylsalicylsäure und Etoricoxib Anwendung von Etoricoxib 120 mg und Wie für andere Arzneimittel, die die Cyc- kann jedoch im Vergleich zur Monothera- demselben oralen Kontrazeptivum erhöhte looxygenase/Prostaglandinsynthese hem- pie mit Etoricoxib vermehrt zu gastrointes- die Steady-State-AUC 0 - 24 h von EE um 50 men, wird die Anwendung von Etoricoxib tinalen Ulzera oder anderen Komplikatio- - 60 %. Dieser Anstieg der EE- Konzentra-

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Etoriax® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten tion bei gleichzeitiger Anwendung mit Eto- von Ethinylestradiol führt. Da die Kennt- rungen von Etoricoxib als für das jeweilige ricoxib ist bei der Wahl eines oralen Kont- nisse über die Wirkungen multipler Sul- Anwendungsgebiet angegebene in Kombi- razeptivums zu bedenken. Ein Anstieg der fotransferasen gegenwärtig begrenzt sind nation mit Rifampicin nicht untersucht und EE-Exposition kann zu einer erhöhten Häu- und die klinischen Konsequenzen für viele können daher nicht empfohlen werden (sie- figkeit der spezifischen Nebenwirkungen Arzneimittel noch untersucht werden, wird he Abschnitt 4.2). oraler Kontrazeptiva führen (z. B. venöse empfohlen, mit Vorsicht vorzugehen, wenn thromboembolische Ereignisse bei Risiko- Etoricoxib gleichzeitig mit anderen Arz- Antazida: Antazida beeinflussen die Phar- patientinnen). neimitteln angewendet wird, die hauptsäch- makokinetik von Etoricoxib nicht in einem lich durch humane Sulfotransferasen meta- klinisch relevanten Ausmaß. Hormonersatztherapie (HRT, Hormone Re- bolisiert werden (z. B. Salbutamol oral und placement Therapy): Eine 28 Tage dauern- Minoxidil). 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- de Anwendung von Etoricoxib 120 mg mit zeit einer Hormonersatztherapie mit konjugier- Wirkung von Etoricoxib auf Arzneimittel, Schwangerschaft ten Estrogenen (0,625 mg konjugierte Est- die durch CYP-Isoenzyme metabolisiert Für Etoricoxib liegen keine klinischen Da- rogene) erhöhte die Steady-State- AUC 0 - 24 werden ten über exponierte Schwangerschaften vor. h von unkonjugiertem Estron (41 %), Basierend auf In-vitro-Studien wird durch Tierexperimentelle Studien haben eine Re- Equilin (76 %) und 17-β-Estradiol (22 %). Etoricoxib keine Inhibition der Cy- produktionstoxizität gezeigt (siehe Ab- Die Auswirkungen der zur Langzeittherapie tochrom(CYP)-P450- Isoenzyme 1A2, 2C9, schnitt 5.3). Das Risikopotenzial für den empfohlenen Dosen von Etoricoxib (30 mg, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 erwartet. In einer Menschen während der Schwangerschaft ist 60 mg und 90 mg) wurden nicht untersucht. Studie an gesunden Probanden veränderte nicht bekannt. Etoricoxib kann, wie andere Die Wirkungen von Etoricoxib 120 mg auf die tägliche Anwendung von Etoricoxib Arzneimittel, die die Prostaglandinsynthese die Exposition (AUC 0 - 24 h ) dieser Estro- 120 mg die hepatische CYP3A4-Aktivität hemmen, während des letzten Trimenons gen-Bestandteile der konjugierten Estroge- nicht, wie mittels des Erythromycin- der Schwangerschaft zu Wehenschwäche ne lagen unter der Hälfte der Werte, die be- Atemtests gemessen wurde. und zu einem vorzeitigen Verschluss des obachtet wurden, wenn die konjugierten Ductus arteriosus Botalli führen. Etoricoxib Estrogene allein angewendet wurden und Wirkungen anderer Arzneimittel auf die ist während der Schwangerschaft kontrain- ihre Dosis von 0,625 mg auf 1,25 mg er- Pharmakokinetik von Etoricoxib diziert (siehe Abschnitt 4.3). Wird eine höht wurde. Die klinische Bedeutung dieser Die Metabolisierung von Etoricoxib erfolgt Frau während der Therapie schwanger, Erhöhungen ist nicht bekannt und höhere hauptsächlich über CYP-Enzyme. CYP3A4 muss Etoricoxib abgesetzt werden. Dosen von konjugierten Estrogenen wurden scheint in vivo zur Metabolisierung von E- nicht in Kombination mit Etoricoxib unter- toricoxib beizutragen. In-vitro-Studien le- Stillzeit sucht. Diese Anstiege der Estrogenkonzent- gen nahe, dass auch CYP2D6, CYP2C9, Es ist nicht bekannt, ob Etoricoxib beim rationen sind bei der Wahl einer post- CYP1A2 und CYP2C19 die Hauptwege der Menschen in die Muttermilch übertritt. Eto- menopausalen Hormontherapie bei gleich- Metabolisierung katalysieren können, je- ricoxib tritt in die Milch laktierender Ratten zeitiger Anwendung mit Etoricoxib zu be- doch wurden ihre Rollen noch nicht quanti- über. Frauen, die Etoricoxib einnehmen, denken, da eine erhöhte Estrogenexposition tativ in vivo untersucht. dürfen nicht stillen (siehe Abschnitte 4.3 zu einem größeren Risiko für spezifische und 5.3). Nebenwirkungen einer Hormonersatzthera- Ketoconazol: Ketoconazol, ein starker In- pie führen kann. hibitor von CYP3A4, angewendet in Dosen Fertilität von 400 mg einmal täglich über einen Zeit- Wie für andere Wirkstoffe, die bekannter- Prednison/Prednisolon: In Interaktionsstu- raum von 11 Tagen, hatte bei gesunden maßen die COX-2 hemmen, wird die An- dien hatte Etoricoxib keinen klinisch rele- Probanden keinen klinisch relevanten Ein- wendung von Etoricoxib nicht für Frauen vanten Einfluss auf die Pharmakokinetik fluss auf die Pharmakokinetik einer Einzel- empfohlen, die versuchen schwanger zu von Prednison/Prednisolon. dosis von 60 mg Etoricoxib (43 %ige Ver- werden. größerung der AUC). Digoxin: Die einmal tägliche Anwendung 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- von Etoricoxib 120 mg für 10 Tage verän- Voriconazol und Miconazol: Die gleichzei- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen derte bei gesunden Probanden weder die tige Anwendung von entweder oralem Vo- von Maschinen Steady-State- AUC 0 - 24 h noch die renale riconazol oder Miconazol-Gel zur Anwen- Patienten, die unter der Behandlung mit E- Ausscheidung von Digoxin. Die C max von dung in der Mundhöhle, beides starke Inhi- toricoxib Schwindel, Vertigo (Schwindel- Digoxin stieg an (um ca. 33 %). Dieser An- bitoren von CYP3A4, mit Etoricoxib verur- gefühl) oder Schläfrigkeit verspüren, soll- stieg ist jedoch normalerweise für die meis- sachte einen leichten Anstieg der Expositi- ten weder ein Fahrzeug führen noch Ma- ten Patienten nicht von Bedeutung. Hoch- on gegenüber Etoricoxib. Dieser wird auf schinen bedienen. Risikopatienten für eine Digoxin-Toxizität Grundlage der publizierten Daten als nicht sollten jedoch diesbezüglich überwacht klinisch relevant betrachtet. 4.8 Nebenwirkungen werden, wenn Etoricoxib und Digoxin Zusammenfassung des Sicherheitsprofils gleichzeitig angewendet werden. Rifampicin: Die gleichzeitige Gabe von E- In klinischen Studien wurde die Sicherheit toricoxib und Rifampicin, einem starken von Etoricoxib bei etwa 7.152 Patienten un- Wirkung von Etoricoxib auf Arzneimittel, Induktor der CYP- Enzyme, bewirkte eine tersucht, davon ca. 4.614 Patienten mit die durch Sulfotransferasen metabolisiert 65 %ige Abnahme der Plasmakonzentration Arthrose, rheumatoider Arthritis, chroni- werden von Etoricoxib. Diese Wechselwirkung schen Rückenschmerzen oder Spondylitis Etoricoxib ist ein Inhibitor der humanen kann zu einem Rückfall führen, wenn Eto- ankylosans (ca. 600 Patienten mit Arthrose Sulfotransferase-Aktivität, insbesondere der ricoxib und Rifampicin kombiniert werden. oder rheumatoider Arthritis wurden über SULT1E1, und es wurde gezeigt, dass es zu Obwohl diese Angaben eine Dosiserhöhung ein Jahr oder länger behandelt). einem Anstieg der Serum-Konzentration nahelegen könnten, wurden höhere Dosie-

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Etoriax® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten In klinischen Studien über ein Jahr oder drei aktivkontrollierten Endpunktstudien länger war das Nebenwirkungsprofil von wurden 17.412 Patienten mit Arthrose oder Tabellarische Aufstellung der Nebenwir- Etoricoxib bei Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis im Mittel ca. 18 kungen rheumatoider Arthritis vergleichbar. Monate lang mit Etoricoxib (60 mg oder 90 Folgende Nebenwirkungen wurden häufi- mg) behandelt. Die Sicherheitsdaten und ger als unter Plazebo in klinischen Studien, In einer klinischen Studie zu akuter Einzelheiten dieses Programms sind in Ab- in denen Patienten mit Arthrose, rheumato- Gichtarthritis wurden Patienten über acht schnitt 5.1 dargestellt. ider Arthritis, chronischen Rückenschmer- Tage mit Etoricoxib 120 mg einmal täglich zen oder Spondylitis ankylosans bis zu 12 behandelt. Das Nebenwirkungsprofil war In klinischen Studien zu akuten postopera- Wochen lang Etoricoxib 30 mg, 60 mg oder im Allgemeinen vergleichbar mit jenem in tiven Schmerzen nach Zahnoperationen 90 mg bis zu der empfohlenen Dosis erhiel- den kombinierten Studien zu Arthrose, wurden 614 Patienten mit Etoricoxib (90 ten, im MEDAL-Studienprogramm bis zu 3 rheumatoider Arthritis und chronischen mg oder 120 mg) behandelt. Das Neben- ½ Jahren, in Kurzzeitstudien zu akutem Rückenschmerzen. wirkungsprofil war im Allgemeinen ver- Schmerz bis zu 7 Tagen oder nach gleichbar mit jenem in den kombinierten Markteinführung berichtet (siehe Tabelle In einem Studienprogramm zur kardiovas- Studien zu Arthrose, rheumatoider Arthritis 1): kulären Sicherheit mit gepoolten Daten aus und chronischen Rückenschmerzen.

Tabelle 1: Aufstellung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit* alveoläre Ostitis Häufig Infektionen und parasitäre Er- Gastroenteritis, Infektionen der oberen Gelegentlich krankungen Atemwege, Harnwegsinfektion Anämie (überwiegend im Zusammenhang Gelegentlich Erkrankungen des Blutes und des mit gastrointestinalen Blutungen), Leukope- Lymphsystems nie, Thrombozytopenie Überempfindlichkeit‡ ß Gelegentlich Angioödem/anaphylaktische/ Selten Erkrankungen des Immunsystems anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Schock‡ Ödeme/Flüssigkeitsretention Häufig Stoffwechsel- und Ernährungsstö- gesteigerter oder verminderter Appetit, Ge- Gelegentlich rungen wichtszunahme Angst, Depression, Konzentrationsstörun- Gelegentlich Psychiatrische Erkrankungen gen, Halluzinationen‡ Verwirrtheit‡, Ruhelosigkeit‡ Selten Schwindelgefühl, Kopfschmerzen Häufig Erkrankungen des Nervensystems Geschmacksstörungen, Schlaflosigkeit, Gelegentlich Parästhesie/Hypästhesie, Schläfrigkeit Augenerkrankungen Verschwommensehen, Konjunktivitis Gelegentlich Erkrankungen des Ohrs und des Tinnitus, Vertigo Gelegentlich Labyrinths Palpitationen, Arrhythmie‡ Häufig Vorhofflimmern, Tachykardie‡, dekompen- Gelegentlich Herzerkrankungen sierte Herzinsuffizienz, unspezifische EKG- Veränderungen, Angina pectoris‡, Myokard- infarkt§ Hypertonie Häufig Flush, zerebrovaskulärer Insult§, transitori- Gelegentlich Gefäßerkrankungen sche ischämische Attacke, hypertensive Kri- se‡, Vaskulitis‡ Erkrankungen der Atemwege, des Bronchospasmus‡ Häufig Brustraums und Mediastinums Husten, Atemnot, Epistaxis Gelegentlich Abdominalschmerz Sehr häufig Obstipation, Flatulenz, Gastritis, Sodbren- Häufig Erkrankungen des Gastrointesti- nen/Säurereflux, Diarrhö, Dyspep- naltrakts sie/epigastrische Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Ösophagitis, Ulzera der Mund- schleimhaut

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Etoriax® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit* aufgetriebener Bauch, Darmmotilitätsstörun- Gelegentlich gen, Mundtrockenheit, gastroduodenale Ul- zera, peptische Ulzera einschließlich Magen- Darm-Perforationen und -Blutungen, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis‡ Anstieg der ALT, Anstieg der AST Häufig Leber- und Gallenerkrankungen Hepatitis‡ Selten Leberversagen‡, Gelbsucht‡ Selten† Ekchymose Häufig Gesichtsödeme, Pruritus, Hautausschlag, Gelegentlich Erkrankungen der Haut und des Erythem‡, Urtikaria‡ Unterhautzellgewebes Stevens-Johnson-Syndrom‡, toxische epi- Selten† dermale Nekrolyse‡, fixes Arzneimittelexan- them‡ Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Muskelkrämpfe/-spasmen, muskuloskelettale Gelegentlich und Knochenerkrankungen Schmerzen/Steifigkeit Proteinurie, Anstieg des Serum-Kreatinins, Gelegentlich Erkrankungen der Nieren und Nierenversagen/ Harnwege Niereninsuffizienz‡ (siehe Abschnitt 4.4) Allgemeine Erkrankungen und Asthenie/Müdigkeit, grippeartige Erkran- Häufig Beschwerden am Verabreichungs- kung ort Schmerzen im Brustkorb Gelegentlich Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs im Blut, Gelegentlich Erhöhung der Kreatinkinase, Hyperkaliämie, Untersuchungen Anstieg der Harnsäure Hyponatriämie Selten

* Häufigkeit: Kategorisiert jede Nebenwirkung danach, wie häufig diese in der Datenbank der klinischen Studien berichtet wird: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (<1/10,000). ‡ Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung ermittelt. Die berichtete Häufigkeit wurde auf Grundlage der höchsten Häufigkeit

in klinischen Studien, deren Daten gemäß Indikation und genehmigter Dosis gepoolt wurden, geschätzt. †Die Häufigkeitskategorie "selten" wurde festgelegt gemäß dem Rechenmodell der "Summary of Product Characteristics (SmPC)

Guidance" (2. Rev., Sept. 2009) aufgrund einer geschätzten Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls für 0 Ereignisse bezogen auf die Anzahl der Patienten, die im klinischen Phase-III-Programm mit Etoricoxib behandelt wurden (n=15.470), wobei die Studiendaten nach Dosis und Indikation gepoolt wurden. ß Überempfindlichkeit umfasst die Begriffe "Allergie", "Arzneimittelallergie", "Arzneimittelüberempfindlichkeit", "Überempfindlich-

keit", "nicht spezifizierte Überempfindlichkeit", "Überempfindlichkeitsreaktion" und "unspezifische Allergie". § Basierend auf der Analyse von plazebo- und aktivkontrollierten klinischen Langzeitstudien wurden selektive COX-2-Hemmer mit ei-

nem erhöhten Risiko für schwerwiegende arterielle thrombotische Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und Schlaganfall, in Zu- sammenhang gebracht. Auf der Grundlage der vorhandenen Daten ist es unwahrscheinlich, dass die absolute Risikozunahme für ein solches Ereignis 1 % pro Jahr übersteigt (gelegentlich).

Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR berichtet und können für Eto- ricoxib nicht ausgeschlossen werden: Nephrotoxizität einschließlich interstitielle Nephritis und nephrotisches Syndrom.

Meldung des Verdachts auf Nebenwir- rointestinale Ereignisse, kardiorenale Er- kungen 4.9 Überdosierung eignisse). Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Symptome kungen nach der Zulassung ist von großer In klinischen Studien zeigten sich unter Behandlung Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- Einmalgabe von Etoricoxib bis zu einer Im Fall einer Überdosierung sind die übli- ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Dosis von 500 mg sowie unter wiederholter chen Maßnahmen, wie z. B. Entfernung des Verhältnisses des Arzneimittels. Anwendung von Dosen bis zu 150 mg/Tag noch nicht resorbierten Arzneimittels aus Angehörige von Gesundheitsberufen sind über 21 Tage keine bedeutsamen toxischen dem Gastrointestinaltrakt, klinische Über- aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- Wirkungen. Fälle akuter Überdosierung mit wachung und ggf. Einleitung weiterer un- benwirkung dem Bundesinstitut für Arz- Etoricoxib wurden berichtet, wobei meist terstützender Therapiemaßnahmen, ange- neimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar- keine unerwünschten Ereignisse berichtet zeigt. makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee wurden. Die am häufigsten beobachteten 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de unerwünschten Ereignisse entsprachen dem Etoricoxib ist nicht mittels Hämodialyse zu anzuzeigen. Sicherheitsprofil von Etoricoxib (z. B. gast- entfernen; es ist nicht bekannt, ob Etori-

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Etoriax® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten coxib mittels Peritonealdialyse eliminierbar den o. g. Studien). In einer Dosisfindungs- In einer klinischen Studie zur Untersuchung ist. studie verbesserte Etoricoxib 60 mg über postoperativer Schmerzen nach Zahnopera- eine Behandlungsdauer von 6 Wochen alle tionen wurde Etoricoxib 90 mg einmal täg- 5. PHARMAKOLOGISCHE 3 primären Endpunkte signifikant stärker lich über bis zu drei Tage angewendet. In EIGENSCHAFTEN als 30 mg. Die 30-mg-Dosis wurde bei der Subgruppe von Patienten mit mäßig 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Arthrosen der Hände nicht untersucht. starkem Schmerz bei Studienbeginn zeigte Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtste- Etoricoxib einen ähnlichen analgetischen roidale Antiphlogistika und Antirheumati- Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis Effekt wie Ibuprofen 600 mg (16,11 vs. ka, Coxibe, zeigten sich sowohl unter 60 mg als auch 16,39; P = 0,722), und einen höheren als ATC-Code: M01 AH 05 90 mg Etoricoxib einmal täglich signifikan- Paracetamol/Codein 600 mg/60 mg (11,00; te Verbesserungen hinsichtlich Schmerz, P <0,001) und Plazebo (6,84; P <0,001), Wirkmechanismus Entzündung und Beweglichkeit. In den gemessen an der gesamten Schmerzlinde- Studien zur Untersuchung der Dosierungen rung über die ersten 6 Stunden (TOPAR6). Etoricoxib ist innerhalb des klinischen Do- von 60 mg und 90 mg hielten diese positi- Der Anteil der Patienten, die den Gebrauch sierungsbereichs ein oraler selektiver Cyc- ven Wirkungen über die gesamte 12- zusätzlicher Schmerzmedikation während looxygenase-2 (COX-2)-Hemmer. wöchige Behandlungsdauer an. In einer der ersten 24 Stunden meldeten, betrug Studie, in der die einmal tägliche Gabe von 40,8 % für Etoricoxib 90 mg, 25,5 % für In den klinischen Pharmakologiestudien 60 mg mit der von 90 mg verglichen wurde, Ibuprofen 600 mg alle 6 Stunden, und 46,7 zeigte sich unter Etoricoxib in Dosen bis zu waren beide Dosierungen wirksamer als % für Paracetamol/Codein 600 mg/60 mg 150 mg täglich eine dosisabhängige Hem- Plazebo. Die Dosierung von 90 mg war der alle 6 Stunden, verglichen mit 76,2 % für mung der COX-2 ohne Hemmung der Dosierung von 60 mg hinsichtlich der all- Plazebo. In dieser Studie setzte die Wir- COX-1. Etoricoxib hemmte die Prostaglan- gemeinen Schmerzbewertung durch die Pa- kung (wahrnehmbares Nachlassen der dinsynthese im Magen nicht und hatte kei- tienten (Patient Global Assessment of Pain, Schmerzen) mit 90 mg Etoricoxib mit ei- nen Einfluss auf die Thrombozytenfunkti- erhoben mittels einer visuellen Analogskala nem Median von 28 Minuten nach Ein- on. von 0-100 mm) überlegen, mit einer durch- nahme ein. schnittlichen Verbesserung von -2,71 mm Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für (95 % KI: -4,98 mm, -0,45 mm). Sicherheit die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifi- Eine achttägige Behandlung mit Etoricoxib MEDAL(Multinational Etoricoxib and Dic- ziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des 120 mg einmal täglich bei Patienten mit lofenac Arthritis Long-Term)- Enzyms, für die eine Induktion durch proin- akuter Gichtarthritis bewirkte eine Linde- Studienprogramm flammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es rung mittlerer bis stärkster Gelenkschmer- Das MEDAL-Studienprogramm war ein wird postuliert, dass sie in erster Linie für zen sowie einen Rückgang der Entzündung prospektiv geplantes Studienprogramm zur die Synthese prostanoider Mediatoren bei und war dabei vergleichbar mit Indometa- kardiovaskulären Sicherheit mit gepoolten Schmerz, Entzündung und Fieber verant- cin 50 mg dreimal täglich. Eine Schmerz- Daten aus drei randomisierten, doppelblin- wortlich ist. Weiterhin spielt die COX-2 bei linderung war bereits vier Stunden nach den, aktivkontrollierten Studien, der der Ovulation, der Implantation und beim Therapiebeginn zu beobachten. MEDAL-Studie, der EDGE-II- und der Verschluss des Ductus arteriosus, bei der EDGE-Studie. Regulierung der Nierenfunktion und bei Bei Patienten mit Spondylitis ankylosans Funktionen des Zentralnervensystems (Fie- (Morbus Bechterew) zeigten sich unter 90 Die MEDAL-Studie war eine Endpunkt- berinduktion, Schmerzempfindung und mg Etoricoxib einmal täglich signifikante gesteuerte Studie mit kardiovaskulärem kognitive Funktionen) eine Rolle. Verbesserungen hinsichtlich Rücken- Endpunkt. 17.804 Arthrosepatienten und Sie könnte auch bei der Abheilung von Ul- schmerzen, Entzündung, Steifigkeit und 5.700 Patienten mit rheumatoider Arthritis zera eine Rolle spielen. Die COX-2 wurde Funktionsfähigkeit. Der klinische Nutzen wurden mit Etoricoxib 60 mg (Arthrose) in Geweben beim Menschen in der Umge- von Etoricoxib wurde bereits am zweiten oder 90 mg (Arthrose und rheumatoide bung von Magenulzera gefunden; ihre Be- Behandlungstag nach Therapiebeginn beo- Arthritis) pro Tag oder mit Diclofenac 150 deutung im Rahmen des Heilungsprozesses bachtet und hielt über die gesamte Thera- mg pro Tag im Mittel 20,3 Monate (maxi- von Ulzera ist jedoch nicht nachgewiesen. piedauer von 52 Wochen an. In einer zwei- mal 42,3 Monate, Median 21,3 Monate) ten Studie, in der eine Dosis von 60 mg mit behandelt. In dieser umfangreichen Studie Klinische Wirksamkeit und Sicherheit einer Dosis von 90 mg verglichen wurde, wurden nur schwerwiegende unerwünschte zeigten die täglichen Etoricoxib-Dosen von Ereignisse und Studienabbrüche aufgrund Wirksamkeit 60 mg und 90 mg eine ähnliche Wirksam- von unerwünschten Ereignissen jeglicher keit wie eine tägliche Dosis von 1000 mg Art aufgezeichnet. Etoricoxib 60 mg einmal täglich führte bei Naproxen. Bei Patienten, die ungenügend Arthrose-Patienten zu signifikanten Ver- auf eine tägliche Dosis von 60 mg Etori- Die EDGE- und EDGE-II-Studien vergli- besserungen hinsichtlich Schmerz und in coxib innerhalb von 6 Wochen ansprachen, chen die gastrointestinale Verträglichkeit der Patientenbewertung des Krankheitssta- verbesserte eine Steigerung der täglichen von Etoricoxib mit der von Diclofenac. In tus. Diese Verbesserungen konnten bereits Dosis auf 90 mg den Score zur Erfassung der EDGE-Studie wurden 7.111 Arthrose- am zweiten Behandlungstag beobachtet der Intensität der Rückenschmerzen (erho- patienten mit Etoricoxib 90 mg pro Tag werden und hielten bis zu 52 Wochen an. ben mittels visueller Analogskala von 0- (das 1,5-fache der für Arthrose empfohle- Studien mit Etoricoxib 30 mg einmal täg- 100 mm) um durchschnittlich -2,70 mm (95 nen Dosis) oder mit Diclofenac 150 mg pro lich wiesen eine überlegene Wirksamkeit % KI: -4,88 mm, -0,52 mm) im Vergleich Tag im Mittel 9,1 Monate (maximal 16,6 gegenüber Plazebo über eine Behandlungs- zur Weiterbehandlung mit der 60 mg Dosis. Monate, Median 11,4 Monate) behandelt. dauer von 12 Wochen nach (dabei wurden In der EDGE-II-Studie wurden 4.086 Pati- ähnliche Bewertungen herangezogen wie in enten mit rheumatoider Arthritis mit Etori-

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Etoriax® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten coxib 90 mg pro Tag oder Diclofenac 150 und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure mg pro Tag im Mittel 19,2 Monate (maxi- war in den Studien gestattet. Daten zur kardiovaskulären Sicherheit: mal 33,1 Monate, Median 24 Monate) be- Die Häufigkeit schwerwiegender bestätigter handelt. Allgemeine Sicherheitsdaten: thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse Es gab keinen signifikanten Unterschied (d. h. kardiale, zerebrovaskuläre und perip- Im gepoolten MEDAL-Studienprogramm zwischen Etoricoxib und Diclofenac in der here vaskuläre Ereignisse) war zwischen wurden 34.701 Patienten mit Arthrose und Häufigkeit kardiovaskulärer thrombotischer Etoricoxib und Diclofenac vergleichbar, die rheumatoider Arthritis im Mittel 17,9 Mo- Ereignisse. Kardiorenale unerwünschte Er- Daten sind in Tabelle 2 zusammengefasst. nate (maximal 42,3 Monate, Median 16,3 eignisse wurden häufiger unter Etoricoxib In allen analysierten Subgruppen ein- Monate) behandelt, ca. 12.800 Patienten als unter Diclofenac beobachtet, wobei die- schließlich Patientenkategorien mit ver- länger als 24 Monate. Bei den Patienten, ser Effekt dosisabhängig war (siehe nach- schiedenen kardiovaskulären Risikofakto- die in dieses Studienprogramm einge- folgend genaue Ergebnisse). Gastrointesti- ren zu Studienbeginn gab es keine statis- schlossen wurden, lag zu Studienbeginn ei- nale und hepatische unerwünschte Ereig- tisch signifikanten Unterschiede bei den ne Vielzahl kardiovaskulärer und gastroin- nisse wurden signifikant häufiger unter Häufigkeiten thrombotischer Ereignisse testinaler Risikofaktoren vor. Patienten mit Diclofenac als unter Etoricoxib beobachtet. zwischen Etoricoxib und Diclofenac. Ein- Myokardinfarkt in der jüngeren Kranken- Die Häufigkeit von unerwünschten Ereig- zeln betrachtet waren die relativen Risiken geschichte, koronarer Bypass-Operation nissen in EDGE und EDGE II sowie die für schwerwiegende bestätigte thromboti- oder perkutanem koronaren Eingriff inner- Häufigkeit von als schwerwiegend erachte- sche kardiovaskuläre Ereignisse zwischen halb der letzten 6 Monate vor Rekrutierung ten oder zum Studienabbruch führenden Etoricoxib 60 mg oder 90 mg und Dicl- wurden von der Studie ausgeschlossen. Die unerwünschten Ereignissen in der ofenac 150 mg vergleichbar. Anwendung gastroprotektiver Arzneimittel MEDAL-Studie war unter Etoricoxib höher als unter Diclofenac.

Tabelle 2: Häufigkeiten bestätigter thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse (gepooltes MEDAL-Programm) Etoricoxib (n = 16.819) Diclofenac (n = 16.483) Vergleich zwischen den 25.836 Patientenjahre 24.766 Patientenjahre Behandlungen Häufigkeit† Häufigkeit† Relatives Risiko (95 % KI) (95 % KI) (95 % KI) Schwerwiegende bestätigte thrombotische kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse Per Protokoll 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11) Intent-to-treat 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19) Bestätigte kardiale Ereignisse Per Protokoll 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10) Intent-to-treat 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17) Bestätigte zerebrovaskuläre Ereignisse Per Protokoll 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46) Intent-to-treat 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44) Bestätigte periphere vaskuläre Ereignisse Per Protokoll 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35) Intent-to-treat 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44) †Ereignisse pro 100 Patientenjahre; KI = Konfidenzintervall

N = Gesamtzahl Patienten der Per-Protokoll-Analyse

Per Protokoll: Alle Ereignisse unter Studienmedikation oder 14 Tage nach deren Absetzen (ausgeschlossen: Patien- ten, die < 75 % der Studienmedikation oder andere NSAR in > 10 % der Zeit einnahmen).

Intent-to-treat: Alle bestätigten Ereignisse bis zum Studienende (einschließlich Patienten, die möglicherweise nach Absetzen der Studienmedikation andere Therapien erhielten). Gesamtzahl randomisierter Patienten, n = 17.412 unter Etoricoxib und 17.289 unter Diclofenac.

Kardiovaskuläre Mortalität und Gesamt- coxib als unter Diclofenac. Die Inzidenz nachfolgender Krankenhauseinweisung mortalität waren in den Etoricoxib- und dekompensierter herzinsuffizienter Ereig- oder notärztlicher Betreuung) war nicht Diclofenac- Behandlungsgruppen ver- nisse (Studienabbrüche und schwerwiegen- signifikant höher unter Etoricoxib als unter gleichbar. de Ereignisse) waren unter Etoricoxib 60 Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt do- mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar; sisabhängig war. Die Inzidenz der Ab- Kardiorenale Ereignisse: die jeweiligen Inzidenzen waren allerdings bruchrate aufgrund von ödematösen Ereig- Ca. 50 % der in die MEDAL-Studie einge- höher unter Etoricoxib 90 mg als unter Dic- nissen war unter Etoricoxib höher als unter schlossenen Patienten hatten zu Studienbe- lofenac 150 mg (statistisch signifikant für Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt do- ginn eine vorbestehende Hypertonie. In der 90 mg Etoricoxib vs. 150 mg Diclofenac in sisabhängig war (statistisch signifikant für Studie war die Inzidenz der Studienabbrü- der MEDAL-Arthrose-Kohorte). Die Inzi- Etoricoxib 90 mg, nicht aber für Etoricoxib che aufgrund von hypertensiven Ereignis- denz bestätigter dekompensierter herzinsuf- 60 mg). sen statistisch signifikant höher unter Etori- fizienter Ereignisse (schwerwiegend mit

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Etoriax® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten Die kardiorenalen Ergebnisse der EDGE- Die Häufigkeit pro 100 Patientenjahre be- Selektive COX-2-Hemmer vermindern die und EDGE-II-Studien entsprachen den für stätigter komplizierter und unkomplizierter Bildung von systemischem (und damit die MEDAL- Studie beschriebenen. klinischer Ereignisse im oberen GI-Trakt wahrscheinlich endothelialem) Prostacyc- (Perforationen, Ulzera und Blutungen lin, ohne thrombozytäres Thromboxan zu In den einzelnen Studien des MEDAL- [PUB]) betrug 0,67 (95 % KI 0,57; 0,77) beeinflussen. Die klinische Bedeutung die- Studienprogramms lag die absolute Häu- unter Etoricoxib und 0,97 (95 % KI 0,85; ser Beobachtungen ist noch nicht geklärt. figkeit der Studienabbrüche für Etoricoxib 1,10) unter Diclofenac, was ein relatives (60 mg oder 90 mg) in allen Behandlungs- Risiko von 0,69 (95 % KI 0,57; 0,83) Weitere Daten zur gastrointestinalen Si- gruppen bei Werten bis zu 2,6 % für Hyper- ergab. cherheit tonie, bis zu 1,9 % für Ödeme und bis zu In zwei 12-wöchigen doppelblinden Endo- 1,1 % für dekompensierte Herzinsuffizien- Die Häufigkeit bestätigter Ereignisse im skopiestudien war die kumulative Häufig- zen, wobei höhere Abbruchraten unter Eto- oberen GI-Trakt bei älteren Patienten wur- keit gastroduodenaler Ulzerationen unter ricoxib 90 mg als unter Etoricoxib 60 mg de ausgewertet und die ausgeprägteste Sen- Etoricoxib 120 mg einmal täglich signifi- beobachtet wurden. kung wurde bei Patienten ab 75 Jahren be- kant geringer als bei Patienten unter Na- obachtet (unter Etoricoxib 1,35 [95 % KI proxen 500 mg zweimal täglich oder Ibu- Daten des MEDAL-Studienprogramms zur 0,94; 1,87] vs. unter Diclofenac 2,78 [95 % profen 800 mg dreimal täglich. Im Ver- gastrointestinalen (GI) Verträglichkeit: KI 2,14; 3,56] Ereignisse pro 100 Patien- gleich zu Plazebo traten unter Etoricoxib In jeder der einzelnen Studien des tenjahre). mehr Ulzerationen auf. MEDAL-Studienprogramms wurde eine signifikant niedrigere Häufigkeit von The- Die Häufigkeiten bestätigter klinischer Er- Untersuchung der Nierenfunktion bei älte- rapieabbrüchen aufgrund jeglicher klini- eignisse im unteren GI-Trakt (Dünn- oder ren Patienten scher unerwünschter Ereignisse im GI- Dickdarmperforation, Obstruktion oder Eine randomisierte, doppelblinde, plazebo- Trakt (z. B. Dyspepsie, Bauchschmerzen, Blutung [POB]) unterschieden sich zwi- kontrollierte Studie mit parallelen Gruppen Ulkus) unter Etoricoxib als unter Diclofen- schen Etoricoxib und Diclofenac nicht sig- untersuchte die Wirkungen einer 15-tägigen ac beobachtet. Die Abbruchraten aufgrund nifikant. Behandlung mit Etoricoxib (90 mg), Cele- jeglicher klinischer unerwünschter Ereig- coxib (200 mg zweimal täglich), Naproxen nisse im GI-Trakt pro 100 Patientenjahre Daten des MEDAL-Studienprogramms zur (500 mg zweimal täglich) und Plazebo auf über die gesamte Studiendauer waren wie hepatischen Sicherheit: die Natriumurinausscheidung, den Blut- folgt: 3,23 für Etoricoxib und 4,96 für Dic- Etoricoxib war mit einer statistisch signifi- druck und andere Nierenfunktionsparame- lofenac in der MEDAL-Studie, 9,12 für E- kant geringeren Abbruchrate aufgrund he- ter. Die Studienteilnehmer waren 60 - 85 toricoxib und 12,28 für Diclofenac in der patischer unerwünschter Ereignisse als Dic- Jahre alt und erhielten eine Diät mit 200 EDGE-Studie sowie 3,71 für Etoricoxib lofenac verbunden. Im gepoolten MEDAL- mmol Natrium pro Tag. Die Wirkung von und 4,81 für Diclofenac in der EDGE-II- Studienprogramm beendeten 0,3 % der Pa- Etoricoxib, Celecoxib und Naproxen auf Studie. tienten unter Etoricoxib und 2,7 % der Pati- die Natriumurinausscheidung war während enten unter Diclofenac die Behandlung der 2 Wochen der Behandlung vergleich- Daten des MEDAL-Studienprogramms zur aufgrund hepatischer unerwünschter Ereig- bar. Unter allen Wirkstoffen wurde im Ver- gastrointestinalen Sicherheit: nisse. Die Häufigkeit pro 100 Patientenjah- gleich zu Plazebo ein Anstieg des systoli- Insgesamt wurden Ereignisse im oberen re betrug 0,22 unter Etoricoxib und 1,84 schen Blutdrucks beobachtet; unter Etori- Gastrointestinaltrakt als Perforationen, Ul- unter Diclofenac (p-Wert < 0,001 für Etori- coxib jedoch war der Anstieg an Tag 14 im zera und Blutungen (PUB) definiert. In der coxib vs. Diclofenac). Jedoch waren die Vergleich zu Celecoxib und Naproxen sta- Untergruppe komplizierter Ereignisse der meisten hepatischen Ereignisse im tistisch signifikant (mittlere Veränderung gesamten oberen GI-Ereignisse wurden MEDAL-Studienprogramm nicht schwer- vom Ausgangswert des systolischen Blut- Perforationen, Obstruktionen und kompli- wiegend. drucks: Etoricoxib 7,7 mmHg, Celecoxib zierte Blutungen eingeschlossen; die Un- 2,4 mmHg, Naproxen 3,6 mmHg). tergruppe unkomplizierter Ereignisse im Weitere Daten zur thrombotischen kardi- oberen GI-Trakt umfasste unkomplizierte ovaskulären Sicherheit 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Blutungen und Ulzera. Es wurde eine signi- In anderen Studien außerhalb des MEDAL- Resorption fikant niedrigere Häufigkeit der gesamten Studienprogramms wurden ca. 3.100 Pati- Oral angewendetes Etoricoxib wird gut re- Ereignisse im oberen GI-Trakt unter Etori- enten mit Etoricoxib in Dosen ≥ 60 mg täg- sorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit be- coxib als unter Diclofenac beobachtet. Es lich über 12 Wochen oder länger behandelt. trägt ca. 100 %. Die maximale Plasmakon- gab keinen signifikanten Unterschied in der Es gab keinen erkennbaren Unterschied in zentration (geometrisches Mittel von C max Häufigkeit komplizierter Ereignisse zwi- der Häufigkeit bestätigter schwerer throm- = 3,6 µg/ml) wird nach einer Gabe von 120 schen Etoricoxib und Diclofenac. Für Blu- botischer kardiovaskulärer Ereignisse zwi- mg einmal täglich nach Erreichen des tungen im oberen GI-Trakt (kombinierte schen den Patienten unter Etoricoxib ≥ 60 Steady-State beim Erwachsenen unter Untergruppe aus komplizierten und un- mg, Plazebo oder NSAR (außer Naproxen). Nüchternbedingungen nach ca. einer Stun- komplizierten Ereignissen) gab es keinen Bei Patienten unter Etoricoxib war die Häu- de (T max ) erreicht. Der geometrische Mit- signifikanten Unterschied zwischen Etori- figkeit dieser Ereignisse jedoch höher als telwert der Konzentrations-Zeit-Kurve coxib und Diclofenac. Der gastrointestinale bei denen unter Naproxen 500 mg zweimal (AUC 0 – 24 h ) beträgt 37,8 µg•h/ml. Die Vorteil von Etoricoxib war bei Patienten, täglich. Der Unterschied in der thrombozy- Pharmakokinetik von Etoricoxib verläuft die gleichzeitig niedrig dosierte Acetylsa- tenaggregationshemmenden Wirkung zwi- innerhalb des klinischen Dosierungsbe- licylsäure einnahmen (ca. 33 % der Patien- schen einigen COX-1-hemmenden NSAR reichs linear. ten), nicht statistisch signifikant im Ver- und selektiven COX-2-Hemmern könnte gleich zu Diclofenac. möglicherweise von klinischer Relevanz Die Einnahme mit Nahrung (fettreiche für Patienten sein, die für thromboemboli- Mahlzeit) hatte keinen Effekt auf den Grad sche Ereignisse besonders gefährdet sind. der Resorption von Etoricoxib nach Ein-

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Etoriax® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten nahme einer Dosis von 120 mg. Die Re- ml/min nach intravenöser Anwendung einer ten entwickelten sich nach täglicher Verab- sorptionsrate wurde beeinflusst, so dass die 25-mg-Dosis. reichung von mehr als dem Doppelten der C max um 36 % verringert und die T max um täglichen Humandosis [90 mg] (basierend 2 Stunden verlängert wurde. Diese Daten Besondere Gruppen auf der systemischen Exposition) über ca. 2 werden nicht als klinisch bedeutsam erach- Jahre hepatozelluläre Adenome und Folli- tet. In klinischen Studien wurde Etoricoxib Ältere: Die Pharmakokinetik ist bei älteren kelzelladenome der Schilddrüse. Die bei ohne Rücksicht auf die Nahrungsaufnahme (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten Ratten beobachteten hepatozellulären Ade- verabreicht. vergleichbar. nome und Follikelzelladenome der Schild- drüse werden als Folge eines für Ratten Verteilung Geschlecht: Die Pharmakokinetik von Eto- spezifischen Mechanismus, der in Bezie- Etoricoxib wird beim Menschen in einem ricoxib ist bei Männern und Frauen ver- hung zu der hepatischen CYP- Enzymin- Konzentrationsbereich zwischen 0,05 - 5 gleichbar. duktion steht, angesehen. Beim Menschen µg/ml zu ca. 92 % an Plasmaproteine ge- wurde keine hepatische CYP3A- bunden. Das Verteilungsvolumen im Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichter Enzyminduktion durch Etoricoxib nachge- Steady-State (V dss ) beim Menschen beträgt Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score wiesen. ca. 120 l. 5 - 6), die Etoricoxib 60 mg einmal täglich erhielten, war die mittlere AUC um ca. 16 Bei Ratten nahm die gastrointestinale Toxi- Etoricoxib ist bei Ratten und Kaninchen % größer als bei gesunden Probanden unter zität von Etoricoxib mit Dosierung und Ex- plazentagängig und überwindet bei Ratten demselben Behandlungsregime. Bei Patien- positionszeit zu. In der 14-wöchigen Toxi- die Blut-Hirn- Schranke. ten mit mäßiger Leberfunktionsstörung zitätsstudie verursachte Etoricoxib gastroin- (Child-Pugh-Score 7 - 9), die jeden zweiten testinale Ulzera bei Expositionen, die höher Biotransformation Tag 60 mg Etoricoxib erhielten, entsprach waren als die beim Menschen bei therapeu- Etoricoxib wird weitgehend metabolisiert, die mittlere AUC jener von gesunden Pro- tischer Dosierung beobachtete. In der 53- weniger als 1 % der Ausgangssubstanz banden, die 60 mg Etoricoxib einmal täg- und der 106-wöchigen Toxizitätsstudie wird im Urin wiedergefunden. Der Haupt- lich erhielten; 30 mg Etoricoxib einmal täg- wurden gastrointestinale Ulzera auch bei weg der Metabolisierung für die Bildung lich wurde bei dieser Population nicht un- Expositionen gesehen, die den beim Men- des 6’-Hydroxymethyl-Derivates wird tersucht. Für Patienten mit schwerer Leber- schen unter therapeutischer Dosierung beo- durch CYP-Enzyme katalysiert. CYP3A4 funktionsstörung (Child-Pugh-Score ≥ 10) bachteten vergleichbar waren. Bei hoher scheint in vivo zur Metabolisierung von E- liegen keine klinischen oder pharmakokine- Exposition wurden beim Hund renale und toricoxib beizutragen. In-vitro-Studien le- tischen Studiendaten vor (siehe Abschnitte gastrointestinale Anomalien gesehen. gen nahe, dass auch CYP2D6, CYP2C9, 4.2 und 4.3). CYP1A2 und CYP2C19 die Hauptmetabo- Etoricoxib erwies sich in Reproduktions- lisierung katalysieren können, jedoch wur- Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik studien an Ratten bei Dosierungen von 15 den ihre Rollen noch nicht quantitativ in vi- einer Einzeldosis von 120 mg Etoricoxib mg/kg/Tag als nicht teratogen (dies ent- vo untersucht. bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nie- spricht ca. dem 1,5-fachen der täglichen reninsuffizienz oder dialysepflichtigen Pa- Humandosis [90 mg], basierend auf der Beim Menschen wurden fünf Metaboliten tienten mit einer Niereninsuffizienz im systemischen Exposition). Bei Kaninchen identifiziert. Der Hauptmetabolit von Etori- Endstadium unterschied sich nicht signifi- wurde eine behandlungsbedingte Zunahme coxib ist das 6’- Carboxylsäure-Derivat, kant von der bei gesunden Probanden. Der kardiovaskulärer Missbildungen bei Expo- das oxidativ aus dem 6’-Hydroxymethyl- Anteil der Hämodialyse an der Elimination sitionen beobachtet, die unterhalb der klini- Derivat gebildet wird. Diese Hauptmetabo- war zu vernachlässigen (Dialyse-Clearance schen Exposition bei therapeutischer Hu- liten weisen entweder keine messbare Akti- ca. 50 ml/min) (siehe Abschnitte 4.3 und mantagesdosis (90 mg) lagen. Jedoch wur- vität oder nur eine schwache Aktivität bei 4.4). den keine behandlungsbedingten äußerli- der Hemmung der COX-2 auf. Keiner die- chen oder skelettalen Missbildungen bei ser Metaboliten hemmt die COX-1. Kinder und Jugendliche: Die Pharmakoki- den Feten beobachtet. Bei Ratten und Ka- netik von Etoricoxib wurde bei Kindern (< ninchen kam es zu einer dosisabhängigen Elimination 12 Jahre) nicht untersucht. Zunahme der Abgänge nach Implantation Nach intravenöser Anwendung einer radio- bei Expositionen, die größer oder gleich aktiv markierten Einzeldosis von 25 mg E- In einer Pharmakokinetik-Studie (n = 16) dem 1,5-fachen der Humanexposition wa- toricoxib bei gesunden Probanden wurden mit Jugendlichen (12 - 17 Jahre alt) ent- ren (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). 70 % der Radioaktivität im Urin und 20 % sprach die Pharmakokinetik bei den Ju- in den Fäzes wiedergefunden, vor allem in gendlichen mit einem Gewicht von 40 - 60 Etoricoxib tritt in die Milch laktierender Form von Metaboliten. Weniger als 2 % kg unter Etoricoxib 60 mg einmal täglich Ratten in Konzentrationen über, die ca. wurden unverändert wiedergefunden. und bei denen mit einem Gewicht über 60 dem Doppelten der Plasmakonzentration kg unter Etoricoxib 90 mg einmal täglich entsprechen. Bei Jungtieren wurde eine Die Elimination von Etoricoxib erfolgt fast etwa der Pharmakokinetik bei Erwachsenen Verringerung des Körpergewichts nach ei- ausschließlich über Metabolisierung gefolgt unter Etoricoxib 90 mg einmal täglich. Ver- ner Exposition mit Milch von Muttertieren, von renaler Ausscheidung. Steady-State- träglichkeit und Wirksamkeit von Etori- die Etoricoxib während der Laktation er- Konzentrationen von Etoricoxib werden coxib wurden bei Kindern und Jugendli- hielten, festgestellt. nach einmal täglicher Anwendung von 120 chen nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2). mg innerhalb von sieben Tagen erreicht; 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN das Akkumulationsverhältnis beträgt etwa 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile 2, was einer Akkumulationshalbwertszeit In präklinischen Studien erwies sich Etori- Tablettenkern: von ca. 22 Stunden entspricht. Die ge- coxib nicht als genotoxisch. Bei Mäusen Mikrokristalline Cellulose schätzte Plasma-Clearance beträgt ca. 50 war Etoricoxib nicht kanzerogen. Bei Rat- Calciumhydrogenphosphat

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Etoriax® 30 mg/- 60 mg/- 90 mg/- 120 mg Filmtabletten Croscarmellose-Natrium Deutschland Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.) Hochdisperses Siliciumdioxid 8. ZULASSUNGSNUMMERN 96355.00.00 Filmüberzug: 96356.00.00 Poly(vinylalkohol) 96357.00.00 Titandioxid (E171) 96358.00.00 Macrogol 3000 Talkum 9. DATUM DER ERTEILUNG DER Eisen(III)-hydroxid-oxid x H 2 O (E172) ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG (Etoriax 60 mg) DER ZULASSUNG Eisen(III)-oxid (E172) (Etoriax 90 mg und Datum der Erteilung der Zulassung: 120 mg) 25.11.2016 Datum der letzten Verlängerung der Zulas- 6.2 Inkompatibilitäten sung: 31.03.2022 Nicht zutreffend. 10. STAND DER INFORMATION 6.3 Dauer der Haltbarkeit Juli 2023 3 Jahre 11. VERKAUFSABGRENZUNG 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Verschreibungspflichtig die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonde- ren Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses OPA/Al/PVC // Al Blisterpackungen

Etoriax 30 mg Filmtabletten Packungen zu 7, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 oder 100 Filmtabletten in einer Faltschach- tel.

Etoriax 60 mg Filmtabletten Packungen zu 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 oder 100 Filmtabletten in einer Falt- schachtel.

Etoriax 90 mg Filmtabletten Packungen zu 5, 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 oder 100 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Etoriax 120 mg Filmtabletten Packungen zu 5, 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 oder 100 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa- ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab- fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven