Etcamah – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Etcamah 75 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 75 mg Camizestrant. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette). Beige, runde, bikonvexe Filmtablette, auf der einen Seite mit der Prägung „CM“ oberhalb von „75“ versehen und auf der anderen Seite glatt. Ungefährer Durchmesser: 9 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Etcamah in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor (Palbociclib, Ribociclib oder Abemaciclib) ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom bei Nachweis einer ESR1-Mutation und ohne Krankheitsprogression während einer endokrinen Erstlinientherapie in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor (zur Biomarker-basierten Patientenauswahl, siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sowie bei Männern ist Etcamah plus ein CDK4/6-Inhibitor mit einem Luteinisierungshormon-Releasinghormon(LHRH)-Agonisten oder -Antagonisten zu kombinieren.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung darf nur von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mit der Anwendung von onkologischen Arzneimitteln vertraut ist. Patientenauswahl Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom unter endokrin-basierter Erstlinientherapie sind für die Behandlung basierend auf dem Vorliegen von ESR1-Mutationen in einer Plasma- oder Tumorprobe auszuwählen, die alle 3 Monate entnommen wird, bis eine ESR1-Mutation nachgewiesen wurde. Die Bestimmung hat mithilfe eines CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit entsprechendem Verwendungszweck zu erfolgen (siehe Abschnitt 5.1). Wenn kein IVD mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, muss ein alternativer validierter Test verwendet werden.

Dosierung Die empfohlene Dosis von Etcamah in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor beträgt 75 mg einmal täglich. Der CDK4/6-Inhibitor soll zu Beginn der Behandlung mit Etcamah in der gleichen Dosierung fortgesetzt werden wie zum Zeitpunkt des Nachweises der ESR1m. Für weitere Informationen zur empfohlenen Dosierung wird auf die Fachinformation des CDK4/6Inhibitors sowie des LHRH-Agonisten oder -Antagonisten verwiesen. Wenn der CDK4/6-Inhibitor dauerhaft abgesetzt wird, muss auch Etcamah abgesetzt werden. Dauer der Behandlung Die Behandlung mit Etcamah soll fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Versäumte Dosis Wenn die Einnahme einer Dosis von Etcamah versäumt wurde, kann sie innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt sofort nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, ist die Dosis an diesem Tag auszulassen. Die nächste Dosis von Etcamah ist dann wieder zur gewohnten Zeit einzunehmen. Erbrechen Wenn ein Patient erbricht, darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis von Etcamah soll zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Überwachung bei Etcamah in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren Bei der Kombination von Etcamah mit einem CDK4/6-Inhibitor ist ein EKG vor Beginn der Behandlung, etwa an Tag 8 und Tag 15 des ersten Zyklus sowie anschließend bei entsprechender klinischer Indikation durchzuführen. Danach hat die weitere Überwachung während der Kombinationsbehandlung gemäß den Empfehlungen in der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten CDK4/6-Inhibitors zu erfolgen. Im Falle einer QTc-Verlängerung während der Behandlung werden häufigere EKG-Kontrollen empfohlen. Darüber hinaus darf bei der Kombination von Etcamah mit Ribociclib die Behandlung nur bei Patienten mit QTcF-Werten unter 450 ms begonnen werden. Eine Elektrolytbestimmung ist vor Beginn der Kombinationsbehandlung, an Tag 15 sowie bei entsprechender klinischer Indikation durchzuführen. Für Empfehlungen zur Dosismodifikation und zu anderen relevanten Sicherheitsinformationen wird auf die Fachinformation von Ribociclib verwiesen. Dosisanpassungen Die Behandlung mit Etcamah kann vorübergehend unterbrochen und/oder abgesetzt werden, um Nebenwirkungen gemäß den Empfehlungen zur Dosismodifikation in Tabelle 1 zu behandeln. Tabelle 1 Empfohlene Dosismodifikation für Etcamah NCI CTCAE (v5.0) Maßnahme Toxizität Bradykardie a Symptomatisch, CTCAEGrad ≥ 2

Aussetzen der Behandlung mit Etcamah in Erwägung ziehen, während die gleichzeitig angewendeten Arzneimittel überprüft werden, die bekanntermaßen Bradykardie verursachen. Wird keine zur Bradykardie beitragende Begleitmedikation identifiziert, Aussetzen von Etcamah bis zum Abklingen der BradykardieSymptome. Wird eine zur Bradykardie beitragende Begleitmedikation identifiziert, Absetzen oder Dosismodifikation dieser Begleitmedikation in Erwägung ziehen, bis die BradykardieSymptome abklingen, anschließend Wiederaufnahme der Behandlung mit Etcamah.

NCI CTCAE (v5.0) Toxizität

Maßnahme Neubewertung der Herzfrequenz nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Etcamah bei der nächsten klinischen Untersuchung oder bei entsprechender klinischer Indikation in Erwägung ziehen. Bei anhaltender symptomatischer Bradykardie ist Etcamah dauerhaft abzusetzen.

Visuelle Effekte b CTCAE- Überweisung an einen Augenarzt in Erwägung ziehen, wenn die Grad ≥ 2/ Einschränkung der visuellen Symptome fortschreiten, anhalten oder instrumentelle instrumentellen ADLs ADLs beeinträchtigen. Die Entscheidung über eine Unterbrechung der Behandlung muss auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung getroffen werden. Unerwünschtes Ereignis des Aussetzen der Behandlung mit Etcamah bis zur Besserung auf Grades 3 oder höher, CTCAE-Grad 2 oder niedriger, danach Wiederaufnahme der bewertet als kausal im Behandlung mit Etcamah. Zusammenhang stehend Dauerhaftes Absetzen von Etcamah bei wiederkehrenden UEs des mit Etcamah Grades 3 oder höher in Erwägung ziehen. ADL = Alltagsaktivitäten (Activities of daily living); UE = Unerwünschtes Ereignis; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI = National Cancer Institute. a. Bradykardie umfasst Bradykardie und Sinusbradykardie. b. Visuelle Effekte umfassen Photopsie, verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung, Doppeltsehen und Photophobie gemäß der MedDRA-SOC Augenerkrankungen sowie visuelle Perseveration gemäß der MedDRASOC Erkrankungen des Nervensystems.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Camizestrant und Abemaciclib oder Palbociclib wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Bei Anwendung von Camizestrant 75 mg in Kombination mit Ribociclib erhöhte sich die Camizestrant-Exposition auf Werte, die vergleichbar sind mit denen, die bei einer Monotherapie mit 150 mg beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.9). Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Camizestrant erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Camizestrant erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird die Anwendung von Etcamah nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (NCI-Kriterien) ist keine Dosisanpassung von Camizestrant erforderlich. Als Vorsichtsmaßnahme ist die Anwendung von Camizestrant bei Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung zu vermeiden. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung dürfen Camizestrant einnehmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Camizestrant bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Die Tablette muss im Ganzen mit Wasser geschluckt werden und jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen. Etcamah darf nicht eingenommen werden, wenn die Tablette zerbrochen ist, Risse oder sonstige Beschädigungen aufweist. Die Tablette darf nicht gekaut, zerkleinert, aufgelöst oder zerteilt werden, da dies nicht in klinischen Studien untersucht wurde.

4.3. Gegenanzeigen

Stillen (siehe Abschnitt 4.6). Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bradykardie in Kombination mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das Risiko einer QTcVerlängerung erhöhen Bei der Kombinationsbehandlung mit Camizestrant und einem CDK4/6-Inhibitor wurde über Bradykardie und QTc-Verlängerung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Ein nicht-tödlicher Fall von Torsades de Pointes wurde bei einem Patienten mit Bradykardie und QTc-Verlängerung unter Camizestrant in Kombination mit Ribociclib beobachtet. Da eine Bradykardie im Zusammenhang mit einer potenziellen QTc‑Verlängerung das Risiko für Arrhythmien erhöhen kann, ist bei der Anwendung von Camizestrant in Kombination mit Wirkstoffen, die bekanntermaßen eine QTc‑Verlängerung verursachen (z. B. Ribociclib), Vorsicht geboten. Es wird auf die Empfehlungen zur Überwachung verwiesen (siehe Abschnitt 4.2). Leberfunktionsstörung Camizestrant wird über die Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird eine erhöhte Exposition gegenüber Camizestrant erwartet. Als Vorsichtsmaßnahme ist die Anwendung von Camizestrant bei Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung zu vermeiden. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung dürfen Camizestrant einnehmen. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (NCI-Kriterien) ist keine Dosisanpassung von Camizestrant erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Natriumgehalt Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Camizestrant ist ein reversibler Inhibitor von CYP3A4/5 und CYP2B6 und hemmt die Arzneimitteltransporter P-gp, BCRP und OATP1B1. Camizestrant ist ein potenter, zeitabhängiger, irreversibler Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19. Camizestrant ist ein Substrat für CYP3A4/5 und P-gp. Wirkungen anderer Arzneimittel auf Camizestrant CYP3A4/5-Induktoren Es wird erwartet, dass die Exposition gegenüber Camizestrant bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten und starken CYP3A4/5-Induktoren abnimmt. Klinisch führte eine Einzeldosis von 75 mg Camizestrant, die oral zusammen mit wiederholten Dosen von Carbamazepin, einem starken CYP3A4/5-Induktor, angewendet wurde, zu Verhältnissen der geometrischen Mittelwerte von Camizestrant für Cmax und AUC von 0,41 [90%-KI: 0,37; 0,46] bzw. 0,29 [90%-KI: 0,28; 0,32]. Die

gleichzeitige Anwendung von Camizestrant und einem starken CYP3A4/5-Induktor (unter anderem Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) ist zu vermeiden. Ein alternatives Arzneimittel, das kein oder nur ein geringes Potenzial zur Induktion von CYP3A4/5 hat, ist in Betracht zu ziehen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Camizestrant in Kombination mit Ribociclib plus einem moderaten CYP3A4/5-Induktor (wie z. B. Bosentan, Nafcillin, Modafinil und Phenobarbital) ist keine Dosisanpassung von Camizestrant erforderlich. Bei gleichzeitiger Anwendung von Camizestrant in Kombination mit Abemaciclib oder Palbociclib ist die Anwendung solcher moderaten CYP3A4/5Induktoren zu vermeiden, indem auf ein alternatives Begleitarzneimittel umgestellt wird (siehe Abschnitt 5.2). CYP3A4/5-Inhibitoren In einer klinischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A4/5-Inhibitor, die geometrischen Mittelwerte der Cmax und AUCinf von Camizestrant um das 1,37-Fache bzw. 1,90-Fache. Camizestrant in Kombination mit Ribociclib ist bei Patienten, die starke CYP3A4/5-Inhibitoren einnehmen, zu vermeiden. Darüber hinaus ist Vorsicht geboten bei der Kombination von Camizestrant und Ribociclib mit schwachen (z. B. Chlorzoxazon und Fosaprepitant) und moderaten (z. B. Aprepitant und Diltiazem) CYP3A4/5-Inhibitoren. Wirkungen von Camizestrant auf andere Arzneimittel CYP2C9- und CYP2C19-Substrate In-vitro-Daten in Verbindung mit mechanistischer statischer Modellierung zeigen, dass Camizestrant ein potenter irreversibler, zeitabhängiger Inhibitor sowohl von CYP2C9 als auch von CYP2C19 ist. Das bedeutet, dass die Inhibierung irreversibel ist und die Enzyme zur Wiederherstellung der Funktionalität neu synthetisiert werden müssen. Daher ist zu erwarten, dass Camizestrant die Expositionswerte von Arzneimitteln erhöht, die Substrate von CYP2C9 und/oder CYP2C19 sind. Es liegen keine klinischen In-vivo-Daten vor. Arzneimittel, die sensitive Substrate sind (unter anderem Clobazam, Omeprazol, Pantoprazol und Proguanil) oder Substrate mit engem therapeutischem Index von CYP2C9 und/oder CYP2C19 (unter anderem Phenytoin und Warfarin), müssen mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis von Etcamah abgesetzt werden und dürfen für mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis von Etcamah nicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Camizestrant und mäßig sensitiven Substraten von CYP2C9 (unter anderem Flurbiprofen, Siponimod und Glibenclamid) und/oder CYP2C19 (unter anderem Esomeprazol, Voriconazol und Lansoprazol) kann mit Vorsicht erfolgen; nach Möglichkeit sind jedoch alternative Arzneimittel in Erwägung zu ziehen. CYP3A4/5-Substrate In einer klinischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Camizestrant den geometrischen Mittelwert der Cmax von Midazolam, einem sensitiven CYP3A4/5-Substrat, um das 1,50-Fache bzw. der AUC um das 1,99-Fache, daher ist Camizestrant ein schwacher Inhibitor von CYP3A4/5. Camizestrant ist bei gleichzeitiger Anwendung mit sensitiven CYP3A4/5-Substraten (unter anderem Budesonid, Buspiron, Dronedaron, Ivabradin, Lurasidon, Midazolam, Quetiapin, Sildenafil und Simvastatin) mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung von CYP3A4/5-Substraten mit engem therapeutischem Index (z. B. Alfentanil und Fentanyl) kann eine Dosisanpassung erfordern und ist engmaschig zu überwachen. OATP1B1-sensitive Substrate In-vitro-Daten zeigen, dass Camizestrant ein Inhibitor von OATP1B1 ist. Daher kann Camizestrant die Expositionswerte von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von OATP1B1 sind, unter anderem Glibenclamid und Lovastatin. Es liegen keine klinischen In-vivo-Daten vor. Arzneimittel mit einem engen therapeutischen Index, die sensitive Substrate von OATP1B1 sind, sind zu vermeiden. Arzneimittel, die sensitive Substrate von OATP1B1 sind, dürfen angewendet werden, jedoch ist Vorsicht geboten und die Patienten sind engmaschig auf mögliche Arzneimittelwechselwirkungen zu überwachen.

BCRP-sensitive Substrate In-vitro-Daten zeigen, dass Camizestrant ein Inhibitor des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) ist. Daher kann Camizestrant die Expositionswerte von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von BCRP sind. Es liegen keine klinischen In-vivo-Daten vor. Arzneimittel, die sensitive Substrate von BCRP sind, z. B. Rosuvastatin, Sulfasalazin und Sofosbuvir, dürfen angewendet werden, jedoch ist Vorsicht geboten und die Patienten sind engmaschig auf mögliche Arzneimittelwechselwirkungen zu überwachen. Arzneimittel mit einem engen therapeutischen Index, die sensitive Substrate von BCRP sind, sind zu vermeiden. P-gp-sensitive Substrate In-vitro-Daten zeigen, dass Camizestrant ein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Daher kann Camizestrant die Expositionswerte von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von P-gp sind, unter anderem Edoxaban, Digoxin, Fexofenadin und Dabigatranetexilat. Es liegen keine klinischen In-vivoDaten vor. Arzneimittel mit einem engen therapeutischen Index, die sensitive Substrate von P-gp sind, sind zu vermeiden. Arzneimittel, die sensitive Substrate von P-gp sind, dürfen angewendet werden, jedoch ist Vorsicht geboten und die Patienten sind engmaschig auf mögliche Arzneimittelwechselwirkungen zu überwachen. CYP2B6-sensitive Substrate In-vitro-Daten zeigen, dass Camizestrant ein Inhibitor von Cytochrom P450 2B6 (CYP2B6) ist. Daher kann Camizestrant die Expositionswerte von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von CYP2B6 sind. Es liegen keine klinischen In-vivo-Daten vor. Arzneimittel, die sensitive Substrate von CYP2B6 sind, unter anderem Bupropion, Nevirapin, Ketamin und Cyclophosphamid sind zu vermeiden. Alle anderen CYP2B6-Substrate dürfen angewendet werden, jedoch ist Vorsicht geboten und die Patienten sind engmaschig auf mögliche Arzneimittelwechselwirkungen zu überwachen. Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern Camizestrant in Kombination mit Ribociclib wurde klinisch untersucht; ein nicht-tödlicher Fall von Torsades de Pointes wurde bei einem Patienten mit Bradykardie und QTc-Verlängerung unter Camizestrant in Kombination mit Ribociclib beobachtet. Es wird empfohlen, die Patienten klinisch zu überwachen und die Dosierung gemäß der zugelassenen Fachinformation für Ribociclib anzupassen. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und/oder ein bekanntes Risiko für Torsades de Pointes aufweisen (z. B. Ciprofloxacin, Levofloxacin, Ondansetron, Escitalopram, Venlafaxin, Fluconazol, Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Azithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil und Pimozid), ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, hat eine EKG-Kontrolle entsprechend der klinischen Indikation zu erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter Aufgrund seines Wirkmechanismus und präklinischer Daten kann Camizestrant bei Anwendung während der Schwangerschaft den Fetus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Camizestrant eine Schwangerschaft zu vermeiden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt und als negativ bestätigt werden. Während der gesamten Behandlung sind erneute Tests in Erwägung zu ziehen. Kontrazeption bei Männern und Frauen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Camizestrant und für die folgenden Zeiträume nach Beendigung der Behandlung

mit Camizestrant eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden: mindestens 4 Wochen bei Frauen und 1 Woche bei Männern. Schwangerschaft Daten zur Anwendung von Camizestrant bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschließlich Embryoletalität und Dystokie (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der Daten aus tierexperimentellen Studien und des Wirkmechanismus soll Camizestrant während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Camizestrant. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Camizestrant und seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Aufgrund von Daten aus tierexperimentellen Studien (siehe Abschnitt 5.3) kann ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen muss vor Beginn der Behandlung mit Camizestrant beendet werden und darf erst 4 Wochen nach der letzten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.3). Fertilität Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Camizestrant auf die Fertilität beim Menschen vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien haben gezeigt, dass Camizestrant bei Mäusen, Ratten und Hunden deutliche Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane sowie bei Ratten funktionelle Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Etcamah in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da die Kombination Fatigue und Schwindel auslösen kann (siehe Abschnitt 4.8). Etcamah kann vorübergehende visuelle Effekte im peripheren Sichtfeld verursachen, die hauptsächlich in Form von Photopsien auftreten und keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit haben. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, müssen jedoch darauf hingewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Zusammenfassung des Sicherheitsprofils von Etcamah beruht auf gepoolten Daten von 263 Patienten, die Etcamah in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor in den Studien der Phase III (SERENA-6) und der Phase I (SERENA-1) erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 15 %) bei Anwendung von Etcamah in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor waren Neutropenie (59,7 %), visuelle Effekte (40,7 %), Infektionen (38,4 %), Diarrhö (21,3 %), Übelkeit (21,3 %), Anämie (21,3 %), Fatigue (20,5 %), Bradykardie (19,8 %) und Leukopenie (15,6 %). Unter diesen waren die für Etcamah identifizierten UAWs visuelle Effekte (40,7 %) und Bradykardie (19,8 %). Häufige Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 (≥ 2 %) bei Anwendung von Etcamah in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor waren Neutropenie (46,4 %), Leukopenie (9,1 %), Anämie (3,4 %), Infektionen (3,4 %) und Erhöhung der Alaninaminotransferase (2,3 %).

Häufige schwerwiegende Nebenwirkungen (≥ 1 %), die bei Patienten berichtet wurden, die Etcamah in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor erhielten, umfassten Infektionen (3,4 %) und Fieber (1,1 %). Nebenwirkungen, die zum Behandlungsabbruch mit Etcamah bei Patienten führten, die Etcamah in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor erhielten, waren Neutropenie (0,4 %) und eine QTVerlängerung im Elektrokardiogramm (0,4 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einer Dosismodifikation von Etcamah bei Patienten führten, die Etcamah in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor erhielten, waren Infektionen (6,8 %), Neutropenie (6,5 %), Bradykardie (4,2 %), QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm (3,4 %), Diarrhö (2,3 %), Erbrechen (2,3 %) und visuelle Effekte (2,3 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Als Nebenwirkungen von Etcamah in der Kombination von Etcamah mit CDK4/6-Inhibitoren wurden visuelle Effekte und Bradykardie identifiziert. In Tabelle 2 sind darüber hinaus die für die Kombination aus Etcamah und CDK4/6-Inhibitoren identifizierten Nebenwirkungen sowie deren jeweilige Inzidenz aus den gepoolten Daten zu Etcamah in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor (n = 263) aufgeführt. In der SERENA-6-Studie betrug die mediane Dauer der Exposition gegenüber Etcamah in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor 15,54 Monate und die mediane Dauer der Exposition gegenüber AI in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor 7,36 Monate. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen aus den klinischen Studien basieren auf den Häufigkeiten unerwünschter Ereignisse jeglicher Ursache. Dabei kann ein Teil der Ereignisse einer Nebenwirkung andere Ursachen als das Arzneimittel haben, wie z. B. die Grunderkrankung, andere Arzneimittel oder nicht damit zusammenhängende Ursachen. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (System Organ Class, SOC) und nach abnehmender Häufigkeit des MedDRA-Gruppenbegriffs aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt. Tabelle 2 Berichtete Nebenwirkungen bei der Kombination von Etcamah und CDK4/6-Inhibitor (n = 263) a MedDRA-SOC

MedDRA-Begriff

Häufigkeitskategorie aller Grade

Häufigkeitskategorie Grad 3 oder 4

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektionend,e,f,g

Sehr häufig

Häufig

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropeniee,f,g,h

Sehr häufig

Sehr häufig

Anämiee,f,g,i

Sehr häufig

Häufig

Leukopeniee,f,g,j

Sehr häufig

Häufig

Thrombozytopeniee,f,g,k

Sehr häufig

Häufig

Lymphopenief,g

Häufig

Gelegentlich

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Augenerkrankungen

Herzerkrankungen

Gefäßerkrankungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Febrile Neutropeniee,f,g

Gelegentlich

Gelegentlich

Appetit verminderte,f,g

Häufig

Gelegentlich

Hypokaliämieg

Häufig

Häufig

Hypophosphatämieg

Häufig

Gelegentlich

Hypokalzämieg

Häufig

Gelegentlich

Schwindelf,g

Sehr häufig

Gelegentlich

Kopfschmerzenf,g

Sehr häufig

Gelegentlich

Dysgeusiee,f

Häufig

Gelegentlich

Synkopeg

Häufig

Gelegentlich

Visuelle Effekteb

Sehr häufig

Gelegentlich

Trockenes Augee,g

Sehr häufig

-

Bradykardiec

Sehr häufig

-

Torsades de Pointesg

Gelegentlich

Gelegentlich

Tiefe Venenthrombosee,f

Häufig

Gelegentlich

Emboliee

Gelegentlich

Gelegentlich

Husteng

Sehr häufig

-

Dyspnoeg

Häufig

Gelegentlich

Lungenemboliee,f

Gelegentlich

Gelegentlich

Diarrhöe,f,g

Sehr häufig

Häufig

Übelkeite,f,g

Sehr häufig

Gelegentlich

Erbrechene,f,g

Sehr häufig

Gelegentlich

Obstipationg

Häufig

-

Abdominalschmerzg

Häufig

Häufig

Stomatitise,f,g

Häufig

-

Pruritusf,g

Häufig

-

Alopeziee,f,g

Häufig

-

Rückenschmerzeng

Sehr häufig

Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Untersuchungen

a.

b.

c. d. e. f. g. h. i. j. k.

Fatiguee,f,g

Sehr häufig

Häufig

Astheniee,g

Sehr häufig

Gelegentlich

Fiebere,f,g

Häufig

Gelegentlich

Aspartataminotransferase erhöhte,f,g

Häufig

Gelegentlich

Alaninaminotransferase erhöhte,f,g

Häufig

Häufig

Kreatinin im Blut erhöhte,g

Häufig

-

Elektrokardiogramm QT verlängert

Häufig

Häufig

Einstufung gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute, Version 5.0. Visuelle Effekte umfassen Photopsie, verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung, Doppeltsehen und Photophobie gemäß der MedDRA-SOC Augenerkrankungen sowie visuelle Perseveration gemäß der MedDRA-SOC Erkrankungen des Nervensystems. Zusätzlich zu Camizestrant ist verschwommenes Sehen eine UAW unter Palbociclib und Photopsie eine UAW unter Abemaciclib. Bradykardie umfasst Bradykardie und Sinusbradykardie. Alle PTs unter der SOC Infektionen und parasitäre Erkrankungen. UAW für die Kombination von Camizestrant und Palbociclib. UAW für die Kombination von Camizestrant und Abemaciclib. UAW für die Kombination von Camizestrant und Ribociclib. Neutropenie umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt. Anämie umfasst Anämie, makrozytäre Anämie und Eisenmangelanämie. Leukopenie umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt. Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Bradykardie Von den 19,8 % der Patienten, bei denen Bradykardie berichtet wurde, wiesen 85 % der Patienten eine asymptomatische Bradykardie vom CTCAE-Grad 1 auf, während bei den verbliebenen 15 % Nebenwirkungen vom Grad 2 berichtet wurden. Die Bradykardie zeigte einen zeitabhängigen Verlauf, bei dem eine allmähliche Abnahme der Herzfrequenz einen stabilen Nadir (tiefster Punkt) nach etwa 14 Tagen erreichte. Die Herzfrequenz normalisierte sich im Allgemeinen nach Beendigung der Behandlung innerhalb eines ähnlichen Zeitraums. Bradykardie bei Vorliegen einer arzneimittelinduzierten QTc-Verlängerung hat das Potenzial, das Risiko für Arrhythmien zu erhöhen. Eine QTc-Verlängerung wurde bei der Kombination von Etcamah und einem CDK4/6-Inhibitor bei 18 Patienten (6,8 %) als Nebenwirkung berichtet (siehe Tabelle 2). Davon wurden 14 Fälle als Grad 1 oder Grad 2 berichtet; 3 wurden als Grad 3 berichtet und ein Fall von Torsades de Pointes (Grad 4) wurde bei einem Patienten mit Bradykardie und QTc-Verlängerung unter Camizestrant in Kombination mit Ribociclib in einer Phase-1-Studie beobachtet. Die Ereignisse vom Grad 3 und Grad 4 traten in Kombination mit Ribociclib auf. Eine zusätzliche Überwachung wird empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Visuelle Effekte Von den 40,7 % der Patienten, die visuelle Effekte berichteten, traten bei der Mehrheit (92,5 %) Nebenwirkungen vom CTCAE-Grad 1 auf, während bei 6,5 % der Patienten Nebenwirkungen vom CTCAE-Grad 2 auftraten und bei 0,9 % eine Nebenwirkung vom CTCAE-Grad 3 (Photopsie) auftrat.

Der häufigste visuelle Effekt war Photopsie (24,0 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten visuellen Effekts betrug 9 Tage. UAWs in Form von visuellen Effekten traten in der Regel intermittierend auf, waren von kurzer Dauer und hielten nicht den ganzen Tag über an. Es wurde berichtet, dass sich die visuellen Effekte bei den Patienten im Laufe der Zeit nicht verschlechterten. Die augenärztliche Untersuchung von Patienten, die über visuelle Effekte berichteten, ergab keine Hinweise auf strukturelle Auswirkungen auf das Auge oder klinisch bedeutsame Veränderungen der Sehschärfe, die auf Etcamah zurückzuführen waren (siehe Abschnitt 5.1). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Etcamah-Überdosierung. In den Phase-I-Studien, in denen Patienten eine tägliche Monotherapie-Dosis von bis zu 450 mg erhielten, wurde keine maximal tolerierte Dosis (MTD) erreicht. Das Sicherheitsprofil der Patienten, die mit einer einmal täglichen Dosis von 150 mg Etcamah behandelt wurden, entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Etcamah bei der empfohlenen Dosis von einmal täglich 75 mg (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf eine Überdosierung sind die Patienten engmaschig zu überwachen und müssen, falls erforderlich, symptomatisch behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiestrogene, ATC-Code: L02BA05 Wirkmechanismus Camizestrant ist ein oraler, selektiver Östrogenrezeptor-Degrader (SERD) und ein Östrogenrezeptor(ER)-Antagonist. Camizestrant bindet an die Ligandenbindungsdomäne von ERα, antagonisiert die Aktivität von ERα, der sowohl von Wildtyp-ESR1 als auch von mutiertem ESR1 kodiert wird, und induziert den Proteasom-abhängigen Abbau von ERα, ohne ERα zu agonisieren. Kardiale Elektrophysiologie Eine Expositions-Wirkungs-Analyse der potenziellen QTcI-Verlängerung bei einer Monotherapie mit täglich 75 mg bis 300 mg Camizestrant wurde bei 30 Patienten untersucht. Die prognostizierte arzneimittelbedingte mittlere QTcI-Verlängerung betrug 2,99 ms (95%-KI: [-0,75; 6,73]) bei der mittleren steady state Cmax mit einer Obergrenze von 6,09 ms (90%-KI) nach einer täglichen Einnahme von 75 mg Camizestrant. Bei der empfohlenen Dosis von 75 mg Camizestrant wurde kein mittlerer Anstieg des QTcI > 10 ms beobachtet. Klinische Wirksamkeit ER-positives, HER2-negatives lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom SERENA-6-Studie Die SERENA-6-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, zirkulierende Tumor-DNA(ctDNA)gesteuerte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung auf Etcamah plus einen CDK4/6-Inhibitor (Palbociclib, Ribociclib oder Abemaciclib) im Vergleich zur Fortsetzung der

AI-Behandlung (Letrozol oder Anastrozol) plus einen CDK4/6-Inhibitor bei erwachsenen prä-/peri/postmenopausalen Frauen und Männern mit ER-positivem/HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit nachweisbarer ESR1-Mutation, bestimmt durch ctDNATestung, ohne Progression der Erkrankung während einer Erstlinien-Behandlung mit einem AI plus einem CDK4/6-Inhibitor. Alle Patienten mussten sich aktuell in Behandlung befinden und ≥ 6 Monate eine AI-plus-CDK4/6-Inhibitor-Behandlung als initiale endokrine Behandlung erhalten haben, ohne dass es nach Einschätzung des Prüfarztes Anzeichen für eine Krankheitsprogression gab. Die Patienten durften vor Beginn der Behandlung mit einem AI plus einem CDK4/6-Inhibitor eine vorherige Chemotherapie erhalten haben. Patienten mit ECOG > 1, Vorliegen einer ausgedehnten symptomatischen metastasierten viszeralen Erkrankung, frühzeitiger Progression unter einem CDK4/6-Inhibitor, schwerer und unkontrollierter kardialer Komorbidität, schwerer Leberfunktionsstörung und/oder QTc-Verlängerung (definiert als > 480 ms bei Kombination mit Palbociclib oder Abemaciclib bzw. ≥ 450 ms bei Kombination mit Ribociclib) wurden ausgeschlossen. Der ESR1-Mutationsstatus wurde prospektiv anhand von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus dem Plasma unter Verwendung des Guardant360-CDx-Assays bestimmt. ESR1-Mutationen, die zu den angegebenen Aminosäureveränderungen führen, waren für den Einschluss geeignet: E380Q, V422del, S463P, L536H, L536P, L563R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G. Basierend auf den Ergebnissen des Guardant360-Assays waren die häufigsten ESR1-Alterationen die Varianten an den Aminosäuren D538G, Y537S und Y537N, die bei 44,6 %, 38,9 % bzw. 18,5 % der Patienten mit einer geeigneten ESR1-Mutation nachgewiesen wurden. Insgesamt wurden 315 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Etcamah (n = 157, 75 mg einmal täglich) plus einen CDK4/6-Inhibitor und ein AI-Placebo oder weiterhin einen AI plus einen CDK4/6-Inhibitor und ein Etcamah-Placebo (n = 158). Der Gesamtanteil der randomisierten Patienten, die Palbociclib erhielten, betrug 75,6 %, Ribociclib erhielten 14,9 % und Abemaciclib erhielten 9,5 %. Die Wahl des CDK4/6-Inhibitors und dessen Dosierung blieb zum Zeitpunkt der Randomisierung in beiden Armen unverändert. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach der Lokalisation der Erkrankung (viszerale Erkrankung versus nicht-viszerale Erkrankung), dem Nachweis von ESR1m (erster Test versus nachfolgende ctDNA-Tests), der Zeit von dem Beginn der AI-plus-CDK4/6-Inhibitor-Behandlung bis zur Randomisierung (< 18 Monate versus ≥ 18 Monate) und der Art des CDK4/6-Inhibitors (Palbociclib versus Ribociclib versus Abemaciclib). Prä/perimenopausale Patientinnen und männliche Patienten, die gleichzeitig mit einem LHRH-Agonisten behandelt wurden, erhielten diesen auch nach der Randomisierung weiterhin. Die Behandlung mit Etcamah wurde bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS), bewertet gemäß den Ansprechkriterien für solide Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder Tod (time from randomisation to second progression or death, PFS2) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Demografie- und Baseline-Charakteristika waren zwischen den Armen gut ausgewogen. Bei den 315 Patienten betrug das mediane Alter 61,0 Jahre (Bereich 29,0 bis 89,0 Jahre und 36,8 % waren über 65 Jahre); weiblich (99,0 %); männlich (1,0 %); weiß (63,2 %); asiatisch (23,2 %); schwarz (1,9 %) und anderer ethnischer Herkunft (1,0 %). Der Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)Performance-Status war 0 (65,1 %) oder 1 (33,0 %); 79,4 % waren postmenopausale Frauen und 20,6 % waren prä-/perimenopausale Frauen oder Männer. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse der SERENA-6-Studie (DCO3: 02. Jan. 2026) Etcamah plus ein CDK4/6- AI plus ein CDK4/6Inhibitor Inhibitor (n = 157) (n = 158) Progressionsfreies Überleben (PFS) beurteilt durch den Prüfarzt Anzahl Ereignisse a (%) 99 (63,1) 124 (78,5) b Median in Monaten (95%-KI) 16,76 (14,72; 19,35) 9,23 (7,23; 9,66) Hazard Ratio c (95%-KI) 0,45 (0,34; 0,59) p-Wert d < 0,00001 Gesamtüberleben (OS) (30 % Datenreife) Anzahl Ereignisse (%) 46 (29,3) 49 (31,0) Median in Monaten b (95%-KI) 41,20 (35,48; NB) 40,21 (36,50; 43,27) Hazard Ratio c 0,87 (0,57; 1,30) a. Umfasst Progressionsereignisse, die innerhalb von 2 Visiten nach der letzten auswertbaren Beurteilung auftreten. b. Berechnet mittels der Kaplan-Meier-Methode. c. Eine Hazard Ratio < 1 begünstigt den Behandlungsarm mit Etcamah-plus-CDK4/6-Inhibitor. d. Der p-Wert < 0,00001 wurde bei DCO1 (28. Nov. 2024) erreicht.

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt in der SERENA-6-Studie

Etcamah + CDK4/6-Inhibitor AI + CDK4/6-Inhibitor

Anzahl der Patienten unter Risiko Monate

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der randomisierten Patienten/Anzahl der Ereignisse

Etcamah + CDK4/6-Inhibitor AI + CDK4/6-Inhibitor

Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Etcamah eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung von Brustkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter von Camizestrant wurden bei gesunden Probanden und bei Mammakarzinom-Patienten ermittelt. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen(popPK)Analyse ist die Pharmakokinetik von Camizestrant bei einer Dosis von 75 mg durch eine apparente Plasmaclearance von 69,1 l/h, ein apparentes Verteilungsvolumen (Vss/F) im steady state von 26,97 l/kg und eine terminale Halbwertszeit von etwa 23 Stunden charakterisiert. Die orale Bioverfügbarkeit der 75-mg-Dosis von Camizestrant beträgt 43 % und der steady state wird bei einmal täglicher Einnahme am 5. Tag erreicht. Resorption Nach oraler Gabe wird Camizestrant resorbiert, wobei mediane Spitzenplasmakonzentrationen ungefähr 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme erreicht werden. Einfluss von Nahrungsmitteln Nach der Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit oder nach einer Nacht ohne Nahrungsaufnahme wurden ähnliche Expositionen beobachtet. Dies unterstützt eine Einnahme mit oder ohne Nahrung. Nach einer fettreichen Mahlzeit betrugen die Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte von Cmax und AUC (90%-KI) in Bezug auf einen nicht-nüchternen zu nüchternem Zustand 106,2 % (90%-KI: 94,3 %; 119,7 %) bzw. 109,8 % (90%-KI: 104,4 %; 115,5 %). Verteilung Basierend auf einer popPK-Analyse kommt es zu einer Verteilung von Camizestrant in den Geweben, mit einem apparenten peripheren Verteilungsvolumen von 8,69 l/kg. Das apparente Verteilungsvolumen von Camizestrant im steady state beträgt 26,97 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Camizestrant beträgt 75,3 % (24,7 % ungebunden). Es gibt keinen Hinweis auf eine konzentrationsabhängige Plasmaproteinbindung. Der Blut-zu-Plasma-Quotient betrug 0,99. Biotransformation Ergebnisse aus In-vitro-Hepatozytenstudien zum Metabolismus deuten darauf hin, dass Camizestrant zusätzlich zu der direkten N-Glucuronidierung mehrere Oxidationsreaktionen durchläuft und hauptsächlich über CYP3A4/5 und UGT1A4 metabolisiert wird. Humane Metaboliten von Camizestrant wurden in pharmakokinetischen Proben von gesunden weiblichen Probanden, die eine orale Einzeldosis von 75 mg [14C]-Camizestrant (0,67 MBq) erhielten, nachgewiesen und quantifiziert. Die wichtigsten arzneimittelbezogenen zirkulierenden Komponenten waren das N-GlucuronidKonjugat von Camizestrant, das N-Glucuronid des sauren Metaboliten und Camizestrant, auf die 20,1 %, 11,2 % bzw. 13,6 % der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma entfielen. Die anderen acht geringfügigen Metaboliten im Plasma, die jeweils eine relative Häufigkeit von weniger als 10 % der gesamten arzneimittelbezogenen Komponenten im Plasma aufwiesen, waren entweder oxidative Metaboliten oder Glucuronide von oxidativen Metaboliten. Es wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert. In-vitro: Camizestrant inhibiert nicht CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2E1 und ist ein schwacher (IC50 > 100 µM) Inhibitor von UGT1A1 und UGT2B7. Camizestrant ist kein zeitabhängiger Inhibitor von CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4/5. Camizestrant hat ein geringes Potenzial zur Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5. Camizestrant inhibiert nicht die Arzneimitteltransporter OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 und MATE2K und ist kein Substrat von BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3.

Elimination Nach einmaliger oraler Gabe von 75 mg [14C]-Camizestrant wurden durchschnittlich 82 % der verabreichten Radioaktivität im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die mittlere GesamtRadioaktivität (65,1 %) wurde in den Fäzes wiedergefunden, was darauf hindeutet, dass die Ausscheidung über die Fäzes der Hauptausscheidungsweg nach oraler Anwendung war; 16,8 % der gesamten Radioaktivität wurden im Urin wiedergefunden. Linearität/Nicht-Linearität Die AUC und die Cmax von Camizestrant stiegen im Dosisbereich von 25 bis 450 mg überproportional zur Dosis an. Besondere Patientengruppen Einfluss von Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft und Gewicht Basierend auf popPK-Analysen (n = 756) wurden keine klinisch signifikanten Zusammenhänge zwischen der vom Modell prognostizierten steady-state-Exposition, der Fläche unter der Kurve im steady state (AUCss) und den folgenden Kovariaten identifiziert: medianes Alter zu Studienbeginn 61 Jahre (29 bis 89 Jahre) und ethnische Herkunft. Eine popPK-Analyse zeigte, dass das mediane Ausgangskörpergewicht 69,9 kg (34,2 bis 150 kg) betrug und dieses das apparente Verteilungsvolumen (V2/F) beeinflusste, dies jedoch nicht klinisch relevant war; es hatte keinen signifikanten Einfluss auf die apparente Gesamtkörper-Clearance (CL/F) oder die AUCss. Es sind keine Dosisanpassungen für Camizestrant in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Körpergewicht erforderlich. Nierenfunktionsstörung Bei der popPK-Analyse wurde eine kontinuierliche Kreatinin-Clearance verwendet. Die KreatininClearance (CrCL) zu Studienbeginn wurde anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung berechnet, um die Auswirkung der Nierenfunktion auf die PK von Camizestrant zu bewerten; die mediane CrCL betrug 86,2 ml/min (Bereich 22,8–303 ml/min). Die Analyse zeigte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss einer leichten oder mäßigen Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn auf die PK von Camizestrant, was darauf hindeutet, dass bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist. In die klinischen Studien zu Camizestrant wurden nur wenige Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und keine Dialysepatienten oder Patienten mit einer CrCL < 15 ml/min eingeschlossen. Daher ist eine geeignete Dosis von Camizestrant für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und für Dialysepatienten nicht festgelegt worden (siehe Abschnitt 4.2). Leberfunktionsstörung Basierend auf einer pharmakokinetischen Studie an Patienten nach einer Einzeldosis von 75 mg betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax und AUC0-INF der Camizestrant-Exposition bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) das 2,4-Fache bzw. 2,7-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Die geometrischen Mittelwerte von Cmax und AUC0-INF der Camizestrant-Exposition bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (ChildPugh C) betrugen das 3,1-Fache bzw. 3,8-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Exposition gegenüber Camizestrant ist überproportional zur Dosis und nimmt bis zum Erreichen des steady state im Zeitverlauf zu. Der Anstieg der Exposition gegenüber Camizestrant von der Einzeldosis bis zum steady state ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh) nicht bekannt. Eine popPK-Modellierung identifizierte eine leichte Leberfunktionsstörung (NCI) nicht als signifikante Kovariate für die Camizestrant-Exposition. Als Vorsichtsmaßnahme ist Camizestrant bei Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung zu vermeiden. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung dürfen Camizestrant einnehmen.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinik/Toxizität nach wiederholter Gabe In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an Mäusen, Ratten und Hunden wurde der Fortpflanzungstrakt als Zielorgan identifiziert, wobei histopathologische Befunde bei Expositionen auftraten, die deutlich unter der (weiblich) oder bei der 2-fachen (männlich) humanen Exposition bei der für den Menschen maximal empfohlenen Dosis (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) lagen. Auch in den Nebennieren (Ratten und Mäuse) und in den Hypophysen (Mäuse) fanden sich analoge Befunde. Die Befunde waren hormonell bedingt, basierten auf der pharmakologischen Wirkung von Camizestrant und sind daher für postmenopausale Frauen bzw. für prä- oder perimenopausale Frauen oder Männer, die einen LHRH-Agonisten erhalten, nicht relevant. Befunde im männlichen Fortpflanzungstrakt, die von klinischer Relevanz sind, werden im Abschnitt Fertilität beschrieben. Bei der Ratte und/oder der Maus wurden Makrophagenaggregation (Lunge, Milz, Thymus und Mesenteriallymphknoten) und Vakuolisierung (Gallengangsepithel der Leber) festgestellt. Dies wurde als Phospholipidose in der Lunge der Ratte bestätigt, war nach einmonatiger Verabreichung reversibel, wurde jedoch bei weiblichen Ratten in der 6-monatigen Studie als unerwünscht eingestuft bei einer Gesamtplasmaexposition (AUC) von etwa dem 60-Fachen der humanen Exposition bei der MRHD. In mechanistischen Studien verursachte Camizestrant bei Ratten eine Dysfunktion der bipolaren Stäbchenzellen in der Retina bei klinisch relevanten Expositionen (ungefähr das 5-Fache der humanen Exposition bei der MRHD). Die Auswirkungen auf die Retina bei Ratten waren reversibel und stimmen mit den beim Menschen beobachteten vorübergehenden visuellen Effekten überein. Kardiovaskuläre Effekte wurden speziesübergreifend (d. h. bei Hunden und Ratten) beobachtet und durch mechanistische Studien gestützt. Eine Herzfrequenzreduktion, bedingt durch eine verminderte Schrittmacheraktivität des Sinusknotens über HCN4-Ionenkanäle, wurde bei Tieren beobachtet und klinisch bestätigt (siehe Abschnitt 4.4). Bei Hunden und Ratten umfassten zusätzliche verzögert einsetzende kardiovaskuläre Funktionseffekte dosis- und zeitabhängige Abnahmen des diastolischen Blutdrucks, des QA-Intervalls und des PR-Intervalls, mit Zunahmen des Pulsdrucks, der QT/QTcIntervalle und linksventrikulärer Parameter (dP/dt+ und dP/dt-). Bei der Beurteilung an Hunden persistierte die QTc-Verlängerung über mindestens 3 Tage bis zu 4 Wochen. Der Mechanismus der QTc-Verlängerung war unbekannt, unabhängig von der Herzfrequenz und ohne Zusammenhang mit einer hERG-Inhibition und wurde bei maximalen ungebundenen Plasmakonzentrationen beobachtet, die dem ≥ 4-Fachen derjenigen bei der MRHD beim Menschen entsprachen. Darüber hinaus wurden atriale Extrasystolen (atrial premature complexes, APCs) bei einem Telemetriehund und bei einem Hund der allgemeinen Toxikologiestudie bei maximalen freien Plasmaspiegeln beobachtet, die dem 12-Fachen bzw. 33-Fachen der MRHD beim Menschen entsprachen. Eine Kardiomyopathie wurde bei weiblichen Ratten nach 6-monatiger Verabreichung bei Gesamtplasmaexpositionen beobachtet, die dem ≥ 11-Fachen der humanen AUC-Exposition bei der MRHD beim Menschen entsprachen. Bei Hunden führte die kombinierte Verabreichung von Camizestrant und Atropin zu einem signifikanten Anstieg der Atropin-Exposition im Plasma und im Gehirn. Dieser Anstieg ist vermutlich auf eine Inhibition des Atropin-Metabolismus zurückzuführen und ist daher wahrscheinlich spezifisch für Hunde. Mutagenität und Karzinogenität Camizestrant war in den In-vitro-Ames- und Mikronukleus-Tests sowie in der In-vivo-MikronukleusStudie negativ. Die Befunde in den Ovarien in chronischen Studien mit wiederholter Verabreichung umfassten Hyperplasie bei Gesamtplasmaexpositionen (AUC) des ≥ 2-Fachen (Granulosazellen bei der Ratte) und des 52-Fachen (Keimstrang-Stroma beim Hund) im Vergleich zur humanen Exposition bei der MRHD sowie gutartige Granulosazelltumore bei Gesamtplasmaexpositionen (AUC) von etwa dem 60-Fachen (Ratten) und dem 3,5-Fachen (Hunde) im Vergleich zur humanen Exposition bei der MRHD. Bei einem einzelnen Hund wurde bei dem 13-Fachen der humanen Exposition bei der MRHD

ein interstitielles (Leydig-) Zelladenom im Hoden beobachtet. Die Befunde werden aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Camizestrant als hormonell bedingt angesehen und sind daher nicht relevant für postmenopausale Frauen bzw. für prä- oder perimenopausale Frauen oder für Männer, die einen LHRH-Agonisten erhalten. Reproduktionstoxizität Embryofetale-/Entwicklungstoxizität Die Verabreichung von Camizestrant in einer modifizierten Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten führte zu einem vollständigen Ausbleiben der Implantation bei weiblichen Tieren, wenn die Dosierung mit 0,1 mg/kg/Tag vor der Implantation begonnen wurde. Wenn die Verabreichung auf die Phase der Organogenese beschränkt war, hatte Camizestrant keinen Einfluss auf das embryofetale Überleben oder die embryofetale Entwicklung. Bei der Verabreichung von der Implantation über die Geburt bis hin zur Laktation führte Camizestrant jedoch zu einer Verlängerung der Trächtigkeit, Dystokie und einer Beeinträchtigung des Überlebens und des Wachstums der Nachkommen. Die maternalen Expositionen in dieser Studie lagen weit unterhalb der humanen Exposition bei der MRHD. Fertilität In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten wirkte sich Camizestrant negativ auf Östruszyklen, das Paarungsverhalten, die Fertilität und das frühe embryonale Überleben aus, was sich nach einem Monat ohne Dosierung vollständig zurückbildete. Die Effekte wurden bei maternalen Expositionen unterhalb der humanen Exposition bei der MRHD beobachtet. Bei männlichen Ratten und Hunden waren eine Atrophie der Prostata, der Samenbläschen und der Samenkanälchen, eine tubuläre Dilatation der Hoden und Veränderungen im Nebenhoden (verringerte Anzahl an Spermien bei Ratten und Zelltrümmer bei Hunden) bereits bei der niedrigsten Dosis in chronischen Studien bei einer Exposition des ≥ 2-Fachen (Ratte) bzw. des ≥ 3,5-Fachen (Hund) der humanen Exposition bei der MRHD erkennbar und wurden als klinisch relevant angesehen. Bei männlichen Ratten wurden nach einer 9-wöchigen Verabreichung eine niedrigere Anzahl an Spermatiden/Spermien, ein höherer Prozentsatz an Spermienanomalien, eine geringere Spermienmotilität und niedrigere Paarungs- und Trächtigkeitsraten festgestellt, was auf eine Auswirkung auf die männliche Fertilität hindeutet. Effekte wurden bei einer Gesamtplasmaexposition (AUC) beobachtet, die ≥ 2-fach so hoch war wie die bei einer klinischen Dosis von 75 mg, jedoch wurde kein No-Effect-Level festgestellt. In dieser Studie wurden Implantationsverluste und eine Abnahme der Anzahl lebender Feten bei nicht behandelten Weibchen beobachtet, die mit behandelten Männchen gepaart waren, was auf eine durch Männchen vermittelte Reproduktionstoxizität bei einer Gesamtplasmaexposition (AUC) hindeutet, die 27-fach höher ist als die humane Exposition bei der MRHD. Die Reversibilität der Befunde zur männlichen Fertilität wurde nicht untersucht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose (Typ 102) Calciumhydrogenphosphat Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) Magnesiumstearat Filmüberzug Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E171) Macrogol 3350

Talkum Eisen(III)-oxid (E172) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

28 x 1 Filmtabletten in perforierten Aluminium/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen. 2 Blisterpackungen mit jeweils 14 Filmtabletten.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Schweden

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/26/2046/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.