Entyvio – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Entyvio.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Entyvio 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Vedolizumab. Nach Rekonstitution enthält 1 ml Infusionslösung 60 mg Vedolizumab. Vedolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der durch rekombinante DNA-Technik in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert wird. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jede 300 mg Entyvio Durchstechflasche enthält 3,31 mg Polysorbat 80. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Weißer bis cremefarbener lyophilisierter Kuchen oder Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Colitis ulcerosa Entyvio wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen. Morbus Crohn Entyvio wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen. Pouchitis Entyvio wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver chronischer Pouchitis, die sich wegen Colitis ulcerosa einer Proktokolektomie, bei der ein ileoanaler Pouch angelegt wurde, unterzogen haben, und auf eine Antibiotikabehandlung nur unzureichend oder gar nicht angesprochen haben.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder Pouchitis verfügt (siehe

Abschnitt 4.4). Den Patienten sollte die Gebrauchsinformation ausgehändigt werden. Dosierung Colitis ulcerosa Die empfohlene Dosierung von intravenösem Vedolizumab beträgt 300 mg und wird als intravenöse Infusion zur Einleitung der Behandlung in Woche 0, Woche 2 und Woche 6, und danach alle 8 Wochen verabreicht. Die Behandlung von Patienten mit Colitis ulcerosa sollte abgebrochen werden, wenn bis Woche 10 keine Hinweise auf einen therapeutischen Nutzen zu beobachten sind (siehe Abschnitt 5.1). Einige Patienten, bei denen das Ansprechen nachlässt, profitieren möglicherweise von einer Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf 300 mg intravenöses Vedolizumab alle 4 Wochen. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Vedolizumab angesprochen haben, können Corticosteroide nach der üblichen Vorgehensweise reduziert und/oder abgesetzt werden. Erneute Behandlung Wenn die Therapie unterbrochen wurde und es erforderlich ist, die Behandlung mit intravenösem Vedolizumab neu zu beginnen, kann eine Verabreichung alle 4 Wochen erwogen werden (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien wurden die Behandlungspausen bis zu 1 Jahr ausgedehnt. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Vedolizumab wurde die Wirksamkeit ohne erkennbare Zunahme der Nebenwirkungen oder Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (siehe Abschnitt 4.8) zurückgewonnen. Morbus Crohn Die empfohlene Dosierung von intravenösem Vedolizumab beträgt 300 mg und wird als intravenöse Infusion zur Einleitung der Behandlung in Woche 0, in Woche 2 und Woche 6 und danach alle 8 Wochen verabreicht. Patienten mit Morbus Crohn, die nicht angesprochen haben, profitieren möglicherweise von einer Dosis intravenösem Vedolizumab in Woche 10 (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die ansprechen, sollte die Therapie ab Woche 14 alle 8 Wochen weitergeführt werden. Bei Patienten mit Morbus Crohn sollte die Therapie abgebrochen werden, wenn bis Woche 14 keine Hinweise auf einen therapeutischen Nutzen zu beobachten sind (siehe Abschnitt 5.1). Einige Patienten, bei denen das Ansprechen nachlässt, profitieren möglicherweise von einer Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf 300 mg intravenöses Vedolizumab alle 4 Wochen. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Vedolizumab angesprochen haben, können die Corticosteroide nach der üblichen Vorgehensweise reduziert und/oder abgesetzt werden. Erneute Behandlung Wenn die Therapie unterbrochen wurde und es erforderlich ist, die Behandlung mit intravenösem Vedolizumab neu zu beginnen, kann eine Verabreichung alle 4 Wochen erwogen werden (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien wurden die Behandlungspausen bis zu 1 Jahr ausgedehnt. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Vedolizumab wurde die Wirksamkeit ohne erkennbare Zunahme der Nebenwirkungen oder Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zurückgewonnen (siehe Abschnitt 4.8).

Pouchitis Die empfohlene Dosierung von intravenösem Vedolizumab beträgt 300 mg und wird als intravenöse Infusion zur Einleitung der Behandlung in Woche 0, in Woche 2 und Woche 6 und danach alle 8 Wochen verabreicht. Die Behandlung mit Vedolizumab sollte parallel zu einem Standard-Antibiotikum (z. B. vierwöchige Gabe von Ciprofloxacin) eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1). Ein Absetzen von Vedolizumab sollte erwogen werden, wenn nach 14-wöchiger Behandlung kein therapeutischer Nutzen nachweisbar ist. Erneute Behandlung Es liegen keine Daten zu einer erneuten Behandlung bei Patienten mit Pouchitis vor. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Eine Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht erforderlich. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen Vedolizumab wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Dosisempfehlungen können nicht gegeben werden. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vedolizumab bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Entyvio 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Vor der intravenösen Verabreichung muss es rekonstituiert und weiter verdünnt werden. Entyvio 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Die Patienten sollten während und nach der Infusion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose (TBC), Sepsis, Cytomegalievirus, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z. B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) (siehe Abschnitt 4.4).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Intravenöses Vedolizumab sollte in einer medizinisch professionellen Umgebung verabreicht werden,

um möglicherweise auftretende akute Überempfindlichkeitsreaktionen, inklusive Anaphylaxie, behandeln zu können. Entsprechende Überwachung und medizinische Behandlungsmöglichkeiten müssen bei einer Behandlung mit intravenösem Vedolizumab für eine sofortige Verwendung verfügbar sein. Alle Patienten müssen während jeder Infusion kontinuierlich überwacht werden. Für die ersten 2 Infusionen müssen sie auch für etwa zwei Stunden nach Abschluss der Infusion auf Anzeichen und Symptome einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion überwacht werden. Für alle nachfolgenden Infusionen müssen die Patienten für etwa eine Stunde nach Abschluss der Infusion beobachtet werden. Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion und Überempfindlichkeitsreaktionen In klinischen Studien sowie im Rahmen der Überwachung im Anschluss an das Inverkehrbringen wurden Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion und Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, deren Schweregrad in den meisten Fällen mild bis mittelschwer war (siehe Abschnitt 4.8). Außerdem wurden Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten gemeldet, die von der subkutanen auf die intravenöse Formulierung umgestellt worden waren. Wenn eine schwere IR, anaphylaktische Reaktion oder andere schwere Reaktion auftritt, muss die Verabreichung von Entyvio sofort beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (z. B. Adrenalin und Antihistaminika) (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine mild bis mittelschwer ausgeprägte IR auftritt, kann die Infusionsrate verlangsamt oder unterbrochen und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Sobald die mild bis mittelschwer ausgeprägte IR nachlässt, kann die Infusion fortgesetzt werden. Bei Patienten mit mild bis mittelschwer ausgeprägter IR auf Vedolizumab in der Anamnese sollten die Ärzte vor der nächsten Infusion eine Vorbehandlung (z. B. mit Antihistaminika, Hydrocortison und/oder Paracetamol) in Betracht ziehen, um die Risiken zu minimieren (siehe Abschnitt 4.8). Infektionen Vedolizumab ist ein Integrin-Antagonist mit selektiver Wirkung im Gastrointestinaltrakt, bei dem keine systemische immunsuppressive Aktivität nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.1). Die Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für opportunistische Infektionen oder Infektionen, gegen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit aktiven, schweren Infektionen darf die Behandlung mit Vedolizumab nicht eingeleitet werden, bis die Infektionen unter Kontrolle sind, und die Ärzte sollten in Betracht ziehen, die Behandlung bei solchen Patienten abzusetzen, bei denen sich während der Langzeitbehandlung mit Vedolizumab eine schwere Infektion entwickelt. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Vedolizumab bei Patienten mit einer kontrollierten chronischen schweren Infektion oder einer Vorgeschichte von wiederkehrenden schweren Infektionen in Betracht gezogen wird. Die Patienten sollten vor, während und nach der Behandlung engmaschig auf Infektionen überwacht werden. Vedolizumab ist bei Patienten mit aktiver Tuberkulose kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor Beginn der Behandlung mit Vedolizumab müssen die Patienten nach den lokalen Richtlinien auf Tuberkulose untersucht werden. Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, muss eine geeignete Behandlung mit Tuberkulostatika unter Einhaltung der lokalen Richtlinien eingeleitet werden, bevor eine Behandlung mit Vedolizumab begonnen wird. Bei Patienten, bei denen unter einer Vedolizumab-Therapie eine Tuberkulose diagnostiziert wird, muss die Vedolizumab-Therapie unterbrochen werden, bis die Tuberkulose-Infektion abgeklungen ist.

Unter Therapie mit einigen Integrin-Antagonisten und einigen systemischen Immunsuppressiva wurde eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) beobachtet, eine seltene und oft tödlich verlaufende opportunistische Infektion, die durch das John-Cunningham(JC)-Virus verursacht wird. Durch die Bindung an das α4β7-Integrin auf Lymphozyten, die in die Darmwand eindringen, übt Vedolizumab eine immunsuppressive Wirkung spezifisch auf den Darm aus. Bei gesunden Probanden wurden zwar keine systemischen immunsuppressiven Wirkungen nachgewiesen, bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind die systemischen Auswirkungen auf das Immunsystem jedoch nicht bekannt. Das medizinische Fachpersonal sollte Patienten unter Vedolizumab auf jedes neue Auftreten bzw. jede Verschlechterung von neurologischen Symptomen überwachen und bei deren Auftreten eine Überweisung an einen Neurologen in Betracht ziehen. Wenn eine PML vermutet wird, muss die Behandlung mit Vedolizumab unterbrochen werden, und wenn sich die Diagnose bestätigt, muss die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden. Malignität Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn besteht ein erhöhtes Malignitätsrisiko. Immunmodulatorische Arzneimittel können das Malignitätsrisiko erhöhen. Vorangegangene und gleichzeitige Behandlung mit Biologika Für Vedolizumab sind für Patienten, die zuvor mit Natalizumab oder Rituximab behandelt wurden, keine Daten aus klinischen Studien vorhanden. Falls die Anwendung von Vedolizumab in dieser Patientengruppe in Betracht gezogen wird, sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Patienten, die zuvor Natalizumab erhielten, sollten, wenn es der klinische Zustand des Patienten zulässt, in der Regel mindestens 12 Wochen warten, bevor eine Therapie mit Vedolizumab eingeleitet wird. Über die gleichzeitige Anwendung von biologischen Immunsuppressiva mit Vedolizumab stehen keine Daten aus klinischen Studien zur Verfügung. Daher wird die Verwendung von Vedolizumab bei diesen Patienten nicht empfohlen. Lebendimpfstoffe und orale Impfstoffe In einer Placebo-kontrollierten Studie an gesunden Probanden reduzierte eine Einzeldosis von 750 mg Vedolizumab bei Personen, die intramuskulär mit 3 Dosen eines rekombinanten Hepatitis-B-Oberflächen-Antigens geimpft wurden, nicht die schützende Immunität gegen Hepatitis-B-Viren. Bei mit Vedolizumab behandelten Patienten wurden nach Einnahme eines oralen Impfstoffes mit inaktivierten Cholera-Bakterien niedrigere Serokonversionsraten beobachtet. Die Auswirkungen auf andere orale oder nasale Impfstoffe sind unbekannt. Es wird empfohlen, allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Vedolizumab alle Impfungen nach den aktuellen Impfempfehlungen zu verabreichen. Patienten, die mit Vedolizumab behandelt werden, können weiterhin Impfungen mit inaktivierten oder abgetöteten Impfstoffen erhalten. Es gibt keine Daten über Sekundärübertragungen von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Vedolizumab erhalten. Die Verabreichung von Grippe-Impfstoff sollte per Injektion nach der üblichen klinischen Praxis erfolgen. Andere Lebendvakzine sollten unter der Behandlung mit Vedolizumab nur angewendet werden, wenn der Nutzen eindeutig die Risiken überwiegt. Die Induktion einer Remission bei Morbus Crohn Die Induktion der Remission bei Morbus Crohn kann bei einigen Patienten bis zu 14 Wochen dauern. Die Gründe hierfür sind nicht vollständig bekannt, und hängen möglicherweise mit dem Wirkmechanismus zusammen. Dies sollte berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit schwerer aktiver Erkrankung, die zuvor nicht mit TNFα-Antagonisten behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 5.1).

Die explorativen Subgruppen-Analysen der klinischen Studien weisen für Morbus Crohn darauf hin, dass Vedolizumab bei Patienten ohne gleichzeitige Behandlung mit Corticosteroiden weniger wirksam zur Induktion einer Remission bei Morbus Crohn sein könnte, als bei den Patienten, die gleichzeitig Corticosteroide einnehmen (unabhängig von gleichzeitig verabreichten Immunmodulatoren, siehe Abschnitt 5.1). Gehalt an Polysorbat 80 Dieses Arzneimittel enthält 3,31 mg Polysorbat 80 in jeder Entyvio 300 mg Durchstechflasche.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Vedolizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn unter gleichzeitiger Behandlung mit Corticosteroiden, Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Methotrexat) und Aminosalizylaten untersucht. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung solcher Mittel keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vedolizumab hatte. Bei erwachsenen Patienten mit Pouchitis wurde Vedolizumab zusammen mit Antibiotika verabreicht (siehe Abschnitt 5.1). Die Pharmakokinetik von Vedolizumab bei Patienten mit Pouchitis wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Die Auswirkungen von Vedolizumab auf die Pharmakokinetik von häufig gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurden nicht untersucht. Impfungen Lebendimpfstoffe und insbesondere oral verabreichte Lebendimpfstoffe sollten während einer Behandlung mit Vedolizumab nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter Gebärfähige Frauen sollten zur Vermeidung einer Schwangerschaft geeignete Empfängnisverhütungsmethoden anwenden und diese mindestens 18 Wochen nach der letzten Gabe fortführen. Schwangerschaft Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vedolizumab bei Schwangeren vor. In einer kleinen prospektiven Beobachtungsstudie an 99 Frauen mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die mit Vedolizumab behandelt wurden, betrug die Rate schwerer Geburtsfehler 7,4 % und 5,6 % bei 76 Frauen mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die mit anderen Biologika behandelt wurden (bereinigtes relatives Risiko (RR) 1,07, 95 % Konfidenzintervall (KI): 0,33, 3,52). Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme soll möglichst eine Anwendung von Vedolizumab während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt deutlich das potenzielle Risiko für die Mutter und den Fötus.

Stillzeit Vedolizumab wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Wirkung von Vedolizumab auf gestillte Säuglinge sowie die Auswirkungen auf die Milchproduktion sind nicht bekannt. In einer reinen Laktationsstudie, in der die Konzentration von Vedolizumab in der Muttermilch von stillenden Frauen mit aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die Vedolizumab erhielten, untersucht wurde, betrug die Konzentration von Vedolizumab in der Muttermilch etwa 0,4 % bis 2,2 % der mütterlichen Serumkonzentration aus früheren Studien mit Vedolizumab. Die geschätzte durchschnittliche Tagesdosis von Vedolizumab, die der Säugling aufnahm, betrug 0,02 mg/kg/Tag, was etwa 21 % der körpergewichtsbereinigten durchschnittlichen Tagesdosis der Mutter entspricht. Beim Einsatz von Vedolizumab sind sowohl der Nutzen der Therapie für die stillende Mutter als auch das potenzielle Risiko für das Kind zu berücksichtigen. Fertilität Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Vedolizumab auf die menschliche Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien wurden die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht formell untersucht (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vedolizumab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da bei einer kleinen Anzahl der Patienten Schwindelgefühl berichtet wurde.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen (wie Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Influenza und Sinusitis), Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber, Ermüdung/Fatigue, Husten, Arthralgie. Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (mit Symptomen wie Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria, Hitzegefühl, Ausschlag und erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz) wurden ebenfalls bei Patienten berichtet, die mit Vedolizumab behandelt wurden. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgende Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen aus den klinischen Studien und bisherigen Erfahrungen nach der Markteinführung und wird nach Organsystemen aufgelistet. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufigkeit Sehr häufig Häufig

Nebenwirkungen Nasopharyngitis Pneumonie, Clostridium difficile-Infektion, Bronchitis, Gastroenteritis, Infektion der oberen Atemwege, Grippe, Sinusitis, Pharyngitis, Herpes zoster Atemwegsinfektion, vulvovaginale Candidose, orale Candidose anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock Kopfschmerzen Parästhesie verschwommenes Sehen Hypertonie Schmerzen im Oropharynx, Nasenverstopfung, Husten interstitielle Lungenerkrankung Analabszess, Analfissur, Übelkeit, Dyspepsie, Obstipation, Bauch aufgetrieben, Flatulenz, Hämorrhoiden, Rektalblutung* erhöhte Leberenzyme Hepatitis Ausschlag, Pruritus, Ekzem, Erythem, nächtliche Schweißausbrüche, Akne Follikulitis Arthralgie Muskelspasmen, Rückenschmerzen, muskuläre Schwäche, Schmerzen in den Extremitäten

Gelegentlich Erkrankungen des Immunsystems Erkrankungen des Nervensystems Augenerkrankungen Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten Sehr häufig Häufig Gelegentlich Häufig Häufig Nicht bekannt Häufig

Häufig Sehr selten Häufig

Gelegentlich Sehr häufig Häufig

Systemorganklasse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufigkeit Häufig

Nebenwirkungen Fieber, Ermüdung/Fatigue, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (Asthenie* und Brustkorbbeschwerden*), Reaktion an der Infusionsstelle (einschließlich: Schmerzen an der Infusionsstelle und Irritation an der Infusionsstelle) Schüttelfrost, Kältegefühl

Gelegentlich * Berichtet in der EARNEST-Studie (Pouchitis) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) kam es bei 4 % der mit intravenösem Vedolizumab behandelten Patienten und bei 3 % der mit Placebo behandelten Patienten zu Nebenwirkungen, die vom Prüfarzt als Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IR) definiert wurden (siehe Abschnitt 4.4). Kein einzelnes unerwünschtes Ereignis, das als IR berichtet wurde, kam mit einer Häufigkeit von über 1 % vor. Die meisten IR waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt und führten in < 1 % zum Abbruch der Studienbehandlung. Die beobachteten IR klangen in der Regel ohne oder mit minimaler Intervention nach der Infusion wieder ab. Die meisten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion traten innerhalb der ersten 2 Stunden auf. Bei den Patienten, bei denen Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auftraten, kam es bei den Patienten, die intravenöses Vedolizumab erhielten, zu mehr Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion in den ersten zwei Stunden als bei Patienten, die Placebo erhalten hatten. Die meisten Infusionsreaktionen waren nicht schwerwiegend und traten während der Infusion oder innerhalb der ersten Stunde nach Abschluss der Infusion auf. Bei einem Patienten mit Morbus Crohn wurde während der zweiten Infusion eine schwerwiegende unerwünschte IR-Nebenwirkung berichtet (die berichteten Symptome waren Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria, Hitzegefühl, Ausschlag und erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz), das mit Absetzen der Infusion und Behandlung mit Antihistaminika und intravenös verabreichtem Hydrocortison erfolgreich behandelt wurde. Bei Patienten, die in Woche 0 und 2 intravenöses Vedolizumab, gefolgt von Placebo erhielten, wurde bei Wiederaufnahme der Behandlung mit intravenösem Vedolizumab nach dem Verlust des Ansprechens kein Anstieg der IR-Häufigkeit beobachtet. In der kontrollierten Studie EARNEST (Pouchitis) mit intravenösem Vedolizumab wurden bei 3 von 51 Patienten (5,9 %) in der Vedolizumab-Gruppe und bei 2 von 51 Patienten (3,9 %) in der Placebogruppe Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich IR, berichtet. Zu den einzelnen bevorzugten Begriffen (preferred MedDRA terms) gehörten Mundulzeration, Schwellungen, periphere Ödeme, Brustkorbbeschwerden, Asthenie, akute Nierenschädigung, obstruktive Atemwegserkrankung und Hitzegefühl. Alle Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft, keines wurde als schwerwiegend angesehen und keines führte zum Abbruch der Studie. Infektionen In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) mit intravenösem Vedolizumab betrug die Infektionshäufigkeit 0,85 pro Patientenjahr bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten und 0,70 pro Patientenjahr bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Infektionen umfassten in erster Linie Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis und

Harnwegsinfektionen. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit Vedolizumab nach Abklingen der Infektion fort. In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 mit intravenösem Vedolizumab betrug die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen 0,07 pro Patientenjahr bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten und 0,06 pro Patientenjahr bei den mit Placebo behandelten Patienten. Im zeitlichen Verlauf gab es keine signifikante Zunahme der Anzahl von schwerwiegenden Infektionen. In der kontrollierten Studie EARNEST (Pouchitis) mit intravenösem Vedolizumab trat nur bei einem von 51 Patienten (2,0 %) in der Vedolizumab-Gruppe eine schwere Gastroenteritis-Infektion auf. Der Patient wurde zur Beobachtung ins Krankenhaus eingewiesen, erholte sich von dem Ereignis und durchlief die Studie bis zu deren Ende. In kontrollierten Studien und der offenen Erweiterungsstudie (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) mit intravenösem Vedolizumab bei Erwachsenen wurden schwerwiegende Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit tödlichem Ausgang), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis berichtet. In klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) war die Infektionsrate bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten mit einem BMI von ≥ 30 kg/m² höher als bei Patienten mit einem BMI von < 30 kg/m². In klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) wurde bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten, die vorher eine TNFα-Antagonisten-Therapie erhalten hatten, eine etwas höhere Inzidenz schwerer Infektionen berichtet als bei Patienten, die zuvor keine TNFα-Antagonisten-Therapie erhalten hatten. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

In klinischen Studien wurden Dosierungen bis zu 10 mg/kg (etwa das 2,5-Fache der empfohlenen Dosis) intravenös verabreicht. Während der klinischen Studien wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

im Magen-Darm-Trakt. Vedolizumab bindet nicht an α4β1- und αEβ7-Integrine und hemmt nicht deren Funktion. Das α4β7-Integrin wird auf einer speziellen Untergruppe der Gedächtnis-T-Lymphozyten exprimiert, die vorzugsweise in den Magen-Darm-Trakt (GI) migrieren und eine Entzündung verursachen, die charakteristisch für Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ist, die beide zu den chronisch-entzündlichen immunologisch-bedingten Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes gehören. Vedolizumab reduziert die Entzündungen im Magen-Darm-Trakt bei Patienten mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Pouchitis. Die Hemmung der Interaktion von α4β7 mit MAdCAM‑1 durch Vedolizumab verhindert bei nicht‑humanen Primaten die Migration von in den Darm einwandernden Gedächtnis-T‑HelferLymphozyten durch das vaskuläre Endothel in das Parenchymgewebe und induzierte eine reversible 3‑fache Zunahme der Anzahl dieser Zellen im peripheren Blut. Der murine Vorläufer von Vedolizumab linderte die Entzündung des Magen-Darm-Traktes bei Lisztaffen mit Colitis, die als Modell für Colitis ulcerosa verwendet werden. Bei gesunden Probanden, Patienten mit Colitis ulcerosa oder Patienten mit Morbus Crohn, nehmen unter Vedolizumab die Neutrophilen, Basophilen, Eosinophilen, B-Helfer- und zytotoxischen T-Lymphozyten, Gesamt-Gedächtnis-T-Lymphozyten, Monozyten oder natürliche Killerzellen nicht zu, und im peripheren Blut lässt sich keine Leukozytose beobachten. Vedolizumab beeinflusste die Immunabwehr und Entzündung des zentralen Nervensystems in einem Modell für Multiple Sklerose, der Experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis in nicht-humanen Primaten nicht. Vedolizumab hatte bei Antigenprovokation in der Lederhaut und in Muskeln keinen Einfluss auf die Immunantwort (siehe Abschnitt 4.4). Im Gegensatz dazu hemmte Vedolizumab bei gesunden Probanden die Immunantwort auf eine Antigenprovokation im Magen-Darm-Trakt (siehe Abschnitt 4.4). Immunogenität Während der Behandlung mit Vedolizumab können sich Antikörper gegen Vedolizumab bilden, die meisten davon sind neutralisierende Antikörper. Die Bildung von Anti-Vedolizumab-Antikörpern geht mit einer erhöhten Clearance von Vedolizumab und geringeren klinischen Remissionsraten einher. Bei Patienten mit Anti-Vedolizumab-Antikörpern wurde von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion nach Vedolizumab-Infusionen berichtet. Pharmakodynamische Wirkungen In klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab in Dosierungen zwischen 0,2 und 10 mg/kg wurde > 95 % Sättigung der α4β7-Rezeptoren auf Untergruppen der an der Immunabwehr im Darm beteiligten zirkulierenden Lymphozyten bei Patienten beobachtet. Vedolizumab beeinflusste die Einwanderung von CD4+- und CD8+-Lymphozyten in das ZNS nicht: Bei gesunden Probanden wurde im Liquor keine Veränderung des CD4+/CD8+-Verhältnisses vor und nach der Verabreichung von Vedolizumab beobachtet. Diese Daten sind übereinstimmend mit Untersuchungen an nicht-humanen Primaten, bei denen keine Auswirkungen auf die Immunabwehr des ZNS zu erkennen war. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Colitis ulcerosa Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Vedolizumab bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit endoskopischem Subscore ≥ 2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nachgewiesen, die die Wirksamkeits-Endpunkte in Woche 6 und Woche 52 (GEMINI 1) untersuchte. Bei den an der Studie teilnehmenden Patienten hatte mindestens eine konventionelle

Therapie, einschließlich Corticosteroiden, Immunmodulatoren und/oder der TNFα-Antagonist Infliximab (einschließlich primärer Non-Responder) versagt. Als Begleitmedikation waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Corticosteroide und/oder immunmodulatorischer Arzneimittel erlaubt. Für die Auswertung der Woche-6-Endpunkte wurden 374 Patienten doppelblind randomisiert (3:2) und erhielten in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab 300 mg oder Placebo. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Reduktion des Mayo-GesamtScore um ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % vom Ausgangswert mit einer gleichzeitigen Verringerung des rektalen Blutungs-Subscores von ≥ 1 Punkt oder rektaler Blutungs-Gesamt-Score von ≤ 1 Punkt) in Woche 6. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der untersuchten primären und sekundären Endpunkte. Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse der Studie GEMINI 1 für Woche 6 Placebo Endpunkt N = 149 Klinisches Ansprechen 26 % Klinische Remission§ 5% Abheilung der Schleimhaut¶ 25 %

Vedolizumab i.v. N = 225 47 %* 17 %† 41 %‡

*p < 0,0001 † p ≤ 0,001 ‡ p < 0,05 § klinische Remission: Mayo-Gesamt-Score von ≤ 2 Punkte und kein individueller Subscore > 1 Punkt ¶ Abheilung der Schleimhaut: Endoskopischer Mayo-Subscore ≤ 1 Punkt

Der positive Effekt von Vedolizumab auf klinisches Ansprechen, Remission und Abheilung der Schleimhaut wurde sowohl bei Patienten beobachtet, die vorher nicht mit TNFα-Antagonisten behandelt wurden, als auch bei denen, bei denen eine vorausgegangene Behandlung mit einem TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen war. In der Studie GEMINI 1 erhielten 2 Kohorten der Patienten Vedolizumab in Woche 0 und Woche 2: Patienten in Kohorte 1 wurden randomisiert und erhielten doppelblind entweder Vedolizumab 300 mg oder Placebo, die Patienten in Kohorte 2 erhielten eine Open-Label-Behandlung mit Vedolizumab 300 mg. Um die Wirksamkeit in Woche 52 zu bewerten, wurden 373 Patienten aus Kohorte 1 und 2, die mit Vedolizumab behandelt wurden, und in Woche 6 ein klinisches Ansprechen erreicht hatten, randomisiert (1:1:1) und erhielten doppelblind ab Woche 6 eine der folgenden Behandlungen: Vedolizumab 300 mg alle 8 Wochen, Vedolizumab 300 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen. Beginnend in Woche 6 mussten alle Patienten, die ein klinisches Ansprechen erreicht hatten und Corticosteroide erhielten, ein Corticosteroid-Ausschleichschema beginnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der untersuchten primären und sekundären Endpunkte.

Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse der Studie GEMINI 1 für Woche 52

Endpunkt Klinische Remission Anhaltendes klinisches Ansprechen¶ Abheilung der Schleimhaut Anhaltende klinische Remission# Corticosteroid-freie klinische Remission♠

Placebo n = 126* 16 % 24 % 20 % 9% 14 %

Vedolizumab i.v. alle 8 Wochen n = 122 42 %† 57 %† 52 %† 20 %§ 31 %§

Vedolizumab i.v. alle 4 Wochen n = 125 45 %† 52 %† 56 %† 24 %‡ 45 %†

*Die Placebo-Gruppe umfasst jene Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab erhielten und von Woche 6 bis Woche 52 in die Gruppe randomisiert wurden, die Placebo erhielt. † p < 0,0001 ‡ p < 0,001 § p < 0,05 ¶ Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen in Woche 6 und 52 # Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission in Woche 6 und 52 ♠ Corticosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Beginn der Studie orale Corticosteroide eingenommen hatten, die Corticosteroide ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich in Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Patientenzahlen waren n = 72 für Placebo, n = 70 für Vedolizumab alle 8 Wochen und n = 73 für Vedolizumab alle 4 Wochen.

Exploratorische Analysen liefern zusätzliche Daten über wichtige untersuchte Teilpopulationen. Bei etwa einem Drittel der Patienten war zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen. Von diesen Patienten erzielten 37 %, die Vedolizumab alle 8 Wochen erhielten, 35 %, die Vedolizumab alle 4 Wochen erhielten, und 5 %, die Placebo erhielten, in Woche 52 eine klinische Remission. Verbesserungen bei anhaltendem klinischen Ansprechen (47 %, 43 %, 16 %), Abheilung der Schleimhaut (42 %, 48 %, 8 %), anhaltender klinischer Remission (21 %, 13 %, 3 %) und Corticosteroid-freier klinischer Remission (23 %, 32 %, 4 %) wurden in der Gruppe festgestellt, bei der eine vorausgegangene Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen war und die mit Vedolizumab alle 8 Wochen, Vedolizumab alle 4 Wochen bzw. Placebo behandelt wurden. Patienten, bei denen in Woche 6 kein Ansprechen nachweisbar war, blieben in der Studie und erhielten Vedolizumab alle 4 Wochen. Bei Verwendung von Mayo-Subscores wurde ein klinisches Ansprechen in Woche 10 und Woche 14 bei einem höheren Prozentsatz von Vedolizumab-Patienten erreicht (32 % bzw. 39 %), im Vergleich zu Placebo-Patienten (15 % bzw. 21 %). Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health Related Quality Of Life, HRQOL) wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), einem krankheitsspezifischen Instrument, und SF-36 und EQ-5D beurteilt, bei denen es sich um allgemeine Messinstrumente handelt. Die exploratorischen Analysen zeigen klinisch relevante Verbesserungen in den Vedolizumab-Gruppen. Die Verbesserungen waren im Vergleich zu der Placebo-Gruppe in Woche 6 und Woche 52 für EQ-5D und EQ-5D-VAS-Werte, alle IBDQ-Subskalen (Darmsymptome, Körperfunktion, emotionale Funktion und soziale Funktion) und alle Subskalen des SF-36 einschließlich der Physical Component Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS) signifikant größer. Studienerweiterung Patienten, die alle 8 Wochen behandelt wurden und die nicht mehr auf Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 25 % der Patienten in Woche 28 und in Woche 52 erreicht. Patienten, die nach der Behandlung mit Vedolizumab ein klinisches Ansprechen in Woche 0 und 2 erreichten und dann in die Placebo-Gruppe randomisiert (in Woche 6 bis Woche 52) wurden und die nicht mehr auf Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und

erhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 45 % der Patienten bis Woche 28 und 36 % der Patienten bis Woche 52 erreicht. In dieser offenen Erweiterungsstudie wurde der Nutzen der Vedolizumab-Behandlung, der mit Mayo-Subscores, Erreichen einer klinischen Remission, und dem klinischen Ansprechen beurteilt wurde, für bis zu 196 Wochen nachgewiesen. Morbus Crohn Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Vedolizumab für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (Crohn Disease Activity Index [CDAI] Punktzahl von 220 bis 450) wurde in 2 Studien (GEMINI 2 und 3) untersucht. Bei den an der Studie teilnehmenden Patienten hatte mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich Corticosteroiden, Immunmodulatoren und/oder des TNFα-Antagonisten (einschließlich primärer Non-Responder) versagt. Als Begleitmedikation waren stabile orale Dosen von Corticosteroiden, Immunmodulatoren und Antibiotika erlaubt. Die Studie GEMINI 2 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, deren Wirksamkeits-Endpunkte in Woche 6 und Woche 52 untersucht wurden. Die Patienten (n = 368) wurden randomisiert (3:2) und erhielten doppelblind 2 Dosen Vedolizumab 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2. Die beiden primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten in klinischer Remission (definiert als CDAI-Score ≤ 150 Punkte) in Woche 6 und der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischen Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 100 Punkte vom Ausgangswert) in Woche 6 (siehe Tabelle 4). Die Studie GEMINI 2 umfasste 2 Kohorten von Patienten, die in Woche 0 und 2 Vedolizumab erhielten: Die Patienten in Kohorte 1 wurden randomisiert und erhielten doppelblind entweder Vedolizumab 300 mg oder Placebo, die Patienten in Kohorte 2 erhielten eine Open-Label-Behandlung mit Vedolizumab 300 mg. Um die Wirksamkeit in Woche 52 zu bewerten, wurden 461 Patienten aus Kohorte 1 und 2, die mit Vedolizumab behandelt wurden und in Woche 6 ein klinisches Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 70 Punkte vom Ausgangswert) erreicht hatten, randomisiert (1:1:1) und erhielten doppelblind ab Woche 6 eine der folgenden Behandlungen: Vedolizumab 300 mg alle 8 Wochen, Vedolizumab 300 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen. Bei Patienten, bei denen in Woche 6 ein klinisches Ansprechen nachweisbar war, wurde ein Corticosteroid-Ausschleichschema begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52 (siehe Tabelle 5). Die Studie GEMINI 3 war eine zweite randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, die die Wirksamkeit in Woche 6 und Woche 10 in der Subgruppe von Patienten untersuchte, bei denen mindestens eine konventionelle Therapie und eine Therapie mit TNFα-Antagonisten versagt hatte (einschließlich primärer Non-Responder) sowie in der Gesamtpopulation, die auch Patienten umfasste, bei denen mindestens eine konventionelle Therapie versagt hatte und die keine Behandlung mit TNFα-Antagonisten erhalten hatten. Die Patienten (n = 416), bei denen es sich zu ca. 75 % um Patienten handelte, bei denen eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen war, wurden randomisiert (1:1) und erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 doppelblind entweder Vedolizumab 300 mg oder Placebo. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 6 in der Subgruppe, bei denen die Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt hatte. Wie in Tabelle 4 angegeben, zeigen explorative Analysen, dass, obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde, klinisch bedeutsame Ergebnisse beobachtet wurden.

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse der Studien GEMINI 2 und 3 für Woche 6 und Woche 10 Studie Endpunkt Placebo Vedolizumab i.v. GEMINI-2-Studie Klinische Remission, Woche 6 Gesamt Versagen von TNFα-Antagonist(en) TNFα-Antagonist(en) naïv Verbessertes klinisches Ansprechen, Woche 6 Gesamt Versagen von TNFα-Antagonist(en) TNFα-Antagonist(en) naïv Veränderung der Serum-CRP vom Ausgangswert bis Woche 6, Median (µg/ml) Gesamt‡

7 % (n = 148) 4 % (n = 70) 9 % (n = 76)

15 %* (n = 220) 11 % (n = 105) 17 % (n = 109)

26 % (n = 148) 23 % (n = 70) 30 % (n = 76)

31 %† (n = 220) 24 % (n = 105) 42 % (n = 109)

-0,5 (n = 147)

-0,9 (n = 220)

12 % (n = 207)

19 % (n = 209)

Versagen von TNFα-Antagonist(en) TNFα-Antagonist(en) naïv Klinische Remission, Woche 10 Gesamt Versagen von TNFα-Antagonist(en)¶,‡ TNFα-Antagonist(en) naïv Anhaltende klinische Remission#¶ Gesamt Versagen von TNFα-Antagonist(en)¶,‡ TNFα-Antagonist(en) naïv Verbessertes klinisches Ansprechen, Woche 6

12 % (n = 157) 12 % (n = 50)

15 %KI§ (n = 158) 31 % (n = 51)

13 % (n = 207) 12 % (n = 157) 16 % (n = 50)

29 % (n = 209) 27 % (n = 158) 35 % (n = 51)

8 % (n = 207) 8 % (n = 157) 8 % (n = 50)

15 % (n = 209) 12 % (n = 158) 26 % (n = 51)

Gesamt^ Versagen von TNFα-Antagonist(en)‡ TNFα-Antagonist(en) naïv^

23 % (n = 207) 22 % (n = 157) 24 % (n = 50)

39 % (n = 209) 39 % (n = 158) 39 % (n = 51)

GEMINI-3-Studie Klinische Remission, Woche 6 Gesamt‡ ¶

*p < 0,05 † statistisch nicht signifikant ‡ sekundärer Endpunkt, wird mit vorgegebenen statistischen Testverfahren exploratorisch untersucht § statistisch nicht signifikant, die anderen Endpunkte wurden deshalb nicht statistisch getestet ¶ n = 157 für Placebo und n = 158 für Vedolizumab # anhaltende klinische Remission: klinische Remission in Woche 6 und 10 ^exploratorischer Endpunkt

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse der Studie GEMINI 2 für Woche 52 Vedolizumab i.v. Placebo alle 8 Wochen n = 153* n = 154 Klinische Remission 22 % 39 %† Verbessertes klinisches Ansprechen 30 % 44 %‡ Corticosteroid-freie klinische 16 % Remission§ 32 %‡ Anhaltende klinische Remission¶ 14 % 21 %

Vedolizumab i.v. alle 4 Wochen n = 154 36 %‡ 45 %‡ 29 %‡ 16 %

*Die Placebo-Gruppe umfasst jene Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab erhielten und von Woche 6 bis Woche 52 in die Gruppe randomisiert wurden, die Placebo erhielt. † p < 0,001 ‡ p < 0,05 § Corticosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Beginn der Studie orale Corticosteroide eingenommen hatten, die Corticosteroide ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich in Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Patientenzahlen waren n = 82 für Placebo, n = 82 für Vedolizumab alle 8 Wochen und n = 80 für Vedolizumab alle 4 Wochen ¶ Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission bei ≥ 80 % der Studientermine einschließlich dem letzten Termin (Woche 52)

Bei den explorativen Analysen wurden die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von Corticosteroiden und Immunmodulatoren zusammen mit Vedolizumab auf die Induktion der Remission untersucht. Bei Morbus Crohn schien die Kombinationsbehandlung, insbesondere die gleichzeitige Verabreichung von Corticosteroiden, die Remission wirksamer zu induzieren als Vedolizumab allein oder in Kombination mit Immunmodulatoren, was in einem kleineren Unterschied zu Placebo in der Remissionsrate resultierte. Die klinische Remissionsrate in Woche 6 betrug in GEMINI 2 10 % (Unterschied zu Placebo 2 %, 95-%-KI: -6, 10) bei Verabreichung ohne Corticosteroide, im Vergleich zu 20 % (Unterschied zu Placebo 14 %, 95-%-KI: -1, 29) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Corticosteroiden. In GEMINI 3 betrugen die klinischen Remissionsraten 18 % in Woche 6 (Unterschied zu Placebo 3 %, 95-%-KI: -7, 13) bzw. 22 % in Woche 10 (Unterschied zu Placebo 8 %, 95-%-KI: -3, 19) bei Verabreichung ohne Corticosteroide, im Vergleich zu 20 % (Unterschied zu Placebo 11 %, 95-%-KI: 2, 20) bzw. 35 % (Unterschied zu Placebo 23 %, 95-%-KI: 12, 33) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Corticosteroiden. Diese Wirkungen wurden unabhängig davon beobachtet, ob gleichzeitig Immunmodulatoren verabreicht wurden oder nicht. Exploratorische Analysen liefern zusätzliche Daten über wichtige untersuchte Teilpopulationen. In GEMINI 2 hatte etwa die Hälfte der Patienten zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten erhalten, die fehlgeschlagen war. Von diesen Patienten erzielten 28 %, die Vedolizumab alle 8 Wochen erhielten, 27 %, die Vedolizumab alle 4 Wochen erhielten, und 13 %, die Placebo erhielten, in Woche 52 eine klinische Remission. Ein verbessertes klinisches Ansprechen wurde bei 29 %, 38 % bzw. 21 % erreicht und eine Corticosteroid-freie klinische Remission wurde bei 24 %, 16 % bzw. 0 %, erreicht. Patienten, bei denen in der Studie GEMINI 2 in Woche 6 kein Ansprechen nachweisbar war, blieben in der Studie und erhielten Vedolizumab alle 4 Wochen. In Woche 10 und Woche 14 wurde ein verbessertes klinisches Ansprechen bei einem höheren Anteil der Patienten, die Vedolizumab erhielten (16 % und 22 %), beobachtet, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten (7 % und 12 %). An diesen Zeitpunkten fanden sich keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der klinischen Remission zwischen den Behandlungsgruppen. Analysen der klinischen Remission in Woche 52 bei Patienten, die in Woche 6 Non-Responder waren, aber in Woche 10 oder Woche 14 ein Ansprechen zeigten, lassen darauf schließen, dass Non-Responder-Patienten mit Morbus Crohn möglicherweise von einer Dosis Vedolizumab in Woche 10 profitieren. Exploratorische Analysen in der Studie GEMINI 2 zeigten klinisch relevante Verbesserungen für die alle 4 Wochen und für die alle 8 Wochen mit Vedolizumab behandelten Patienten und die

Verbesserungen vom Ausgangswert bis Woche 52 waren im Vergleich mit der Placebo-Gruppe signifikant besser bei den EQ-5D und EQ-5D-VAS-Werten, dem IBDQ-Gesamt-Score und den IBDQSubskalen für Darmsymptome und Körperfunktion. Studienerweiterung Patienten, die in der Studie GEMINI 2 alle 8 Wochen behandelt wurden und die nicht mehr auf Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 23 % der Patienten in Woche 28 und bei 32 % der Patienten in Woche 52 erreicht. Patienten, die nach der Behandlung mit Vedolizumab ein klinisches Ansprechen in Woche 0 und 2 erreichten und dann in die Placebo-Gruppe randomisiert (Woche 6 bis Woche 52) wurden und die nicht mehr auf Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission in 46 % der Patienten bis Woche 28 und 41 % der Patienten bis Woche 52 erreicht. In dieser offenen Erweiterungsstudie wurden klinische Remission und klinisches Ansprechen bei Patienten für bis zu 196 Wochen beobachtet. Pouchitis Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Vedolizumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Pouchitis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (EARNEST) nachgewiesen, bei der die Wirksamkeit in Woche 14 und Woche 34 ausgewertet wurde. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten sich mindestens ein Jahr vor der Randomisierung wegen Colitis ulcerosa einer Proktokolektomie mit ileoanaler Pouchanastomose (ileal pouch anal anastomosis, IPAA) unterzogen und waren an einer aktiven chronischen Pouchitis erkrankt (definiert als Antibiotika-abhängig (rezidivierend) oder Antibiotikarefraktär), mit einem Ausgangswert des modifizierten Pouchitis Disease Activity Index (mPDAI) von ≥ 5 und einem endoskopischen Subscore von ≥ 2. Alle Patienten erhielten vom Beginn der Behandlung bis Woche 4 eine begleitende Antibiotikabehandlung mit zweimal täglich 500 mg Ciprofloxacin. Die Patienten erhielten während der Studie je nach Bedarf zusätzliche Antibiotikagaben, auch bei einem Aufflammen der Pouchitis. Die Patienten (n = 102) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 300 mg Vedolizumab intravenös oder Placebo intravenös, und zwar zur Einleitung der Behandlung in Woche 0, in Woche 2 und Woche 6 und danach alle 8 Wochen bis Woche 30. Der primäre Endpunkt war als klinische Remission (ein mPDAI-Score < 5 und eine Verringerung des gesamten mPDAI-Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) bis Woche 14 definiert. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte bis Woche 14 und Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse der sekundären Endpunkte bis Woche 34.

Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse der Studie EARNEST für Woche 14 Endpunkt

Placebo n = 51

Vedolizumab i.v. n = 51

Differenz Vedolizumab – Placebo (95-%-KI) [Prozentpunkte]

Klinische Remission*

9,8 %

31,4 %†

21,6 (4,9; 37,5)

PDAI-Remission Klinisches Ansprechen§

9,8 % 33,3 %

35,3 % 62,7 %

25,5 (8,0; 41,4) 29,4 (8,0; 47,6)

‡

*Klinische Remission ist als mPDAI-Score < 5 und eine Verringerung des gesamten mPDAI-Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert † p < 0,05 ‡ PDAI-Remission ist als PDAI-Score < 7 und eine Verringerung des PDAI-Scores um ≥ 3 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert § Klinisches Ansprechen ist als eine Verringerung des mPDAI-Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert.

Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse der Studie EARNEST für Woche 34 Endpunkt

Placebo n = 51

Vedolizumab IV n = 51

Differenz Vedolizumab – Placebo (95-%-KI) [Prozentpunkte]

Klinische Remission* PDAI-Remission‡

17,6 % 17,6 %

35,3 % 37,3 %

17,6 (0,3; 35,1) 19,6 (1,9; 37,0)

Klinisches Ansprechen§

29,4 %

51 0 %

21,6 (1,9; 39,8)

*Klinische Remission ist als mPDAI-Score < 5 und eine Verringerung des gesamten mPDAI-Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert ‡ PDAI-Remission ist als PDAI-Score < 7 und eine Verringerung des PDAI-Scores um ≥ 3 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert § Klinisches Ansprechen ist als eine Verringerung des mPDAI-Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert.

Etwa zwei Drittel der Patienten hatten zuvor eine Behandlung (der Colitis ulcerosa oder Pouchitis) mit TNF-α-Antagonisten erhalten (33 in der Vedolizumab-Gruppe und 31 in der Placebogruppe). Von diesen Patienten hatten 33,3 % in der Vedolizumab-Gruppe eine klinische Remission erreicht im Vergleich zu 9,7 % in der Placebogruppe. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vedolizumab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Pouchitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Einzel- und Mehrfachdosis-Pharmakokinetik von Vedolizumab wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht. Die Pharmakokinetik von Vedolizumab ist bei Patienten mit Pouchitis nicht untersucht worden, ist vermutlich aber ähnlich der von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn. Bei den Patienten, denen in den Wochen 0 und 2 eine Dosis von 300 mg Vedolizumab als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurde, betrug der mittlere Serum-Talspiegel in Woche 6 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) bei den Patienten mit Colitis ulcerosa und 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) bei den Patienten mit Morbus Crohn. In Studien mit intravenösem Vedolizumab erhielten die Patienten ab Woche 6 alle 8 oder 4 Wochen 300 mg intravenöses Vedolizumab. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa betrugen die

Serum-Talspiegel im Steady-State 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) bzw. 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). Bei Patienten mit Morbus Crohn betrugen die Serum-Talspiegel im Steady-State 13,0 µg/ml (SD ± 9,08) bzw. 34,8 µg/ml (SD ± 22,55). Verteilung Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Verteilungsvolumen von Vedolizumab ca. 5 Liter beträgt. Die Plasmaproteinbindung von Vedolizumab wurde nicht untersucht. Vedolizumab ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper und es wird nicht erwartet, dass er an Plasmaproteine bindet. Vedolizumab passiert nach intravenöser Verabreichung nicht die Blut-Hirn-Schranke. Vedolizumab 450 mg, intravenös verabreicht, war im Liquor cerebrospinalis von gesunden Probanden nicht nachweisbar. Elimination Populationspharmakokinetische Analysen auf der Grundlage intravenöser und subkutaner Daten zeigen, dass die Clearance von Vedolizumab ca. 0,162 l/Tag (über den linearen Eliminationsweg) beträgt und es eine Serum-Halbwertszeit von 26 Tagen besitzt. Die genaue Eliminationsroute von Vedolizumab ist nicht bekannt. Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass niedrige Albuminwerte, ein höheres Körpergewicht sowie eine vorausgegangene Behandlung mit Anti-TNF-Arzneimitteln zwar die Vedolizumab-Clearance erhöhen können, das Ausmaß dieser Wirkungen aber nicht als klinisch relevant angesehen wird. Linearität Vedolizumab zeigte bei Serum-Konzentrationen von mehr als 1 µg/ml eine lineare Pharmakokinetik. Besondere Patientengruppen Populationspharmakokinetische Analysen zeigten bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn keinen Einfluss des Alters auf die Clearance von Vedolizumab. Es wird nicht davon ausgegangen, dass das Alter Auswirkungen auf die Clearance von Vedolizumab bei Patienten mit Pouchitis hat. Formelle Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Vedolizumab wurden nicht durchgeführt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenes Potential, Toxizität gegenüber Reproduktion und Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Langzeit-Tierstudien mit Vedolizumab zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt, da es keine aussagekräftigen pharmakologischen Modelle für monoklonale Antikörper gibt. In einer pharmakologisch relevanten Art (Cynomolgus-Affen) fanden sich in 13- und 26-wöchigen Toxikologie-Studien keine Anzeichen für Zellhyperplasien oder eine systemische Immunmodulation, die möglicherweise mit der Onkogenese in Verbindung gebracht werden könnte. Darüber hinaus fanden sich in vitro keine Wirkungen von Vedolizumab auf die Proliferationsrate oder Zytotoxizität einer menschlichen Tumorzelllinie, die α4β7-Integrin exprimiert. Spezifische Fertilitätsstudien bei Tieren wurden mit Vedolizumab nicht durchgeführt. Bei Cynomolgus-Affen ließen sich in einer Toxizitätsstudie bei wiederholter Gabe keine definitiven Schlussfolgerungen über die männlichen Fortpflanzungsorgane ziehen. Angesichts der Tatsachen, dass Vedolizumab bei Affen und Menschen nicht an männliches reproduktives Gewebe bindet und dass eine intakte männliche Fruchtbarkeit bei β7 Integrin-Knockout-Mäusen beobachtet wurde, ist jedoch nicht zu erwarten, dass Vedolizumab die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigt.

Die Verabreichung von Vedolizumab an trächtige Cynomolgus-Affen während der meisten Zeit der Trächtigkeit ergab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung oder eine Wirkung auf die prä- oder postnatale Entwicklung der Nachkommen bis zum Alter von 6 Monaten. Niedrige Konzentrationen (< 300 µg/l) Vedolizumab wurden 28 Tage postpartum in der Milch von 3 von 11 Cynomolgus-Affen nachgewiesen, die alle 2 Wochen 100 mg/kg Vedolizumab erhielten. Bei Tieren, die 10 mg/kg erhielten, wurde Vedolizumab in der Milch nicht nachgewiesen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

L-Histidin L-Histidin-Monohydrochlorid L-Arginin-Hydrochlorid Saccharose Polysorbat 80 (E 433)

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre Die Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung in der Durchstechflasche wurde über 8 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen. Die Stabilität der verdünnten Lösung in einer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu Injektionszwecken im Infusionsbeutel wurde über 12 Stunden bei 20 °C – 25 °C bzw. über 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen. Die kombinierte Stabilität von Vedolizumab in der Durchstechflasche und in einer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu Injektionszwecken im Infusionsbeutel beträgt 12 Stunden bei 20 °C – 25 °C oder 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C. Ein 24-Stunden-Zeitraum kann bis zu 8 Stunden bei 2 °C – 8 °C für die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und bis zu 12 Stunden bei 20 °C – 25 °C für die verdünnte Lösung im Infusionsbeutel umfassen; der Infusionsbeutel muss allerdings während der verbleibenden Zeit bis zum Ablauf der 24 Stunden im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) aufbewahrt werden. Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche bzw. die verdünnte Lösung im Infusionsbeutel nicht einfrieren.

Rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche Verdünnte Lösung in einer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu Injektionszwecken

Lagerbedingungen Kühlschrank (2 °C – 8 °C) 20 °C – 25 °C 8 Stunden Nicht aufbewahren1 24 Stunden2,3

12 Stunden2

Bis zu 30 Minuten sind für die Rekonstitution zulässig. Bei dieser Zeit wird vorausgesetzt, dass die rekonstituierte Lösung sofort in der Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu Injektionszwecken verdünnt und nur im Infusionsbeutel aufbewahrt wird. Die Zeit, in der die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche aufbewahrt wurde, sollte von der Zeit abgezogen werden, die die Lösung im Infusionsbeutel aufbewahrt werden darf. Dieser Zeitraum kann bis zu 12 Stunden bei 20 °C – 25 °C umfassen.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in Durchstechflaschen (20 ml) aus Typ-1-Glas mit einem Gummistopfen und Aluminiumbördelkappe, die durch eine Kunststoffkappe geschützt wird. Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise für die Rekonstitution und Verdünnung

Bei der Herstellung der Entyvio-Lösung zur intravenösen Infusion auf eine aseptische Arbeitsweise achten. Verschlusskappe der Durchstechflasche entfernen und die obere Fläche mit einem Alkoholtupfer abwischen. Vedolizumab mit 4,8 ml sterilem Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur (20 °C – 25 °C) unter Verwendung einer Spritze mit einer 21-25 G-Nadel rekonstituieren. Die Nadel durch die Mitte des Stopfens in die Durchstechflasche einführen und den Flüssigkeitsstrom an die Wand der Durchstechflasche lenken, um eine übermäßige Schaumbildung zu vermeiden. Die Durchstechflasche für mindestens 15 Sekunden schwenken. Die Durchstechflasche nicht kräftig schütteln oder umdrehen. Die Durchstechflasche bis zu 20 Minuten bei Raumtemperatur (20 °C – 25 °C) zur Auflösung, und damit sich eventuell gebildeter Schaum absetzen kann, stehen lassen. Die Durchstechflasche kann während dieser Zeit leicht geschwenkt und einer Sichtprüfung unterzogen werden, um zu überprüfen, ob der Inhalt bereits vollkommen gelöst ist. Wenn der Inhalt nach 20 Minuten noch nicht vollständig aufgelöst ist, kann weitere 10 Minuten gewartet werden. Die rekonstituierte Lösung vor der Verdünnung visuell auf Partikel und eine Verfärbung prüfen. Die Lösung sollte klar oder leicht schillernd, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Die rekonstituierte Lösung darf nicht angewendet werden, wenn sie eine untypische Färbung aufweist oder Partikel enthält. Nach dem Auflösen die Durchstechflasche vorsichtig 3 Mal umdrehen.

Dann sofort 5 ml (300 mg) des rekonstituierten Entyvio mit einer Spritze mit einer 21-25G-Nadel aufziehen. Die 5 ml (300 mg) der rekonstituierten Entyvio-Lösung zu 250 ml steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu Injektionszwecken hinzufügen, und den Infusionsbeutel vorsichtig durchmischen (es ist nicht erforderlich, vor der Zugabe von Entyvio, 5 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zu Injektionszwecken aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen). Zu der vorbereiteten Infusionslösung oder dem intravenösen Infusionsset dürfen keine anderen Arzneimittel hinzugefügt werden. Die Infusionslösung über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).

Nach der Rekonstitution sollte die Infusionslösung so rasch wie möglich verwendet werden. Verbliebene Restmengen der Infusionslösung bzw. der rekonstituierten Lösung nicht zur weiteren Verwendung aufheben. Jede Durchstechflasche darf nur einmal verwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dänemark [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/14/923/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung 22. Mai 2014 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Dezember 2018

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Entyvio 108 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Entyvio 108 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Entyvio 108 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Jede Fertigspritze enthält 108 mg Vedolizumab in 0,68 ml. Entyvio 108 mg Injektionslösung in einem Fertigpen Jeder Fertigpen enthält 108 mg Vedolizumab in 0,68 ml. Vedolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der durch rekombinante DNA-Technik in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert wird. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jede Entyvio 108 mg Fertigspritze oder jeder Fertigpen enthält 1,48 mg Polysorbat 80. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung (Injektion). Farblose bis gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,5 ± 0,3 und einer Osmolalität von 315 - 430 mOsm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn verfügt (siehe Abschnitt 4.4). Den Patienten sollte die Gebrauchsinformation ausgehändigt werden.

Dosierung Colitis ulcerosa und Morbus Crohn Die empfohlene Dosierung von subkutanem Vedolizumab als Erhaltungstherapie nach mindestens 2 intravenösen Infusionen beträgt 108 mg, verabreicht als subkutane Injektion einmal alle 2 Wochen. Die erste subkutane Dosis sollte anstelle der nächsten geplanten intravenösen Dosis und danach alle 2 Wochen verabreicht werden. Intravenöse Dosierung, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation für Entyvio 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um zu bestimmen, ob Patienten, bei denen das Ansprechen während der Erhaltungstherapie mit subkutanem Vedolizumab abnimmt, von einer Erhöhung der Dosierungsfrequenz profitieren würden. Es liegen keine Daten zur Umstellung von Patienten von subkutanem Vedolizumab auf intravenöses Vedolizumab während der Erhaltungstherapie vor. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Vedolizumab angesprochen haben, können Corticosteroide nach der üblichen Vorgehensweise reduziert und/oder abgesetzt werden. Erneute Behandlung und versäumte Dosis/Dosen Wenn die Behandlung mit subkutanem Vedolizumab unterbrochen wurde oder wenn ein Patient eine/mehrere geplante Dosis/Dosen subkutanes Vedolizumab versäumt hat, sollte dem Patienten geraten werden, die nächste subkutane Dosis so bald wie möglich und danach alle 2 Wochen zu injizieren. In klinischen Studien wurden die Behandlungspausen bis zu 46 Wochen ausgedehnt. Die Wirksamkeit wurde wiederhergestellt, ohne dass es bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit subkutanem Vedolizumab zu einer erkennbaren Zunahme der Nebenwirkungen oder Reaktionen an der Injektionsstelle kam (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Eine Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht erforderlich. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen Vedolizumab wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Dosisempfehlungen können nicht gegeben werden. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vedolizumab bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Die Entyvio Injektionslösung (in einer Fertigspritze oder in einem Fertigpen) ist nur zur subkutanen Injektion bestimmt.

Nach einer entsprechenden Einweisung in die korrekte Technik der subkutanen Injektion kann ein Patient oder dessen Pflegeperson die subkutane Injektion mit Vedolizumab vornehmen, wenn der behandelnde Arzt dies für angemessen hält. Ausführliche Anwendungshinweise für die Verabreichung mit der Fertigspritze oder dem Fertigpen sind in der Packungsbeilage enthalten. Weitere Hinweise zur Vorbereitung und besondere Vorsichtsmaßnahmen zur Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Überempfindlichkeitsreaktionen In klinischen Studien wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, deren Schweregrad in den meisten Fällen mild bis mittelschwer war (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwere Reaktion auftritt, muss die Verabreichung von Vedolizumab sofort beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. (siehe Abschnitt 4.3). Infektionen Vedolizumab ist ein Integrin-Antagonist mit selektiver Wirkung im Gastrointestinaltrakt, bei dem keine systemische immunsuppressive Aktivität nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.1). Die Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für opportunistische Infektionen oder Infektionen, gegen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit aktiven, schweren Infektionen darf die Behandlung nicht eingeleitet werden, bis die Infektionen unter Kontrolle sind, und die Ärzte sollten in Betracht ziehen, die Behandlung bei solchen Patienten abzusetzen, bei denen sich während der Langzeitbehandlung mit Vedolizumab eine schwere Infektion entwickelt. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Vedolizumab bei Patienten mit einer kontrollierten chronischen schweren Infektion oder einer Vorgeschichte von wiederkehrenden schweren Infektionen in Betracht gezogen wird. Die Patienten sollten vor, während und nach der Behandlung engmaschig auf Infektionen überwacht werden. Vedolizumab ist bei Patienten mit aktiver Tuberkulose kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor Beginn der Behandlung mit Vedolizumab müssen die Patienten nach den lokalen Richtlinien auf Tuberkulose untersucht werden. Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, muss eine geeignete Behandlung mit Tuberkulostatika unter Einhaltung der lokalen Richtlinien eingeleitet werden, bevor eine Behandlung mit Vedolizumab begonnen wird. Bei Patienten, bei denen unter einer Vedolizumab-Therapie eine Tuberkulose diagnostiziert wird, muss die Vedolizumab-Therapie unterbrochen werden, bis die Tuberkulose-Infektion abgeklungen ist.

Unter Therapie mit einigen Integrin-Antagonisten und einigen systemischen Immunsuppressiva wurde eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) beobachtet, eine seltene und oft tödlich verlaufende opportunistische Infektion, die durch das John Cunningham (JC)-Virus verursacht wird. Durch die Bindung an das α4β7-Integrin auf Lymphozyten, die in die Darmwand eindringen, übt Vedolizumab eine immunsuppressive Wirkung spezifisch auf den Darm aus. Bei gesunden Probanden wurden zwar keine systemischen immunsuppressiven Wirkungen nachgewiesen, bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind die systemischen Auswirkungen auf das Immunsystem jedoch nicht bekannt. Das medizinische Fachpersonal sollte Patienten unter Vedolizumab auf jedes neue Auftreten bzw. jede Verschlechterung von neurologischen Symptomen überwachen und bei deren Auftreten eine Überweisung an einen Neurologen in Betracht ziehen. Wenn eine PML vermutet wird, muss die Behandlung mit Vedolizumab unterbrochen werden, und wenn sich die Diagnose bestätigt, muss die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden. Malignität Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn besteht ein erhöhtes Malignitätsrisiko. Immunmodulatorische Arzneimittel können das Malignitätsrisiko erhöhen. Vorangegangene und gleichzeitige Behandlung mit Biologika Für Vedolizumab sind für Patienten, die zuvor mit Natalizumab oder Rituximab behandelt wurden, keine Daten aus klinischen Studien vorhanden. Falls die Anwendung von Vedolizumab in dieser Patientengruppe in Betracht gezogen wird, sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Patienten, die zuvor Natalizumab erhielten, sollten, wenn es der klinische Zustand des Patienten zulässt, in der Regel mindestens 12 Wochen warten, bevor eine Therapie mit Vedolizumab eingeleitet wird. Über die gleichzeitige Anwendung von biologischen Immunsuppressiva mit Vedolizumab stehen keine Daten aus klinischen Studien zur Verfügung. Daher wird die Verwendung von Vedolizumab bei diesen Patienten nicht empfohlen. Lebendimpfstoffe und orale Impfstoffe In einer Placebo-kontrollierten Studie an gesunden Probanden reduzierte eine Einzeldosis von 750 mg Vedolizumab bei Personen, die intramuskulär mit 3 Dosen eines rekombinanten Hepatitis-B-Oberflächen-Antigens geimpft wurden, nicht die schützende Immunität gegen Hepatitis-B-Viren. Bei mit Vedolizumab behandelten Patienten wurden nach Einnahme eines oralen Impfstoffes mit inaktivierten Cholera-Bakterien niedrigere Serokonversionsraten beobachtet. Die Auswirkungen auf andere orale oder nasale Impfstoffe sind unbekannt. Es wird empfohlen, allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Vedolizumab alle Impfungen nach den aktuellen Impfempfehlungen zu verabreichen. Patienten, die mit Vedolizumab behandelt werden, können weiterhin Impfungen mit inaktivierten oder abgetöteten Impfstoffen erhalten. Es gibt keine Daten über Sekundärübertragungen von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Vedolizumab erhalten. Die Verabreichung von Grippe-Impfstoff sollte per Injektion nach der üblichen klinischen Praxis erfolgen. Andere Lebendvakzine sollten unter der Behandlung mit Vedolizumab nur angewendet werden, wenn der Nutzen eindeutig die Risiken überwiegt. Die Induktion einer Remission bei Morbus Crohn Die Induktion der Remission bei Morbus Crohn kann bei einigen Patienten bis zu 14 Wochen dauern. Die Gründe hierfür sind nicht vollständig bekannt, und hängen möglicherweise mit dem Wirkmechanismus zusammen. Dies sollte berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit schwerer aktiver Erkrankung, die zuvor nicht mit TNFα-Antagonisten behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 5.1).

Die explorativen Subgruppen-Analysen der klinischen Studien weisen für Morbus Crohn darauf hin, dass Vedolizumab bei Patienten ohne gleichzeitige Behandlung mit Corticosteroiden weniger wirksam zur Induktion einer Remission bei Morbus Crohn sein könnte, als bei den Patienten, die gleichzeitig Corticosteroide einnehmen (unabhängig von gleichzeitig verabreichten Immunmodulatoren, siehe Abschnitt 5.1). Natriumgehalt Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Gehalt an Polysorbat 80 Dieses Arzneimittel enthält 1,48 mg Polysorbat 80 in jeder Entyvio 108 mg Fertigspritze oder jedem Fertigpen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Vedolizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn unter gleichzeitiger Behandlung mit Corticosteroiden, Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Methotrexat) und Aminosalizylaten untersucht. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung solcher Mittel keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vedolizumab hatte. Die Wirkung von Vedolizumab auf die Pharmakokinetik von häufig gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurde nicht untersucht. Impfungen Lebendimpfstoffe und insbesondere oral verabreichte Lebendimpfstoffe sollten während einer Behandlung mit Vedolizumab nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vedolizumab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da bei einer kleinen Anzahl der Patienten Schwindelgefühl berichtet wurde.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen (wie Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Influenza und Sinusitis), Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber, Ermüdung/Fatigue, Husten, Arthralgie. Bei Patienten, die subkutan Vedolizumab erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich des allgemeinen Sicherheitsprofils und der Nebenwirkungen im Vergleich zu dem Sicherheitsprofil beobachtet, das in klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab beobachtet wurde. Eine Ausnahme hiervon sind Reaktionen an der Injektionsstelle (bei subkutaner Verabreichung). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgende Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen aus den klinischen Studien und bisherigen Erfahrungen nach der Markteinführung und wird nach Organsystemen aufgelistet. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufigkeit Sehr häufig Häufig

Nebenwirkungen Nasopharyngitis Pneumonie, Clostridium difficile-Infektion, Bronchitis, Gastroenteritis, Infektion der oberen Atemwege, Grippe, Sinusitis, Pharyngitis, Herpes zoster Atemwegsinfektion, vulvovaginale Candidose, orale Candidose anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock Kopfschmerzen Parästhesie verschwommenes Sehen Hypertonie Schmerzen im Oropharynx, Nasenverstopfung, Husten interstitielle Lungenerkrankung Analabszess, Analfissur, Übelkeit, Dyspepsie, Obstipation, Bauch aufgetrieben, Flatulenz, Hämorrhoiden erhöhte Leberenzyme Hepatitis Ausschlag, Pruritus, Ekzem, Erythem, nächtliche Schweißausbrüche, Akne Follikulitis Arthralgie Muskelspasmen, Rückenschmerzen, muskuläre Schwäche, Schmerzen in den Extremitäten Fieber, Ermüdung/Fatigue, Reaktionen an der Injektionsstelle Schüttelfrost, Kältegefühl

Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten Sehr häufig Häufig Gelegentlich Häufig Häufig Nicht bekannt Häufig

Häufig Sehr selten Häufig

Gelegentlich Sehr häufig Häufig

Häufig Gelegentlich

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Reaktionen an der Injektionsstelle Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Schmerzen, Ödemen, Erythemen oder Pruritus) wurden bei 5,1 % der Patienten berichtet, die subkutanes Vedolizumab erhielten (gepoolte Sicherheitsanalyse). Keine davon führte zum Abbruch der Studienbehandlung oder zu Änderungen des Dosierungsschemas. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle klangen innerhalb von 1-4 Tagen vollständig ab. Es gab keine Berichte über Anaphylaxie nach subkutaner Verabreichung von Vedolizumab. Infektionen In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 mit intravenösem Vedolizumab betrug die Infektionshäufigkeit 0,85 pro Patientenjahr bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten und 0,70 pro Patientenjahr bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Infektionen umfassten in erster Linie Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis und Harnwegsinfektionen. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit Vedolizumab nach Abklingen der Infektion fort. In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 mit intravenösem Vedolizumab betrug die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen 0,07 pro Patientenjahr bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten und 0,06 pro Patientenjahr bei den mit Placebo behandelten Patienten. Im zeitlichen Verlauf gab es keine signifikante Zunahme der Anzahl von schwerwiegenden Infektionen. In kontrollierten Studien und der offenen Erweiterungsstudie mit intravenösem Vedolizumab bei Erwachsenen wurden schwerwiegende Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit tödlichem Ausgang), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis berichtet. In klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag die Infektionsrate bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten bei 0,26 pro Patientenjahr. Die häufigsten Infektionen waren Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis und Grippe. In klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag die Rate schwerer Infektionen bei den mit subkutanem Vedolizumab behandelten Patienten bei 0,02 pro Patientenjahr. In klinischen Studien mit intravenösem und subkutanem Vedolizumab war die Infektionsrate bei mit Vedolizumab behandelten Patienten mit einem BMI von ≥ 30 kg/m² höher als bei Patienten mit einem BMI von < 30 kg/m². In klinischen Studien mit intravenösem und subkutanem Vedolizumab wurde bei mit Vedolizumab behandelten Patienten, die vorher eine TNFα-Antagonisten-Therapie erhalten hatten, eine etwas höhere Inzidenz schwerer Infektionen gemeldet als bei Patienten, die zuvor keine TNFα-Antagonisten-Therapie erhalten hatten. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L04AG05. Wirkmechanismus Vedolizumab ist ein immunsuppressives Biologikum, das selektiv im Gastrointestinaltrakt wirkt. Es ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an das α4β7-Integrin bindet, welches bevorzugt auf in die Darmwand eindringenden T-Helfer-Lymphozyten exprimiert wird. Durch die Bindung an α4β7 auf bestimmten Lymphozyten hemmt Vedolizumab die Adhäsion dieser Zellen an das mukosale Adressin-Zelladhäsionsmolekül-1 (MAdCAM-1), aber nicht an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 wird hauptsächlich von den Darm-Endothelzellen exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Einwanderung von T-Lymphozyten in Gewebe im Magen-Darm-Trakt. Vedolizumab bindet nicht an α4β1- und αEβ7-Integrine und hemmt nicht deren Funktion. Das α4β7-Integrin wird auf einer speziellen Untergruppe der Gedächtnis-T-Lymphozyten exprimiert, die vorzugsweise in den Magen-Darm-Trakt (GI) migrieren und eine Entzündung verursachen, die charakteristisch für Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ist, die beide zu den chronisch-entzündlichen immunologisch-bedingten Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes gehören. Vedolizumab reduziert die Entzündungen im Magen-Darm-Trakt bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Die Hemmung der Interaktion von α4β7 mit MAdCAM‑1 durch Vedolizumab verhindert bei nicht‑humanen Primaten die Migration von in den Darm einwandernden Gedächtnis-T‑HelferLymphozyten durch das vaskuläre Endothel in das Parenchymgewebe und induzierte eine reversible 3‑fache Zunahme der Anzahl dieser Zellen im peripheren Blut. Der murine Vorläufer von Vedolizumab linderte die Entzündung des Magen-Darm-Traktes bei Lisztaffen mit Colitis, die als Modell für Colitis ulcerosa verwendet werden. Bei gesunden Probanden, Patienten mit Colitis ulcerosa oder Patienten mit Morbus Crohn, nehmen unter Vedolizumab die Neutrophilen, Basophilen, Eosinophilen, B-Helfer- und zytotoxischen T-Lymphozyten, Gesamt-Gedächtnis-T-Lymphozyten, Monozyten oder natürliche Killerzellen nicht zu, und im peripheren Blut lässt sich keine Leukozytose beobachten. Vedolizumab beeinflusste die Immunabwehr und Entzündung des zentralen Nervensystems in einem Modell für Multiple Sklerose, der Experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis in nicht-humanen Primaten nicht. Vedolizumab hatte bei Antigenprovokation in der Lederhaut und in Muskeln keinen Einfluss auf die Immunantwort (siehe Abschnitt 4.4). Im Gegensatz dazu hemmte Vedolizumab bei gesunden Probanden die Immunantwort auf eine Antigenprovokation im Magen-Darm-Trakt (siehe Abschnitt 4.4). Immunogenität Während der Behandlung mit Vedolizumab können sich Antikörper gegen Vedolizumab bilden, die meisten davon sind neutralisierende Antikörper. Die Bildung von Anti-Vedolizumab-Antikörpern geht mit einer erhöhten Clearance von Vedolizumab und geringeren klinischen Remissionsraten einher. Pharmakodynamische Wirkungen In klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab in Dosierungen zwischen 0,2 und 10 mg/kg wurde > 95 % Sättigung der α4β7-Rezeptoren auf Untergruppen der an der Immunabwehr im Darm beteiligten zirkulierenden Lymphozyten bei Patienten beobachtet.

Vedolizumab beeinflusste die Einwanderung von CD4+- und CD8+-Lymphozyten in das ZNS nicht: Bei gesunden Probanden wurde im Liquor keine Veränderung des CD4+/CD8+-Verhältnisses vor und nach der Verabreichung von Vedolizumab beobachtet. Diese Daten sind übereinstimmend mit Untersuchungen an nicht-humanen Primaten, bei denen keine Auswirkungen auf die Immunabwehr des ZNS zu erkennen war. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Colitis ulcerosa – Vedolizumab zur intravenösen Verabreichung Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Vedolizumab bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit endoskopischem Subscore ≥ 2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nachgewiesen, die die Wirksamkeits-Endpunkte in Woche 6 und Woche 52 (GEMINI 1) untersuchte. Bei den an der Studie teilnehmenden Patienten hatte mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich Corticosteroiden, Immunmodulatoren und/oder des TNFα-Antagonisten Infliximab (einschließlich primären Non-Respondern) versagt. Als Begleitmedikation waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Corticosteroide und/oder immunmodulatorischer Arzneimittel erlaubt. Für die Auswertung der Woche-6-Endpunkte wurden 374 Patienten doppelblind randomisiert (3:2) und erhielten in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab 300 mg oder Placebo. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Reduktion des Mayo-Gesamt-Scores um ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % vom Ausgangswert mit einer gleichzeitigen Verringerung des rektalen Blutungs-Subscores von ≥ 1 Punkt oder rektaler Blutungs-Gesamt-Score von ≤ 1 Punkt) in Woche 6. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der untersuchten primären und sekundären Endpunkte. Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse der Studie GEMINI 1 für Woche 6 Placebo Endpunkt n = 149 Klinisches Ansprechen 26 % Klinische Remission§ 5% ¶ Abheilung der Schleimhaut 25 %

Vedolizumab n = 225 47 %* 17 %† 41 %‡

Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse der Studie GEMINI 1 für Woche 52

Endpunkt Klinische Remission Anhaltendes klinisches Ansprechen¶ Abheilung der Schleimhaut Anhaltende klinische Remission# Corticosteroid-freie klinische Remission♠

Placebo n = 126* 16 % 24 % 20 % 9% 14 %

Vedolizumab i.v. alle 8 Wochen n = 122 42 %† 57 %† 52 %† 20 %§ 31 %§

Vedolizumab i.v. alle 4 Wochen n = 125 45 %† 52 %† 56 %† 24 %‡ 45 %†

Exploratorische Analysen liefern zusätzliche Daten über wichtige untersuchte Teilpopulationen. Bei etwa einem Drittel der Patienten hatte zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen. Von diesen Patienten erzielten 37 %, die Vedolizumab alle 8 Wochen erhielten, 35 %, die Vedolizumab alle 4 Wochen erhielten, und 5 %, die Placebo erhielten, in Woche 52 eine klinische Remission. Verbesserungen bei anhaltendem klinischen Ansprechen (47 %, 43 %, 16 %), Abheilung der Schleimhaut (42 %, 48 %, 8 %), anhaltender klinischer Remission (21 %, 13 %, 3 %) und Corticosteroid-freier klinischer Remission (23 %, 32 %, 4 %) wurden in der Gruppe festgestellt, bei der eine vorausgegangene Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen war und die mit Vedolizumab alle 8 Wochen, Vedolizumab alle 4 Wochen bzw. Placebo behandelt wurden. Patienten, bei denen in Woche 6 kein Ansprechen nachweisbar war, blieben in der Studie und erhielten Vedolizumab alle 4 Wochen. Bei Verwendung von Mayo-Subscores wurde ein klinisches Ansprechen in Woche 10 und Woche 14 bei einem höheren Prozentsatz von Vedolizumab-Patienten erreicht (32 % bzw. 39 %), im Vergleich zu Placebo-Patienten (15 % bzw. 21 %). Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health Related Quality Of Life, HRQOL) wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), einem krankheitsspezifischen Instrument, und SF-36 und EQ-5D beurteilt, bei denen es sich um allgemeine Messinstrumente handelt. Die exploratorischen Analysen zeigen klinisch relevante Verbesserungen in den Vedolizumab-Gruppen. Die Verbesserungen waren im Vergleich zu der Placebo-Gruppe in Woche 6 und Woche 52 für EQ-5D und EQ-5D-VAS-Werte, alle IBDQ-Subskalen (Darmsymptome, Körperfunktion, emotionale Funktion und soziale Funktion) und alle Subskalen des SF-36 einschließlich der Physical Component Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS) signifikant größer.

Studienerweiterung

Patienten, die alle 8 Wochen behandelt wurden und die nicht mehr auf Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 25 % der Patienten in Woche 28 und in Woche 52 erreicht. Patienten, die nach der Behandlung mit Vedolizumab ein klinisches Ansprechen in Woche 0 und 2 erreichten und dann in die Placebo-Gruppe randomisiert (Woche 6 bis Woche 52) wurden, und die nicht mehr auf Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 45 % der Patienten bis Woche 28 und bei 36 % der Patienten bis Woche 52 erreicht.

In dieser offenen Erweiterungsstudie wurde der Nutzen der Vedolizumab-Behandlung, der mit Mayo-Subscores, Erreichen einer klinischen Remission, und dem klinischen Ansprechen beurteilt wurde, für bis zu 196 Wochen nachgewiesen. Colitis ulcerosa –Vedolizumab zur subkutanen Verabreichung Die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutanem Vedolizumab bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit endoskopischem Subscore ≥ 2) wurde in einer randomisierten doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie nachgewiesen, in der die Wirksamkeits-Endpunkte in Woche 52 untersucht wurden (VISIBLE 1). Bei den an der Studie VISIBLE 1 teilnehmenden Patienten (n = 383) hatte mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich Corticosteroiden, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten (einschließlich primärer Non-Responder), versagt. Stabile orale Dosen von Aminosalicylaten, Corticosteroiden und/oder Immunmodulatoren waren als Begleitmedikation erlaubt. Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf eine Open-Label-Behandlung mit intravenösem Vedolizumab erreichten, konnten randomisiert werden. Für die Auswertung der Woche-52-Endpunkte wurden 216 (56,4 %) Patienten doppelblind randomisiert (2:1:1) und nach einem der folgenden Schemata behandelt: subkutanes Vedolizumab 108 mg alle 2 Wochen, intravenöses Vedolizumab 300 mg alle 8 Wochen oder Placebo. Die demographischen Ausgangsdaten waren bei den Patienten in den Vedolizumabgruppen und der Placebogruppe ähnlich. Der Mayo-Score bei Baseline lag zwischen 9 und 12 (schwere Colitis ulcerosa) bei etwa 62 % und zwischen 6 und 8 (mittelschwere Colitis ulcerosa) bei etwa 38 % der gesamten Studienpopulation. Der primäre Endpunkt der Studie, die klinische Remission, war definiert als ein Mayo-Gesamt-Score von ≤ 2 Punkten mit keinem individuellen Subscore > 1 Punkt in Woche 52 bei Patienten, die in Woche 6 der intravenösen Induktionstherapie mit Vedolizumab ein klinisches Ansprechen erreicht hatten. Das klinische Ansprechen war definiert als eine Reduktion des Mayo-Gesamt-Scores um ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % im Vergleich zum Ausgangswert mit einer gleichzeitigen Verringerung des Subscores für Rektalblutung um ≥ 1 Punkt oder ein absoluter Subscore für Rektalblutung ≤ 2 Punkte und kein individueller Subscore > 1 Punkt. Tabelle 4 zeigt die ausgewerteten Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte.

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse der Studie VISIBLE 1 für Woche 52 Schätzungc des Vedolizumab Behandlungsunter Vedolizumab i.v. schieds s.c. 108 mg Placebob a 300 mg Endpunkt (95-%-KI) n = 56 alle 2 Wochen alle 8 Wochen Vedolizumab s.c. n = 106 n = 54 vs. Placebo Klinische 14,3 % 46,2 % 42,6 % 32,3 (19,7; 45,0) Remissiond Abheilung der 21,4 % 56,6 % 53,7 % 35,7 (22,1; 49,3) Schleimhaute Anhaltendes klinisches Ansprechenf

28,6 %

64,2 %

72,2 %

36,1 (21,2; 50,9)

Anhaltende klinische Remissiong

5,4 %

15,1 %

16,7 %

9,7 (-6,6; 25,7)

Corticosteroid-freie Remissionh

8,3 %

28,9 %

28,6 %

20,6 (-4,5; 43,7)

p-Wertc

p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p = 0,076 (n. s.) p = 0,067 (n. s.)

Die Endpunkte werden in der Reihenfolge dargestellt, in der die Tests mit vorgegebener Reihenfolge zur Kontrolle von Typ-1-Fehlern bei 5 % durchgeführt wurden. b Die Placebogruppe umfasst diejenigen Patienten, die in Woche 0 und Woche 2 intravenöses Vedolizumab erhielten und zwischen Woche 6 und Woche 52 zu Placebo randomisiert wurden. c Die Schätzung des Behandlungsunterschieds und des p-Wertes für alle Endpunkte basiert auf der Cochran-Mantel-Haenszel-Methode. d Klinische Remission: Mayo-Gesamt-Score von ≤ 2 Punkten und kein individueller Subscore > 1 Punkt in Woche 52 e Abheilung der Schleimhaut: endoskopischer Mayo-Subscore ≤ 1 Punkt f Anhaltendes klinisches Ansprechen: klinisches Ansprechen in den Wochen 6 und 52 g Anhaltende klinische Remission: klinische Remission in den Wochen 6 und 52 h Corticosteroid-freie Remission: Patienten, die bei Baseline orale Corticosteroide eingenommen und die Corticosteroide abgesetzt hatten und sich in Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Anzahl der Patienten, die bei Baseline orale Corticosteroide eingenommen hatten, betrug n = 24 unter Placebo, n = 45 unter subkutanem Vedolizumab und n = 21 unter intravenösem Vedolizumab n. s. = nicht signifikant (2-seitiger p-Wert > 0,05) a

Die primären und sekundären Endpunkte wurden in Subgruppen von Patienten analysiert, bei denen eine frühere TNFα-Antagonisten-Therapie versagt hatte (37 %; n = 80), und Patienten, die zuvor nicht mit TNFα-Antagonisten behandelt worden waren (63 %; n = 136). Die Ergebnisse der in diesen Subgruppen mit Placebo bzw. subkutanem Vedolizumab behandelten Patienten sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5. Ergebnisse der Studie VISIBLE 1 für Woche 52 analysiert nach Ansprechen auf eine frühere TNFα-Antagonisten-Therapie Behandlung einmal alle 2 Wochen Placebo Vedolizumab s.c. 108 mg Versagen früherer TNFα-Antagonisten-Therapie n = 19 n = 39 Klinische Remission Abheilung der Schleimhaut

5,3 % 5,3 %

33,3 % 46,2 %

Anhaltendes klinisches Ansprechen

15,8 %

66,7 %

Anhaltende klinische Remission

2,6 %

Corticosteroid-freie klinische Remissiona

8,3 %

27,3 %

n = 37

n = 67

Klinische Remission

18,9 %

53,7 %

Abheilung der Schleimhaut

29,7 %

62,7 %

Anhaltendes klinisches Ansprechen Anhaltende klinische Remission

35,1 % 8,1 %

62,7 % 22,4 %

Corticosteroid-freie klinische Remissionb

8,3 %

30,4 %

Keine vorherige Behandlung mit TNFα-Antagonisten

Die Anzahl der Patienten, bei denen eine frühere TNFα-Antagonisten-Therapie versagt hatte und die bei Baseline orale Corticosteroide einnahmen, betrug n = 12 für Placebo, n = 22 für subkutanes Vedolizumab b Die Anzahl der Patienten, die keine frühere Behandlung mit TNFα-Antagonisten erhalten hatten und die bei Baseline orale Corticosteroide einnahmen, betrug n = 12 für Placebo und n = 23 für subkutanes Vedolizumab. a

Die Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL) wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), einem krankheitsspezifischen Instrument, und dem allgemeinen Fragebogen zur Lebensqualität EuroQol-5-Dimension (EQ-5D, einschließlich EQ-5D-VAS) bewertet. Die Arbeitsproduktivität wurde mit dem Fragebogen zur Arbeitsproduktivität und Beeinträchtigung der Aktivität (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire, WPAI-UC) bewertet. Die Verbesserungen der Werte bezogen auf IBDQ, EQ-5D und WPAI-UC wurden bei den Patienten, die mit subkutanem Vedolizumab behandelt wurden, in Woche 52 in stärkerem Maße aufrechterhalten als bei den Patienten unter Placebo. Studienerweiterung Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abgeschlossen hatten, konnten an einer offenen Erweiterungsstudie zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit subkutanem Vedolizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn teilnehmen. Die klinische Remission in der offenen Erweiterungsstudie wurde als ein partieller Mayo-Score von ≤ 2 und kein einzelner Subscore > 1 Punkt definiert. In dieser offenen Erweiterungsstudie wurde bei Patienten mit Colitis ulcerosa eine klinische Remission von bis zu 264 Wochen beobachtet. Von den Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abgeschlossen hatten und subkutanes Vedolizumab zur Erhaltungstherapie erhielten, betrug die klinische Remissionsrate nach 100 Wochen Behandlung 75,4 % (52/69). Von den Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abgeschlossen hatten und intravenöses Vedolizumab zur Erhaltungstherapie erhielten, betrug die klinische Remissionsrate nach 100 Wochen Behandlung (52 Wochen intravenöse Behandlung und 48 Wochen subkutane Behandlung) 68,6 % (24/35).

Patienten der Studie VISIBLE 1, die in Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreichten, erhielten eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg durch intravenöse Infusion in Woche 6. Von den Patienten, die in Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg durch intravenöse Infusion erhielten, erreichten 79,7 % (114/143) in Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die in Woche 14 ein klinisches Ansprechen erreichten, konnten an der offenen Erweiterungsstudie teilnehmen und erhielten alle 2 Wochen subkutan Vedolizumab 108 mg. Bei diesen Patienten lag die klinische Remissionsrate nach 62 Wochen Behandlung (14 Wochen intravenöse Behandlung und 48 Wochen subkutane Behandlung) bei 35,5 % (38/107). Patienten in der Studie VISIBLE 1, die aufgrund eines Therapieversagens vorzeitig aus der Studie ausschieden, konnten ebenfalls an der offenen Erweiterungsstudie teilnehmen und erhielten wöchentlich 108 mg Vedolizumab subkutan. Nach 48 Wochen subkutaner Behandlung in der offenen Erweiterungsstudie betrug die klinische Remissionsrate 16,0 % (4/25). Morbus Crohn – Vedolizumab zur intravenösen Verabreichung Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Vedolizumab für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (Crohn Disease Activity Index [CDAI] Punktzahl von 220 bis 450) wurde in 2 Studien (GEMINI 2 und 3) untersucht. Bei den an der Studie teilnehmenden Patienten hatte mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich Corticosteroiden, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten (einschließlich primärer Non-Responder) versagt. Als Begleitmedikation waren stabile orale Dosen von Corticosteroiden, Immunmodulatoren und Antibiotika erlaubt. Die Studie GEMINI 2 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, deren Wirksamkeits-Endpunkte in Woche 6 und Woche 52 untersucht wurden. Die Patienten (n = 368) wurden randomisiert (3:2) und erhielten doppelblind 2 Dosen Vedolizumab 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2. Die 2 primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten in klinischer Remission (definiert als CDAI-Score ≤ 150 Punkte) in Woche 6 und der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischen Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 100 Punkte vom Ausgangswert) in Woche 6 (siehe Tabelle 6). Die Studie GEMINI 2 umfasste 2 Kohorten von Patienten, die in Woche 0 und 2 Vedolizumab erhielten: Die Patienten in Kohorte 1 wurden randomisiert und erhielten doppelblind entweder Vedolizumab 300 mg oder Placebo, die Patienten in Kohorte 2 erhielten eine Open-Label-Behandlung mit Vedolizumab 300 mg. Um die Wirksamkeit in Woche 52 zu bewerten, wurden 461 Patienten aus Kohorte 1 und 2, die mit Vedolizumab behandelt wurden und in Woche 6 ein klinisches Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 70 Punkte vom Ausgangswert) erreicht hatten, randomisiert (1:1:1) und erhielten doppelblind ab Woche 6 eine der folgenden Behandlungen: Vedolizumab 300 mg alle 8 Wochen, Vedolizumab 300 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen. Bei Patienten, bei denen in Woche 6 ein klinisches Ansprechen nachweisbar war, wurde ein Corticosteroid-Ausschleichschema begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52 (siehe Tabelle 7). Die Studie GEMINI 3 war eine zweite randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, die die Wirksamkeit in Woche 6 und Woche 10 in der Subgruppe von Patienten untersuchte, bei denen mindestens eine konventionelle Therapie und eine Therapie mit TNFα-Antagonisten versagt hatte (einschließlich primärer Non-Responder) sowie in der Gesamtpopulation, die auch Patienten umfasste, bei denen mindestens eine konventionelle Therapie versagt hatte und die keine Behandlung mit TNFα-Antagonisten erhalten hatten. Die Patienten (n = 416), bei denen es sich zu ca. 75 % um Patienten handelte, bei denen eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen war, wurden randomisiert (1:1) und erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 doppelblind entweder Vedolizumab 300 mg oder Placebo. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 6 in der Subgruppe, bei denen die Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt hatte. Wie in Tabelle 6 angegeben, zeigen explorative Analysen, dass, obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde, klinisch bedeutsame Ergebnisse beobachtet wurden.

Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse der Studien GEMINI 2 und 3 für Woche 6 und Woche 10 Studie Endpunkt Placebo Vedolizumab i.v. GEMINI-2-Studie Klinische Remission, Woche 6 Gesamt Versagen von TNFα-Antagonist(en) TNFα-Antagonist(en) naïv

7 % (n = 148)

15 %* (n = 220)

4 % (n = 70) 9 % (n = 76)

11 % (n = 105) 17 % (n = 109)

26 % (n = 148)

31 %† (n = 220)

23 % (n = 70) 30 % (n = 76)

24 % (n = 105) 42 % (n = 109)

Verbessertes klinisches Ansprechen, Woche 6 Gesamt Versagen von TNFα-Antagonist(en) TNFα-Antagonist(en) naïv

Veränderung der Serum-CRP vom Ausgangswert bis Woche 6, Median (µg/mL) Gesamt‡

-0,5 (n = 147)

GEMINI-3-Studie Klinische Remission, Woche 6 Gesamt‡ Versagen von TNFα-Antagonist(en)¶ TNFα-Antagonist(en) naïv Klinische Remission, Woche 10 Gesamt Versagen von TNFα-Antagonist(en)¶,‡ TNFα-Antagonist(en) naïv Anhaltende klinische Remission#¶

-0,9 (n = 220)

12 % (n = 207) 12 % (n = 157) 12 % (n = 50)

19 % (n = 209) 15 %§ (n = 158) 31 % (n = 51)

13 % (n = 207) 12 % (n = 157) 16 % (n = 50)

29 % (n = 209) 27 % (n = 158) 35 % (n = 51)

Gesamt Versagen von TNFα-Antagonist(en)¶,‡

8 % (n = 207) 8 % (n = 157)

15 % (n = 209) 12 % (n = 158)

TNFα-Antagonist(en) naïv

8 % (n = 50)

26 % (n = 51)

23 % (n = 207) 22 % (n = 157) 24 % (n = 50)

39 % (n = 209) 39 % (n = 158) 39 % (n = 51)

Verbessertes klinisches Ansprechen, Woche 6 Gesamt^ Versagen von TNFα-Antagonist(en)‡ TNFα-Antagonist(en) naïv^

Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse der Studie GEMINI 2 für Woche 52 Vedolizumab, i.v. Placebo alle 8 Wochen n = 153* n = 154 † Klinische Remission 22 % 39 % Verbessertes klinisches Ansprechen 30 % 44 %‡ Corticosteroid-freie klinische 16 % Remission§ 32 %‡ Anhaltende klinische Remission¶ 14 % 21 %

Vedolizumab i.v. alle 4 Wochen n = 154 ‡ 36 % 45 %‡ 29 %‡ 16 %

*Die Placebo-Gruppe umfasst jene Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab erhielten und von Woche 6 bis Woche 52 in die Gruppe randomisiert wurden, die Placebo erhielt. † p < 0,001 ‡ p < 0,05 § Corticosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Beginn der Studie orale Corticosteroide eingenommen hatten, die Corticosteroide ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich in Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Patientenzahlen waren n = 82 für Placebo, n = 82 für Vedolizumab alle 8 Wochen und n = 80 für Vedolizumab alle 4 Wochen ¶ Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission bei ≥ 80 % der Studientermine einschließlich dem letzten Termin (Woche 52)

Bei den explorativen Analysen wurden die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von Corticosteroiden und Immunmodulatoren zusammen mit Vedolizumab auf die Induktion der Remission untersucht. Bei Morbus Crohn schien die Kombinationsbehandlung, insbesondere die gleichzeitige Verabreichung von Corticosteroiden, die Remission wirksamer zu induzieren als Vedolizumab allein oder in Kombination mit Immunmodulatoren, was in einem kleineren Unterschied zu Placebo in der Remissionsrate resultierte. Die klinische Remissionsrate in Woche 6 betrug in GEMINI 2 10 % (Unterschied zu Placebo 2 %, 95-%-KI: -6, 10) bei Verabreichung ohne Corticosteroide, im Vergleich zu 20 % (Unterschied zu Placebo 14 %, 95-%-KI: -1, 29) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Corticosteroiden. In GEMINI 3 betrugen die klinischen Remissionsraten 18 % in Woche 6 (Unterschied zu Placebo 3 %, 95-%-KI: -7, 13) bzw. 22 % in Woche 10 (Unterschied zu Placebo 8 %, 95-%-KI: -3, 19) bei Verabreichung ohne Corticosteroide, im Vergleich zu 20 % (Unterschied zu Placebo 11 %, 95-%-KI: 2, 20) bzw. 35 % (Unterschied zu Placebo 23 %, 95-%-KI: 12, 33) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Corticosteroiden. Diese Wirkungen wurden unabhängig davon beobachtet, ob gleichzeitig Immunmodulatoren verabreicht wurden oder nicht. Exploratorische Analysen liefern zusätzliche Daten über wichtige untersuchte Teilpopulationen. In GEMINI 2 hatte etwa die Hälfte der Patienten zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten erhalten, die fehlgeschlagen war. Von diesen Patienten erzielten 28 %, die Vedolizumab alle 8 Wochen erhielten, 27 %, die Vedolizumab alle 4 Wochen erhielten, und 13 %, die Placebo erhielten, in Woche 52 eine klinische Remission. Ein verbessertes klinisches Ansprechen wurde bei 29 %, 38 % bzw. 21 % erreicht und eine Corticosteroid-freie klinische Remission wurde bei 24 %, 16 % bzw. 0 %, erreicht. Patienten, bei denen in der Studie GEMINI 2 in Woche 6 kein Ansprechen nachweisbar war, blieben in der Studie und erhielten Vedolizumab alle 4 Wochen. In Woche 10 und Woche 14 wurde ein verbessertes klinisches Ansprechen bei einem höheren Anteil der Patienten, die Vedolizumab erhielten (16 % und 22 %), beobachtet, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten (7 % und 12 %). An diesen Zeitpunkten fanden sich keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der klinischen Remission zwischen den Behandlungsgruppen. Analysen der klinischen Remission in Woche 52 bei Patienten, die in Woche 6 Non-Responder waren, aber in Woche 10 oder Woche 14 ein Ansprechen zeigten, lassen darauf schließen, dass Non-Responder-Patienten mit Morbus Crohn möglicherweise von einer Dosis Vedolizumab in Woche 10 profitieren. Exploratorische Analysen in der GEMINI-2-Studie zeigten klinisch relevante Verbesserungen für die alle 4 Wochen und für die alle 8 Wochen mit Vedolizumab behandelten Patienten und die Verbesserungen vom Ausgangswert bis Woche 52 waren im Vergleich mit der Placebo-Gruppe

signifikant besser bei den EQ-5D und EQ-5D-VAS-Werten, dem IBDQ-Gesamt-Score und den IBDQ-Subskalen für Darmsymptome und Körperfunktion. Studienerweiterung Patienten, die in der Studie GEMINI 2 alle 8 Wochen behandelt wurden und die nicht mehr auf Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 23 % der Patienten in Woche 28 und bei 32 % der Patienten in Woche 52 erreicht. Patienten, die nach der Behandlung mit Vedolizumab ein klinisches Ansprechen in Woche 0 und 2 erreichten und dann in die Placebo-Gruppe randomisiert (Woche 6 bis Woche 52) wurden und die nicht mehr auf Vedolizumab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Vedolizumab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission in 46 % der Patienten bis Woche 28 und 41 % der Patienten bis Woche 52 erreicht. In dieser offenen Erweiterungsstudie wurden klinische Remission und klinisches Ansprechen bei Patienten für bis zu 196 Wochen beobachtet. Morbus Crohn – Vedolizumab zur subkutanen Verabreichung Die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutanem Vedolizumab bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (CDAI-Score von 220 bis 450) wurde in einer randomisierten doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie nachgewiesen, in der die Wirksamkeits-Endpunkte in Woche 52 untersucht wurden (VISIBLE 2). Die an der Studie VISIBLE 2 teilnehmenden Patienten (n = 644) wiesen in Bezug auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Corticosteroiden, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten, ein unzureichendes Ansprechen, den Verlust des Ansprechens oder eine Unverträglichkeit auf (einschließlich primärer Non- Responder). Stabile orale Dosen von Aminosalicylaten, Corticosteroiden und/oder Immunmodulatoren waren als Begleitmedikation erlaubt. Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die Open-Label-Behandlung mit intravenösem Vedolizumab erreichten, konnten randomisiert werden. Für die Auswertung der Woche-52-Endpunkte wurden 409 (64 %) Patienten randomisiert und doppelblind (2:1) der Behandlung mit subkutanem Vedolizumab 108 mg (n = 275) oder subkutanem Placebo (n = 134) alle 2 Wochen zugewiesen. Die demographischen Ausgangsdaten waren bei den Patienten in den Vedolizumabgruppen und der Placebogruppe ähnlich. Der CDAI-Score bei Baseline betrug bei etwa 41 % der gesamten Studienpopulation > 330 (schwerer Morbus Crohn) und bei etwa 59 % ≤ 330 (mittelschwerer Morbus Crohn). Ab Woche 6 mussten alle Patienten, die ein klinisches Ansprechen erreicht hatten (definiert als eine Abnahme um ≥ 70 Punkte des CDAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert) und Corticosteroide erhielten, ein Corticosteroid-Ausschleichschema beginnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission (CDAI-Score ≤ 150) in Woche 52. Die sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen (Abnahme von ≥ 100 Punkten des CDAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert) in Woche 52, der Anteil der Patienten mit Corticosteroid-freier Remission (Patienten, die bei Baseline orale Corticosteroide einnahmen, die Corticosteroide abgesetzt hatten und sich in klinischer Remission befanden) in Woche 52 und der Anteil der zuvor nicht mit TNFα-Antagonisten behandelten Patienten, die in Woche 52 eine klinische Remission erreichten (CDAI-Score ≤ 150). Tabelle 8 zeigt die ausgewerteten Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte.

Tabelle 8. Wirksamkeitsergebnisse der Studie VISIBLE 2 für Woche 52 Schätzung‡ des Vedolizumab Behandlungsuntersc s.c. 108 mg hieds Placebo† * alle 2 Wochen Endpunkt n = 134 (95-%-KI) n = 275 Vedolizumab s.c. vs. Placebo § Klinische Remission 34,3 % 48,0 % 13,7 (3,8; 23,7)

p = 0,008

Verbessertes klinisches Ansprechen# Corticosteroid-freie Remission** Klinische Remission bei Patienten, die zuvor nicht mit TNFα-Antagonisten behandelt wurden††

p-Wert‡

44,8 %

52,0 %

7,3 (-3,0; 17,5)

p = 0,167 (n. s.)

18,2 %

45,3 %

27,1 (11,9; 42,3)

p = 0,002‡‡

42,9 %

48,6 %

4,3 (-11,6; 20,3)

p = 0,591‡‡

Die Endpunkte werden in der Reihenfolge dargestellt, in der die Tests mit vorgegebener Reihenfolge zur Kontrolle von Typ-1-Fehlern bei 5 % durchgeführt wurden. † Die Placebogruppe umfasst diejenigen Patienten, die in Woche 0 und Woche 2 intravenöses Vedolizumab erhielten und zwischen Woche 6 und Woche 52 zu Placebo randomisiert wurden. ‡ Die Schätzung des Behandlungsunterschieds und des p-Wertes für alle Endpunkte basiert auf der Cochran-Mantel-Haenszel-Methode. § Klinische Remission: CDAI-Score ≤ 150 in Woche 52 # Verbessertes klinisches Ansprechen: Abnahme um ≥ 100 Punkte des CDAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert (Woche 0) in Woche 52 **Corticosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die bei Baseline orale Corticosteroide eingenommen, die Corticosteroide abgesetzt hatten und sich in Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Anzahl der Patienten, die bei Baseline orale Corticosteroide einnahmen, betrug n = 44 unter Placebo und n = 95 unter subkutanem Vedolizumab. ††Klinische Remission: (CDAI-Score ≤ 150, in Woche 52) bei Patienten, die zuvor keine TNFα-Antagonisten-Therapie erhalten hatten (n = 63 Placebo; n = 107 subkutanes Vedolizumab ‡‡ nominaler p-Wert n. s. = nicht signifikant (2-seitiger p-Wert > 0,05) *

Die primären und sekundären Endpunkte wurden in Subgruppen von Patienten analysiert, die keine frühere TNFα-Antagonisten-Therapie erhalten hatten (42 %; n = 170), bei denen eine frühere TNFα-Antagonisten-Therapie versagt hatte (51 %; n = 210) und Patienten, bei denen eine frühere TNFα-Antagonisten-Therapie durchgeführt worden war, die jedoch nicht versagt hatte (7 %; n = 29). Die Ergebnisse der in diesen Subgruppen mit Placebo und subkutanem Vedolizumab behandelten Patienten sind in den Tabellen 9 und 10 dargestellt.

Tabelle 9. Wirksamkeitsergebnisse für Woche 52 der Studie VISIBLE 2 für Patienten, die nicht mit TNFα-Antagonisten behandelt wurden Behandlungsunterschied Vedolizumab s.c. 108 mg (95-%-KI) Vedolizumab s.c. vs. Placebo alle 2 Wochen Endpunkt n = 63 n = 107 Placebo Klinische Remission 42,9 % 48,6 % 4,3 (-11,6; 20,3) Verbessertes klinisches 47,6 % 54,2 % 4,4 (-11,6; 20,3) Ansprechen Corticosteroid-freie 22,8 (-3,2; 46,8) 18,2 % 41,0 % ** Remission Die Anzahl der Patienten, die keine frühere TNFα-Antagonisten-Therapie erhalten hatten und die bei Baseline orale Corticosteroide einnahmen, betrug n = 22 für Placebo und n = 39 für subkutanes Vedolizumab. **

Tabelle 10. Wirksamkeitsergebnisse für Woche 52 der Studie VISIBLE 2 für Patienten, bei denen die Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt hatte Behandlungsunterschied Vedolizumab s.c. 108 mg (95-%-KI) Vedolizumab s.c. vs. Placebo alle 2 Wochen Endpunkt n = 59 n = 151 Placebo Klinische Remission 28,8 % 46,4 % 17,6 (3,8; 31,4) Verbessertes klinisches 45,8 % 49,0 % 3,2 (-11,8; 18,2) Ansprechen Corticosteroid-freie 31,2 (5,2; 54,5) 15,0 % 46,2 % Remission** Die Anzahl der Patienten, bei denen eine frühere TNFα-Antagonisten-Therapie versagt hatte und die bei Baseline orale Corticosteroide einnahmen, betrug n = 20 für Placebo und n = 52 für subkutanes Vedolizumab. **

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mithilfe des krankheitsspezifischen Fragebogens IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) und dem Messinstrument zur allgemeinen Erhebung des Gesundheitszustandes EQ‑5D (einschließlich EQ‑5D-VAS) bewertet. Die Arbeitsproduktivität wurde mit dem WPAI-CD-Index erfasst. In Woche 52 zeigten Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten, anhaltendere Verbesserungen bei den IBDQ-, EQ-5D- und WPAICD-Werten als jene, die ein Placebo erhielten. Studienerweiterung Patienten, die die Studie VISIBLE 2 abgeschlossen hatten, konnten an einer offenen Erweiterungsstudie zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit subkutanem Vedolizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn teilnehmen. Die klinische Remission in der offenen Erweiterungsstudie wurde als Harvey-Bradshaw-Index (HBI) mit < 4 Punkten definiert. In dieser offenen Erweiterungsstudie wurde bei Morbus-Crohn-Patienten eine klinische Remission von bis zu 264 Wochen beobachtet. Von den Patienten, die die Studie VISIBLE 2 abgeschlossen hatten und subkutanes Vedolizumab zur Erhaltungstherapie erhielten, betrug die klinische Remissionsrate nach 100 Wochen Behandlung (intravenöse Induktion gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie) in der offenen Erweiterungsstudie 58,2 % (92/158). Patienten in der VISIBLE-2-Studie, die in Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreichten, sollten in Woche 6 eine dritte Dosis mit 300 mg Vedolizumab als intravenöse Infusion erhalten. Von den Patienten, die in Woche 6 eine dritte Dosis mit 300 mg Vedolizumab als intravenöse Infusion erhielten, erreichten 65,1 % (125/192) in Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die in

Woche 14 ein klinisches Ansprechen erzielten, konnten an der offenen Erweiterungsstudie teilnehmen und erhielten alle zwei Wochen 108 mg Vedolizumab subkutan. Bei diesen Patienten betrug die klinische Remissionsrate nach 62 Wochen Behandlung in der offenen Erweiterungsstudie (14 Wochen intravenöse Behandlung und 48 Wochen subkutane Behandlung) 49,2 % (58/118). Patienten in der Studie VISIBLE 2, die aufgrund eines Therapieversagens vorzeitig aus der Studie ausschieden, konnten ebenfalls an der offenen Erweiterungsstudie teilnehmen und erhielten wöchentlich 108 mg Vedolizumab subkutan. Nach 48 Wochen subkutaner Behandlung in der offenen Erweiterungsstudie betrug die klinische Remissionsrate 17,6 % (12/68). Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vedolizumab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Einzel- und Mehrfachdosis-Pharmakokinetik von Vedolizumab wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht. Resorption Bei den Patienten, denen in den Wochen 0 und 2 eine Dosis von 300 mg intravenösem Vedolizumab als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurde, betrug der mittlere Serum-Talspiegel in Woche 6 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) bei den Patienten mit Colitis ulcerosa und 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) bei den Patienten mit Morbus Crohn. In Studien mit intravenösem Vedolizumab erhielten die Patienten ab Woche 6 alle 8 oder 4 Wochen 300 mg intravenöses Vedolizumab. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa betrugen die Serum-Talspiegel im Steady-State 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) bzw. 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). Bei Patienten mit Morbus Crohn betrugen die Serum-Talspiegel im Steady-State 13,0 µg/ml (SD ± 9,08) bzw. 34,8 µg/ml (SD ± 22,55). In Studien an Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, denen ab Woche 6 subkutanes Vedolizumab verabreicht wurde, erhielten die Patienten alle 2 Wochen 108 mg subkutanes Vedolizumab. Die mittleren Serum-Talspiegel im Steady-State betrugen 35,8 µg/ml (SD ± 15,2) bei Patienten mit Colitis ulcerosa und 31,4 µg/ml (SD ± 14,7) bei Patienten mit Morbus Crohn. Die Bioverfügbarkeit von Vedolizumab nach subkutaner Einzeldosis-Verabreichung von 108 mg lag im Vergleich zur intravenösen Einzeldosis-Verabreichung bei etwa 75 %. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) betrug 7 Tage (Bereich 3 bis 14 Tage), und die mittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) betrug 15,4 µg/ml (SD ± 3,2). Verteilung Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Verteilungsvolumen von Vedolizumab ca. 5 Liter beträgt. Die Plasmaproteinbindung von Vedolizumab wurde nicht untersucht. Vedolizumab ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper und es wird nicht erwartet, dass er an Plasmaproteine bindet. Vedolizumab passiert nach intravenöser Verabreichung nicht die Blut-Hirn-Schranke. Vedolizumab 450 mg, intravenös verabreicht, war im Liquor cerebrospinalis von gesunden Probanden nicht nachweisbar.

Elimination Populationspharmakokinetische Analysen auf der Grundlage intravenöser und subkutaner Daten zeigen, dass die Clearance von Vedolizumab ca. 0,162 l/Tag (über den linearen Eliminationsweg) beträgt und es eine Serum-Halbwertszeit von 26 Tagen besitzt. Die genaue Eliminationsroute von Vedolizumab ist nicht bekannt. Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass niedrige Albuminwerte, ein höheres Körpergewicht sowie eine vorausgegangene Behandlung mit Anti-TNF-Arzneimitteln zwar die Vedolizumab-Clearance erhöhen können, das Ausmaß dieser Wirkungen aber nicht als klinisch relevant angesehen wird. Linearität Vedolizumab zeigte bei Serum-Konzentrationen von mehr als 1 µg/ml eine lineare Pharmakokinetik. Besondere Bevölkerungsgruppen Populationspharmakokinetische Analysen zeigten bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn keinen Einfluss des Alters auf die Clearance von Vedolizumab. Formelle Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Vedolizumab wurden nicht durchgeführt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure-Monohydrat (E 330) Natriumcitrat-Dihydrat (E 331) L-Histidin L-Histidin-Monohydrochlorid L-Arginin-Hydrochlorid Polysorbat 80 (E 433) Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Die Fertigspritzen oder Fertigpens im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Bei Bedarf kann eine einzelne Fertigspritze bzw. ein einzelner Fertigpen bis zu 7 Tage lichtgeschützt außerhalb des Kühlschranks bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufbewahrt werden. Verwenden Sie die Fertigspritze oder den Fertigpen nicht, wenn diese länger als 7 Tage außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurden.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Entyvio 108 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Injektionslösung in einer Spritze aus Typ-I-Glas mit einem Volumen von 1 ml und einer festen, dünnwandigen, 1,27 cm langen 27G-Nadel. Die Spritze hat eine von einer Kunststoffhülle eingefasste Nadelschutzkappe aus Gummi und einen Gummistopfen. Die Fertigspritze mit Vedolizumab zur subkutanen Verabreichung ist ein Einzeldosis-Dosierungssystem zur Verabreichung von Arzneimitteln mit manueller Injektion. Jede Fertigspritze ist mit einer Sicherheitsvorrichtung ausgestattet, die nach Abschluss der Injektion eine Schutzvorrichtung über der Nadel ausfährt und verriegelt. Packungen mit 1 oder 2 Fertigspritzen sowie Bündelpackungen mit 6 Fertigspritzen (6 x 1). Entyvio 108 mg Injektionslösung in einem Fertigpen Injektionslösung in einem Fertigpen aus Typ-I-Glas mit einem Volumen von 1 ml und einer festen, dünnwandigen, 1,27 cm langen 27G-Nadel. Die Spritze hat eine von einer Kunststoffhülle eingefasste Nadelschutzkappe aus Gummi und einen Gummistopfen. Der Fertigpen mit Vedolizumab zur subkutanen Verabreichung ist ein Einzeldosis-Dosierungssystem zur Verabreichung von Arzneimitteln mit mechanischer Injektion. Jeder Fertigpen ist mit einem automatischen Nadelschutz ausgestattet, der nach Entfernung des Pens von der Injektionsstelle über der Nadel ausfährt und verriegelt.

Packungen mit 1, 2 oder 6 Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise für die Verabreichung Warten Sie, nachdem Sie die Fertigspritze oder den Fertigpen aus dem Kühlschrank genommen haben, vor der Injektion 30 Minuten, damit die Lösung Raumtemperatur erreichen kann. Setzen Sie die Fertigspritze oder den Fertigpen nicht direktem Sonnenlicht aus. Nicht einfrieren. Nicht verwenden, wenn sie/er eingefroren war. Prüfen Sie die Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die Lösung sollte farblos bis gelb sein. Verwenden Sie keine Fertigspritzen oder Fertigpens mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen. Jede Fertigspritze bzw. jeder Fertigpen darf nur einmal verwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dänemark [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Entyvio 108 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze EU/1/14/923/002: 1 Fertigspritze EU/1/14/923/003: 2 Fertigspritzen EU/1/14/923/004 Bündelpackung: 6 Fertigspritzen (6 x 1) Entyvio 108 mg Injektionslösung in einem Fertigpen EU/1/14/923/005: 1 Fertigpen EU/1/14/923/006: 2 Fertigpens EU/1/14/923/007: 6 Fertigpens

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung 22. Mai 2014 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Dezember 2018

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.