Emblaveo – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Emblaveo 1,5 g/0,5 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 1,5 g Aztreonam und 0,5 g Avibactam (als Avibactam-Natrium). Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 131,2 mg Aztreonam und 43,7 mg Avibactam (siehe Abschnitt 6.6). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Emblaveo enthält ca. 44,6 mg Natrium pro Durchstechflasche. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines Konzentrats). Weißer bis schwach gelber lyophilisierter Kuchen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Emblaveo ist bei erwachsenen Patienten zur Behandlung der folgenden Infektionen indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1): • Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI) • Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP) • Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschließlich Pyelonephritis Emblaveo ist auch für die Behandlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Erreger bei erwachsenen Patienten mit begrenzten Behandlungsoptionen indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1). Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Es wird empfohlen, Emblaveo für die Behandlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Erreger bei erwachsenen Patienten mit begrenzten Behandlungsoptionen nur nach Rücksprache mit einem Arzt mit entsprechender Erfahrung in der Behandlung von Infektionskrankheiten anzuwenden. Dosierung Dosierung bei Erwachsenen mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min Tabelle 1 zeigt die empfohlene intravenöse Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) >50 ml/min. Auf eine einmalige Aufsättigungsdosis folgen Erhaltungsdosen, die mit dem nächsten Dosierungsintervall beginnen.

Tabelle 1. Empfohlene intravenöse Dosis nach Art der Infektion bei erwachsenen Patienten mit CrCla > 50 ml/min Art der Infektion Dosis Aztreonam/ Infusions Dosierungs Dauer der Avibactam dauer intervall Behandlung Aufsättigu Erhaltung ng cIAIb 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 Stunden Alle 5 – 10 Tage 6 Stunden HAP, einschließlich 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 Stunden Alle 7 – 14 Tage VAP 6 Stunden cUTI, einschließlich 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 Stunden Alle 5 – 10 Tage Pyelonephritis 6 Stunden Infektionen aufgrund 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 Stunden Alle Die Dauer aerober Gram-negativer 6 Stunden hängt vom Erreger bei Patienten Infektionsort mit begrenzten ab und kann Behandlungsoptionen bis zu 14 Tage fortgesetzt werden a Mittels Cockcroft-Gault-Formel berechnet. B Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei älteren Patienten ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl > 50 bis ≤ 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Tabelle 2 zeigt die empfohlenen Dosisanpassungen für Patienten mit einer geschätzten KreatininClearance ≤ 50 ml/min. Auf eine einmalige Aufsättigungsdosis folgen Erhaltungsdosen, die mit dem nächsten Dosierungsintervall beginnen. Tabelle 2. Empfohlene Dosis für Patienten mit einer geschätzten CrCl ≤ 50 ml/min Geschätzte CrCl Dosis Aztreonam/ Avibactamb Infusionsdauer Dosierungsintervall a (ml/min) Aufsättigung Erhaltung > 30 bis ≤ 50 2 g/0,67 g 0,75 g/0,25 g 3 Stunden Alle 6 Stunden > 15 bis ≤ 30 1,35 g/0,45 g 0,675 g/0,225 g 3 Stunden Alle 8 Stunden ≤ 15 ml/min, unter 1 g/0,33 g 0,675 g/0,225 g 3 Stunden Alle 12 Stunden intermittierender Hämodialysec,d a Mittels Cockcroft-Gault-Formel berechnet. b Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischer Modellierung und Simulation. c Sowohl Aztreonam als auch Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt. An Hämodialyse-Tagen sollte Emblaveo nach Beendigung der Hämodialyse verabreicht werden. d Aztreonam/ Avibactam sollte nicht bei Patienten mit einer CrCl ≤ 15 ml/min angewendet werden, es sei denn, es wird eine Hämodialyse oder eine andere Form der Nierenersatztherapie eingeleitet. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird eine engmaschige Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Empfehlungen zur Dosisanpassung für Patienten zu geben, die sich einer anderen Nierenersatztherapie als einer Hämodialyse unterziehen (z. B. kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration oder Peritonealdialyse). Patienten, die eine kontinuierliche Nierenersatztherapie (Continuous Renal Replacement Therapy, CRRT) erhalten, benötigen eine höhere Dosis als Patienten unter Hämodialyse. Bei Patienten, die eine kontinuierliche Nierenersatztherapie erhalten, sollte die Dosis in Abhängigkeit von der CRRT-Clearance (CLCRRT in ml/min) angepasst werden. Leberfunktionseinschränkung Bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emblaveo bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Intravenöse Anwendung. Emblaveo wird als intravenöse Infusion über 3 Stunden verabreicht. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen jegliche andere Gruppe von Beta-Lactam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine oder Carbapeneme).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen Vor Therapiebeginn sollte festgestellt werden, ob der Patient Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Aztreonam oder andere Beta-Lactam-Antibiotika in der Anamnese aufweist. Emblaveo ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen in der Anamnese schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Beta-Lactam-Antibiotika aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.3). Zudem sollte Aztreonam/ Avibactam bei Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen jeglicher Art gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle des Auftretens von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Emblaveo unverzüglich beendet werden und es sind geeignete Notfallmaßnahmen einzuleiten. Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird während der Behandlung mit Emblaveo eine engmaschige Überwachung empfohlen. Aztreonam und Avibactam werden vorwiegend über die Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis entsprechend dem Grad der Nierenfunktionsstörung reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach der Anwendung von Aztreonam wurden bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und im Zusammenhang mit einer Beta-Lactam-Überdosierung gelegentlich neurologische Folgeerkrankungen (z. B. Enzephalopathie, Verwirrtheit, Epilepsie, Bewusstseinsstörung, Bewegungsstörungen) berichtet (siehe Abschnitt 4.9).

Eine gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z. B. Aminoglykosiden) kann die Nierenfunktion nachteilig beeinflussen. Bei Patienten mit einer sich verändernden Nierenfunktion sollte die CrCl überwacht und die Dosis von Emblaveo entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Leberfunktionseinschränkung Bei der Anwendung von Emblaveo wurden erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung wird während der Behandlung mit Emblaveo eine engmaschige Überwachung empfohlen. Limitationen der klinischen Daten Die Anwendung von Aztreonam/ Avibactam zur Behandlung von Patienten mit cIAI, HAP, einschließlich VAP, und cUTI, einschließlich Pyelonephritis, basiert auf Erfahrungen mit Aztreonam allein, pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen von Aztreonam/ Avibactam und auf begrenzten Daten aus der randomisierten klinischen Studie an 422 Erwachsenen mit cIAI oder HAP/VAP. Die Anwendung von Aztreonam/ Avibactam zur Behandlung von Infektionen aufgrund aerober Gramnegativer Erreger bei Patienten mit begrenzten Behandlungsoptionen basiert auf pharmakokinetischpharmakodynamischen Analysen von Aztreonam/ Avibactam und auf begrenzten Daten aus der randomisierten klinischen Studie an 422 Erwachsenen mit cIAI oder HAP/VAP (darunter 17 Patienten mit Carbapenem-resistenten [Meropenem-resistenten] Erregern, die mit Emblaveo behandelt wurden) sowie auf der randomisierten klinischen Studie an 15 Erwachsenen (darunter 12 Patienten, die mit Emblaveo behandelt wurden) mit schweren Infektionen aufgrund Metallo-BetaLactamase(MBL)-produzierender Gram-negativer Bakterien (siehe Abschnitt 5.1). Wirkspektrum von Aztreonam/ Avibactam Aztreonam hat eine geringe oder keine Wirkung gegen die meisten Acinetobacter spp., Grampositiven Erreger und Anaerobier (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe sollten angewendet werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind. Das inhibitorische Spektrum von Avibactam beinhaltet viele der Enzyme, die Aztreonam inaktivieren, einschließlich Beta-Lactamasen der Ambler-Klassen A und C. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-Beta-Lactamasen) und kann nicht viele Enzyme der Klasse D inhibieren. Aztreonam ist im Allgemeinen stabil gegenüber einer Hydrolyse durch Enzyme der Klasse B (siehe Abschnitt 5.1). Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö Im Zusammenhang mit Aztreonam wurde über Clostridioides (C.) difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) und pseudomembranöse Kolitis berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Diese Diagnose sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine Diarrhö während oder nach der Anwendung von Emblaveo auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Es sollte ein Abbruch der Behandlung mit Emblaveo und die Einleitung einer spezifischen Therapie gegen C. difficile in Betracht gezogen werden. Peristaltik-hemmende Arzneimittel sollten nicht verabreicht werden. Nicht-empfindliche Erreger Die Anwendung von Emblaveo kann ein übermäßiges Wachstum nicht-empfindlicher Erreger zur Folge haben, was eine Unterbrechung der Behandlung oder andere geeignete Maßnahmen erforderlich machen kann.

Verlängerung der Prothrombinzeit/erhöhte Wirkung oraler Antikoagulanzien Bei Patienten, die Aztreonam erhalten, wurde eine Verlängerung der Prothrombinzeit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei der gleichzeitigen Verschreibung oraler Antikoagulanzien ist eine geeignete Überwachung durchzuführen und die Dosis bei Bedarf anzupassen, um den gewünschten Grad an Antikoagulation aufrecht zu erhalten. Beeinträchtigung serologischer Untersuchungen Während der Behandlung mit Aztreonam kann es zur Entwicklung eines positiven direkten oder indirekten Coombs-Tests (direkter oder indirekter Antiglobulintest) kommen (siehe Abschnitt 4.8). Natrium Dieses Arzneimittel enthält ca. 44,6 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Emblaveo kann mit natriumhaltigen Lösungen verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Dies sollte im Hinblick auf die Gesamt-Natriummenge aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aztreonam und Avibactam sind in-vitro Substrate der organischen Anionentransporter OAT1 und OAT3 was zur aktiven Aufnahme aus dem Blutkompartiment beitragen und damit die Ausscheidung über die Nieren beeinflussen kann. Probenecid (ein potenter OAT-Inhibitor) inhibiert die Aufnahme von Avibactam in-vitro um 56 % bis 70 % und hat daher bei gleichzeitiger Gabe das Potenzial, die Eliminierung von Avibactam zu verändern. Da keine klinische Studie zu Wechselwirkungen von Aztreonam/ Avibactam und Probenecid durchgeführt wurde, wird die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Probenecid nicht empfohlen. Aztreonam wird nicht über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. In-vitro zeigte Avibactam innerhalb des klinisch relevanten Expositionsbereichs keine signifikante Inhibition von CytochromP450-Enzymen und keine Cytochrom-P450-Induktion. In-vitro bewirkt Avibactam innerhalb des klinisch relevanten Expositionsbereichs keine Inhibition der wichtigsten renalen oder hepatischen Transporter; daher wird das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen durch diese Mechanismen als gering betrachtet.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Aztreonam oder Avibactam bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Aztreonam ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien mit Avibactam haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt ohne den Nachweis teratogener Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Aztreonam/ Avibactam sollte während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation angewendet werden und wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind überwiegt. Stillzeit Aztreonam wird in Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden, die unter 1 % der gleichzeitig bei der Mutter festgestellten Serumspiegel liegen. Es ist nicht bekannt, ob Avibactam in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Aztreonam/ Avibactam verzichtet werden soll / die Behandlung mit Aztreonam/ Avibactam zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen. Fertilität Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Aztreonam/ Avibactam auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien mit Aztreonam oder Avibactam geben keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es können Nebenwirkungen (z. B. Schwindelgefühl) auftreten, die möglicherweise einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Aztreonam/ Avibactam (ATM-AVI) behandelten Patienten auftraten, waren Anämie (6,9 %), Diarrhö (6,2 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (6,2 %) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) (5,2 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Monotherapie mit Aztreonam berichtet und/oder während der klinischen Studien der Phasen 2 und 3 mit Emblaveo festgestellt (n = 305). In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse (System Organ Class, SOC) und der Häufigkeit ihres Auftretens nach folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach Schweregrad absteigend geordnet. Tabelle 3. Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse Systemorganklas Häufig Gelegentlich Selten se ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1 000, ≥ 1/10 000, < 1/100 < 1/1 000

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Vulvovaginale Candidose

Anämie Thrombozytose

Erhöhte Eosinophilenzah l

Thrombozytopenie

Leukozytose

Vaginale Infektion Panzytopenie Neutropenie

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Superinfektion

Tabelle 3. Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse Systemorganklas Häufig Gelegentlich Selten se ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1 000, ≥ 1/10 000, < 1/100 < 1/1 000

Verlängerte Prothrombinzeit Verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit Positiver CoombsTest Positiver direkter Coombs-Test Positiver indirekter Coombs-Test Erkrankungen des Immunsystems

Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems

Anaphylaktische Reaktion

Verwirrtheitszustan d Schwindelgefühl

Arzneimittelübe rempfindlichkeit Schlaflosigkeit Enzephalopathie

Krampfanfall

Kopfschmerzen

Parästhesie

Orale Hypoästhesie Dysgeusie Augenerkrankung en Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankunge n Gefäßerkrankung en

Diplopie Vertigo Tinnitus Extrasystolen Blutung Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Flush Bronchospasmu s

Dyspnoe Giemen Niesen

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3. Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse Systemorganklas Häufig Gelegentlich Selten se ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1 000, ≥ 1/10 000, < 1/100 < 1/1 000

Erkrankungen des Gastrointestinaltr akts

Diarrhö

Abdominalschmerz Erhöhte AspartatAminotransferaseWerte Erhöhte AlaninAminotransferaseWerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebe s

Nasenverstopfung Pseudomembranöse Kolitis

Übelkeit Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankung en

Clostridium difficile-Kolitis

Erhöhte TransaminasenWerte Ausschlag

Gastrointestinalblutung Mundulzeration Erhöhte GammaGlutamyltransfe rase-Werte

Mundgeruch

Hepatitis Ikterus

Erhöhte alkalische PhosphataseWerte im Blut

Angioödem Toxische epidermale Nekrolyse Dermatitis exfoliativa Erythema multiforme Purpura Urtikaria Petechien Pruritus Hyperhidrose

Skelettmuskulatur -, Bindegewebsund Knochenerkranku ngen Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Myalgie

Erhöhte Kreatinin-Werte im Blut

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3. Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse Systemorganklas Häufig Gelegentlich Selten se ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1 000, ≥ 1/10 000, < 1/100 < 1/1 000

Erkrankungen der Geschlechtsorgan e und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsor t

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Brustspannen

Phlebitis

Beschwerden in der Brust

Unwohlsein

Thrombophlebitis Asthenie Extravasat an der Infusionsstelle Schmerzen an der Injektionsstelle Fieber

Kounis-Syndrom Bei Anwendung mit anderen Beta-Lactam-Antibiotika wurde über ein akutes Koronarsyndrom zusammen mit einer allergischen Reaktion (Kounis-Syndrom) berichtet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Eine Überdosierung kann Enzephalopathie, Verwirrtheit, Epilepsie, Bewusstseinsstörungen und Bewegungsstörungen verursachen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4). Falls notwendig, können Aztreonam und Avibactam teilweise durch Hämodialyse entfernt werden. Während einer 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung wird die Aztreonam-Dosis zu 38 % und die Avibactam-Dosis zu 55 % entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Beta-LactamAntibiotika, Monobactame ATC-Code: J01DF51

Wirkmechanismus Aztreonam inhibiert die bakterielle Peptidoglycan-Zellwandsynthese nach der Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs), was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod führt. Aztreonam ist im Allgemeinen stabil gegenüber der Hydrolyse durch Enzyme der Klasse B (Metallo-BetaLactamasen). Avibactam ist ein Nicht-Beta-Lactam/ Beta-Lactamase-Inhibitor, der durch die Bildung eines kovalenten Addukts mit dem Enzym wirkt, das hydrolysestabil ist. Avibactam inhibiert sowohl ßLactamasen der Ambler-Klassen A und C und einige Enzyme der Klasse D, einschließlich der Extended-Spectrum-ß-Lactamasen (ESBLs), Klebsiella pneumoniae-Carbapenemase (KPC) und OXA-48-Carbapenemasen, als auch AmpC-Enzyme. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B und kann nicht viele Enzyme der Klasse D inhibieren. Resistenz Zu den bakteriellen Resistenzmechanismen, die Aztreonam/ Avibactam potenziell beeinträchtigen könnten, zählen Beta-Lactamase-Enzyme, die refraktär gegenüber der Inhibition durch Avibactam sind und Aztreonam hydrolysieren können, mutante oder erworbene PBPs, eine herabgesetzte Permeabilität der äußeren Membran gegenüber beiden Wirkstoffen sowie ein aktiver Efflux beider Wirkstoffe. Antibakterielle Wirkung in Kombination mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen In in-vitro-Arzneimittel-Kombinationsstudien wurde weder eine Synergie noch ein Antagonismus zwischen Aztreonam/ Avibactam und Amikacin, Ciprofloxacin, Colistin, Daptomycin, Gentamicin, Levofloxacin, Linezolid, Metronidazol, Tigecyclin, Tobramycin und Vancomycin gezeigt. Grenzwerte zur Empfindlichkeitstestung Die MHK (minimalen Hemmkonzentration)- Werte als Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Aztreonam/ Avibactam festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge Es wurde gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Aztreonam gegenüber spezifischen Erregern am besten mit dem prozentualen Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration korreliert, die über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Aztreonam/ Avibactam liegt, bezogen auf das Dosierungsintervall (%fT > MHK von Aztreonam/ Avibactam). Für Avibactam ist der pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK-PD)-Index der prozentuale Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration, die die Grenzwertkonzentration überschreitet, bezogen auf das Dosierungsintervall (%fT > CT). Antibakterielle Wirkung gegen spezifische Pathogene In-Vitro-Studien lassen darauf schließen, dass die folgenden Erreger bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Aztreonam/ Avibactam sein könnten: Aerobe Gram-negative Erreger • Citrobacter freundii-Komplex • Citrobacter koseri • Escherichia coli • Enterobacter cloacae-Komplex • Klebsiella aerogenes

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Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Raoultella ornithinolytica Serratia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia

In-vitro-Studien zeigen, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Aztreonam/ Avibactam sind: • Acinetobacter spp. • Aerobe Gram-positive Erreger • Anaerobier Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Emblaveo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Bakterien bei Patienten mit begrenzten Behandlungsoptionen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Einleitung Nach mehrfachen 3-stündigen Infusionen von 1,5 g Aztreonam/0,5 g Avibactam alle 6 Stunden bei Phase 3-Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 127) betrugen der geometrische Mittelwert (CK%) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax,ss) von Aztreonam und Avibactam im Steady State und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über 24 Stunden (AUC24,ss) 54,2 mg/l (40,8) und 11,0 mg/l (44,9) bzw. 833 mg*h/l (45,8) und 161 mg*h/l (47,5). Die pharmakokinetischen Parameter von Aztreonam und Avibactam nach kombinierter Anwendung einer Einzeldosis sowie nach mehreren Dosen Aztreonam/ Avibactam waren ähnlich denen, die bei alleiniger Verabreichung von Aztreonam und Avibactam festgestellt wurden. Verteilung Die humane Proteinbindung von Avibactam und Aztreonam ist unabhängig von der Konzentration und gering (ca. 8 % bzw. 38 %). Die Verteilungsvolumina von Aztreonam und Avibactam im Steady State waren ähnlich und betrugen nach Mehrfachdosierung von 1,5 g/0,5 g Aztreonam/ Avibactam als 3stündige Infusion alle 6 Stunden ca. 20 l bzw. 24 l bei Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen. Aztreonam überwindet die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der Übertritt von Aztreonam in den Flüssigkeitsfilm des Lungenepithels (epithelial lining fluid, ELF) wurde nicht klinisch untersucht; ein mittleres Verhältnis der Konzentration im Bronchialsekret gegenüber der Konzentration im Serum von 21 % gegenüber 60 % wurde bei intubierten Patienten 2 bis 8 Stunden nach einer einzelnen intravenösen Dosis Aztreonam von 2 g berichtet.

Avibactam tritt in Konzentrationen in den humanen bronchialen ELF über, die ca. 30 % derer im Plasma entsprechen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich. Avibactam tritt bei Hautinfektionen an der Infektionsstelle in das subkutane Gewebe über, wobei die Konzentrationen im Gewebe in etwa den freien Arzneimittelkonzentrationen im Plasma entsprechen. Aztreonam überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig, was ohne Vorliegen einer Entzündung zu geringen Aztreonam-Konzentrationen im Liquor führt. Bei entzündeten Meningen sind die Konzentrationen im Liquor jedoch erhöht. Biotransformation Aztreonam wird in geringem Maße metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist inaktiv und wird durch Öffnung des Beta-Lactam-Ringes infolge von Hydrolyse gebildet. Wiederfindungsdaten zeigen, dass etwa 10 % der Dosis in Form dieses Metaboliten ausgeschieden werden. Es wurde kein Metabolismus von Avibactam in humanen Leberpräparationen beobachtet (Mikrosome und Hepatozyten). Unverändertes Avibactam war die größte arzneimittelbezogene Komponente in humanem Plasma und Urin nach der Gabe von [14C]-Avibactam. Elimination Die terminalen Halbwertszeiten (t½) von Aztreonam und Avibactam betragen nach intravenöser Anwendung jeweils ca. 2 bis 3 Stunden. Aztreonam wird durch aktive tubuläre Sekretion und glomeruläre Filtration in den Urin ausgeschieden. Ca. 75 % bis 80 % einer intravenösen oder intramuskulären Dosis finden sich im Urin wieder. Die Komponenten mit Radioaktivität im Urin waren unverändertes Aztreonam (etwa 65 % innerhalb von 8 Stunden wiedergefunden), das inaktive Beta-Lactam-Ring-Hydrolyse-Produkt von Aztreonam (etwa 7 %) und unbekannte Metaboliten (etwa 3 %). Etwa 12 % des Aztreonams werden mit den Fäzes ausgeschieden. Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca. 158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Der Prozentsatz von unverändertem, in den Urin ausgeschiedenem Arzneimittel war unabhängig von der verabreichten Dosis und machte 83,8 % bis 100 % der Avibactam-Dosis im Steady State aus. Weniger als 0,25 % des Avibactams werden mit den Fäzes ausgeschieden. Linearität/Nicht-Linearität Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aztreonam und Avibactam sind innerhalb des untersuchten Dosisbereichs (1 500 mg bis 2 000 mg Aztreonam; 375 mg bis 600 mg Avibactam) nahezu linear. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 1 500 mg/500 mg Aztreonam/ Avibactam, angewendet alle 6 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, wurde keine nennenswerte Akkumulation von Aztreonam oder Avibactam beobachtet. Besondere Patientengruppen Nierenfunktionsstörung Die Elimination von Aztreonam und Avibactam ist bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung herabgesetzt. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (hier definiert als CrCl > 80 ml/min) ist die Avibactam-AUC bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (hier definiert als CrCl 50 bis 79 ml/min), mittlerer Nierenfunktionsstörung (hier definiert als CrCl 30 bis 49 ml/min), schwerer Nierenfunktionsstörung (hier definiert als CrCl < 30 ml/min, ohne Dialysebedarf) bzw. terminaler Niereninsuffizienz im Durchschnitt 2,6-fach, 3,8-fach, 7-fach bzw. 19,5-fach erhöht. Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≤ 50 ml/min ist eine Dosisanpassung erforderlich, siehe Abschnitt 4.2.

Leberfunktionseinschränkung Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung jeglichen Grades wurde nicht untersucht. Da Aztreonam und Avibactam offenbar keinen signifikanten hepatischen Metabolismus durchlaufen, ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance beider Wirkstoffe durch eine Leberfunktionseinschränkung signifikant verändert wird. Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit sowohl von Aztreonam als auch Avibactam ist bei älteren Patienten erhöht und die Plasma-Clearance erniedrigt. Diese Daten stimmen mit der altersbedingten Verringerung der renalen Clearance von Aztreonam und Avibactam überein. Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Aztreonam/ Avibactam bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht. Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht Die Pharmakokinetik von Aztreonam/ Avibactam wird durch Geschlecht oder ethnische Herkunft nicht signifikant beeinflusst. In einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Aztreonam/ Avibactam wurden bei erwachsenen Patienten mit einem Body Mass Index (BMI) ≥ 30 kg/m2 im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit einem BMI < 30 kg/m2 keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Expositionen festgestellt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Aztreonam Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität oder Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten zu Aztreonam keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Aztreonam bei intravenöser Verabreichung durchgeführt. Avibactam Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten zu Avibactam keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Avibactam durchgeführt. Toxizität bei Kombination von Aztreonam und Avibactam In einer 28-tägigen Kombinationsstudie zur Toxikologie in Ratten zeigte sich, dass Avibactam das Sicherheitsprofil von Aztreonam bei kombinierter Gabe nicht veränderte. Reproduktionstoxizität Tierexperimentelle Studien mit Aztreonam lassen nicht auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in Bezug auf Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Die Anwendung von Avibactam in Dosierungen von 300 und 1 000 mg/kg/Tag bei trächtigen Kaninchen führte zu einem dosisabhängigen niedrigeren fetalen Gewicht und einer verzögerten Knochenbildung, möglicherweise infolge maternaler Toxizität. Die Expositionshöhen im Plasma bei der maternalen und fetalen Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level, NOAEL) (100 mg/kg/Tag) deuten auf einen mittleren bis geringen Sicherheitsabstand hin. Bei Ratten wurden keine schädigenden Wirkungen im Hinblick auf die embryonale Entwicklung oder Fertilität beobachtet. Nach der Verabreichung von Avibactam an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurde keine Wirkung auf das Überleben, Wachstum oder die Entwicklung der Jungtiere

festgestellt. Bei maternalen Expositionen, die ca. das 2,8-Fache oder mehr der humantherapeutischen Exposition betrugen, trat bei weniger als 10 % der Rattenjungtiere eine Häufung einer Dilatation des Nierenbeckens und der Harnleiter auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Arginin

6.2. Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Pulver 3 Jahre. Nach Rekonstitution Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche sollte innerhalb von 30 Minuten für die Vorbereitung des Infusionsbeutels oder als Stammlösung für die geeignete ATM-AVI-Dosis für die intravenöse Infusion verwendet werden. Nach Verdünnung Infusionsbeutel Bei Zubereitung der intravenösen Lösung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Lösung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen, gefolgt von bis zu 12 Stunden bei bis zu 30 °C. Bei Zubereitung der intravenösen Lösung mit Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen, gefolgt von bis zu 6 Stunden bei bis zu 30 °C. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung fanden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Diese dürfen die oben angegebenen Werte nicht überschreiten.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

30-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I), verschlossen mit einem Stopfen (Chlorbutylgummi) und einer Aluminiumversiegelung mit Flip-off-Kappe. Das Arzneimittel ist in Packungen mit 10 Durchstechflaschen erhältlich.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Pulver muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Das entstandene Konzentrat muss daraufhin unmittelbar vor der Anwendung verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose bis gelbe Lösung ohne sichtbare Partikel. Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die Standards für aseptische Techniken zu berücksichtigen. Die Dosen müssen in einem Infusionsbeutel mit geeigneter Größe zubereitet werden. Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel zu überprüfen. Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Rekonstitution und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten. Emblaveo (Aztreonam/ Avibactam) ist ein Kombinationsarzneimittel. Jede Durchstechflasche enthält 1,5 g Aztreonam und 0,5 g Avibactam in einem festen Mischungsverhältnis von 3:1. Anweisungen für die Zubereitung von Dosen für Erwachsene in einem INFUSIONSBEUTEL: HINWEIS: Das folgende Verfahren beschreibt die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 1,5 – 40 mg/ml Aztreonam und 0,50 – 13,3 mg/ml Avibactam. Alle Berechnungen sollten vor Beginn dieser Schritte abgeschlossen sein. 1. Bereiten Sie die rekonstituierte Lösung (131,2 mg/ml Aztreonam und 43,7 mg/ml Avibactam) zu: a) Führen Sie die Kanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche ein und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke. b) Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um eine klare, farblose bis gelbe Lösung ohne sichtbare Partikel zu erhalten. 2. Bereiten Sie die endgültige Infusionslösung zu (die Endkonzentration muss 1,5 – 40 mg/ml Aztreonam und 0,50 – 13,3 mg/ml Avibactam betragen): Infusionsbeutel: Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel überführen, der eines der folgenden Verdünnungsmittel enthält: Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung , Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Lösung. Siehe Tabelle 4 unten.

Tabelle 4. Zubereitung von Emblaveo-Dosen für Erwachsene in einem INFUSIONSBEUTEL Gesamtdosis (Aztreonam/ Aus der/den Endgültiges Volumen Avibactam) Durchstechflasche(n) mit nach Verdünnung im rekonstituierter Lösung Infusionsbeutela,b zu entnehmendes Volumen 2 000 mg/667 mg 15,2 ml 50 ml bis 250 ml 1 500 mg/500 mg

11,4 ml

50 ml bis 250 ml

1 350 mg/450 mg

10,3 ml

50 ml bis 250 ml

750 mg/250 mg

5,7 ml

50 ml bis 250 ml

675 mg/225 mg Alle anderen Dosen

5,1 ml Berechnung des Volumens (in ml) basierend auf der erforderlichen Dosis:

50 ml bis 250 ml Das Volumen (ml) variiert basierend auf der verfügbaren Infusionsbeutelgröße und der angestrebten Endkonzentration (muss 1,5 – 40 mg/ml Aztreonam und 0,50 – 13,3 mg/ml Avibactam betragen).

Dosis (mg Aztreonam) ÷ 131,2 mg/ml Aztreonam oder

a

b

Dosis (mg Avibactam) ÷ 43,7 mg/ml Avibactam Auf die Endkonzentration von 1,5 – 40 mg/ml Aztreonam verdünnen (Endkonzentration für Avibactam von 0,50 – 13,3 mg/ml), um eine gebrauchsfertige Zubereitung mit einer Stabilität von bis zu 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C zu erhalten, gefolgt von bis zu 12 Stunden bei bis zu 30 °C in Infusionsbeuteln, die Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Lösung enthalten. Auf die Endkonzentration von 1,5 – 40 mg/ml Aztreonam verdünnen (Endkonzentration für Avibactam von 0,50 – 13,3 mg/ml), um eine gebrauchsfertige Zubereitung mit einer Stabilität von bis zu 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C zu erhalten, gefolgt von bis zu 6 Stunden bei bis zu 30 °C in Infusionsbeuteln, die Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung enthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/24/1808/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 22. April 2024

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.