Dutastam 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln – Fachinformation

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Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMIT- Wenn klinisch angezeigt, kann ein direkter Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen und al- TELS Wechsel von einer Monotherapie mit Dutas- ternative Behandlungsmöglichkeiten, ein- Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln terid oder Tamsulosinhydrochlorid auf schließlich Monotherapien, in Erwägung ge- Dutastam in Erwägung gezogen werden. zogen werden. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- VE ZUSAMMENSETZUNG Niereninsuffizienz Prostatakarzinom und höhergradige Tu- Jede Hartkapsel enthält 0,5 mg Dutasterid more und 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid (ent- Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz sprechend 0,367 mg Tamsulosin). auf die Pharmakokinetik von Dutasterid- In der REDUCE-Studie, einer vierjährigen, Tamsulosin wurde nicht untersucht. Eine multizentrischen, randomisierten, doppel- Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir- Dosisanpassung für Patienten mit Nierenin- blinden, Placebo-kontrollierten Studie, kung suffizienz wird nicht für erforderlich gehal- wurde der Effekt der täglichen Einnahme Jede Kapsel enthält Phospholipide aus Soja- ten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). von Dutasterid 0,5 mg bei Patienten mit ho- bohnen (Sojalecithin) und Propylenglycol. hem Risiko für Prostatakrebs (darunter Leberfunktionsstörungen Männer zwischen 50 bis 75 Jahren mit PSA- Dieses Arzneimittel enthält in jeder Hart- Werten zwischen 2,5 bis 10 ng/ml und nega- kapsel 299,46 mg Propylenglycol, entspre- Die Auswirkung einer Leberfunktionsstö- tiver Prostatabiopsie 6 Monate vor Studien- chend 4,27 mg/kg. rung auf die Pharmakokinetik von Dutaste- beginn) mit Placebo verglichen. Die Stu- rid-Tamsulosin wurde nicht untersucht, da- dienergebnisse ergaben eine höhere Inzi- Vollständige Auflistung der sonstigen Be- her ist bei Patienten mit leichter bis mittel- denz von Prostatakarzinomen mit Gleason- standteile siehe Abschnitt 6.1. schwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht Score 8 - 10 bei den mit Dutasterid behan- angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). delten Männern (n = 29; 0,9 %) im Ver- 3. DARREICHUNGSFORM Bei Patienten mit schwerer Leberfunktions- gleich zu Placebo (n = 19; 0,6 %). Der Zu- Hartkapsel. störung ist Dutastam kontraindiziert (siehe sammenhang zwischen Dutasterid und Pros- Abschnitt 4.3). tatakarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 ist Dutastam sind längliche Hartkapseln aus nicht klar. Daher sollten Männer, die Gelatine, ca. 24,2 mm x 7,7 mm, mit einer Kinder und Jugendliche Dutastam einnehmen, regelmäßig hinsicht- beigefarbenen Hülle und einer orangen lich des Risikos für ein Prostatakarzinom Kappe, bedruckt mit C001 in schwarzer Dutasterid-Tamsulosin ist kontraindiziert überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1). Farbe. bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jah- ren) (siehe Abschnitt 4.3). Prostataspezifisches Antigen (PSA) Jede Hartkapsel enthält Tamsulosinhydro- chlorid-Pellets mit veränderter Wirk- Art der Anwendung Die Serumkonzentration des prostataspezifi- stofffreisetzung und eine Dutasterid-Weich- schen Antigens (PSA) ist eine wichtige gelatinekapsel. Zum Einnehmen. Komponente für die Erkennung eines Pros- tatakarzinoms. Dutastam senkt nach sechs- 4. KLINISCHE ANGABEN Die Patienten sollten angewiesen werden, monatiger Behandlung den mittleren Serum- 4.1 Anwendungsgebiete die Kapsel im Ganzen zu schlucken, etwa 30 PSA-Spiegel um ca. 50 %. Zur Behandlung moderater bis schwergradi- Minuten nach der jeweiligen Mahlzeit zur ger Symptome der benignen Prostatahyper- gleichen Tageszeit. Die Kapsel soll nicht Bei Patienten, die Dutastam einnehmen, plasie (BPH). zerkaut oder geöffnet werden. Der Kontakt sollte nach sechsmonatiger Therapie ein mit dem Inhalt der Dutasterid-Kapsel, die in neuer PSA-Ausgangswert ermittelt werden. Zur Senkung des Risikos von akutem Harn- der Hartkapsel enthalten ist, kann zu einer Es wird empfohlen, danach den PSA-Wert verhalt und operativen Eingriffen bei Patien- Irritation der Schleimhaut des Mund- und regelmäßig zu kontrollieren. Jeder bestätigte ten mit moderaten bis schweren BPH- Rachenraums führen. Anstieg vom niedrigsten PSA-Wert unter Symptomen. Dutastam kann ein Anzeichen sein für das 4.3 Gegenanzeigen Vorhandensein eines Prostatakarzinoms Informationen über die Wirksamkeit der Be- Dutastam ist kontraindiziert bei: oder für mangelnde Therapietreue in der Be- handlung und die in klinischen Studien un- - Frauen, Kindern und Jugendlichen (siehe handlung mit Dutastam und sollte sorgfältig tersuchten Patientenpopulationen siehe Ab- Abschnitt 4.6). abgeklärt werden, auch wenn diese Werte schnitt 5.1. - Patienten mit Überempfindlichkeit gegen noch im Normalbereich für Männer liegen, den Wirkstoff, andere 5α-Reduktase-In- die keinen 5-alpha-Reduktase-Inhibitor ein- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung hibitoren, Soja, Erdnuss oder einen der in nehmen (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Inter- Dosierung Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be- pretation eines PSA-Wertes eines mit Dutas- standteile. terid behandelten Patienten sollten frühere Erwachsene (einschließlich ältere Patien- - Patienten mit orthostatischer Hypotonie PSA-Werte als Vergleich herangezogen ten) in der Krankheitsgeschichte. werden. Die empfohlene Dosis für Dutastam ist eine - Patienten mit schwerer Leberfunktions- Kapsel (0,5mg/0,4 mg) täglich. störung. Nachdem ein neuer PSA-Ausgangswert er- mittelt wurde, beeinträchtigt die Behand- Gegebenenfalls kann eine bestehende freie 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- lung mit Dutastam den Nutzen der PSA- Kombination aus gleichzeitig verabreichtem sichtsmaßnahmen für die Anwendung Wert-Messung als unterstützende Methode Dutasterid und Tamsulosinhydrochlorid Vor der Verschreibung einer Kombinations- bei der Diagnose eines Prostatakarzinoms durch Dutastam ersetzt werden, um die Be- therapie sollte aufgrund des möglichen er- nicht. handlung zu vereinfachen. höhten Risikos für Nebenwirkungen (ein- schließlich Herzinsuffizienz) eine genaue 1  Fachinformation

Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln Das Gesamt-PSA kehrt innerhalb von 6 Mo- Orthostatische Hypotonie: Bei der Behand- Undichte Kapseln naten nach Absetzen der Therapie auf den lung mit Tamsulosin kann, ebenso wie bei Ausgangswert zurück. Das Verhältnis von anderen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonis- Da Dutasterid über die Haut aufgenommen freiem zu Gesamt-PSA bleibt unter der Be- ten, ein Blutdruckabfall auftreten, der in sel- wird, müssen Frauen, Kinder und Jugendli- handlung mit Dutastam konstant. Wird zur tenen Fällen zu einer Synkope führen kann. che die Berührung mit undichten Kapseln Erkennung eines Prostatakarzinoms unter Patienten, die eine Behandlung mit vermeiden (siehe Abschnitt 4.6). Wenn es der Therapie mit Dutastam der prozentuale Dutastam beginnen, sollten darauf hinge- trotzdem zum Kontakt mit undichten Kap- Anteil des freien PSA herangezogen, ist wiesen werden, sich beim Auftreten erster seln kommt, ist das betroffene Areal sofort keine rechnerische Korrektur erforderlich. Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie mit Seife und Wasser abzuwaschen. (Schwindel, Schwäche) zu setzen oder hin- Bei Patienten sind vor Beginn der Therapie zulegen, bis die Symptome vorbei sind. CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitoren mit Dutastam und danach in regelmäßigen Abständen eine digital-rektale Untersu- Um die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung Die gleichzeitige Anwendung von Tamsulo- chung sowie weitere Untersuchungen zum einer orthostatischen Hypotonie möglichst sinhydrochlorid mit starken CYP3A4- Nachweis eines Prostatakarzinoms oder an- gering zu halten, sollten Patienten unter ei- Inhibitoren (z. B. Ketoconazol), oder zwar derer Zustände, welche die gleichen Symp- ner Therapie mit Alpha-1-Adrenozeptor- geringer ausgeprägt, mit starken CYP2D6- tome wie eine BPH verursachen können, Antagonisten hämodynamisch stabil sein, Inhibitoren (z. B. Paroxetin), kann zu einer durchzuführen. bevor die Therapie mit PDE5-Hemmern ini- erhöhten Exposition mit Tamsulosin führen tiiert wird. (siehe Abschnitt 4.5). Daher wird Tamsulo- Kardiovaskuläre Nebenwirkungen sinhydrochlorid nicht für Patienten empfoh- Symptomatische Hypotonie: Vorsicht ist ge- len, die einen starken CYP3A4-Inhibitor In zwei klinischen Studien über 4 Jahre war boten, wenn Alpha-1-Adrenozeptor-Anta- einnehmen, und sollte bei Patienten, die ei- die Inzidenz von „Herzinsuffizienz“ (einem gonisten einschließlich Tamsulosin gleich- nen moderaten CYP3A4-Inhibitor, einen zusammengesetzten Parameter aus berichte- zeitig mit PDE5-Hemmern (z. B. Sildenafil, starken oder moderaten CYP2D6-Inhibitor, ten Ereignissen, in erster Linie Herzinsuffi- Tadalafil, Vardenafil) angewendet werden. eine Kombination von beiden Inhibitoren zienz und kongestive Herzinsuffizienz) bei Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten und CYP3A4 und CYP2D6 einnehmen oder bei Studienteilnehmern geringfügig höher, die PDE5-Hemmer sind beide Vasodilatatoren, Patienten, die als schlechte CYP2D6- die Kombination von Dutasterid und einem die den Blutdruck verringern können. Die Metabolisierer bekannt sind, mit Vorsicht Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten (in gleichzeitige Anwendung dieser beiden angewendet werden. erster Linie Tamsulosin) einnahmen, als bei Wirkstoffklassen kann möglicherweise zu Studienteilnehmern, die diese Kombination symptomatischer Hypotonie führen (siehe Leberfunktionsstörungen nicht einnahmen. Allerdings war die Inzi- Abschnitt 4.5). denz von Herzinsuffizienz in diesen Studien Dutasterid/Tamsulosin wurde bei Patienten in allen aktiv behandelten Gruppen geringer Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom mit Erkrankungen der Leber nicht unter- im Vergleich zur Placebogruppe. Andere sucht. Bei der Anwendung von Dutastam bei Daten, die für Dutasterid oder Alpha-1-Ad- Während der operativen Behandlung eines Patienten mit leichter bis mittelschwerer Le- renozeptor-Antagonisten vorliegen, lassen Kataraktes wurde bei einigen Patienten, die berfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt nicht die Schlussfolgerung von erhöhten mit Tamsulosin behandelt werden oder zu- (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). kardiovaskulären Risiken zu (siehe Ab- vor behandelt wurden, ein intraoperatives schnitt 5.1). Floppy-Iris-Syndrom (IFIS, eine Variante Stimmungsänderungen und Depression des Small-Pupil-Syndroms) beobachtet. Stimmungsänderungen einschließlich de- Neoplasien der Brust IFIS kann das Risiko für Augenkomplikati- pressiver Verstimmung, Depression und, onen während und nach dem operativen Ein- seltener, Suizidgedanken wurden bei Patien- In klinischen Studien sowie in der Phase griff erhöhen. Der Beginn einer Behandlung ten berichtet, die mit einem anderen oralen nach Markteinführung wurde über seltene mit Dutastam bei Patienten, bei denen die 5-Alpha-Reduktase-Hemmer behandelt Meldungen von Brustkrebs bei Männern, die operative Behandlung eines Kataraktes ge- wurden. Patienten sollten angewiesen wer- Dutasterid einnahmen, berichtet. Allerdings plant ist, wird daher nicht empfohlen. den, ärztlichen Rat einzuholen, wenn eines haben epidemiologische Studien kein erhöh- dieser Symptome auftritt. tes Risiko für die Entstehung von Brustkrebs Bei den Untersuchungen vor der Operation bei Männern durch die Einnahme von 5- al- sollten Augenärzte und Augenchirurgen ab- Natrium pha-Reduktase-Inhibitoren gezeigt (siehe klären, ob die für die operative Behandlung Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 Abschnitt 5.1). Ärzte sollten ihre Patienten des Kataraktes vorgesehenen Patienten mit mmol Natrium (23 mg) Natrium pro Kapsel, anweisen, sie umgehend über jede Verände- Dutastam behandelt werden oder früher be- d. h., es ist nahezu „natriumfrei“. rung im Brustgewebe, wie Knoten oder Aus- handelt wurden, um sicherzustellen, dass ge- fluss aus den Brustwarzen, zu informieren. eignete Maßnahmen ergriffen werden kön- Lecithin (Soja) nen, um das IFIS während der Operation be- Sojaöl kann sehr selten allergische Reaktio- Niereninsuffizienz handeln zu können. nen hervorrufen.

Die Behandlung von Patienten mit schwerer Berichten zufolge kann es vorteilhaft sein, 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < Dutastam 1 – 2 Wochen vor einer operativen neimitteln und sonstige Wechselwirkun- 10 ml/min) sollte mit Vorsicht durchgeführt Behandlung eines Kataraktes abzusetzen, gen werden, da an diesen Patienten keine Stu- wobei jedoch der nutzbringende Effekt und Für Dutasterid/Tamsulosin wurden keine dien durchgeführt wurden. die Dauer einer Therapieunterbrechung vor Studien zur Untersuchung von Arzneimittel- einer entsprechenden Operation noch nicht wechselwirkungen durchgeführt. Die fol- Hypotonie geklärt wurden. genden Angaben beziehen sich auf die

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Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln vorhandenen Informationen über die Einzel- Dutasterid hat keine Auswirkungen auf die Es wurden keine Wechselwirkungen festge- komponenten. Pharmakokinetik von Warfarin oder Digo- stellt, wenn Tamsulosinhydrochlorid gleich- xin. Dies zeigt, dass Dutasterid das CYP2C9 zeitig mit entweder Atenolol, Enalapril, Ni- Dutasterid oder das Transporter-P-Glycoprotein nicht fedipin oder Theophyllin verabreicht wurde. inhibiert/induziert. In vitro-Untersuchungen Die gleichzeitige Einnahme von Furosemid Zu Informationen über die Abnahme von der Arzneimittelwechselwirkungen haben führt zu einer Abnahme der Plasmaspiegel PSA-Serumspiegeln während einer Behand- gezeigt, dass Dutasterid die Enzyme von Tamsulosin; da aber die Spiegel im Nor- lung mit Dutasterid und Empfehlungen zur CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 malbereich bleiben, ist eine Dosisanpassung Erkennung eines Prostatakarzinoms siehe oder CYP3A4 nicht hemmt. nicht notwendig. Abschnitt 4.4. Tamsulosin In vitro verändern weder Diazepam noch Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Propranolol, Trichlormethiazid, Chlorma- Pharmakokinetik von Dutasterid Die gleichzeitige Gabe von Tamsulosinhyd- dinon, Amitriptylin, Diclofenac, Gliben- rochlorid mit anderen blutdrucksenkenden clamid oder Simvastatin den freien Anteil Die Elimination von Dutasterid erfolgt Mitteln, wie Anästhetika, PDE5-Hemmer von Tamsulosin in menschlichem Plasma. hauptsächlich metabolisch. In vitro-Studien und anderen Alpha-1-Adrenozeptor-Anta- Ebenso hat Tamsulosin keinen Einfluss auf zeigen, dass dieser Stoffwechsel über gonisten könnte zu verstärkten blutdruck- den freien Anteil von Diazepam, Proprano- CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert wird. Ei- senkenden Wirkungen führen. Dutaste- lol, Trichlormethiazid oder Chlormadinon. gene Interaktionsstudien mit starken rid/Tamsulosin sollte nicht in Kombination CYP3A4-Inhibitoren liegen nicht vor. Aller- mit anderen Alpha-1-Adrenozeptor-Antago- 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- dings waren in einer pharmakokinetischen nisten angewendet werden. zeit Untersuchung an einer allgemeinen Popula- Die Einnahme von Dutastam ist für Frauen tion die Serumkonzentrationen von Dutaste- Die gleichzeitige Anwendung von Tamsulo- kontraindiziert. Es wurden keine Studien zur rid bei einer kleinen Gruppe von Patienten, sinhydrochlorid und Ketoconazol (einem Auswirkung von Dutasterid/Tamsulosin auf die gleichzeitig mit Verapamil bzw. Diltia- starken CYP3A4-Inhibitoren) führte zu ei- Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität zem (mäßig starke Inhibitoren des CYP3A4 ner Erhöhung der Cmax und AUC von durchgeführt. Die folgenden Angaben be- und Inhibitoren des P-Glycoproteins) behan- Tamsulosinhydrochlorid um den Faktor 2,2 ziehen sich auf die vorhandenen Informatio- delt wurden, im Durchschnitt jeweils um das bzw. 2,8. Die gleichzeitige Anwendung von nen über die Einzelkomponenten (siehe Ab- 1,6-bis 1,8-fache höher als bei den anderen Tamsulosinhydrochlorid und Paroxetin (ei- schnitt 5.3). Patienten. nem starken CYP2D6-Inhibitor) führte zu einer Erhöhung der Cmax und AUC von Schwangerschaft Die langfristige Kombination von Dutaste- Tamsulosinhydrochlorid um den Faktor 1,3 rid mit Arzneimitteln, die das Enzym bzw. 1,6. Bei Patienten vom CYP2D6 Poor- Wie andere 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ritonavir, In- Metabolizer-Phänotyp kann ein ähnlicher hemmt auch Dutasterid die Umwandlung dinavir, Nefazodon, Itraconazol, Ketocona- Anstieg der Exposition wie bei der gleich- von Testosteron zu Dihydrotestosteron und zol oral), kann die Serumkonzentration von zeitigen Anwendung mit einem starken kann, wenn schwangere Frauen damit in Dutasterid erhöhen. Eine weitere Hemmung CYP3A4-Inhibitor in Normal-Metabolisie- Kontakt kommen, die Entwicklung der äu- der 5-alpha-Reduktase bei höherer Dutaste- rern erwartet werden. Die Wirkung einer ßeren Geschlechtsorgane bei männlichen rid-Exposition ist unwahrscheinlich. Ande- gleichzeitigen Anwendung von Tamsulosin- Föten hemmen (siehe Abschnitt 4.4). Ge- rerseits kann eine Reduktion der Einnahme- hydrochlorid mit sowohl CYP3A4- ringe Mengen Dutasterid wurden im Samen häufigkeit erwogen werden, wenn Neben- Inhibitoren als auch CYP2D6-Inhibitoren von Probanden gefunden, die mit Dutasterid wirkungen festgestellt werden. Es ist zu be- wurde nicht klinisch untersucht. Dennoch behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, ob rücksichtigen, dass im Fall einer Enzym- besteht die Möglichkeit eines signifikanten ein männlicher Fötus durch Kontakt der hemmung die lange Halbwertszeit von Anstiegs der Exposition mit Tamsulosin Mutter mit dem Samen eines mit Dutasterid Dutasterid weiter verlängert wird und es bei (siehe Abschnitt 4.4). behandelten Patienten negativ beeinflusst gleichzeitiger Therapie mehr als 6 Monate wird (wobei dieses Risiko in den ersten 16 dauern kann, bis ein neuer „Steady State“ er- Die gleichzeitige Gabe von Tamsulosinhyd- Wochen der Schwangerschaft am höchsten reicht ist. rochlorid (0,4 mg) und Cimetidin (400 mg ist). alle 6 Stunden, über 6 Tage) führte zu einer Die Gabe von 12 g Colestyramin eine Abnahme der Clearance (26 %) und einer Wie bei allen 5-alpha-Reduktase-Inhibito- Stunde nach einer 5 mg-Einzeldosis Dutas- Erhöhung der AUC (44 %) von Tamsulosin- ren wird bei bestehender oder möglicher terid zeigte keinen Einfluss auf die Pharma- hydrochlorid. Vorsicht ist angezeigt, wenn Schwangerschaft der Partnerin die Verwen- kokinetik von Dutasterid. Dutasterid/Tamsulosin in Kombination mit dung eines Kondoms empfohlen, um einen Cimetidin angewendet wird. Kontakt der Partnerin mit dem Samen des Wirkungen von Dutasterid auf die Pharma- Patienten zu vermeiden. kokinetik anderer Arzneimittel Eine Studie zur Untersuchung der Wechsel- wirkungen zwischen Tamsulosinhydrochlo- Bei schwangeren Ratten und Kaninchen, de- In einer kleinen Studie (n = 24) über 2 Wo- rid und Warfarin wurde nicht durchgeführt. nen Tamsulosinhydrochlorid verabreicht chen an gesunden männlichen Probanden Ergebnisse aus limitierten In vitro- und In wurde, wurden keine Anzeichen für eine hatte Dutasterid (0,5 mg täglich) keine Aus- vivo-Studien sind nicht eindeutig. Dicl- Schädigung des Föten festgestellt. wirkung auf die Pharmakokinetik von ofenac und Warfarin können jedoch die Eli- Tamsulosin oder Terazosin. Es gab in dieser minationsrate von Tamsulosin erhöhen. Siehe Abschnitt 5.3 für Information zu präk- Studie auch keinen Hinweis auf eine phar- Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger linischen Daten. makodynamische Wechselwirkung. Gabe von Warfarin und Tamsulosinhydro- chlorid. Stillzeit

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Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln Es ist nicht bekannt, ob Dutasterid oder Studie (Combination of Avodart and Kombinationstherapie beruhte auf dem zahl- Tamsulosin in die Muttermilch übergehen. Tamsulosin), einer freien Kombination von reicheren Auftreten von reproduktiven Dutasterid und Tamsulosin, nach 4 Jahren. Funktionsstörungen, besonders Ejakulati- Fertilität Die Daten wurden aus einem Vergleich der onsstörungen, die in dieser Gruppe beobach- freien Kombination von Dutasterid 0,5 mg tet wurden. Es wurden Auswirkungen von Dutasterid und Tamsulosin 0,4 mg mit den jeweiligen auf Spermaeigenschaften (Reduktion von Monotherapien (jeweils einmal täglich ge- Die vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt be- Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Sper- geben) ermittelt. Die Bioäquivalenz von urteilten unerwünschten Ereignisse im ers- mien-Motilität) bei gesunden Männern be- Dutasterid/Tamsulosin mit der freien Kom- ten Behandlungsjahr der CombAT-Studie, richtet (siehe Abschnitt 5.1). Die Möglich- bination von Dutasterid und Tamsulosin ist klinischen Studien zur Monotherapie von keit einer reduzierten Fertilität des Mannes nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es wer- BPH und der REDUCE-Studie mit einer kann nicht ausgeschlossen werden. den auch Angaben zum Nebenwirkungspro- Häufigkeit von mindestens 1% sind in der fil der Einzelkomponenten (Dutasterid und nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die Auswirkung von Tamsulosinhydrochlo- Tamsulosin) dargestellt. Es ist zu beachten, Zusätzlich beruhen die unten dargestellten rid auf Spermienzahl oder -funktion wurde dass nicht alle Nebenwirkungen, die mit den Nebenwirkungen von Tamsulosin auf frei- nicht untersucht. Einzelkomponenten berichtet wurden, auch zugänglichen, öffentlichen Informations- nach der Einnahme von Dutasterid/Tamsu- quellen. Die Häufigkeiten der Nebenwir- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- losin berichtet wurden. kungen können ansteigen, wenn die Kombi- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen Für den Arzt werden hier die vollständigen nationsbehandlung angewendet wird. von Maschinen Informationen wiedergegeben. Daten aus Es wurden keine Studien zu den Auswirkun- der 4- jährigen CombAT-Studie zeigten, Häufigkeiten von in klinischen Studien gen von Dutasterid/Tamsulosin auf die Ver- dass die Häufigkeit aller vom Prüfarzt als identifizierten Nebenwirkungen: kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- arzneimittelbedingt beurteilten unerwünsch- dienen von Maschinen durchgeführt. Patien- ten Ereignisse während des ersten, zweiten, Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich ten, die Dutastam einnehmen, sollten den- dritten und vierten Behandlungsjahres für (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, < noch auf das mögliche Auftreten von Symp- die Dutasterid-Tamsulosin-Kombinations- 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb tomen einer orthostatischen Hypotonie, wie therapie 22 %, 6 %, 4 % und 2 %, für die jeder Systemorganklasse sind die Nebenwir- Schwindel, hingewiesen werden. Dutasterid-Monotherapie 15 %, 6 %, 3 % kungen nach abnehmendem Schweregrad und 2 % und für die Tamsulosin-Monothe- gelistet. 4.8 Nebenwirkungen rapie 13 %, 5 %, 2 % und 2 % betrug. Die Die Datengrundlage für diese Darstellung größere Häufigkeit von Nebenwirkungen im stammt aus der Auswertung der CombAT- ersten Behandlungsjahr in der Gruppe der

Systemorganklasse Nebenwirkung Dutasterid+ Dutasterid Tamsulosinc Tamsulosina Erkrankungen des Nerven- Synkope - - Selten systems Schwindel Häufig - Häufig Kopfschmerz - - Gelegentlich Herzerkrankungen Herzinsuffizienz (zusammen- Gelegentlich Gelegentlichd - gesetzter Parameter1) Palpitationen - - Gelegentlich Gefäßerkrankungen Orthostatische Hypotonie - - Gelegentlich Erkrankungen der Atem- Rhinitis - - Gelegentlich wege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastroin- Obstipation - - Gelegentlich testinaltrakts Diarrhö - - Gelegentlich Übelkeit - - Gelegentlich Erbrechen - - Gelegentlich Erkrankungen der Haut und Angioödem - - Selten des Unterhautzellgewebes Stevens-Johnson-Syndrom - - Sehr selten Urtikaria - - Gelegentlich Hautausschlag - - Gelegentlich Juckreiz - - Gelegentlich Erkrankungen der Ge- Priapismus - - Sehr selten schlechtsorgane und der Impotenz3 Häufig Häufigb - Brustdrüse Veränderte (verringerte) Li- Häufig Häufigb - bido3 Ejakulationsstörungen3˄ Häufig Häufigb Häufig Beschwerden in der Brust2 Häufig Häufigb - Allgemeine Asthenie - - Gelegentlich Erkrankungen und Beschwerden am

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Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln Verabreichungsort a Dutasterid + Tamsulosin: Aus der CombAT-Studie - Die Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen sanken von Jahr 1 bis Jahr 4 im

Laufe der Zeit. b Dutasterid: Aus klinischen Studien zur Monotherapie von BPH. c Tamsulosin: Aus dem EU Core Safety Profile von Tamsulosin. d REDUCE-Studie (siehe Abschnitt 5.1). 1 Der zusammengesetzte Parameter „Herzinsuffizienz“ umfasst kongestive Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, links-ventrikuläre In-

suffizienz, akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, akute links-ventrikuläre Insuffizienz, rechts-ventrikuläre Insuffizienz, akute rechts- ventrikuläre Insuffizienz, ventrikuläre Insuffizienz, kardiopulmonale Insuffizienz, kongestive Kardiomyopathie. 2 Einschließlich Spannungsgefühl in der Brust und Vergrößerung der Brust. 3 Diese sexuellen Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit der Dutasterid-Behandlung (welche die Mono-und die Kombinati-

onstherapie mit Tamsulosin einschließt). Diese Nebenwirkungen können auch nach dem Absetzen der Behandlung andauern. Die Rolle von Dutasterid bei Persistenz der Symptomatik ist nicht bekannt. ˆ Einschließlich verringertes Spermavolumen

SONSTIGE DATEN intraoperativen Floppy-Iris-Syndroms Einzeldosen von bis zu 40 mg/Tag (dem (IFIS), einer Variante des Small-Pupil-Syn- 80fachen der therapeutischen Dosis) ange- In der REDUCE-Studie zeigte sich bei mit droms, während operativer Behandlungen wendet, wobei sich keine wesentlichen Be- Dutasterid behandelten Männern im Ver- von Katarakten berichtet, die in Verbindung denken bezüglich der Sicherheit ergaben. In gleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von mit einer Therapie mit Alpha-1-Adrenozep- klinischen Studien wurden über 6 Monate Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 - tor-Antagonisten, einschließlich Tamsulo- hinweg Dosen von 5 mg täglich angewen- 10 (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Ob die sin, gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.4). det. Dabei traten keine weiteren Nebenwir- Prostatavolumen-reduzierende Wirkung kungen auf als die, welche bei der therapeu- von Dutasterid oder studienbezogene Fakto- Zusätzlich wurden Vorhofflimmern, Ar- tischen Dosis von 0,5 mg beobachtet wur- ren die Ergebnisse diese Studie beeinflusst rhythmie, Tachykardie, Dyspnoe, Nasenblu- den. Es gibt kein spezielles Antidot gegen haben, konnte nicht geklärt werden. ten, verschwommenes Sehen, Sehschwäche, Dutasterid, weshalb bei Verdacht auf eine Erythema multiforme, exfoliative Dermati- Überdosis die üblichen symptomatischen In klinischen Prüfungen sowie in der Phase tis, Ejakulationsstörung, retrograde Ejakula- und unterstützenden Therapiemaßnahmen nach Markteinführung wurde über folgende tion, Ejakulationsversagen und trockener anzuwenden sind. Nebenwirkung berichtet: Brustkrebs bei Mund in Verbindung mit der Anwendung Männern (siehe Abschnitt 4.4). von Tamsulosin berichtet. Die Häufigkeiten Tamsulosin dieser Nebenwirkungen und der kausale Zu- Daten nach Markteinführung sammenhang mit der Tamsulosin- Ein- Es wurde von akuter Überdosierung mit 5 nahme konnten nicht verlässlich bestimmt mg Tamsulosinhydrochlorid berichtet. Unerwünschte Ereignisse aus weltweiten werden. Akute Hypotonie (systolischer Blutdruck 70 Erfahrungen nach Markteinführung werden mm Hg), Erbrechen und Diarrhö wurden be- aus Spontanberichten nach Markteinführung Sojalecitihin kann sehr selten allergische obachtet, die mit Flüssigkeitsersatz behan- ermittelt; daher ist die tatsächliche Häufig- Reaktionen hervorrufen. delt wurden und der Patient am selben Tag keit nicht bekannt. wieder entlassen werden konnte. Im Falle ei- Meldung des Verdachts auf Nebenwir- ner akuten Hypotonie nach Überdosierung Dutasterid kungen sollten herzkreislaufunterstützende Maß- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- nahmen ergriffen werden. Der Blutdruck Erkrankungen des Immunsystems kungen nach der Zulassung ist von großer und die Herzfrequenz können durch Hinle- Nicht bekannt: Allergische Reaktionen ein- Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- gen des Patienten wieder normalisiert wer- schließlich Hautausschlag, Juckreiz, Urtika- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- den. Falls dies nicht hilft, können Volumen- ria, lokale Ödeme und Angioödem. hältnisses des Arzneimittels. expander (und, falls nötig, blutdruckstei- Angehörige von Gesundheitsberufen sind gernde Mittel) eingesetzt werden. Die Nie- Psychiatrische Erkrankungen aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- renfunktion sollte überwacht werden und Nicht bekannt: Depression benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei- allgemeine unterstützende Maßnahmen er- mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- griffen werden. Eine Dialyse ist wahrschein- Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee3, lich nicht von Nutzen, da Tamsulosin zu ei- zellgewebes D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, nem sehr hohen Anteil an Plasmaproteine Gelegentlich: Alopezie (primär Verlust der anzuzeigen. gebunden ist. Körperbehaarung), Hypertrichose. 4.9 Überdosierung Um eine weitere Absorption zu verhindern, Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Zur Überdosierung von Dutasterid/Tamsu- können Maßnahmen wie Erbrechen durch- der Brustdrüse losin liegen keine Daten vor. Die folgenden geführt werden. Sind größere Mengen auf- Nicht bekannt: Schmerzen der Hoden und Angaben beziehen sich auf die vorhandenen genommen worden, so kann eine Magenspü- Schwellung der Hoden Informationen über die Einzelkomponenten. lung durchgeführt werden sowie Aktivkohle und ein osmotisch wirkendes Laxativum, Tamsulosin Dutasterid wie z. B. Natriumsulfat, gegeben werden.

In Beobachtungen nach der Markteinfüh- In Untersuchungen an Freiwilligen wurde 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- rung wurde über das Auftreten eines Dutasterid 7 Tage lang in täglichen SCHAFTEN

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Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften und einen PSA-Wert im Bereich von 1,5 bis Transitionszone war nach zweijähriger Be- Pharmakotherapeutische Gruppe: Urolo- 10 ng/ml hatten, bewertet. Ungefähr 53 % handlung unter der Kombinationstherapie gika, Alpha-Adrenozeptorantagonisten, der Patienten hatten eine vorherige Behand- gegenüber der Monotherapie mit Tamsulo- ATC-Code: G04CA52 lung mit 5-alpha-Reduktase Inhibitoren oder sin statistisch signifikant. Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten. Der Dutasterid-Tamsulosin ist eine Kombination primäre Endpunkt zur Wirksamkeit während Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit aus zwei Arzneimitteln: Dutasterid, einem der ersten zwei Jahre der Behandlung war nach 4 Behandlungsjahren war die Zeit bis dualen 5-alpha-Reduktase-Inhibitor (5-ARI) die Änderung des Internationalen Prostata- zum ersten Auftreten eines akuten Harnver- und Tamsulosinhydrochlorid, einem Anta- Symptom-Scores (IPSS), ein 8- Punkte-Fra- halts oder einer BPH-bedingten Operation. gonisten des Alpha-1a- und -1d-Adrenozep- gebogen, basierend auf dem AUA-SI mit ei- Nach vier Behandlungsjahren verringerte tors. Diese Arzneimittel haben sich ergän- ner zusätzlichen Frage zur Lebensqualität. die Kombinationstherapie das Risiko von zende Wirkmechanismen, welche die Symp- Die sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit akutem Harnverhalt oder einer BPH- tome und den Harnfluss schnell verbessern nach 2 Jahren umfassten die maximale bedingten Operation statistisch signifikant sowie das Risiko eines akuten Harnverhalts Harnflussrate (Qmax) und das Prostatavolu- (65,8 % Risikoreduktion, p < 0,001 [95 %- (acute urinary retention; AUR) und die Not- men. Die Kombination erzielte für den IPSS Konfidenzintervall 54,7 % bis 74,1%]) im wendigkeit einer BPH-bedingten Operation eine Signifikanz ab Monat 3 im Vergleich zu Vergleich zur Tamsulosin-Monotherapie. reduzieren. Dutasterid und ab Monat 9 im Vergleich zu Die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder Tamsulosin. Im Hinblick auf Qmax erzielte einer BPH-bedingten Operation nach vier Dutasterid hemmt die 5-alpha-Reduktase- die Kombination eine Signifikanz ab Monat Jahren lag bei 4,2 % für die Kombinations- Isoenzyme vom Typ 1 und Typ 2, die für die 6 sowohl im Vergleich zu Dutasterid als therapie und 11,9 % für Tamsulosin (p < Umwandlung von Testosteron in Dihydro- auch zu Tamsulosin. 0,001). Im Vergleich zur Dutasterid-Mono- testosteron (DHT) verantwortlich sind. DHT therapie verringerte die Kombinationsthera- ist ein Androgen, das hauptsächlich für das Die Kombination von Dutasterid und pie das Risiko von akutem Harnverhalt oder Prostatawachstum und die Entwicklung der Tamsulosin erzielt eine deutlich stärkere einer BPH-bedingten Operation um 19,6 % BPH verantwortlich ist. Tamsulosin hemmt Verbesserung der Symptome als die jeweili- (p = 0,18 [95 %-Konfidenzintervall -10,9 % Alpha-1a- und -1d-adrenerge Rezeptoren im gen Einzelkomponenten in Monotherapie. bis 41,7 %]). Die Inzidenzeines akuten Stroma der glatten Prostatamuskulatur und Nach zweijähriger Behandlung zeigte die Harnverhalts oder einer BPH-bedingten des Harnblasenhalses. Etwa 75 % der Al- Kombinationstherapie eine statistisch signi- Operation nach vier Jahren war 5,2 % für pha-1-Rezeptoren in der Prostata sind vom fikante, adjustierte mittlere Verbesserung Dutasterid. Subtyp Alpha-1a. des Symptom-Scores im Vergleich zum Ausgangswert von -6,2 Einheiten. Die sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit Dutasterid in Kombination mit Tamsulosin nach 4 Behandlungsjahren umfassten die Die adjustierte mittlere Verbesserung der Zeit bis zur klinischen Progression (definiert Die folgenden Angaben beziehen sich auf Flussrate vom Ausgangswert betrug 2,4 ml/s als ein zusammengesetzter Parameter aus ei- die vorhandenen Informationen über die für die Kombinationstherapie, 1,9 ml/s für ner Verschlechterung des IPSS von ≥4 gleichzeitige Anwendung von Dutasterid Dutasterid und 0,9 ml/s für Tamsulosin. Die Punkten, Auftreten eines durch die BPH- und Tamsulosin. adjustierte mittlere Verbesserung bezüglich bedingten akuten Harnverhalts, Inkontinenz, BPH Impact Index (BII) vom Ausgangswert Harnwegsinfektionen und Niereninsuffizi- Dutasterid 0,5 mg/Tag (n = 1.623), Tamsu- betrug - 2,1 Einheiten für die Kombinations- enz), die Änderung des International losin 0,4 mg/Tag (n = 1.611) oder die Kom- therapie, -1,7 für Dutasterid und -1,5 für Prostate Symptom Score (IPSS), die maxi- bination von Dutasterid 0,5 mg mit Tamsu- Tamsulosin. Diese Verbesserungen von male Harnflussrate (Qmax) und das Prostata- losin 0,4 mg (n = 1.610) wurde bei männli- Flussrate und BII unter der Kombinations- volumen. Der IPSS ist ein 8-Punkte-Frage- chen Patienten mit moderaten bis schweren therapie waren statistisch signifikant gegen- bogen, basierend auf dem AUA-SI mit einer Symptomen einer BPH, die in einer vierjäh- über den beiden Monotherapien. zusätzlichen Frage zur Lebensqualität. Die rigen, multizentrischen, multinationalen, Ergebnisse nach 4 Behandlungsjahren sind randomisierten, doppelblinden Parallelgrup- Die Verringerung des Gesamt-Prostatavolu- im Folgenden dargestellt: penstudie ein Prostatavolumen von ≥ 30 ml mens und des Volumens der

Parameter Zeitpunkt Kombination Dutasterid Tamsulosin

Akuter Harnverhalt oder Inzidenz nach 48 Monaten 4.2 5.2 11.9a BPH-bedingte Operation (%) Klinische Progression* Month 48 12.6 17.8b 21.5a (%) IPSS (Einheiten) [Ausgangswert] [16.6] [16.4] [16.4] Monat 48 (Abweichung vom Aus- -6.3 -5.3b -3.8a gangswert) Qmax (ml/sec) [Ausgangswert] [10.9] [10.6] [10.7] Monat 48 (Abweichung vom Aus- 2.4 2.0 0.7a gangswert)

6  Fachinformation

Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln Prostatavolumen (ml) [Ausgangswert] [54.7] -27.3 [54.6] -28.0 [55.8] +4.6a Monat 48 (% Abweichung vom Aus- gangswert) Volumen der Transitio- [Ausgangswert] [27.7] [30.3] [30.5] nalzone der Prostata Monat 48 (% Abweichung vom Aus- -17.9 -26.5 18.2a (ml)# gangswert) BPH Impact Index [Ausgangswert] [5.3] [5.3] [5.3] (BII) (Einheiten) Monat 48 (Abweichung vom Aus- -2.2 -1.8b -1.2a gangswert) IPSS Frage 8 [Ausgangswert] [3.6] [3.6] [3.6] (BPH-bedingter- Monat 48 (Abweichung vom Aus- -1.5 -1.3b -1.1a Gesundheitszustand) gangswert) (Einheiten)

Die Ausgangswerte sind Mittelwerte und die Abweichungen vom Ausgangswert sind adjustierte mittlere Veränderungen. * Die klinische Progression wurde als ein zusammengesetzter Parameter definiert aus einer Verschlechterung des IPSS von ≥ 4 Punkten, Auftreten eines durch die BPH-bedingten akuten Harnverhalts, Inkontinenz, Harnwegsinfektionen und Niereninsuffizienz. # Gemessen in ausgewählten Prüfzentren (13% der randomisierten Patienten) a Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Tamsulosin eine statistische Signifikanz von p < 0,001 b Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Dutasterid eine statistische Signifikanz von p < 0,001

Dutasterid AUA-SI, die während der ersten 2 Jahre der einem Patienten einen operativen Eingriff zu doppelblinden Behandlung zu erkennen vermeiden. In drei multizentrischen, multinationalen, war, blieb während 2 zusätzlicher Jahre in Placebo-kontrollierten Doppelblind-Studien nicht-verblindeten Verlängerungsphasen Haarwachstum über 2 Jahre wurde die Wirksamkeit von der Studien bestehen. Dutasterid in einer Dosis von 0,5 mg/Tag Die Auswirkung von Dutasterid auf das gegen Placebo bei 4.325 männlichen Patien- Qmax (maximaler Harnfluss) Haarwachstum wurde im Rahmen der ten mit moderaten bis schweren BPH- Phase-III-Studien der klinischen Prüfung Symptomen untersucht, die ein Prostatavo- Der mittlere Qmax-Ausgangswert für die Stu- nicht untersucht. Allerdings können 5-al- lumen von ≥ 30 ml und einen PSA-Wert im dien betrug etwa 10 ml/Sek (normaler Qmax pha-Reduktase-Inhibitoren bei Patienten mit Bereich von 1,5 bis10 ng/ml aufwiesen. Die ≥ 15 ml/Sek). Nach einjähriger sowie nach Haarverlust vom männlichen Typ (androge- Studien wurden mit einer nicht-verblindeten zweijähriger Behandlung hatte sich der netische Alopezie des Mannes) den Haar- Verlängerungsphase auf insgesamt 4 Jahre Harnfluss in der Placebo-Gruppe um jeweils ausfall reduzieren und neues Haarwachstum weitergeführt, wobei alle Patienten, die in 0,8 bzw. 0,9 ml/Sek und in der Dutasterid- herbeiführen. den Studien verblieben, dieselbe Dosierung Gruppe um 1,7 bzw. 2,0 ml/Sek gebessert. von 0,5 mg Dutasterid erhielten. An der Stu- Der Unterschied zwischen den Gruppen war Schilddrüsenfunktion die nahmen 37 % der zunächst für Placebo von Monat 1 bis Monat 24 statistisch signi- randomisierten und 40 % der für Dutasterid fikant. Der Anstieg der maximalen Harn- Die Schilddrüsenfunktion wurde in einer randomisierten Patienten teil. Die Mehrheit flussrate während der ersten 2 Jahre doppel- einjährigen Studie an gesunden männlichen (71 %) der 2.340 teilnehmenden Patienten blinder Behandlung blieb während 2 zusätz- Probanden untersucht. Der Spiegel des der nicht-verblindeten Verlängerungspha- licher Jahre in nicht-verblindeten Verlänge- freien Thyroxins blieb unter Dutasterid sen schlossen die zusätzlichen 2 Jahre ab. rungsphasen der Studien bestehen. stabil, während der TSH-Spiegel im Ver- gleich zu Placebo am Ende der einjährigen Die wichtigsten klinischen Wirksamkeitspa- Akuter Harnverhalt und Operationen Behandlung geringfügig anstieg (um 0,4 rameter waren der Symptom-Index der μIU/ml). Da aber die TSH-Spiegel variier- American Urological Association (AUA- Nach zweijähriger Behandlung betrug die ten, die Medianbereiche des TSH (1,4 bis SI), der maximale Harnfluss (Qmax) sowie Inzidenz des akuten Harnverhaltes (AUR) 1,9 μIU/ml) innerhalb der Normalgrenzen die Inzidenz des akuten Harnverhalts und 4,2 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich (0,5 bis 5/6 μIU/ml) und die Spiegel des der operativen Intervention als Folge des zu 1,8 % in der Dutasterid-Gruppe (Risiko- freien Thyroxins innerhalb der Normalgren- BPH-Syndroms. reduktion um 57 %). Dieser Unterschied ist zen konstant blieben sowie unter Dutasterid statistisch signifikant und bedeutet, dass 42 vergleichbar mit Placebo waren, wurden die Der AUA-SI ist ein Fragebogen mit 7 Fra- Patienten (95 %-KI 30 bis 73) zwei Jahre TSH-Veränderungen nicht als klinisch rele- gen zur BPH-Symptomatik, wobei maximal lang behandelt werden müssen, um einen vant eingestuft. Klinische Hinweise auf eine ein Punktwert von 35 erreicht werden kann. Fall von AUR zu verhindern. Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion Bei Studienbeginn hatten die Patienten ei- durch Dutasterid fanden sich in keiner der nen durchschnittlichen Punktwert von etwa Nach zwei Jahren betrug die Inzidenz von klinischen Studien. 17. Nach sechsmonatiger, einjähriger und operativen Eingriffen im Zusammenhang zweijähriger Behandlung zeigte die Pla- mit BPH 4,1 % in der Placebo-Gruppe und Neoplasien der Brust cebo-Gruppe eine durchschnittliche Besse- 2,2 % in der Dutasterid-Gruppe (Risikore- rung um 2,5, 2,5 bzw. 2,3 Punkte, während duktion um 48 %). Dieser Unterschied ist In den zweijährigen klinischen Studien, mit die Dutasterid-Gruppe sich um 3,2, 3,8 bzw. statistisch signifikant und bedeutet, dass 51 denen insgesamt eine Dutasterid-Exposition 4,5 Punkte besserte. Die Unterschiede zwi- Patienten (95 %-KI 33 bis 109) zwei Jahre von 3.374 Patientenjahren erreicht wurde, schen den beiden Patientengruppen waren lang behandelt werden müssen, um bei und zum Zeitpunkt der Zulassung in der statistisch signifikant. Die Verbesserung des zweijährigen nicht-verblindeten

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Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln Verlängerungsphase wurden 2 Fälle mit 52 Wochen eine Abnahme der Spermienzahl In einem vierjährigen Vergleich zwischen Brustkrebs bei Männern bei den mit Dutas- um mehr als 90 % gegenüber den Ausgangs- Placebo und Dutasterid (der REDUCE- terid behandelten Patienten sowie 1 Fall in werten. Beide zeigten eine partielle Erho- Studie) mit 8.231 Männern im Alter von 50 der Placebo-Gruppe gemeldet. In den vier- lung in der 24-wöchigen Nachbeobach- bis 75 Jahren mit vorausgehender negativer jährigen klinischen Studien CombAT und tungsphase. Die Möglichkeit einer reduzier- Biopsie für Prostatakarzinom und einem REDUCE, mit denen eine Dutasterid-Expo- ten Fertilität des Mannes kann nicht ausge- PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und sition von 17.489 Patientenjahren und eine schlossen werden. 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Exposition mit Dutasterid und Tamsulosin Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml von 5.027 Patientenjahren erreicht wurden, Kardiovaskuläre Nebenwirkungen (Männer älter als 60Jahre) lagen für 6. 706 wurde in keiner der Behandlungsgruppen Studienteilnehmer die Daten einer Nadelbi- ein Fall von Brustkrebs berichtet. In einer vierjährigen BPH-Studie mit 4.844 opsie der Prostata (hauptsächlich durch das Männern unter der Behandlung mit Dutaste- Protokoll vorgeschrieben) zur Analyse vor, Zwei epidemiologische Fall-Kontroll-Stu- rid in Kombination mit Tamsulosin (der um den Gleason-Score bestimmen zu kön- dien, eine davon durchgeführt in einer ame- CombAT-Studie) war die Inzidenz des zu- nen. Bei 1.517 Studienteilnehmern wurde rikanischen (n = 339 Brustkrebsfälle und n = sammengesetzten Parameters „Herzinsuffi- im Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom 6.780 Kontrollpersonen), die andere in einer zienz“ in der Kombinations-Gruppe diagnostiziert. Die Mehrzahl der durch die britischen (n = 398 Brustkrebsfälle und n = (14/1.610; 0,9 %) höher als in jeder der bei- Biopsie nachgewiesenen Prostatakarzinome 3.930 Kontrollpersonen) Gesundheitsdaten- den Monotherapie-Gruppen: Dutasterid wurde in beiden Behandlungsgruppen als bank, haben kein erhöhtes Risiko für die (4/1.623; 0,2 %) und Tamsulosin (10/1.611; niedriggradig diagnostiziert (Gleason 5 - 6; Entwicklung von Brustkrebs bei Männern 0,6%). 70 %). durch die Einnahme von 5-ARIs gezeigt (siehe Abschnitt 4.4). In einer weiteren vierjährigen Studie (der Es bestand eine höhere Inzidenz von Prosta- Ergebnisse aus der ersten Studie haben kei- REDUCE-Studie) mit 8.231 Männern im takarzinomen mit Gleason-Score 8 -10 in nen positiven Zusammenhang zu Brustkrebs Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgegan- der Dutasterid-Gruppe (n = 29; 0,9 %) im bei Männern identifiziert (relatives Risiko gener negativer Biopsie für ein Prostatakar- Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 19; 0,6 für ≥ 1 Jahr Einnahme vor Brustkrebs Diag- zinom und einem PSA-Ausgangswert zwi- %) (p = 0,15). In den Jahren 1 - 2 war die nose verglichen zu < 1 Jahr Einnahme: 0,70: schen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzino- 95 % CI 0,34, 1,45). In der zweiten Studie Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml men mit Gleason-Score 8 - 10 in der Dutas- war das geschätzte Risikoverhältnis für und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) terid-Gruppe (n = 17; 0,5 %) mit derjenigen Brustkrebs assoziiert mit der Einnahme von bestand eine höhere Inzidenz des zusam- in der Placebo-Gruppe (n = 18; 0,5 %) ver- 5-ARIs im Vergleich zur Nicht-Einnahme mengesetzten Parameters „Herzinsuffizi- gleichbar. In den Jahren 3 - 4 wurden in der 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87). enz“ bei Studienteilnehmern, die einmal täg- Dutasterid-Gruppe (n = 12; 0,5 %) mehr lich 0,5 mg Dutasterid einnahmen Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 als in Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem (30/4.105; 0,7 %) im Vergleich zu Stu- der Placebo-Gruppe (n = 1; < 0,1 %) (p= Auftreten von Brustkrebs bei Männern und dienteilnehmern, die Placebo einnahmen 0,0035) diagnostiziert. Es sind keine Daten einer Langzeiteinnahme von Dutasterid (16/4.126; 0,4 %). Eine Post Hoc Analyse über die Wirkung von Dutasterid auf das Ri- wurde nicht festgestellt. dieser Studie zeigte eine höhere Inzidenz des siko von Prostatakarzinomen bei Männern zusammengesetzten Parameters „Herzinsuf- über 4 Jahre hinaus verfügbar. Der prozen- Fertilität des Mannes fizienz“ bei Studienteilnehmern, die Dutas- tuale Anteil von Studienteilnehmern, bei de- terid und einen Alpha-1-Adrenozeptor-An- nen Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 di- Die Auswirkungen von Dutasterid 0,5 tagonisten einnahmen (12/1.152; 1,0 %), im agnostiziert wurden, war über alle Studien- mg/Tag auf Spermaeigenschaften wurde an Vergleich zu Studienteilnehmern, die nur abschnitte (Jahre 1 - 2 und Jahre 3 - 4) in der gesunden Freiwilligen im Alter von 18 bis Dutasterid und keinen Alpha-1-Adrenozep- Dutasterid-Gruppe konsistent (0,5 % in je- 52 Jahren (n = 27 Dutasterid, n = 23 Pla- tor-Antagonisten(18/2.953; 0,6 %), Placebo dem Studienabschnitt), während in der Pla- cebo) über eine Behandlungsdauer von 52 und einen Alpha-1-Adrenozeptor-Antago- cebo-Gruppe in den Jahren 3 - 4 der prozen- Wochen und eine Nachbeobachtungsphase nisten (1/1.399; < 0,1 %) oder Placebo und tuale Anteil von Studienteilnehmern, bei de- nach Behandlung von 24 Wochen unter- keinenAlpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten nen Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 di- sucht. Nach 52 Wochen betrug die durch- einnahmen (15/2.727; 0,6 %). agnostiziert wurden, niedriger war als in den schnittliche Reduktion von Spermienzahl, Jahren 1 - 2 (< 0,1 % versus 0,5 %) (siehe Ejakulatvolumen und Spermien-Motilität In einer Meta-Analyse von 12 randomisier- Abschnitt 4.4). Es bestand kein Unterschied gegenüber den Ausgangswerten in der ten, Placebo- oder Vergleichspräparat-kon- in der Inzidenz von Karzinomen mit Dutasterid-Gruppe, nach Adjustierung um trollierten klinischen Studien (n = 18.802), Gleason-Score 7 - 10 (p = 0,81). die jeweilige Reduktion in der Placebo- in welchen das Risiko der Entwicklung von Gruppe, 23 %, 26 % bzw. 18 %. Die Kon- kardiovaskulären Nebenwirkungen durch Die zusätzliche zweijährige Folgestudie der zentration und die Morphologie der Sper- die Einnahme von Dutasterid ausgewertet REDUCE-Studie hat keine neuen Fälle von mien waren nicht beeinflusst. Nach der 24- wurde (durch einen Vergleich mit Kontroll- Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 – wöchigen Nachbeobachtungsphase verblieb gruppen), wurde kein konsistenter, statis- 10 identifiziert. die durchschnittliche Reduktion der Sper- tisch signifikanter Risikoanstieg für Herzin- mienzahl gegenüber dem Ausgangswert in suffizienz (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57), In einer vierjährigen BPH-Studie (Com- der Dutasterid-Gruppe bei 23 %. Während akuten Herzinfarkt (RR 1,00; 95 % CI 0,77, bAT), in der das Protokoll keine Biopsien die durchschnittlichen Werte für alle Para- 1,30) oder Schlaganfall (RR 1,20; 95 % CI vorschrieb, sondern alle Diagnosen von meter zu allen Zeitpunkten im Normalbe- 0,88, 1,64) gefunden. Prostatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien reich blieben und nicht die vorher definier- beruhten, waren die Raten von Karzinomen ten Kriterien für eine klinisch signifikante Prostatakarzinom und höhergradige Tumore mit einem Gleason-Score von 8 - 10 für Änderung (30 %) erreichten, hatten zwei Dutasterid (n = 8; 0,5 %), für Tamsulosin (n Probanden in der Dutasterid-Gruppe nach 8  Fachinformation

Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln = 11; 0,7 %) und für die Kombinationsbe- eine Relaxation der glatten Muskulatur in nach Beginn der Mehrfachdosisgabe er- handlung (n = 5; 0,3 %). der Prostata und der Urethra bewirkt und reicht wird, ist die mittlere „Steady State“- dadurch die Symptome bei der Harnblasen- Plasmaspitzenkonzentration bei Patienten Vier unterschiedliche epidemiologische, po- entleerung lindert. Außerdem lindert es die ungefähr um zwei Drittel höher als dieje- pulationsbezogene Studien (zwei Studien irritativen Symptome, die bei einer Harnbla- nige, die nach einer Einzelgabe erreicht basierend auf einer Gesamtpopulation von seninstabilität von großer Bedeutung sind. wird. Obwohl dies bei älteren Patienten be- 174.895, eine basierend auf einer Population Diese Wirkungen auf die irritativen und ob- obachtet wurde, kann man die gleiche Be- von 13.892 und eine basierend auf einer Po- struktiven Symptome werden unter der obachtung auch bei jüngeren Patienten er- pulation von 38.058) haben gezeigt, dass die Langzeittherapie aufrechterhalten. Die Not- warten. Einnahme von 5-alpha-Reduktase-Inhibito- wendigkeit für eine operative Behandlung ren weder mit dem Vorkommen von hoch- oder Katheterisierung wird signifikant ver- Verteilung gradigem Prostatakarzinom noch mit Pros- zögert. tatakarzinom- oder Gesamtmortalität assozi- Dutasterid iert ist. Antagonisten des Alpha-1-Adrenozeptors- Dutasterid hat ein großes Verteilungsvolu- können den Blutdruck senken, indem sie den men (300 bis 500 l) und weist eine ausge- Der Zusammenhang zwischen Dutasterid peripheren Widerstand reduzieren. In Stu- prägte Plasmaproteinbindung (> 99,5 %) und höhergradigem Prostatakarzinom ist dien wurde keine klinisch signifikante Sen- auf. Nach täglicher Gabe erreicht die Dutas- nicht klar. kung des Blutdrucks durch Tamsulosin beo- terid-Serumkonzentration nach einem Mo- bachtet. nat 65 % des „Steady State“ und nach drei Auswirkungen auf die Sexualfunktion: Monaten etwa 90 %. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nach sechsmonatiger Verabreichung der Die Auswirkungen von Dutasterid/Tamsu- Die Bioäquivalenz der Fixkombination von täglichen Dosis von 0,5 mg werden „Steady losin auf die Sexualfunktion wurden in einer Dutasterid/Tamsulosin und der freien Kom- State“-Serumkonzentrationen (Css) von etwa doppelblinden, Placebo-kontrollierten Stu- bination von Dutasterid und Tamsulosin 40 ng/ml erreicht. Durchschnittlich gehen die an sexuell aktiven Männern mit BPH wurde gezeigt. 11,5 % des Dutasterid aus dem Serum in die ausgewertet (Dutasterid/Tamsulosin: n = Samenflüssigkeit über. 243, Placebo: n = 246). Es wurde eine statis- Die Bioäquivalenzstudie für die Einzeldo- tisch signifikant (p < 0,001) größere Ab- sierung wurde in nüchternem und nicht Tamsulosin nahme (Verschlechterung) des Men‘s Se- nüchternem Zustand durchgeführt. In nicht Beim Menschen ist Tamsulosin zu ca. 99 % xual Health Questionnaire (MSHQ) Ge- nüchternem Zustand wurde für die Tamsu- an Plasmaproteine gebunden. Das Vertei- samt-Scores in der Kombinationsgruppe losinkomponente der Fixkombination eine lungsvolumen ist gering (ca. 0,2 l/kg). nach 12 Monaten beobachtet. Die Abnahme Reduktion des Cmax-Wertes um 30 % im hing überwiegend mit einer Verschlechte- Vergleich zum nüchternen Zustand festge- Biotransformation rung in der Domäne für die ejakulatorische stellt. Nahrungsaufnahme zeigte keinen Ef- Funktion und der Domäne für die sexuelle fekt auf die AUC von Tamsulosin. Dutasterid Gesamtzufriedenheit zusammen und nicht Dutasterid wird in vivo in großem Umfang mit der Domäne für die Erektionsfunktion. Resorption metabolisiert. In vitro wird Dutasterid durch Diese Effekte hatten keinen Einfluss auf die die Cytochrome P450 3A4 und 3A5 in drei Einschätzung der Studienteilnehmer von Dutasterid monohydroxylierte Metaboliten und einen Dutasterid/Tamsulosin als Medikament, die Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 0,5 dihydroxylierten Metaboliten verstoffwech- im Vergleich zu Placebo mit einer statistisch mg Dutasterid beträgt die Dauer bis zum Er- selt. signifikant (p < 0,05) größeren Gesamtzu- reichen der maximalen Serumkonzentration friedenheit während der gesamten 12 Mo- 1 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbar- Nach oraler Gabe von 0,5 mg/Tag Dutaste- nate bewertet wurde. Etwa die Hälfte der keit liegt bei ungefähr 60 %. Die Bioverfüg- rid werden bis zum Erreichen des „Steady während der 12-monatigen Behandlungszeit barkeit von Dutasterid wird nicht durch State“ 1,0 % bis 15,4 % (im Mittel 5,4 %) in dieser Studie auftretenden sexuellen Ne- Nahrungsaufnahme beeinflusst. der verabreichten Dosis als unverändertes benwirkungen verschwand innerhalb der 6- Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden. monatigen Nachbeobachtungsphase nach Tamsulosin Der Rest wird in Form der 4 Hauptmetabo- Ende der Behandlung. Tamsulosin wird aus dem Darm resorbiert liten, die jeweils 39 %, 21 %, 7 % und 7 % und ist fast vollständig bioverfügbar. So- der abgebauten Substanz ausmachen, und Für die Kombination aus Dutasterid und wohl die Resorptionsrate als auch das Aus- von 6 Nebenmetaboliten (jeweils unter 5 %) Tamsulosin und die Monotherapie mit maß der Resorption von Tamsulosin sind re- mit dem Stuhl ausgeschieden. Im menschli- Dutasterid ist bekannt, dass sie Nebenwir- duziert, wenn es innerhalb von 30 Minuten chen Urin sind nur sehr geringe Mengen un- kungen in der Sexualfunktion verursachen nach einer Mahlzeit eingenommen wird. veränderten Dutasterids (weniger als 0,1 % (siehe Abschnitt 4.8). Eine gleichmäßige Resorption kann durch der Dosis) nachweisbar. den Patienten begünstigt werden, wenn er Wie in anderen Studien beobachtet, unter Dutastam jeweils nach der gleichen Mahl- Tamsulosin anderem in der CombAT und REDUCE Stu- zeit einnimmt. Tamsulosin weist Plasma- Im Menschen findet keine enantiomere Bio- die, nimmt die Inzidenz von Nebenwirkun- spiegel auf, die proportional zur applizierten konversion von Tamsulosinhydrochlorid gen, bezogen auf die Sexualfunktion, zeit- Dosis sind. [R(-) Isomer] in das S(+) Isomer statt. lich unter fortgesetzter Therapie ab. Tamsulosinhydrochlorid wird in der Leber Nach der Einnahme einer Einzeldosis in großem Umfang durch Cytochrom-P450- Tamsulosin Tamsulosin auf nicht nüchternen Magen Enzyme metabolisiert und weniger als 10 % werden Plasmaspitzenkonzentrationen von der Dosis werden unverändert über den Urin Tamsulosin erhöht die maximale Harnfluss- Tamsulosin nach ungefähr 6 Stunden er- ausgeschieden. Das pharmakokinetische rate. Es reduziert die Obstruktion, indem es reicht und im „Steady State“, das am Tag 5 Profil der Metaboliten wurde jedoch am 9  Fachinformation

Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln Menschen nicht untersucht. In vitro-Ergeb- kürzer. Die Halbwertszeit bei der Gruppe kann man davon ausgehen, dass die Plasma- nisse deuten darauf hin, dass CYP3A4 und der 50- bis 69-Jährigen unterschied sich spiegel bei diesen Patienten erhöht sind und CYP2D6 sowie auch in geringerem Umfang nicht signifikant von derjenigen, die man bei die Halbwertszeit von Dutasterid verlängert andere CYP-Isoenzyme bei der Metabolisie- der Gruppe der über 70-Jährigen gesehen ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). rung von Tamsulosinhydrochlorid beteiligt hatte. sind. Eine Hemmung von Stoffwechselen- Tamsulosin zymen in der Leber kann zu einer größeren Tamsulosin Die Pharmakokinetik von Tamsulosinhyd- Exposition mit Tamsulosin führen (siehe Der Vergleich der Gesamtexposition (AUC) rochlorid wurde bei 8 Patienten mit mittel- Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Metaboliten und der Halbwertszeit von Tamsulosinhyd- schwerer Leberfunktionsstörung (Child- von Tamsulosinhydrochlorid werden vor der rochlorid über mehrere Studien hinweg deu- Pugh’s“ Klassifikation: Schweregrade A renalen Ausscheidung in großem Umfang an tet darauf hin, dass die pharmakokinetische und B) und 8 Personen mit normaler Leber- Glucuronide oder Sulfate konjugiert. Verteilung von Tamsulosinhydrochlorid bei funktion verglichen. Während eine Ände- älteren Männern im Vergleich zu jungen, rung der Plasmagesamtkonzentration von Elimination gesunden Freiwilligen leicht verlängert ist. Tamsulosinhydrochlorid aufgrund der ver- Die intrinsische Clearance ist unabhängig änderten Bindungseigenschaften an AAG Dutasterid von der Bindung von Tamsulosinhydrochlo- festgestellt wurde, wurde keine signifikante Die Elimination von Dutasterid ist dosisab- rid an AAG, nimmt jedoch mit dem Alter ab, Änderung der Konzentration des ungebun- hängig und scheint auf zwei parallelen We- was verglichen mit Patienten im Alter von denen (aktiven) Tamsulosinhydrochlorids gen abzulaufen, wobei der eine Eliminati- 20 bis 32 Jahren bei Patienten von 55 bis 75 bei einer moderaten (32 %) Veränderung der onsweg bei klinisch relevanten Konzentrati- Jahren zu einer 40 % höheren Gesamtexpo- intrinsischen Clearance des ungebundenen onen sättigbar ist und der andere nicht. Bei sition (AUC) führt. Tamsulosinhydrochlorids festgestellt. Daher niedrigen Serumkonzentrationen (weniger ist bei Patienten mit moderater Leberfunkti- als 3 ng/ml) erfolgt eine schnelle Clearance Niereninsuffizienz onsstörung keine Anpassung der Tamsulos- von Dutasterid sowohl über den konzentra- inhydrochlorid-Dosis erforderlich. Tamsu- tionsabhängigen als auch über den konzent- Dutasterid losinhydrochlorid wurde nicht an Patienten rationsunabhängigen Eliminationsweg. Bei Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz mit einer schweren Leberfunktionsstörung Einzeldosen von 5 mg oder weniger war auf die Pharmakokinetik von Dutasterid untersucht. eine schnelle Clearance und eine mit 3 bis 9 wurde bislang nicht untersucht. Allerdings Tagen kurze Halbwertszeit nachzuweisen. finden sich im menschlichen Urin weniger 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit als 0,1 % einer Dutasterid „Steady-State“- Präklinische Studien wurden mit Dutaste- Bei therapeutischen Konzentrationen und Dosis von 0,5 mg wieder, so dass bei Patien- rid/Tamsulosin nicht durchgeführt. Dutaste- wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag domi- ten mit Niereninsuffizienz kein signifikanter rid und Tamsulosinhydrochlorid wurden in niert der langsamere lineare Eliminations- Anstieg der Dutasterid-Plasmakonzentra- toxikologischen Untersuchungen an Tieren weg und die Halbwertszeit beträgt etwa 3 bis tion zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.2). einzeln bereits ausgiebig untersucht und die 5 Wochen. Ergebnisse waren konsistent mit den be- Tamsulosin kannten pharmakologischen Wirkungen von Tamsulosin Die Pharmakokinetik von Tamsulosinhyd- 5α-Reduktase-Inhibitoren und Alpha-1-Ad- Tamsulosin und seine Metaboliten werden rochlorid wurde bei 6 Patienten mit leichter renozeptor-Antagonisten. Die folgenden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. bis mittelschwerer (30 ≤ CLcr < 70 Angaben reflektieren die über die Einzel- Der Anteil von Tamsulosin, der als unverän- ml/min/1,73 m²) oder mittelschwerer bis komponenten verfügbaren Informationen. derter aktiver Wirkstoff ausgeschieden wird, schwerer (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73m2) beträgt ca. 9 % einer Dosis. Niereninsuffizienz und 6 Personen mit nor- Dutasterid maler Nierenfunktion (CLcr > 90 Nach der intravenösen oder oralen Gabe ei- ml/min/1,73 m2) verglichen. Während eine Die vorliegenden Untersuchungen zur allge- ner schnell freigesetztenFormulierung be- Änderung der Plasmagesamtkonzentration meinen Toxizität, Reproduktionstoxizität trägt die Eliminations-Halbwertzeit von von Tamsulosinhydrochlorid aufgrund der und Kanzerogenität haben keine besonderen Tamsulosin im Plasma 5 bis 7 Stunden. Auf- veränderten Bindung an AAG festgestellt Risiken für den Menschen gezeigt. grund der durch die Absorptionsrate kon- wurde, blieb die Konzentration des unge- trollierten Pharmakokinetik von Tamsulo- bundenen (aktiven) Tamsulosinhydrochlo- In Studien zur Reproduktionstoxizität an sinkapseln mit veränderter Wirkstofffreiset- rids, als auch die intrinsische Clearance, re- männlichen Ratten wurde ein geringeres Ge- zung beträgt die scheinbare Halbwertszeit lativ konstant. Daher ist bei Patienten mit wicht der Prostata und der Samenbläschen, von Tamsulosin nach Nahrungsaufnahme Niereninsuffizienz für Tamsulosinhydroch- eine verminderte Sekretion aus den akzesso- ungefähr 10 Stunden und im „Steady State“ loridkapseln keine Dosisanpassung erfor- rischen Geschlechtsdrüsen sowie eine Re- ungefähr 13 Stunden. derlich. Tamsulosinhydrochlorid wurde je- duktion der Fertilitätsindizes (aufgrund der doch nicht an Patienten mit einer Nierenin- pharmakologischen Wirkung von Dutaste- Ältere Patienten suffizienz im Endstadium (CLcr < 10 rid) festgestellt. Die klinische Relevanz die- ml/min/1,73 m2) untersucht. ser Ergebnisse ist nicht bekannt. Dutasterid Die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde Leberfunktionsstörungen Wie bei anderen 5α-Reduktase-Inhibitoren bei 36gesunden männlichen Proban den im wurde nach Verabreichung von Dutasterid Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Ver- Dutasterid an trächtige Ratten und Kaninchen eine Fe- abreichung einer Einzeldosis von 5 mg Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung minisierung von männlichen Föten beobach- Dutasterid untersucht. Es wurde kein signi- auf die Pharmakokinetik von Dutasterid tet. Nach Paarung mit männlichen Ratten, fikanter Einfluss des Alters auf die Dutaste- wurde bislang nicht untersucht (siehe Ab- die mit Dutasterid behandelt worden waren, rid-Exposition beobachtet, jedoch war die schnitt 4.3). Da aber Dutasterid überwie- wurde Dutasterid im Blut der weiblichen Halbwertszeit bei Männern unter 50 Jahren gend über den Stoffwechsel eliminiert wird, Tiere nachgewiesen. Nach Verabreichung 10  Fachinformation

Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln von Dutasterid an trächtige Primaten wurde Tamsulosin-Pellets: Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Ja- bei Blutkonzentrationen, die mit ausreichen- Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer nuar 2020 dem Abstand über denjenigen lagen, die (1:1)-Dispersion 30% (Ph.Eur.) beim Menschen auf dem Weg der Insemina- (enthält: Natriumdodecylsulfat, Polysorbat 10. STAND DER INFORMATION tion zu erwarten sind, keine Feminisierung 80) September 2025 der männlichen Föten beobachtet. Eine Be- Mikrokristalline Cellulose einträchtigung des männlichen Föten nach Dibutyldecandioat 11. VERKAUFSABGRENZUNG Übertragung von Dutasterid mit dem Samen Polysorbat 80 Verschreibungspflichtig. ist unwahrscheinlich. Siliciumdioxid-Hydrat Calciumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Tamsulosin Schwarze Druckfarbe: Studien zur allgemeinen Toxizität und Ge- Schellack notoxizität zeigten kein besonderes Risiko Eisen(II, III)-oxid (E 172) für Menschen, die über die pharmakologi- Propylenglycol schen Eigenschaften von Tamsulosin hin- Konzentrierte Ammoniak-Lösung ausgehen. Kaliumhydroxid

In Studien zur Kanzerogenität bei Ratten 6.2 Inkompatibilitäten und Mäusen führte Tamsulosinhydrochlorid Nicht zutreffend. zu einer erhöhten Inzidenz proliferativer Veränderungen der Brustdrüsen weiblicher 6.3 Dauer der Haltbarkeit Tiere. Diese Ergebnisse, die möglicherweise 2 Jahre in Zusammenhang mit einer Hyperprolak- tinämie stehen und nur bei hohen Dosierun- 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für gen auftraten, werden als klinisch nicht rele- die Aufbewahrung vant angesehen. Für dieses Arzneimittel sind keine besonde- ren Lagerungsbedingungen erforderlich. Hohe Dosen von Tamsulosinhydrochlorid führten zu einer reversiblen Abnahme der 6.5 Art und Inhalt der Behältnisse Fertilität bei männlichen Ratten, die mög- HDPE-Flasche mit Kieselgel-Trockenmittel licherweise mit einer Veränderung des Sa- im Polypropylendeckel: mengehalts oder Ejakulationsstörungen zu- 7 Hartkapseln in einer 35 ml Flasche sammenhängt. Die Auswirkungen von 30 Hartkapseln in einer 100 ml Flasche Tamsulosinhydrochlorid auf Spermienzahl 90 Hartkapseln in einer 250 ml Flasche und –funktion wurden nicht untersucht. Es werden möglicherweise nicht alle Pa- Die Gabe von Tamsulosinhydrochlorid in ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. höheren als therapeutischen Dosen an schwangere weibliche Ratten und Kanin- 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für chen zeigte keine Anzeichen für eine Schä- die Beseitigung und sonstige Hinweise zur digung des Föten. Handhabung Dutasterid wird durch die Haut aufgenom- 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN men, daher muss der Kontakt mit undichten 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Kapseln vermieden werden. Bei Berührung Hartkapselhülle: mit undichten Kapseln ist das betroffene Eisen(III)-oxid (E 172) Areal unverzüglich mit Seife und Wasser Eisen(II,III)-oxid (E 172) abzuwaschen (siehe Abschnitt 4.4). Titandioxid (E 171) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab- Gelatine fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Inhalt der Dutasterid-Weichgelatinekapsel: Propylenglycolmonocaprylat 7. INHABER DER ZULASSUNG (Monoestergehalt: mind. 90 %; TAD Pharma GmbH Octansäuregehalt: mind. 90 %) Heinz-Lohmann-Straße 5 Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E 321) 27472 Cuxhaven Tel.: (04721) 606 0 Weichgelatinekapselhülle: Fax: (04721) 606 333 Gelatine E-Mail: [email protected] Glycerol Titandioxid (E 171) 8. ZULASSUNGSNUMMER Mittelkettige Triglyceride 2203284.00.00 Phospholipide aus Sojabohnen (Sojaleci- thin) 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG 11