Dutascar 0,5 mg Weichkapseln – Fachinformation

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Dutascar® 0,5 mg Weichkapseln 1. BEZEICHNUNG DES wurde nicht untersucht. Eine Dosisanpas- Ausschluss eines Prostatakarzinoms durch- ARZNEIMITTELS sung für Patienten mit Niereninsuffizienz zuführen. Dutascar® 0,5 mg Weichkapseln wird nicht für erforderlich gehalten (siehe Abschnitt 5.2). Die Serumkonzentration des prostataspezifi- 2. QUALITATIVE UND schen Antigens (PSA) ist eine wichtige QUANTITATIVE Leberfunktionsstörungen Komponente für die Erkennung eines Pros- ZUSAMMENSETZUNG Die Auswirkung einer Leberfunktionsstö- tatakarzinoms. Dutasterid senkt nach sechs- Jede Weichkapsel enthält 0,5 mg Dutasterid. rung auf die Pharmakokinetik von Dutaste- monatiger Behandlung den mittleren Serum- rid wurde nicht untersucht, daher ist bei Pa- PSA-Spiegel um ca. 50 %. Jede Weichkapsel enthält 299,46 mg Propy- tienten mit leichter bis mittelschwerer Le- lenglycol. berfunktionsstörung Vorsicht angezeigt Bei Patienten, die Dutasterid einnehmen, (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten sollte nach sechsmonatiger Therapie ein Vollständige Auflistung der sonstigen Be- mit schwerer Leberfunktionsstörung ist neuer PSA-Ausgangswert ermittelt werden. standteile, siehe Abschnitt 6.1. Dutasterid kontraindiziert (siehe Abschnitt Es wird empfohlen, danach den PSA-Wert 4.3). regelmäßig zu kontrollieren. Jeder bestätigte 3. DARREICHUNGSFORM Anstieg vom niedrigsten PSA-Wert unter Weichkapsel 4.3 Gegenanzeigen Dutasterid kann ein Anzeichen sein für das Dutascar ist kontraindiziert: Vorhandensein eines Prostatakarzinoms Dutascar Weichkapseln sind längliche hell- • bei Frauen, Kindern und Jugendlichen (insbesondere eines höhergradigen Tumors) gelbe Weichgelatinekapseln (ca. 16,5 x 6,5 (siehe Abschnitt 4.6). oder für mangelnde Therapietreue in der Be- mm), die mit einer durchsichtigen Flüssig- • bei Patienten mit Überempfindlichkeit handlung mit Dutasterid und sollte sorgfäl- keit gefüllt sind. gegen den Wirkstoff Dutasterid, andere tig abgeklärt werden, auch wenn diese 5alpha-Reduktasehemmer, Soja, Erdnuss Werte noch im Normalbereich für Männer 4. KLINISCHE ANGABEN oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten liegen, die keinen 5alpha-Reduktasehemmer 4.1 Anwendungsgebiete sonstigen Bestandteile. einnehmen (siehe Abschnitt 5.1). Bei der In- Zur Behandlung mäßiger bis schwergradiger • bei Patienten mit schwerer Leberfunkti- terpretation eines PSA-Wertes eines mit Symptome der benignen Prostatahyperpla- onsstörung. Dutasterid behandelten Patienten sollten sie (BPH). frühere PSA-Werte als Vergleich herange- 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- zogen werden. Zur Senkung des Risikos von akutem Harn- sichtsmaßnahmen für die Anwendung verhalt und operativen Eingriffen bei Patien- Vor der Verschreibung einer Kombinations- Nachdem ein neuer PSA-Ausgangswert er- ten mit mäßigen bis schweren BPH- therapie sollte aufgrund des möglichen er- mittelt wurde, beeinträchtigt die Behand- Symptomen. höhten Risikos von Nebenwirkungen (ein- lung mit Dutasterid den Nutzen der PSA- Informationen über die Wirksamkeit der Be- schließlich Herzinsuffizienz) eine genaue Wert-Messung als unterstützende Methode handlung und die in klinischen Studien un- Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen und al- bei der Diagnose eines Prostatakarzinoms tersuchten Patientenpopulationen siehe Ab- ternative Behandlungsmöglichkeiten, ein- nicht (siehe Abschnitt 5.1). schnitt 5.1. schließlich Monotherapien, in Erwägung ge- zogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Das Gesamt-PSA kehrt innerhalb von 6 Mo- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung naten nach Absetzen der Therapie auf den Dutascar kann allein oder in Kombination Kardiovaskuläre NebenwirkungenIn zwei Ausgangswert zurück. Das Verhältnis von mit dem Alpha-Blocker Tamsulosin (0,4 klinischen Studien über 4 Jahre war die In- freiem zu Gesamt-PSA bleibt unter der Be- mg) gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4, zidenz von „Herzinsuffizienz“ (einem zu- handlung mit Dutasterid konstant. Wird zur 4.8 und 5.1). sammengesetzten Parameter aus berichteten Erkennung eines Prostatakarzinoms unter Ereignissen, in erster Linie Herzinsuffizienz der Therapie mit Dutasterid der prozentuale Dosierung und kongestive Herzinsuffizienz) bei Stu- Anteil des freien PSA herangezogen, ist dienteilnehmern unwesentlich höher, die die keine rechnerische Korrektur erforderlich. Erwachsene (einschließlich ältere Patien- Kombination von Dutasterid und einem Al- ten): pha-Blocker (in erster Linie Tamsulosin) Prostatakarzinom und höhergradige Tumore Die empfohlene Dosis für Dutascar ist die einnahmen, als bei Studienteilnehmern, die Die REDUCE-Studie, eine 4-jährige, multi- orale Einnahme einer Kapsel (0,5 mg) ein- diese Kombination nicht einnahmen. Aller- zentrische, randomisierte, doppelblinde, mal täglich. Die Kapseln sollen im Ganzen dings war die Inzidenz der Herzinsuffizienz placebokontrollierte Studie, untersuchte die geschluckt und nicht zerkaut oder geöffnet in diesen Studien in allen aktiv behandelten Wirkung von Dutasterid 0,5 mg täglich bei werden, da der Kontakt mit dem Inhalt der Gruppen im Vergleich zur Placebogruppe Patienten mit einem hohen Risiko für Pros- Kapsel zu einer Irritation der Schleimhaut niedriger, und andere für Dutasterid oder tatakrebs (einschließlich Männern im Alter des Mund- und Rachenraums führen kann. Alphablocker verfügbare Daten lassen keine von 50 bis 75 Jahren mit PSA-Werten von Die Kapseln können mit oder ohne Mahlzeit Schlussfolgerung zu erhöhten kardiovasku- 2,5 bis 10 ng/ml und einer negativen Prosta- eingenommen werden. Auch wenn schon lären Risiken zu (siehe Abschnitt 5.1). tabiopsie 6 Monate vor Studienbeginn) im frühzeitig ein Therapieerfolg beobachtet Vergleich zu Placebo. Daten dieser Studie werden kann, kann es bis zum Ansprechen Wirkung auf das prostataspezifische Anti- zeigten eine höhere Inzidenz von Prosta- der Behandlung 6 Monate dauern. Für ältere gen (PSA) und die Erkennung eines Prosta- takarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 bei Patienten ist keine Dosisanpassung erforder- takarzinoms mit Dutasterid behandelten Männern (n=29, lich. Bei Patienten sind vor Beginn der Therapie 0,9%) im Vergleich zu Placebo (n=19, mit Dutasterid und danach in regelmäßigen 0,6%). Der Zusammenhang zwischen Niereninsuffizienz Abständen eine digitale, rektale Untersu- Dutasterid und Gleason-Score 8 - 10 Prosta- Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz chung sowie weitere Untersuchungen zum takarzinom ist nicht klar. Männer, die Dutas- auf die Pharmakokinetik von Dutasterid 1  Fachinformation

Dutascar® 0,5 mg Weichkapseln terid einnehmen, sollten regelmäßig hin- CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert wird. Ei- von Testosteron zu Dihydrotestosteron und sichtlich des Risikos für ein Prostatakarzi- gene Interaktionsstudien mit starken kann, wenn es schwangeren Frauen verab- nom überwacht werden (siehe Abschnitt CYP3A4-Inhibitoren liegen nicht vor. Aller- reicht wird, die Entwicklung der äußeren 5.1). dings waren in einer pharmakokinetischen Geschlechtsorgane bei männlichen Föten Untersuchung an einer allgemeinen Popula- hemmen (siehe Abschnitt 4.4). Geringe Undichte Kapseln tion die Serumkonzentrationen von Dutaste- Mengen Dutasterid wurden im Samen von Da Dutasterid über die Haut aufgenommen rid bei einer kleinen Gruppe von Patienten, Probanden gefunden, die mit 0,5 mg/Tag wird, müssen Frauen, Kinder und Jugendli- die gleichzeitig mit Verapamil bzw. Diltia- Dutasterid behandelt wurden. Es ist nicht che die Berührung mit undichten Kapseln zem (mäßig starke Inhibitoren des CYP3A4 bekannt, ob ein männlicher Fötus durch vermeiden (siehe Abschnitt 4.6). Wenn es und Inhibitoren des P-Glycoproteins) behan- Kontakt der Mutter mit dem Samen eines trotzdem zum Kontakt mit undichten Kap- delt wurden, im Durchschnitt jeweils um das mit Dutasterid behandelten Patienten schäd- seln kommt, ist das betroffene Areal sofort 1,6- bis 1,8-fache höher als bei den anderen lich beeinflusst wird (wobei dieses Risiko in mit Seife und Wasser abzuwaschen. Patienten. den ersten 16 Wochen der Schwangerschaft am höchsten ist). Leberfunktionsstörungen Die langfristige Kombination von Dutaste- Dutasterid wurde bei Patienten mit Erkran- rid mit Arzneimitteln, die das Enzym Wie bei allen 5alpha-Reduktasehemmer kungen der Leber nicht untersucht. Bei der CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ritonavir, In- wird bei bestehender oder möglicher Anwendung von Dutasterid bei Patienten dinavir, Nefazodon, Itraconazol, Ketocona- Schwangerschaft der Partnerin des Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunkti- zol oral), kann die Serumkonzentration von die Verwendung eines Kondoms empfohlen, onsstörung ist Vorsicht angezeigt (siehe Ab- Dutasterid erhöhen. Eine weitere Hemmung um einen Kontakt der Partnerin mit dem Sa- schnitte 4.2, 4.3 und 5.2). der 5alpha-Reduktase bei höherer Dutaste- men des Patienten zu vermeiden. rid-Exposition ist unwahrscheinlich. Ande- Neoplasien der Brust rerseits kann eine Reduktion der Einnahme- Siehe Abschnitt 5.3 für Information zu präk- Es gab seltene Berichte über männlichen häufigkeit erwogen werden, wenn Neben- linischen Daten. Brustkrebs bei Männern, die in klinischen wirkungen festgestellt werden. Es ist zu be- Studien und während der Zeit nach der Ver- rücksichtigen, dass im Fall einer Enzym- Stillzeit marktung Dutasterid einnahmen. Epidemio- hemmung die lange Halbwertszeit von Es ist nicht bekannt, ob Dutasterid in die logische Studien zeigten jedoch keinen An- Dutasterid weiter verlängert wird und es bei Muttermilch ausgeschieden wirdt. stieg des Risikos, an männlichem Brustkrebs gleichzeitiger Therapie mehr als 6 Monate zu erkranken, wenn 5-Alpha-Reduktase-In- dauern kann, bis ein neuer Steady State er- Fertilität hibitoren eingesetzt werden (siehe Abschnitt reicht ist. Es wurden Auswirkungen von Dutasterid 5.1). Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, auf Spermaeigenschaften (Reduktion von sie umgehend über jede Veränderung im Die Gabe von 12 g Colestyramin eine Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Sper- Brustgewebe, wie Knoten oder Ausfluss aus Stunde nach einer 5 mg-Einzeldosis Dutas- mien-Motilität) bei gesunden Männern be- den Brustwarzen, zu informieren. terid zeigte keinen Einfluss auf die Pharma- richtet (siehe Abschnitt 5.1). Die Möglich- kokinetik von Dutasterid. keit einer reduzierten Fertilität des Mannes Stimmungsänderungen und Depression kann nicht ausgeschlossen werden. Stimmungsänderungen einschließlich de- Wirkungen von Dutasterid auf die Pharma- pressiver Verstimmung, Depression und, kokinetik anderer Arzneimittel 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- seltener, Suizidgedanken wurden bei Patien- Dutasterid hat keine Auswirkungen auf die tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen ten berichtet, die mit einem anderen oralen Pharmakokinetik von Warfarin oder Digo- von Maschinen 5-Alpha-Reduktase-Hemmer behandelt xin. Dies zeigt, dass Dutasterid das CYP2C9 Aufgrund der pharmakodynamischen Ei- wurden. Patienten sollten angewiesen wer- oder das Transporter-P-Glycoprotein nicht genschaften von Dutasterid ist während der den, ärztlichen Rat einzuholen, wenn eines inhibiert/induziert. In-vitro-Untersuchungen Behandlung mit Dutasterid keine Auswir- dieser Symptome auftritt. der Arzneimittelwechselwirkungen haben kung auf die Verkehrstüchtigkeit oder die gezeigt, dass Dutasterid die Enzyme Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu Hilfsstoffe CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 erwarten. Dutasterid enthält Propylenglycol. oder CYP3A4 nicht hemmt. 4.8 Nebenwirkungen 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- Dutasterid als Monotherapie neimitteln und sonstige Wechselwirkun- In einer kleinen Studie (n = 24) über 2 Wo- Etwa 19 % der 2.167 Patienten, die im Rah- gen chen Dauer an gesunden männlichen Pro- men der 2 Jahre dauernden Placebo-kontrol- Zu Informationen über die Abnahme von banden hatte Dutasterid (0,5 mg täglich) lierten Prüfungen der Phase III Dutasterid PSA-Serumspiegeln während einer Behand- keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik erhielten, entwickelten während des ersten lung mit Dutasterid und Empfehlungen zur von Tamsulosin oder Terazosin. Es gab in Behandlungsjahres Nebenwirkungen. Die Erkennung von Prostatakarzinomen siehe dieser Studie auch keinen Hinweis auf eine Mehrzahl dieser Ereignisse war leicht bis Abschnitt 4.4. pharmakodynamische Wechselwirkung. mäßig und betraf das Reproduktionssystem. In den nicht-verblindeten Verlängerungs- Wirkungen anderer Arzneimittel auf die 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- phasen der genannten Studien über weitere Pharmakokinetik von Dutasterid zeit 2 Jahre war keine Änderung des Nebenwir- Die Anwendung von Dutascar ist für Frauen kungsprofils erkennbar. Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4- kontraindiziert. und/oder P-Glycoprotein-Inhibitoren: In nachfolgender Tabelle sind Nebenwir- Die Elimination von Dutasterid erfolgt Schwangerschaft kungen genannt, die in kontrollierten klini- hauptsächlich metabolisch. In-vitro-Studien Wie andere 5alpha-Reduktasehemmer schen Prüfungen oder nach Zulassung ge- zeigen, dass dieser Stoffwechsel über hemmt auch Dutasterid die Umwandlung 2  Fachinformation

Dutascar® 0,5 mg Weichkapseln meldet wurden. Die genannten unerwünsch- Placebo gemeldet wurden. Nebenwirkungen Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ten Ereignisse aus den klinischen Prüfungen aus Erfahrungen nach Markteinführung gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten sind Ereignisse, die vom Prüfarzt als arznei- wurden aus Spontanberichten nach (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten mittelbedingt beurteilt wurden (mit einer Markteinführung ermittelt; daher ist die tat- (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Häufigkeit von mehr als oder genau 1 %) sächliche Häufigkeit nicht bekannt: Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- und die innerhalb des ersten Behandlungs- schätzbar). jahres mit einer höheren Inzidenz als unter

Organsystem Nebenwirkung Häufigkeit aus Daten klinischer Prüfungen Häufigkeit während des Häufigkeit während des ersten Behandlungsjahres zweiten Behandlungsjah- (n = 2167) res (n = 1744) Erkrankungen der Ge- Impotenz* 6,0 % 1,7 % schlechtsorgane und der Veränderte (verringerte) Libido* 3,7 % 0,6 % Brustdrüse Ejakulationsstörungen*^ 1,8 % 0,5 % Beschwerden in der Brust+ 1,3 % 1,3 % Geschätzte Häufigkeit aus Daten nach der Marktein- führung Erkrankungen des Immunsys- Allergische Reaktionen einschließ- Nicht bekannt tems lich Hautausschlag, Juckreiz, Urtika- ria, lokale Ödeme und Angioödem Psychiatrische Erkrankungen Depression Nicht bekannt Erkrankungen der Haut und Alopezie (primär Verlust der Körper- Gelegentlich des Unterhautzellgewebes behaarung), Hypertrichose Erkrankungen der Ge- Schmerzen und Schwellung der Ho- Nicht bekannt schlechtsorgane und der den Brustdrüse * Diese sexuellen Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit der Dutasterid-Behandlung (welche die Mono- und die Kombinati-

onstherapie mit Tamsulosin einschließt). Diese Nebenwirkungen können auch nach dem Absetzen der Behandlung andauern. Die Rolle von Dutasterid bei Persistenz der Symptomatik ist nicht bekannt. + Einschließlich Spannungsgefühl in der Brust und Vergrößerung der Brust.

^ Beinhaltet reduziertes Spermavolumen.

Dutasterid in Kombination mit dem Alpha-Blocker Tamsulosin Daten aus der 4-jährigen CombAT Studie, in der Dutasterid 0,5 mg (n = 1623) und Tamsulosin 0,4 mg (n = 1611) einmal täglich allein und in Kombination (n = 1.610) verglichen wurden, zeigten, dass die Häufigkeit aller vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt beurteilten unerwünschten Ereignisse während der ersten, zweiten, dritten und vierten Behandlungsjahres für die Dutasterid/Tamsulosin-Kombina- tionstherapie 22 %, 6 %, 4 % und 2 %, für die Dutasterid-Monotherapie 15 %, 6 %, 3 % und 2 % und für die Tamsulosin-Monotherapie 13 %, 5 %, 2 % und 2% betrug. Die größere Häufigkeit von Nebenwirkungen im ersten Behandlungsjahr in der Gruppe der Kombinati- onstherapie beruhte auf einer größeren Häufigkeit von reproduktiven Funktionsstörungen, besonders Ejakulationsstörungen, die in dieser Gruppe beobachtet wurden.

Die folgenden vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt beurteilten unerwünschten Ereignisse wurden in der CombAT Studie mit einer Häu- figkeit von mehr als oder genau 1 % für das erste Behandlungsjahr berichtet; die Häufigkeit dieser Ereignisse während der vier Behand- lungsjahre ist in folgender Tabelle dargestellt:

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit während des Behandlungszeitraums Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Kombinationa (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) Dutasterid (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200) Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112) Schwindel Erkrankungen des Ner- Kombinationa 1,4 % 0,1 % < 0,1 % 0,2 % vensystems Dutasterid 0,7 % 0,1 % < 0,1 % < 0,1 % Tamsulosin 1,3 % 0,4 % < 0,1 % 0% Herzinsuffizienz (zusammenge- setzter Parameterb) Herzerkrankungen Kombinationa 0,2 % 0,4 % 0,2 % 0,2 % Dutasterid < 0,1 % 0,1 % < 0,1 % 0% Tamsulosin 0,1 % < 0,1 % 0,4 % 0,2 % Impotenzc Kombinationa 6,3 % 1,8 % 0,9 % 0,4 % Dutasterid 5,1 % 1,6 % 0,6 % 0,3 %

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Dutascar® 0,5 mg Weichkapseln Tamsulosin 3,3 % 1,0 % 0,6 % 1,1 % Veränderte (verringerte) Libidoc Erkrankungen der Ge- Kombinationa 5,3 % 0,8 % 0,2 % 0% schlechtsorgane und der Dutasterid 3,8 % 1,0 % 0,2 % 0% Brustdrüse Tamsulosin 2,5 % 0,7 % 0,2 % < 0,1 % Ejakulationsstörungenc^ Kombinationa 9,0 % 1,0 % 0,5 % < 0,1 % Dutasterid 1,5 % 0,5 % 0,2 % 0,3 % Tamsulosin 2,7 % 0,5 % 0,2 % 0,3 % Beschwerden in der Brustd Kombinationa 2,1 % 0,8 % 0,9 % 0,6 % Dutasterid 1,7 1,2 % 0,5 % 0,7 % Tamsulosin 0,8 % 0,4 % 0,2 % 0% a Kombination = 0,5 mg Dutasterid einmal täglich plus 0,4 mg Tamsulosin einmal täglich. b Der zusammengesetzte Parameter „Herzinsuffizienz“ umfasst kongestive Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, links-ventrikuläre Insuf-

fizienz, akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, akute links-ventrikuläre Insuffizienz, rechts-ventrikuläre Insuffizienz, akute rechts-ventrikuläre Insuffizienz, ventrikuläre Insuffizienz, kardiopulmonale Insuffizienz, kongestive Kardiomyopathie. c Diese sexuellen Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit der Dutasterid-Behandlung (welche die Mono- und die Kombinati-

onstherapie mit Tamsulosin einschließt). Diese Nebenwirkungen können auch nach dem Absetzen der Behandlung andauern. Die Rolle von Dutasterid bei Persistenz der Symptomatik ist nicht bekannt. d Einschließlich Spannungsgefühl in der Brust und Vergrößerung der Brust. ^ Beinhaltet reduziertes Spermavolumen.

Sonstige Daten den. Es gibt kein spezielles Gegenmittel ge- im 12. Monat im Vergleich zu einer mittle- In der REDUCE Studie zeigte sich eine hö- gen Dutascar, daher sind bei Verdacht auf ren Senkung von 0,5 % (von 54,0 ml auf here Inzidenz von Prostatakarzinomen mit eine Überdosis die üblichen symptomati- 53,7 ml) in der Placebo-Gruppe. Bereits ei- Gleason-Score 8 - 10 bei mit Dutasterid be- schen und unterstützenden Therapiemaß- nen Monat nach Behandlungsbeginn kam es handelten Männern im Vergleich zu Placebo nahmen anzuwenden. ebenfalls zu einer signifikanten (p < 0,001) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Ob die Wir- Abnahme des Volumens der Übergangszone kung von Dutasterid, das Prostatavolumen 5. PHARMAKOLOGISCHE der Prostata, die sich bis zum Ende des 24. zu reduzieren, oder studienbezogene Fakto- EIGENSCHAFTEN Monats fortsetzte, wobei die mittlere Reduk- ren die Ergebnisse dieser Studie beeinfluss- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften tion des Volumens der Übergangszone der ten, konnte nicht nachgewiesen werden. Pharmakotherapeutische Gruppe: Urolo- Prostata in der Dutasterid-Gruppe 17,8 % gika, Testosteron-5alpha-Reduktasehem- betrug (von 26,8 ml zu Beginn auf 21,4 ml), In klinischen Prüfungen sowie in der Phase mer, im Vergleich zu einer mittleren Zunahme nach Markteinführung wurde über folgende ATC-Code: G04CB02 von 7,9 % (von 26,8 ml auf 27,5 ml) bis zum Nebenwirkung berichtet: Brustkrebs bei 12. Monat in der Placebo-Gruppe. Die Ver- Männern (siehe Abschnitt 4.4). Dutasterid reduziert die Konzentration des ringerung des Prostatavolumens, die wäh- zirkulierenden Dihydrotestosterons (DHT) rend der ersten 2 Jahre der doppelblinden Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- durch Hemmung der 5alpha-Reduktase- Behandlung zu erkennen war, blieb während gen Isoenzyme vom Typ 1 und Typ 2, die für die zusätzlicher 2 Jahre in nicht-verblindeten Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Umwandlung von Testosteron in DHT ver- Verlängerungsphasen der Studien bestehen. kungen nach der Zulassung ist von großer antwortlich sind. Die Reduktion der Prostatagröße führt zur Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- Besserung der Symptome und vermindert liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- Dutasterid als Monotherapie das Risiko von akutem Harnverhalt und chi- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige Wirkungen auf DHT/Testosteron rurgischen Interventionen als Folge des von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, Die DHT-senkende Wirkung bei täglicher BPH-Syndroms. jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung Gabe von Dutasterid ist dosisabhängig und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und wird innerhalb von 1 bis 2 Wochen beobach- Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, tet (85 % bzw. 90 % Reduktion). In drei multizentrischen, multinationalen, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bei Patienten mit BPH, die mit Einzeldosen Placebo-kontrollierten Doppelblind-Studien Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen. von 0,5 mg/Tag Dutasterid behandelt wur- wurde die Wirksamkeit von Dutasterid über den, betrug die mediane Serum-DHT- 2 Jahre in einer Dosis von 0,5 mg/Tag bei 4.9 Überdosierung Reduktion nach 1 Jahr 94 % und nach 2 Jah- 4325 männlichen Patienten mit mäßigen bis In Untersuchungen mit Dutasterid an Frei- ren 93 %. Der mediane Anstieg des Serum- schweren BPH-Symptomen untersucht. Die willigen wurde Dutasterid 7 Tage lang in testosterons lag sowohl nach 1 wie nach 2 Prostatagröße der Patienten betrug ≥ 30 ml, täglichen Einzeldosen von bis zu 40 mg/Tag Jahren bei 19 %. die PSA-Werte lagen im Bereich von 1,5 bis (dem 80fachen der therapeutischen Dosis) 10 ng/ml. Die Studien wurden als open-label angewendet, wobei sich keine wesentlichen Wirkung auf das Prostatavolumen Studien (nicht-verblindet) auf insgesamt 4 Bedenken bezüglich der Sicherheit ergaben. Eine signifikante Verringerung des Prostata- Jahre verlängert. Alle Patienten, die in den In klinischen Studien wurden über 6 Monate volumens wurde schon einen Monat nach Studien verblieben, erhielten dieselbe Do- hinweg Dosen von 5 mg täglich angewen- Behandlungsbeginn beobachtet und setzte sierung von 0,5 mg Dutasterid. An den Stu- det. Dabei traten keine weiteren Nebenwir- sich bis Ende des 24. Monats fort (p < dien nahmen 37 % der zunächst für Placebo kungen auf als die, welche bei der therapeu- 0,001). Dutasterid führte zu einer mittleren randomisierten und 40 % der für Dutasterid tischen Dosis von 0,5 mg beobachtet wur- Abnahme des Prostatagesamtvolumens um randomisierten Patienten teil. Die Mehrheit 23,6 % (von 54,9 ml zu Beginn auf 42,1 ml) (71 %) der 2340 teilnehmenden Patienten

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Dutascar® 0,5 mg Weichkapseln der open-label Phasen schlossen die zusätz- 109) zwei Jahre lang behandelt werden müs- Vergleich zu < 1 Jahr der Anwendung: 0,70: lichen 2 Jahre ab. sen, um bei einem Patienten einen chirurgi- 95% CI 0,34, 1,45). In der zweiten Studie schen Eingriff zu vermeiden. betrug das geschätzte Wahrscheinlichkeits- Die wichtigsten klinischen Wirksamkeitspa- verhältnis für Brustkrebs im Zusammenhang rameter waren der Symptom-Index der Haarwachstum mit dem Einsatz von 5-Alpha-Reduktase- American Urological Association (AUA- Die Auswirkung von Dutasterid auf das Hemmern im Vergleich zum Nicht-Einsatz SI), der maximale Harnfluss (Qmax) sowie Haarwachstum wurde im Rahmen der 1,08: 95% CI 0,62, 1,87). die Inzidenz des akuten Harnverhalts und Phase-III-Studien der klinischen Prüfung der chirurgischen Intervention als Folge des nicht untersucht. Allerdings können 5alpha- Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem BPH-Syndroms. Reduktasehemmer bei Patienten mit Haar- Auftreten von Brustkrebs bei Männern und verlust vom männlichen Typ (androgeneti- der langfristigen Anwendung von Dutasterid Der AUA-SI ist ein Fragebogen mit 7 Fra- sche Alopezie des Mannes) den Haarausfall konnte nicht nachgewiesen werden. gen zur BPH-Symptomatik, wobei maximal reduzieren und neues Haarwachstum herbei- ein Wert von 35 Punkten erreicht werden führen. Fertilität des Mannes kann. Bei Studienbeginn hatten die Patien- Die Auswirkungen von Dutasterid 0,5 ten einen durchschnittlichen Punktwert von Schilddrüsenfunktion mg/Tag auf Spermaeigenschaften wurde an etwa 17. Nach sechsmonatiger, einjähriger Die Schilddrüsenfunktion wurde in einer gesunden Freiwilligen im Alter von 18 bis und zweijähriger Behandlung zeigte die Pla- einjährigen Studie an gesunden männlichen 52 Jahren (n = 27 Dutasterid, n = 23 Pla- cebo-Gruppe eine durchschnittliche Besse- Probanden untersucht. Der Spiegel des cebo) über eine Behandlungsdauer von 52 rung um 2,5, 2,5 bzw. 2,3 Punkte, während freien Thyroxins blieb unter Dutasterid Wochen und eine Nachbeobachtungsphase die Dutasterid-Gruppe sich um 3,2, 3,8 bzw. stabil, während der TSH-Spiegel im Ver- nach Behandlung von 24 Wochen unter- 4,5 Punkte besserte. Die Unterschiede zwi- gleich zu Placebo am Ende der einjährigen sucht. Nach 52 Wochen betrug die durch- schen den beiden Patientengruppen waren Behandlung geringfügig anstieg (um 0,4 schnittliche Reduktion von Spermienzahl, statistisch signifikant. Die Verbesserung des μIU/ml). Da aber die TSH-Spiegel variier- Ejakulatvolumen und Spermien-Motilität AUA-SI, die während der ersten 2 Jahre der ten, die Medianbereiche des TSH (1,4 bis gegenüber den Ausgangswerten in der doppelblinden Behandlung zu erkennen 1,9 μIU/ml) innerhalb der Normalgrenzen Dutasterid-Gruppe, nach Adjustierung um war, blieb während 2 zusätzlicher Jahre in (0,5 bis 5/6 μIU/ml) und die Spiegel des die jeweilige Reduktion in der Placebo- nicht-verblindeten Verlängerungsphasen freien Thyroxins innerhalb der Normalgren- Gruppe, 23 %, 26 % bzw. 18 %. der Studien bestehen. zen konstant blieben sowie unter Dutasterid Die Konzentration und die Morphologie der vergleichbar mit Placebo waren, wurden die Spermien waren nicht beeinflusst. Nach der Qmax (maximaler Harnfluss) TSH-Veränderungen nicht als klinisch rele- 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase ver- Der mittlere Qmax-Ausgangswert für die Stu- vant eingestuft. Klinische Hinweise auf eine blieb die durchschnittliche Reduktion der dien betrug etwa 10 ml/sek (normaler Qmax ≥ Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion Spermienzahl gegenüber dem Ausgangs- 15 ml/sek). Nach einjähriger sowie nach durch Dutasterid fanden sich in keiner der wert in der Dutasterid-Gruppe bei 23 %. zweijähriger Behandlung hatte sich der klinischen Studien. Während die durchschnittlichen Werte für Harnfluss in der Placebo-Gruppe um jeweils alle Parameter zu allen Zeitpunkten im Nor- 0,8 bzw. 0,9 ml/sek und in der Dutasterid- Neoplasien der Brust malbereich blieben und nicht die vorher de- Gruppe um 1,7 bzw. 2,0 ml/sek gebessert. In den zweijährigen klinischen Studien, mit finierten Kriterien für eine klinisch signifi- Der Unterschied zwischen den Gruppen war denen insgesamt eine Dutasterid-Exposition kante Änderung (30 %) erreichten, hatten von Monat 1 bis Monat 24 statistisch signi- von 3374 Patientenjahren erreicht wurde, zwei Probanden in der Dutasterid-Gruppe fikant. Der Anstieg der maximalen Harn- und zum Zeitpunkt der Zulassung in der nach 52 Wochen eine Abnahme der Sper- flussrate während der ersten 2 Jahre doppel- zweijährigen offenen Verlängerungsphase mienzahl um mehr als 90 % gegenüber den blinder Behandlung blieb während 2 zusätz- wurden 2 Fälle mit Brustkrebs bei den mit Ausgangswerten. Beide zeigten eine parti- licher Jahre in nicht-verblindeten Verlänge- Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 elle Erholung in der 24-wöchigen Nachbe- rungsphasen der Studien bestehen. Fall in der Placebo-Gruppe gemeldet. In den obachtungsphase. Die Möglichkeit einer re- vierjährigen klinischen Studien CombAT duzierten Fertilität des Mannes kann nicht Akuter Harnverhalt und Operationen und REDUCE, mit denen eine Dutasterid- ausgeschlossen werden. Nach zweijähriger Behandlung betrug die Exposition von 17489 Patientenjahren und Inzidenz des akuten Harnverhalts (AUR) 4,2 eine Exposition mit Dutasterid und Tamsu- Dutasterid in Kombination mit dem Alpha- % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu losin von 5027 Patientenjahren erreicht Blocker Tamsulosin 1,8 % in der Dutasterid-Gruppe (Risikore- wurde, wurde in keiner der Behandlungs- Dutasterid 0,5 mg/Tag (n = 1623), Tamsulo- duktion um 57 %). Dieser Unterschied ist gruppen ein Fall von Brustkrebs berichtet. sin 0,4 mg/Tag (n = 1611) oder die Kombi- statistisch signifikant und bedeutet, dass 42 nation von Dutasterid 0,5 mg plus Tamsulo- Patienten (95 %-Konfidenzintervall 30 bis Zwei epidemiologische Fall-Kontroll-Stu- sin 0,4 mg (n = 1610) wurde bei männlichen 73) zwei Jahre lang behandelt werden müs- dien, eine in den USA (n=339 Brustkrebs- Patienten mit mäßigen bis schweren Symp- sen, um einen Fall von AUR zu verhindern. fälle und n=6.780 Kontrollen) und die an- tomen von BPH, die in einer multizentri- dere in einer britischen Gesundheitsdaten- schen, multinationalen, randomisierten, Nach zwei Jahren betrug die Inzidenz von bank (n=398 Brustkrebsfälle und n=3.930 doppelblinden, parallelen Studie ein Prosta- chirurgischen Eingriffen im Zusammenhang Kontrollen), zeigten keinen Anstieg des Ri- tavolumen von ≥ 30 ml und einen PSA-Wert mit BPH 4,1 % in der Placebo-Gruppe und sikos, an männlichem Brustkrebs zu erkran- im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml hatten, be- 2,2 % in der Dutasterid-Gruppe (Risikore- ken, bei Verwendung von 5-Alpha-Reduk- wertet (der CombAT Studie). Ungefähr 53% duktion um 48 %). Dieser Unterschied ist tase-Hemmern (siehe Abschnitt 4.4). Die der Patienten hatten eine Vorbehandlung mit statistisch signifikant und bedeutet, dass 51 Ergebnisse der ersten Studie ergaben keine 5alpha-Reduktasehemmer oder Alpha-Blo- Patienten (95 %-Konfidenzintervall 33 bis positive Assoziation für männlichen Brust- ckern. Der primäre Endpunkt zur Wirksam- krebs (relatives Risiko für ≥ 1 Jahr der An- keit während der ersten zwei Jahre der Be- wendung vor der Brustkrebsdiagnose im 5  Fachinformation

Dutascar® 0,5 mg Weichkapseln handlung war die Änderung des Internatio- Nach vier Behandlungsjahren verringerte Kombinationstherapie und 5,2 % für Dutas- nal Prostate Symptom Score (IPSS), ein 8- die Kombinationstherapie das Risiko von terid. Punkte-Fragebogen, basierend auf dem akutem Harnverhalt oder einer BPH- AUA-SI mit einer zusätzlichen Frage zur bedingten Operation statistisch signifikant Die sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit Lebensqualität. Die sekundären Endpunkte (65,8 % Risikoreduktion p < 0,001 [95 %- nach 4 Behandlungsjahren umfassten die zur Wirksamkeit nach 2 Jahren umfassten Konfidenzintervall 54,7 % bis 74,1 %]) im Zeit bis zur klinischen Progression (definiert die maximale Harnflussrate (Qmax) und das Vergleich zur Tamsulosin-Monotherapie. als ein zusammengesetzter Parameter aus ei- Prostatavolumen. Die Kombination erzielte Die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder ner Verschlechterung des IPSS von ≥ 4 für den IPSS eine Signifikanz ab Monat 3 im einer BPH-bedingten Operation nach vier Punkten, Auftreten eines durch die BPH- Vergleich zu Dutasterid und ab Monat 9 im Jahren lag bei 4,2 % für die Kombinations- bedingten akuten Harnverhalts, Inkontinenz, Vergleich zu Tamsulosin. Im Hinblick auf therapie und 11,9 % für Tamsulosin (p < Harnwegsinfektionen und Niereninsuffizi- Qmax erzielte die Kombination eine Signifi- 0,001). Im Vergleich zur Dutasterid-Mono- enz), die Änderung des International kanz ab Monat 6 sowohl im Vergleich zu therapie verringerte die Kombinationsthera- Prostate Symptom Score (IPSS), die maxi- Dutasterid als auch zu Tamsulosin. pie das Risiko von akutem Harnverhalt oder male Harnflussrate (Qmax) und das Prostata- einer BPH-bedingten Operation um 19,6 % volumen. Die Ergebnisse nach 4 Behand- Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit (p = 0,18 [95 %-Konfidenzintervall -10,9 % lungsjahren sind im Folgenden dargestellt: nach 4 Behandlungsjahren war die Zeit bis bis 41,7 %]). Die Inzidenz eines akuten zum ersten Auftreten eines akuten Harnver- Harnverhalts oder einer BPH-bedingten halts oder einer BPH-bedingten Operation. Operation nach vier Jahren war 4,2 % für die

Parameter Zeitpunkt Kombination Dutasterid Tamsulosin Akuter Harnverhalt Inzidenz nach 48 Mo- 4,2 5,2 11,9a oder BPH-bedingte naten Operation (%) Klinische Progression* Monat 48 12,6 17,8b 21,5a (%) IPSS (Einheiten) [Ausgangswert] [16,6] [16,4] [16,4] Monat 48 (Abweichun- -6,3 -5,3b -3,8a gen vom Ausgangs- wert) Qmax (ml/sec) [Ausgangswert] [10,9] [10,6] [10,7] Monat 48 (Abweichun- 2,4 2,0 0,7a gen vom Ausgangs- wert) Prostatavolumen (ml) [Ausgangswert] [54,7] [54,6] [55,8] Monat 48 (% Abwei- -27,3 -28,0 +4,6a chungen vom Aus- gangswert) Volumen der Transitio- [Ausgangswert] [27,7] [30,3] [30,5] nalzone der Prostata Monat 48 (% Abwei- -17,9 -26,5 18,2a (ml)# chungen vom Aus- gangswert) BPH Impact Index [Ausgangswert] [5,3] [5,3] [5,3] (BII) (Einheiten) Monat 48 (Abweichun- -2,2 -1,8b -1,2a gen vom Ausgangs- wert) IPSS Frage 8 (BPH- [Ausgangswert] [3,6] [3,6] [3,6] bedingter Gesundheits- Monat 48 (Abweichun- -1,5 -1,3b -1,1a zustand) (Einheiten) gen vom Ausgangs- wert) Die Ausgangswerte sind Mittelwerte und Veränderungen vom Ausgangswert sind adjustierte mittlere Veränderungen. * Die klinische Progression wurde als ein zusammengesetzter Parameter definiert aus einer Verschlechterung des IPSS von ≥ 4 Punkten, Auftreten eines durch die BPH-bedingten akuten Harnverhalts, Inkontinenz, Harnwegsinfektionen und Niereninsuffizienz. # Gemessen in ausgewählten Prüfzentren (13 % der randomisierten Patienten) a Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Tamsulosin-Monotherapie eine statistische Signifikanz von p < 0,001 b Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Dutascar eine statistische Signifikanz von p < 0,001

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen (14/1.610; 0,9 %) höher als in jeder der bei- In einer weiteren vierjährigen Studie (der In einer vierjährigen BPH-Studie mit 4844 den Monotherapie-Gruppen: Dutasterid REDUCE Studie) mit 8231 Männern im Al- Männern unter der Behandlung mit Dutaste- (4/1623; 0,2 %) und Tamsulosin (10/1611; ter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgegange- rid in Kombination mit Tamsulosin (der 0,6 %). ner negativer Biopsie für ein Prostatakarzi- CombAT Studie) war die Inzidenz des zu- nom und einem PSA-Ausgangswert zwi- sammengesetzten Parameters „Herzinsuffi- schen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im zienz“ in der Kombinations-Gruppe Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml

6  Fachinformation

Dutascar® 0,5 mg Weichkapseln und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 als in kulation und allgemeine Zufriedenheit zu- bestand eine höhere Inzidenz des zusam- der Placebo-Gruppe (n = 1; <0,1 %) (p = rückzuführen und weniger auf die Bereiche mengesetzten Parameters „Herzinsuffizi- 0,0035) diagnostiziert. Es sind keine Daten Erektion. Diese Effekte hatten keinen Ein- enz“ bei Studienteilnehmern, die einmal täg- über die Wirkung von Dutasterid auf das Ri- fluss auf die Wahrnehmung der Kombina- lich 0,5 mg Dutasterid einnahmen (30/4105; siko von Prostatakarzinomen bei Männern tion durch die Studienteilnehmer, die wäh- 0,7 %) im Vergleich zu Studienteilnehmern, über 4 Jahre hinaus verfügbar. Der prozen- rend der gesamten Studiendauer mit einer die Placebo einnahmen (16/4.126; 0,4 %). tuale Anteil von Studienteilnehmern, bei de- statistisch signifikant höheren Zufriedenheit Eine Post Hoc Analyse dieser Studie zeigte nen Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 di- im Vergleich zu Placebo bewertet wurde eine höhere Inzidenz des zusammengesetz- agnostiziert wurden, war über alle Studien- (p<0,05). In dieser Studie traten die sexuel- ten Parameters „Herzinsuffizienz“ bei Stu- abschnitte (Jahre 1 - 2 und Jahre 3 - 4) in der len Nebenwirkungen während der 12 Mo- dienteilnehmern, die Dutasterid und einen Dutasterid-Gruppe konsistent (0,5 % in je- nate der Behandlung auf, und etwa die Alpha-Blocker einnahmen (12/1152; 1,0 %), dem Studienabschnitt), während in der Pla- Hälfte davon klingen innerhalb von 6 Mona- im Vergleich zu Studienteilnehmern, die nur cebo-Gruppe in den Jahren 3 - 4 der prozen- ten nach der Behandlung ab. Dutasterid und keinen Alpha-Blocker tuale Anteil von Studienteilnehmern, bei de- (18/2953; 0,6 %), Placebo und einen Alpha- nen Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 di- Es ist bekannt, dass Dutasterid-Tamsulosin- Blocker (1/1399; <0,1 %) oder Placebo und agnostiziert wurden, niedriger war als in den Kombinationen und Dutasterid-Monothera- keinen Alpha-Blocker einnahmen (15/2727; Jahren 1 - 2 (<0,1 % versus 0,5 %) (siehe pie unerwünschte Wirkungen auf die sexu- 0,6 %) (siehe Abschnitt 4.4). Abschnitt 4.4). Es bestand kein Unterschied elle Funktion haben (siehe Abschnitt 4.8). in der Inzidenz von Karzinomen mit In einer Metaanalyse von 12 randomisierten, Gleason-Score 7 - 10 (p = 0,81). Wie in anderen klinischen Studien, darunter plazebo- oder komparator-kontrollierten kli- CombAT und REDUCE, beobachtet, nimmt nischen Studien (n=18.802), die das Risiko Die zusätzliche 2-Jahres-Folgestudie des die Inzidenz unerwünschter Ereignisse im der Entwicklung kardiovaskulärer Neben- REDUCE-Versuchs identifizierte keine Zusammenhang mit der Sexualfunktion mit wirkungen bei der Anwendung von Dutaste- neuen Fälle von Gleason 8 - 10 Prostata- der Zeit bei fortgesetzter Therapie ab. rid (im Vergleich zu Kontrollen) untersuch- krebs. ten, wurde keine konsistente statistisch sig- 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften nifikante Erhöhung des Risikos einer Herz- In einer vierjährigen BPH-Studie (Com- Resorption insuffizienz (RR 1. 05; 95% KI 0,71, 1,57), bAT), in der das Protokoll keine Biopsien Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 0,5 eines akuten Myokardinfarkts (RR 1,00; vorschrieb, sondern alle Diagnosen von mg Dutasterid beträgt die Dauer bis zum Er- 95% KI 0,77, 1,30) oder eines Schlaganfalls Prostatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien reichen der maximalen Serumkonzentration (RR 1,20; 95% KI 0,88, 1,64) gefunden. beruhten, waren die Raten von Karzinomen 1 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbar- mit einem Gleason-Score von 8 - 10 für keit liegt bei ungefähr 60 %. Die Bioverfüg- Prostatakarzinom und höhergradige Tu- Dutasterid (n = 8; 0,5 %), für Tamsulosin (n barkeit von Dutasterid wird nicht durch more = 11: 0,7 %) und für die Kombinationsbe- Nahrungsaufnahme beeinflusst. In einem vierjährigen Vergleich zwischen handlung (n = 5; 0,3 %). Placebo und Dutasterid (der REDUCE Stu- Verteilung die) mit 8231 Männern im Alter von 50 bis Vier verschiedene epidemiologische, bevöl- Dutasterid hat ein großes Verteilungsvolu- 75 Jahren mit vorausgehender negativer Bi- kerungsbezogene Studien (zwei davon ba- men (300 bis 500 l) und eine starke Plasma- opsie für Prostatakarzinom und einem PSA- sierten auf einer Gesamtbevölkerung von proteinbindung (> 99,5 %). Nach täglicher Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 174.895, eine auf einer Bevölkerung von Gabe erreicht die Dutasterid-Serumkonzent- ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jah- 13.892 und eine auf einer Bevölkerung von ration nach einem Monat 65 % des Steady ren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer 38.058) zeigten, dass der Einsatz von 5-Al- State und nach drei Monaten etwa 90 %. älter als 60 Jahre) lagen für 6706 Stu- pha-Reduktase-Hemmern weder mit dem Nach sechsmonatiger Verabreichung der dienteilnehmer die Daten einer Nadelbiopsie Auftreten von hochgradigem Prostatakrebs täglichen Dosis von 0,5 mg werden Steady- der Prostata (hauptsächlich durch das Proto- noch mit Prostatakrebs oder der Ge- State-Serumkonzentrationen (Css) von etwa koll vorgeschrieben) zur Analyse vor, um samtsterblichkeit assoziiert ist. 40 ng/ml erreicht. Durchschnittlich gehen den Gleason-Score bestimmen zu können. 11,5 % des Dutasterid aus dem Serum in die Bei 1517 Studienteilnehmern wurde im Der Zusammenhang zwischen Dutasterid Samenflüssigkeit über. Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom di- und höhergradigem Prostatakarzinom ist agnostiziert. Die Mehrzahl der durch die Bi- nicht klar. Biotransformation opsie nachgewiesenen Prostatakarzinome Dutasterid wird in vivo extensiv metaboli- wurde in beiden Behandlungsgruppen als Auswirkungen auf die sexuelle Funktion: siert. In vitro wird Dutasterid durch die Cy- niedriggradig diagnostiziert (Gleason 5 - 6, Die Auswirkungen einer Dutasterid-Tamsu- tochrome P450 3A4 und 3A5 in drei mono- 70 %). losin-Festdosis-Kombination auf die Sexu- hydroxylierte Metaboliten und einen dihyd- alfunktion wurden in einer doppelblinden, roxylierten Metaboliten metabolisiert. Es bestand eine höhere Inzidenz von Prosta- plazebokontrollierten Studie an sexuell akti- takarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 in ven Männern mit BPH untersucht (n=243 Nach oraler Gabe von 0,5 mg/Tag Dutaste- der Dutasterid-Gruppe (n = 29, 0,9 %) im Dutasterid-Tamsulosin-Kombination, rid werden bis zum Erreichen des Steady Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 19; 0,6 n=246 Plazebo). Nach 12 Monaten wurde in State 1,0 % bis 15,4 % (im Mittel 5,4 %) der %) (p = 0,15). In den Jahren 1 - 2 war die der Kombinationsgruppe eine statistisch sig- verabreichten Dosis als unverändertes Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzino- nifikante (p<0,001) stärkere Reduktion Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden. men mit Gleason-Score 8 - 10 in der Dutas- (Verschlechterung) des MSHQ-Wertes Der Rest wird in Form der 4 Hauptmetabo- terid-Gruppe (n = 17, 0,5 %) mit derjenigen (Men's Sexual Health Questionnaire) beo- liten, die jeweils 39 %, 21 %, 7 % und 7 % in der Placebo-Gruppe (n = 18; 0,5 %) ver- bachtet. Die Reduktion war hauptsächlich der abgebauten Substanz ausmachen, und gleichbar. In den Jahren 3 - 4 wurden in der auf eine Verschlechterung der Bereiche Eja- von 6 Nebenmetaboliten (jeweils unter 5 %) Dutasterid-Gruppe (n = 12; 0,5 %) mehr 7  Fachinformation

Dutascar® 0,5 mg Weichkapseln mit dem Stuhl ausgeschieden. Im menschli- Die vorliegenden Untersuchungen zur allge- chen Urin sind nur sehr geringe Mengen un- meinen Toxizität, Genotoxizität und Kanze- 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für veränderten Dutasterids (weniger als 0,1 % rogenität haben keine besonderen Risiken die Beseitigung und sonstige Hinweise zur der Dosis) nachweisbar. für Menschen gezeigt. Handhabung Dutasterid wird durch die Haut aufgenom- Elimination In Studien zur Reproduktionstoxizität an men, daher muss der Kontakt mit undichten Die Elimination von Dutasterid ist dosisab- männlichen Ratten wurde ein geringeres Ge- Kapseln vermieden werden. Bei Berührung hängig und scheint auf zwei parallelen We- wicht der Prostata und der Samenbläschen, mit undichten Kapseln ist das betroffene gen abzulaufen, wobei der eine Eliminati- eine verminderte Sekretion aus den akzesso- Areal unverzüglich mit Seife und Wasser onsweg bei klinisch relevanten Konzentrati- rischen Geschlechtsdrüsen sowie eine Redu- abzuwaschen (siehe Abschnitt 4.4). onen gesättigt sein kann, der andere nicht. zierung der Fertilitätsindizes (aufgrund der Bei niedrigen Serumkonzentrationen (weni- pharmakologischen Wirkung von Dutaste- Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab- ger als 3 ng/ml) erfolgt eine schnelle rid) festgestellt. Die klinische Relevanz die- fallmaterial ist entsprechend den nationalen Clearance von Dutasterid sowohl über den ser Ergebnisse ist nicht bekannt. Anforderungen zu beseitigen. konzentrationsabhängigen als auch über den konzentrationsunabhängigen Eliminations- Wie bei anderen 5alpha-Reduktasehemmer 7. INHABER DER ZULASSUNG weg. Bei Einzeldosen von 5 mg oder weni- wurde nach Verabreichung von Dutasterid TAD Pharma GmbH ger war eine schnelle Clearance und eine mit an trächtige Ratten und Kaninchen eine Fe- Heinz-Lohmann-Straße 5 3 bis 9 Tagen kurze Halbwertszeit nachzu- minisierung von männlichen Föten beobach- 27472 Cuxhaven weisen. tet. Nach Paarung mit männlichen Ratten, Tel.: (04721) 606 0 die mit Dutasterid behandelt worden waren, Fax: (04721) 606 333 Bei therapeutischen Konzentrationen und wurde Dutasterid im Blut der weiblichen E-Mail: [email protected] wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag domi- Tiere nachgewiesen. Nach Verabreichung niert der langsamere lineare Eliminations- von Dutasterid an trächtige Primaten wurde 8. ZULASSUNGSNUMMER weg, und die Halbwertszeit beträgt etwa 3 bei Blutkonzentrationen, die mit ausreichen- 96986.00.00 bis 5 Wochen. dem Abstand über denjenigen lagen, die beim Menschen auf dem Weg der Insemina- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER Ältere Patienten tion zu erwarten sind, keine Feminisierung ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER Die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde der männlichen Föten beobachtet. Eine ZULASSUNG bei 36 gesunden männlichen Probanden im schädliche Beeinträchtigung des männli- Datum der Erteilung der Zulassung: Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Ver- chen Föten nach Übertragung von Dutaste- 09.03.2017 abreichung einer Einzeldosis von 5 mg rid mit dem Samen ist unwahrscheinlich. Erteilung der Verlängerung der Zulassung: Dutasterid untersucht. Es wurde kein signi- 25.10.2021 fikanter Einfluss des Alters auf die Dutaste- 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN rid-Exposition beobachtet, jedoch war die 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile 10. STAND DER INFORMATION Halbwertszeit bei Männern unter 50 Jahren Kapselinhalt: September 2025 kürzer. Die Halbwertszeit bei der Gruppe Propylenglycolmonocaprylat (Monoester- der 50- bis 69-Jährigen unterschied sich gehalt: mind. 90 %; Octansäuregehalt: mind. 11. VERKAUFSABGRENZUNG nicht signifikant von derjenigen, die man bei 90 %) Verschreibungspflichtig der Gruppe der über 70-Jährigen gesehen Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) hatte. Kapselhülle: Niereninsuffizienz Gelatine Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz Glycerol auf die Pharmakokinetik von Dutasterid Titandioxid wurde bislang nicht untersucht. Allerdings finden sich im menschlichen Urin weniger 6.2 Inkompatibilitäten als 0,1 % einer Dutasterid Steady-State-Do- Nicht zutreffend. sis von 0,5 mg wieder, so dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz kein signifikanter 6.3 Dauer der Haltbarkeit Anstieg der Dutasterid-Plasmakonzentra- 2 Jahre. tion zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.2). 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Leberfunktionsstörungen die Aufbewahrung Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung Nicht über 30°C lagern. auf die Pharmakokinetik von Dutasterid Die Blisterpackung zum Schutz vor Licht im wurde bislang nicht untersucht (siehe Ab- Umkarton aufbewahren. schnitt 4.3). Da aber Dutasterid überwie- gend über den Stoffwechsel eliminiert wird, 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses kann man davon ausgehen, dass die Plasma- Transparente Triplex (PVC-PE- spiegel bei diesen Patienten erhöht sind und PVDC)/Aluminium-Blisterpackungen: 10, die Halbwertszeit von Dutasterid verlängert 30, 50, 60 und 90 Weichkapseln in einem ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Umkarton.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Es werden möglicherweise nicht alle Pa- ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. 8