Duloxetin TAD 90 mg magensaftresistente Hartkapseln – Fachinformation

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Duloxetin TAD® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMIT- auf Duloxetin ansprechen und bei denen in TELS der Vergangenheit wiederholt Episoden ei- Leberfunktionseinschränkung Duloxetin TAD® 90 mg magensaftresistente ner Major Depression auftraten, könnte eine Duloxetin TAD darf nicht bei Patienten mit Hartkapseln Fortführung der Langzeitbehandlung in ei- einer Lebererkrankung, die zu einer Leber- ner Dosierung von 60 - 120 mg in Erwägung funktionseinschränkung führt, eingesetzt 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- gezogen werden. werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). VE ZUSAMMENSETZUNG Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält Generalisierte Angststörung Nierenfunktionseinschränkung 90 mg Duloxetin (als Duloxetinhydrochlo- Die empfohlene Startdosis beträgt für Pati- Bei Patienten mit leichter oder mittelschwe- rid). enten mit generalisierter Angststörung 30 rer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- mg einmal täglich, unabhängig von den Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Do- Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- Mahlzeiten. Bei Patienten mit einem unzu- sisanpassung notwendig. Duloxetin TAD kung: Sucrose. reichenden Ansprechen sollte die Dosis auf darf nicht bei Patienten mit schwerer Nie- Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 60 mg erhöht werden, was der üblichen Er- renfunktionseinschränkung angewendet bis zu 101 mg Sucrose. haltungsdosis für die meisten Patienten ent- werden (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min; spricht. siehe Abschnitt 4.3). Vollständige Auflistung der sonstigen Be- standteile, siehe Abschnitt 6.1. Für Patienten mit komorbiden depressiven Kinder und Jugendliche Erkrankungen beträgt die Start- und Erhal- Duloxetin darf bei Kindern und Jugendli- 3. DARREICHUNGSFORM tungsdosis 60 mg einmal täglich (siehe auch chen unter 18 Jahren zur Behandlung von Magensaftresistente Hartkapsel. o.g. Dosierungsangaben). depressiven Erkrankungen nicht angewen- det werden, da Bedenken hinsichtlich der Si- Weiße bis leicht gefärbte Pellets in einer Tagesdosen bis zu 120 mg haben sich als cherheit und Wirksamkeit bestehen (siehe Hartgelatinekapsel, Größe 0 (Kapsellänge: wirksam erwiesen und wurden hinsichtlich Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1). ca. 22 mm). der Arzneimittelsicherheit in klinischen Stu- Das Kapselunterteil ist hellorange und das dien untersucht. Bei Patienten mit unzu- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulo- Kapseloberteil weiß. reichendem Ansprechen auf 60 mg kann xetin zur Behandlung von generalisierter Auf dem Kapselunterteil findet sich der eine Erhöhung der Dosis auf 90 mg oder 120 Angststörung bei Kindern und Jugendlichen schwarze Aufdruck 90. mg in Betracht gezogen werden. Dosiserhö- im Alter von 7 bis 17 Jahren ist nicht erwie- hungen sollten sich nach der Wirksamkeit sen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in 4. KLINISCHE ANGABEN und Verträglichkeit richten. den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrie- 4.1 Anwendungsgebiete ben. Zur Behandlung von depressiven Erkran- Nach Stabilisierung des Ansprechens wird kungen (Major Depression). empfohlen, die Behandlung für einige Mo- Art der Anwendung Zur Behandlung der generalisierten Angst- nate weiterzuführen, um einen Rückfall zu Zum Einnehmen. störung. vermeiden. 4.3 Gegenanzeigen Duloxetin TAD wird angewendet bei Er- Absetzen der Behandlung Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff wachsenen. Abruptes Absetzen muss vermieden werden. oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1. Soll die Behandlung mit Duloxetin TAD be- sonstigen Bestandteile. endet werden, muss die Dosis über mindes- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung tens 2 Wochen schrittweise reduziert wer- Die gleichzeitige Anwendung von Duloxe- Dosierung den, um das Risiko möglicher Absetzphäno- tin TAD mit nichtselektiven, irreversiblen mene zu minimieren (siehe Abschnitte 4.4 Monoaminoxidase-Hemmern (MAO- Depressive Erkrankungen und 4.8). Wenn nach der Reduktion der Do- Hemmern) ist kontraindiziert (siehe Ab- Die Startdosis sowie die empfohlene Erhal- sis oder nach Absetzen der Behandlung schnitt 4.5). tungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, Symptome auftreten, die nicht tolerierbar unabhängig von den Mahlzeiten. In klini- sind, dann sollte in Erwägung gezogen wer- Lebererkrankung, die zu einer Leberfunkti- schen Studien wurde die Unbedenklichkeit den, die vorhergehende Dosis wieder einzu- onseinschränkung führt (siehe Abschnitt von Duloxetin TAD in Dosierungen von nehmen. Anschließend kann der Arzt das 5.2). über 60 mg, bis zu einer maximalen Dosis Ausschleichen der Dosis fortsetzen, aller- von 120 mg pro Tag bewertet. Es gibt jedoch dings in einer langsameren Abstufung. Duloxetin darf nicht in Kombination mit keinen klinischen Beleg dafür, dass Patien- Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin ten, die nicht auf die empfohlene Anfangs- Besondere Patientengruppen (d. h. starken CYP1A2-Inhibitoren) ange- dosis ansprechen, von Dosiserhöhungen wendet werden, da die Kombination zu ei- profitieren können. Ältere Patienten nem erhöhten Plasmaspiegel von Duloxetin Für ältere Patienten wird keine Dosisanpas- führt (siehe Abschnitt 4.5). Ein therapeutisches Ansprechen wird nor- sung allein wegen ihres Alters empfohlen. malerweise nach einer Behandlungsdauer Die Behandlung von älteren Patienten sollte Schwere Nierenfunktionseinschränkung von 2-4 Wochen beobachtet. jedoch mit Vorsicht erfolgen, insbesondere (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe bei einer täglichen Dosierung von 120 mg Abschnitt 4.4). Nach Stabilisierung des antidepressiven An- Duloxetin bei depressiven Erkrankungen sprechens wird empfohlen, die Behandlung oder bei generalisierter Angststörung, da Der Beginn einer Behandlung mit Duloxetin für einige Monate weiterzuführen, um einen hierfür begrenzte Daten vorliegen (siehe TAD ist bei Patienten mit unkontrolliertem Rückfall zu vermeiden. Bei Patienten, die Abschnitte 4.4 und 5.2). 1  Fachinformation

Duloxetin TAD® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln Bluthochdruck, der die Patienten der mögli- kann das Serotonin-Syndrom oder das Ma- chen Gefahr einer hypertensiven Krise aus- ligne Neuroleptische Syndrom (MNS), ein Andere psychiatrische Erkrankungen, für setzen könnte, kontraindiziert (siehe Ab- potentiell lebensbedrohlicher Zustand, auf- die Duloxetin TAD verschrieben wird, kön- schnitt 4.8). treten, insbesondere bei gleichzeitiger An- nen ebenso mit einem erhöhten Risiko für wendung von weiteren serotonergen Arznei- Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- mitteln (einschließlich SSRIs, SNRIs, Außerdem können diese Erkrankungen zu- sichtsmaßnahmen für die Anwendung trizyklische Antidepressiva, Triptane oder sammen mit einer depressiven Erkrankung Manie und epileptische Krampfanfälle Buprenorphin), mit Arzneimitteln, die den (Episoden einer Major Depression) auftre- Duloxetin TAD darf nur mit Vorsicht bei Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen (wie ten. Daher sollten bei Behandlung anderer Patienten mit Manie in der Anamnese, diag- z. B. MAO-Hemmer), oder mit Antipsycho- psychiatrischer Erkrankungen die gleichen nostizierter bipolarer affektiver Störung tika oder anderen Dopaminantagonisten, die Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden und/oder epileptischen Krampfanfällen an- die serotonergen Neurotransmittersysteme wie bei der Behandlung von depressiven Er- gewendet werden. beeinflussen könnten (siehe Abschnitte 4.3 krankungen. und 4.5). Mydriasis Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in Mydriasis wurde im Zusammenhang mit der Symptome des Serotonin-Syndroms können der Anamnese oder solchen, die vor der The- Duloxetin-Einnahme berichtet. Deshalb ist Veränderungen des mentalen Zustands (z. rapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist bei der Verschreibung von Duloxetin TAD B. Agitation, Halluzinationen, Koma), auto- das Risiko für die Auslösung von Suizidge- für Patienten mit erhöhtem Augeninnen- nome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler danken oder -versuchen erhöht. Sie sollten druck oder Patienten mit einem Risiko für Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre daher während der Behandlung besonders ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht ge- Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, Koor- sorgfältig überwacht werden. Eine Meta- boten. dinationsstörungen) und/oder gastrointesti- Analyse von Placebo-kontrollierten klini- nale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, schen Studien zur Anwendung von Antide- Blutdruck und Herzfrequenz Durchfall) beinhalten. Das Serotonin-Syn- pressiva bei Erwachsenen mit psychiatri- Bei einigen Patienten stand Duloxetin in Zu- drom in seiner schwersten Form kann dem schen Störungen zeigte bei Patienten unter sammenhang mit Blutdruckanstiegen und MNS ähneln, das Hyperthermie, Muskel- 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, klinisch signifikantem Bluthochdruck. Das steifheit, erhöhte Serum-Kreatinkinase- ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten könnte auf den noradrenergen Effekt von Spiegel, autonome Instabilität mit möglich- im Vergleich zu Placebo. Duloxetin zurückzuführen sein. Fälle von erweise schnellen Schwankungen der Vital- hypertensiven Krisen wurden im Zusam- parameter und Veränderungen des mentalen Fälle von suizidalen Gedanken und suizida- menhang mit Duloxetin berichtet, besonders Zustands umfasst. lem Verhalten während der Therapie mit bei Patienten mit vorbestehendem Bluthoch- Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung druck. Deshalb wird bei Patienten mit be- Wenn eine Kombination von Duloxetin mit der Behandlung sind berichtet worden (siehe kanntem Bluthochdruck und/oder anderen anderen serotonergen/neuroleptischen Arz- Abschnitt 4.8). Herzerkrankungen eine angemessene Über- neimitteln, welche die serotonergen wachung des Blutdrucks empfohlen, beson- und/oder dopaminergen Neurotransmitter- Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer ders während des ersten Behandlungsmo- systeme beeinflussen können, klinisch ange- engmaschigen Überwachung der Patienten, nats. Duloxetin muss bei Patienten, deren zeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung vor allem der Patienten mit hohem Suizidri- Zustand durch eine erhöhte Herzfrequenz des Patienten empfohlen, insbesondere zu siko, insbesondere zu Beginn der Behand- oder einen erhöhten Blutdruck beeinträch- Beginn der Behandlung und bei einer Dosis- lung und nach Dosisanpassungen einherge- tigt werden könnte, mit Vorsicht angewen- erhöhung. hen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf det werden. Bei gleichzeitiger Anwendung die Notwendigkeit einer Überwachung hin- mit Arzneimitteln, die den Metabolismus Johanniskraut sichtlich jeder klinischen Verschlechterung von Duloxetin beeinträchtigen könnten, ist Nebenwirkungen könnten häufiger auftre- des Auftretens von suizidalem Verhalten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5). Bei ten, wenn Duloxetin TAD zusammen mit oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Patienten mit anhaltendem Blutdruckanstieg pflanzlichen Zubereitungen angewendet Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie während der Duloxetin-Einnahme sollte ent- wird, die Johanniskraut (Hypericum per- sollten unverzüglich medizinischen Rat ein- weder eine Dosisreduktion oder ein schritt- foratum) enthalten. holen, wenn derartige Symptome auftreten. weises Absetzen in Erwägung gezogen wer- den (siehe Abschnitt 4.8). Suizid Schmerzen bei diabetischer Polyneuropa- Depressive Erkrankungen und generali- thie: Nierenfunktionseinschränkung sierte Angststörung: Vereinzelt wurden Fälle von Suizidgedan- Bei dialysepflichtigen Patienten mit schwe- Depressive Erkrankungen sind mit einem er- ken und suizidalem Verhalten während einer rer Nierenfunktionseinschränkung (Krea- höhten Risiko für die Auslösung von Sui- Duloxetin-Therapie oder kurz nach Abset- tinin-Clearance < 30 ml/min) treten erhöhte zidgedanken, selbstschädigendem Verhalten zen der Therapie berichtet. Zu Risikofakto- Duloxetin-Plasmaspiegel auf. Bezüglich Pa- und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) ren hinsichtlich Suizidalität bei Depression tienten mit schwerer Nierenfunktionsein- verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, siehe vorhergehender Abschnitt. Ärzte soll- schränkung siehe Abschnitt 4.3. Bezüglich bis es zu einer signifikanten Linderung der ten ihre Patienten ermuntern, das Auftreten Patienten mit leichter oder mittelschwerer Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt von deprimierenden Gedanken oder Gefüh- Nierenfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.2. schon während der ersten Behandlungswo- len jederzeit mit dem Arzt zu besprechen. chen auftritt, sollten die Patienten daher bis Serotonin-Syndrom/Malignes Neurolepti- zum Eintritt einer Besserung engmaschig Blutungen sches Syndrom überwacht werden. Die bisherige klinische Im Zusammenhang mit SSRI (engl. Selec- Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu tive Serotonin Reuptake Inhibitor) und kann auch bei der Behandlung mit Duloxetin Beginn einer Behandlung ansteigen kann. SNRI (engl. Serotonin/Noradrenaline 2  Fachinformation

Duloxetin TAD® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln Reuptake Inhibitor), einschließlich Duloxe- fenweise über einen Zeitraum von mindes- Patienten mit der seltenen hereditären Fruc- tin, wurden Blutungen wie Ekchymosen, tens 2 Wochen auszuschleichen (siehe Ab- tose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Ma- Purpura und gastrointestinale Blutungen be- schnitt 4.2). labsorption oder Sucrase-Isomaltase-Man- richtet. Duloxetin kann das Risiko für post- gel sollten Duloxetin TAD nicht einnehmen. partale Blutungen erhöhen (siehe Abschnitt Ältere Patienten 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Es liegen begrenzt Daten zur Anwendung Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Antikoagulantien und/oder Arzneimittel er- von 120 mg Duloxetin täglich bei älteren Pa- unter 18 Jahren halten, die bekanntermaßen die Thrombozy- tienten mit Depression oder generalisierter Duloxetin TAD darf bei Kindern und Ju- tenfunktion beeinflussen (z. B. Nichtsteroi- Angststörung vor. Deshalb muss die Be- gendlichen unter 18 Jahren nicht angewen- dale Antiphlogistika (NSAIDs) oder Acetyl- handlung von älteren Patienten mit der Ma- det werden. Suizidales Verhalten (Suizid- salicylsäure (ASS)) und bei Patienten mit ximaldosis mit Vorsicht erfolgen (siehe Ab- versuche und –gedanken) und Feindseligkeit bekannter Blutungsneigung. schnitt 4.2 und 5.2). (hauptsächlich Aggression, herausfordern- des Verhalten und Zorn) wurden in klini- Hyponatriämie Akathisie/psychomotorische Unruhe schen Studien mit Kindern und Jugendli- Während der Anwendung von Duloxetin Die Anwendung von Duloxetin wurde mit chen häufiger unter einer Therapie mit Anti- wurden Hyponatriämien berichtet, ein- dem Auftreten einer Akathisie in Verbin- depressiva beobachtet als unter Placebo. schließlich Fälle mit einem Natriumspiegel dung gebracht. Diese ist durch eine subjek- Wird aufgrund einer klinischen Notwendig- im Serum von unter 110 mmol/l. Hyponat- tiv unangenehme oder belastende Unruhe, keit dennoch die Entscheidung zur Behand- riämie kann Folge des Syndroms der inadä- Bewegungsdrang, häufig begleitet von dem lung getroffen, muss der Patient sorgfältig quaten ADH Sekretion (engl. Syndrome of Unvermögen still zu sitzen oder still zu ste- auf Anzeichen von suizidalen Symptomen Inappropriate Anti-Diuretic Hormone Se- hen, gekennzeichnet. Dies tritt vornehmlich überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1). cretion – SIADH) sein. Die Mehrzahl der in den ersten Wochen der Behandlung auf. Weiterhin fehlen Langzeitdaten zur Sicher- Fälle von Hyponatriämie wurde bei älteren Bei Patienten, die solche Symptome entwi- heit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Patienten berichtet, insbesondere wenn sie ckeln, kann die Erhöhung der Dosis nachtei- Jahren hinsichtlich des Wachstums, der kör- in Zusammenhang mit einer in der Vergan- lig sein. perlichen Entwicklung sowie der Entwick- genheit aufgetretenen oder einer Prädisposi- lung von Kognition und Verhalten (siehe tion für einen veränderten Flüssigkeitshaus- Sexuelle Funktionsstörung Abschnitt 4.8). halt auftraten. Vorsicht ist geboten bei Pati- Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehem- enten mit erhöhtem Risiko für Hyponatriä- mer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- mie, wie z.B.: ältere Patienten, Patienten mit Wiederaufnahmehemmer SNRI) können neimitteln und sonstige Wechselwirkun- Zirrhose oder dehydrierte Patienten oder Pa- Symptome einer sexuellen Funktionsstö- gen tienten, die mit Diuretika behandelt werden. rung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es Monoaminoxidase-Hemmer (MAO- wurden lang anhaltende sexuelle Funktions- Hemmer): Wegen des Risikos eines Seroto- Absetzen der Behandlung störungen berichtet, bei denen die Symp- nin-Syndroms darf Duloxetin nicht in Kom- Absetzphänomene treten häufig nach Been- tome trotz der Absetzung von SSRI/SNRI bination mit nichtselektiven, irreversiblen den der Behandlung auf, insbesondere dann, bestehen blieben. Monoaminoxidase-Hemmern (MAO- wenn die Behandlung abrupt beendet wird Hemmern) oder innerhalb der ersten 14 (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien Arzneimittel, die Duloxetin enthalten Tage nach Beendigung der Behandlung mit traten nach einem abrupten Behandlungsab- Duloxetin wird unter verschiedenen Han- einem MAO-Hemmer eingenommen wer- bruch bei etwa 45 % der mit Duloxetin TAD delsnamen in verschiedenen Indikationen den. Aufgrund der Halbwertszeit von Dulo- behandelten und 23 % der mit Placebo be- (Behandlung von Schmerzen bei diabeti- xetin müssen mindestens 5 Tage nach Been- handelten Patienten unerwünschte Ereig- scher Polyneuropathie, depressiven Erkran- digung der Duloxetin TAD Einnahme ver- nisse auf. kungen, generalisierter Angststörung und gehen, bevor mit der Einnahme eines MAO- Das Risiko für Absetzsymptome bei SSRIs Belastungsharninkontinenz) angewendet. Hemmers begonnen wird (siehe Abschnitt und SNRIs kann auf verschiedenen Faktoren Die gleichzeitige Anwendung von mehr als 4.3). beruhen, dazu zählen die Therapiedauer und einem dieser Arzneimittel sollte vermieden die Dosierung sowie der Grad der Dosisre- werden. Die Kombination von Duloxetin TAD mit duktion. Die am häufigsten berichteten Re- einem selektiven, reversiblen MAO- aktionen sind in Abschnitt 4.8 aufgeführt. Hepatitis/Erhöhte Leberenzymwerte Hemmer wie Moclobemid wird nicht emp- Die Symptome sind normalerweise leicht Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von fohlen (siehe Abschnitt 4.4). Das Antibioti- bis mittelschwer, bei einigen Patienten kön- Leberschädigung, einschließlich schwer- kum Linezolid ist ein reversibler, nicht-se- nen sie jedoch auch schwerwiegend sein. wiegender Erhöhung von Leberenzymwer- lektiver MAO-Hemmer und sollte bei Pati- Üblicherweise treten sie innerhalb der ersten ten (> 10-fache Erhöhung gegenüber den enten, die mit Duloxetin TAD behandelt Tage nach Absetzen auf. Sehr selten wurde Normalwerten), Hepatitis und Gelbsucht be- werden, nicht angewendet werden (siehe auch berichtet, dass Absetzsymptome bei richtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Abschnitt 4.4). Patienten auftraten, die versehentlich eine Fälle traten in den ersten Behandlungsmona- einzelne Dosis ausgelassen hatten. Im Allge- ten auf. Die Form der Leberschädigung war CYP1A2 Inhibitoren: Da CYP1A2 am Me- meinen sind diese Symptome selbst limitie- überwiegend hepatozellulär. Duloxetin tabolismus von Duloxetin beteiligt ist, ist es rend und verschwinden gewöhnlich inner- sollte mit Vorsicht angewendet werden bei wahrscheinlich, dass eine gleichzeitige An- halb von 2 Wochen, obgleich sie bei einigen Patienten, die eine Leberschädigung haben wendung von Duloxetin mit starken Patienten auch länger (2-3 Monate oder oder die andere Arzneimittel einnehmen, die CYP1A2 Inhibitoren zu einer höheren Kon- mehr) anhalten können. Deshalb wird emp- zu Leberschädigung führen können. zentration von Duloxetin führen kann. fohlen, Duloxetin unter Berücksichtigung Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein der Bedürfnisse des Patienten langsam stu- Sucrose potenter Inhibitor von CYP1A2, senkte die Plasma-Clearance von Duloxetin um 77 % 3  Fachinformation

Duloxetin TAD® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln und erhöhte die AUC0-t um das 6fache. Des- Orale Kontrazeptiva und andere steroidale Personen, die im ersten Trimester Duloxetin halb darf Duloxetin TAD nicht gleichzeitig Arzneimittel: Ergebnisse von in vitro Unter- gegenüber exponiert gewesen waren). Die mit einem potenten Inhibitor von CYP1A2, suchungen zeigen, dass Duloxetin die kata- Analyse zu spezifischen Fehlbildungen, wie wie Fluvoxamin, angewendet werden (siehe lytische Aktivität von CYP3A nicht indu- z.B. Fehlbildungen des Herzens zeigt keine Abschnitt 4.3). ziert. Spezifische in vivo Arzneimittelwech- eindeutigen Ergebnisse. selwirkungsstudien wurden nicht durchge- ZNS wirksame Arzneimittel: Es liegen keine führt. In der EU-Studie war eine mütterliche Ex- systematischen Untersuchungen über das position mit Duloxetin während der Risiko einer gemeinsamen Anwendung von Antikoagulantien und Thrombozytenaggre- Spätschwangerschaft (zu jedem Zeitpunkt Duloxetin TAD und anderen als den nach- gationshemmer: Die gleichzeitige Anwen- ab der 20. Schwangerschaftswoche bis hin folgend aufgeführten ZNS wirksamen Arz- dung von Duloxetin und Antikoagulantien zur Entbindung) mit einem erhöhten Risiko neimitteln vor. Infolgedessen ist bei Kombi- oder Thrombozytenaggregationshemmern für Frühgeburten assoziiert (weniger als das nation von Duloxetin TAD mit anderen darf aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr, Zweifache, was ungefähr 6 zusätzlichen zentral wirksamen Arzneimitteln oder Sub- die auf eine pharmakodynamische Interak- Frühgeburten pro 100 Frauen entspricht, die stanzen, einschließlich Alkohol und Seda- tion zurückzuführen ist, nur mit Vorsicht er- während der Spätschwangerschaft mit Dulo- tiva (z. B. Benzodiazepine, Opiode, An- folgen. Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxe- xetin behandelt wurden). Die meisten Früh- tipsychotika, Phenobarbital, sedative Anti- tin bei Patienten, die mit Warfarin behandelt geburten traten zwischen der 35. und 36. histaminika) Vorsicht geboten. wurden, wurden erhöhte Gerinnungswerte Schwangerschaftswoche auf. Ein solcher (INR) berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Zusammenhang wurde in der US-Studie Serotonerge Arzneimittel: In seltenen Fällen Duloxetin und Warfarin unter Steady State- nicht festgestellt. wurde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten Bedingungen im Rahmen einer klinisch- berichtet, die gleichzeitig SSRIs/SNRIs mit pharmakologischen Studie bei gesunden Die US-Beobachtungsdaten belegen ein er- serotonergen Arzneimitteln eingenommen Probanden zeigte jedoch keine klinisch sig- höhtes Risiko (weniger als das Zweifache) haben. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin nifikante Veränderung der INR im Ver- postpartaler Blutungen nach Duloxetin-Ex- TAD gleichzeitig mit serotonergen Arznei- gleich zum Ausgangswert oder der Pharma- position innerhalb des Monats vor der Ge- mitteln wie SSRIs, SNRIs, trizyklischen An- kokinetik von R-oder S-Warfarin. burt. tidepressiva (wie Clomipramin oder Amit- riptylin), MAO-Hemmern (wie Moclobe- Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Daten aus epidemiologischen Studien deu- mid oder Linezolid), Johanniskraut (Hyper- Duloxetin ten darauf hin, dass die Anwendung von Se- icum perforatum) oder Triptanen, Buprenor- Antazida und H2-Antagonisten: Die gleich- lektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibi- phin, Tramadol, Pethidin und Tryptophan zeitige Anwendung von Duloxetin und Alu- toren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbe- eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.4). minium- und Magnesium-haltigen Antazida sondere im späten Stadium einer Schwan- oder Famotidin, hatte keinen signifikanten gerschaft, das Risiko für das Auftreten einer Wirkungen von Duloxetin auf andere Arz- Einfluss auf das Ausmaß oder die Ge- primären pulmonalen Hypertonie bei Neu- neimittel schwindigkeit der Resorption von Duloxetin geborenen (PPHN, auch persistierende pul- Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: nach oraler Gabe einer 40 mg Dosis. monale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Die Pharmakokinetik von Theophyllin, ei- Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zu- nem CYP1A2 Substrat, wurde durch die CYP1A2 Induktoren: Pharmakokinetische sammenhang zwischen der Behandlung mit gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg Analysen haben gezeigt, dass Raucher im SNRI und dem Auftreten von PPHN unter- zweimal täglich) nicht signifikant beein- Vergleich zu Nichtrauchern eine um nahezu sucht haben, kann dieses potentielle Risiko trächtigt. 50 % reduzierte Plasmakonzentration von für Duloxetin nicht ausgeschlossen werden, Duloxetin aufwiesen. wenn man den zugehörigen Wirkmechanis- Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: mus (Inhibition der Wiederaufnahme von Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- Serotonin) berücksichtigt. CYP2D6. Bei Anwendung von Duloxetin in zeit einer Dosierung von zweimal täglich 60 mg Fertilität Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln und einer Einzeldosis Desipramin, einem In Tierstudien zeigte Duloxetin keine Wir- können Entzugsymptome bei Neugeborenen CYP2D6 Substrat, erhöhte sich die AUC kung auf die männliche Fertilität. Die Wir- auftreten, wenn die Mutter kurz vor dem von Desipramin um das 3fache. Die gleich- kung auf die weibliche Fertilität wurde nur Entbindungstermin Duloxetin eingenom- zeitige Anwendung von Duloxetin (40 mg bei Dosen, die zur maternalen Toxizität men hat. Zu diesen Entzugssymptomen, die zweimal täglich) erhöhte die Steady State führten, nachgewiesen. im Zusammenhang mit der Duloxetin-Ein- AUC von Tolterodin (2 mg zweimal täglich) nahme beobachtet wurden, können Hypoto- um 71 %, beeinflusste aber die Pharmakoki- Schwangerschaft nie, Tremor, nervöse Unruhe, Schwierigkei- netik seines aktiven 5-Hydroxy-Metaboliten Tierexperimentelle Studien haben Repro- ten beim Füttern, Atemnot und zerebrale nicht. Es wird keine Dosisanpassung emp- duktionstoxizität bei einer systemischen Ex- Krampfanfälle gehören. In der Mehrzahl der fohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxe- position (AUC) von Duloxetin, die unter- Fälle traten diese entweder bei der Entbin- tin zusammen mit Arzneimitteln angewen- halb der maximalen klinischen Exposition dung oder innerhalb weniger Tage danach det wird, die vorwiegend über CYP2D6 me- lag, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). auf. tabolisiert werden, (z. B.: Risperidon und trizyklische Antidepressiva (TZA) wie Zwei große Beobachtungsstudien deuten Duloxetin TAD darf während der Schwan- Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin) nicht auf ein insgesamt erhöhtes Risiko für gerschaft nur eingenommen werden, wenn insbesondere, wenn diese eine geringe the- schwere angeborene Missbildungen hin der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rapeutische Breite aufweisen (wie z. B. Fle- (eine aus den USA mit 2 500 Personen, die für den Fötus rechtfertigt. Frauen sollten an- cainid, Propafenon und Metoprolol). im ersten Trimester Duloxetin eingenom- gewiesen werden, ihren Arzt davon in men hatten und eine aus der EU mit 1 500 Kenntnis zu setzen, wenn sie schwanger 4  Fachinformation

Duloxetin TAD® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln werden oder wenn sie beabsichtigen, wäh- Es wurden keine Studien zu den Auswirkun- Sie traten gewöhnlich zu Behandlungsbe- rend der Therapie schwanger zu werden. gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä- ginn auf und verschwanden meistens, auch higkeit zum Bedienen von Maschinen unter Fortsetzung der Therapie. Stillzeit durchgeführt. Mit der Anwendung von Basierend auf einer Studie mit 6 laktieren- Duloxetin TAD kann möglicherweise b. Tabellarische Zusammenfassung der Ne- den Frauen, die ihre Kinder nicht gestillt ha- Müdigkeit und Schwindel einhergehen. Pa- benwirkungen ben, geht Duloxetin nur in sehr geringer tienten sollten darauf hingewiesen werden, Tabelle 1 beinhaltet Nebenwirkungen aus Menge in die Muttermilch über. Die von ei- dass sie im Falle eines Auftretens von Spontanberichten sowie aus placebokontrol- nem Säugling pro kg Körpergewicht aufge- Müdigkeit und Schwindel potentiell gefähr- lierten klinischen Studien. nommene Menge, liegt bei etwa 0,14 % der liche Tätigkeiten, wie z. B. das Führen von von der Mutter eingenommenen Dosis Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschi- Tabelle 1: Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 5.2). Da keine Information nen vermeiden sollen. Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥1/10), über die Sicherheit von Duloxetin bei Säug- häufig (≥1/100 bis <1/10) gelegentlich lingen und Kindern vorliegt wird die An- 4.8 Nebenwirkungen (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis wendung von Duloxetin TAD während der a. Zusammenfassung des Nebenwirkungs- <1/1000), sehr selten (<1/10000), nicht be- Stillzeit nicht empfohlen. profils kannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfüg- Die am häufigsten berichteten Nebenwir- baren Daten nicht abschätzbar). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- kungen bei Patienten, die mit Duloxetin be- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen handelt wurden, waren Übelkeit, Kopf- Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden von Maschinen schmerzen, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit die Nebenwirkungen nach abnehmendem und Schwindel. Die Nebenwirkungen waren Schweregrad angegeben. jedoch überwiegend leicht bis mittelschwer.

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht be- kannt Infektionen und parasitäre Erkrankungen Laryngitis Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reak- tion Überempfindlichkeits- reaktion Endokrine Erkrankungen Hypothyreose Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Hyperglykämie (haupt- Dehydratation sächlich bei Diabetes- Hyponatriämie Patienten berichtet) SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH- Sekretion)6 Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Suizidgedanken5,7 Suizidales Verhalten5,7 Agitiertheit Schlafstörungen Manie Libidoverminderung Zähneknirschen Halluzinationen Angst Verwirrtheit Aggression und Wut4 Anormaler Orgasmus Apathie Anormale Träume Erkrankungen des Nervensystems Kopschmerzen Schwindel Myoklonus Serotonin-Syndrom6 Schläfrigkeit Lethargie Akathisie7 Krampfanfälle1 Tremor Nervosität Psychomotorische Un- Parästhesien Aufmerksamkeitsstö- ruhe6 rung Extrapyramidale Symp- Geschmacksstörung tome6 Dyskinesie Restless Legs-Syndrom Schlechter Schlaf Augenerkrankungen Unscharfes Sehen Mydriasis Glaukom Sehstörungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus1 Vertigo Ohrenschmerzen

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Duloxetin TAD® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht be- kannt Herzerkrankungen Herzklopfen Tachykardie Stress-Kar- Supraventrikuläre Ar- diomyopa- rhythmien, überwiegend thie (Tako- Vorhofflimmern Tsubo-Kar- diomyopa- thie) Gefäßerkrankungen Blutdruckanstieg3 Synkope2 Hypertensive Krise3,6 Erröten Hypertonie3,7 Orthostatische Hypoten- sion2 Kalte Extremitäten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gähnen Engegefühl im Rachen Interstitielle Lungener- Epistaxis krankung10 Eosinophile Pneumo- nie11 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Obstipation Gastrointestinale Blu- Stomatitis Mundtrockenheit Diarrhoe tungen7 Hämatochezie Abdominalschmerzen Gastroenteritis Mundgeruch Erbrechen Aufstoßen Mikroskopische Kolitis9 Dyspesie Gastritis Flatulenz Dysphagie Leber- und Gallenerkrankungen Hepatitis3 Leberinsuffizienz6 Erhöhte Leberenzym- Ikterus6 werte (ALT, AST, alka- lische Phosphatase) Akute Leberschädigung Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Vermehrtes Schwitzen Nachtschweiß Stevens-Johnson-Syn- Kutane Vas- Hautausschlag Urtikaria drom6 kulitis Kontakt-Dermatitis Angioödem6 Kalter Schweiß Lichtüberempfindlich- keit der Haut Erhöhte Neigung zu Blutergüssen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskuloskeletale Muskelsteifigkeit Krampf der Kaumusku- Schmerzen Muskelzuckungen latur Muskelkrämpfe Erkrankungen der Nieren und Harnwege Dysurie Harnverhalten Anormaler Uringeruch Pollakisurie Harnverzögerung Nykturie Polyurie Verminderter Harnfluss Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erektile Dysfunktion Gynäkologische Blutun- Menopausale Symp- Ejakulationsstörungen gen tome Verzögerte Ejakulation Menstruationsstörungen Galaktorrhoe Sexuelle Dysfunktion Hyperprolaktinämie Hodenschmerzen Postpartale Hämorrha- gie6 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Stürze8 Brustschmerzen7 Müdigkeit Unbehagen Kältegefühl Durst 6  Fachinformation

Duloxetin TAD® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht be- kannt Schüttelfrost Unwohlsein Hitzegefühl Gangstörung Untersuchungen Gewichtsabnahme Gewichtszunahme Erhöhter Cholesterin- Kreatininphospho- spiegel im Blut kinase-Anstieg im Blut Erhöhter Kaliumspiegel im Blut

1 Es wurden auch nach Absetzen der Therapie Fälle von Krampfanfällen und Fälle von Tinnitus berichtet. 2 Fälle von orthostatischer Hypotension und Synkope wurden besonders zu Beginn der Therapie berichtet. 3 Siehe Abschnitt 4.4. 4 Es wurden Fälle von Aggression und Wut insbesondere zu Beginn oder nach Absetzen der Therapie berichtet. 5 Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der

Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4). 6 Geschätzte Häufigkeit anhand von Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung; nicht in placebokontrollierten klinischen Studien

beobachtet. 7 Statistisch nicht signifikant anders als Placebo. 8 Stürze traten bei älteren Patienten (>65 Jahre) häufiger auf. 9 Geschätzte Häufigkeit basierend auf allen klinischen Studiendaten. 10 Geschätzte Häufigkeit basierend auf placebokontrollierten klinischen Studien

c. Beschreibung einzelner bestimmter Ne- mittlere Erhöhung bei mit Duloxetin behan- Perzentile des Ausgangsgewichtes, basie- benwirkungen delten Patienten um 0,3 % stärker ausge- rend auf Daten gleichaltriger und gleichge- Das Absetzen (besonders abruptes Abset- prägt war. Des Weiteren trat eine geringfü- schlechtlicher Personen. zen) von Duloxetin führt häufig zu Absetz- gige Erhöhung der Nüchternblutzucker- und phänomenen. Schwindel, sensorische Be- Gesamtcholesterinwerte in der Duloxetin- In bis zu 9 Monaten andauernden Studien einträchtigungen (Parästhesien oder Emp- Gruppe auf. Bei Standardbehandlung zeig- wurde bei Kindern und Jugendlichen, die findungen ähnlich einem elektrischen ten diese Werte einen leichten Rückgang. Duloxetin erhielten, insgesamt eine durch- Schlag, insbesondere im Kopf), Schlafstö- schnittliche Verminderung von 1 % zur rungen (einschließlich Schlaflosigkeit und Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle Perzentile der Körpergröße beobachtet intensives Träumen), Müdigkeit, Somno- der mit Duloxetin behandelten Patienten un- (Rückgang um 2 % bei Kindern von 7 bis 11 lenz, Agitiertheit oder Ängstlichkeit, Übel- terschieden sich nicht von denen der mit Pla- Jahren und Zunahme von 0,3 % bei Jugend- keit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopf- cebo behandelten Patienten. Es wurden lichen von 12 bis 17 Jahren) (siehe Ab- schmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, keine klinisch signifikanten Unterschiede schnitt 4.4). vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel zwischen mit Duloxetin und mit Placebo be- sind die am häufigsten berichteten Reaktio- handelten Patienten bei den Messintervallen Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- nen. QT, PR, QRS, QTcB beobachtet. gen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Im Allgemeinen sind für SSRIs und SNRIs d. Kinder und Jugendliche kungen nach der Zulassung ist von großer diese Ereignisse leicht bis mittelschwer und Es wurden insgesamt 509 Kinder und Ju- Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- selbstlimitierend, bei einigen Patienten je- gendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren mit liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- doch schwer und/oder länger andauernd. Ist depressiven Erkrankungen sowie 241 Kin- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige eine Duloxetintherapie nicht mehr notwen- der und Jugendliche im Alter von 7 bis 17 von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, dig, wird daher ein Ausschleichen in Form Jahren mit generalisierter Angststörung in jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung einer schrittweisen Dosisreduktion empfoh- klinischen Studien mit Duloxetin behandelt. dem Bundesinstitut für Arzneimittel und len (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Im Allgemeinen war das Nebenwirkungs- Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, profil von Duloxetin bei Kindern und Ju- Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Während der 12-wöchigen akuten Phase von gendlichen ähnlich dem von Erwachsenen. Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen. drei Duloxetin-Studien bei Patienten mit Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, Bei insgesamt 467 Kindern und Jugendli- 4.9 Überdosierung wurden bei mit Duloxetin behandelten Pati- chen, die Duloxetin in randomisierten klini- Fälle von Überdosierung mit 5 400 mg enten, geringfügige aber statistisch signifi- schen Studien erhielten, wurde eine Ge- Duloxetin wurden allein oder in Kombina- kante Erhöhungen der Nüchternblutzucker- wichtsabnahme von durchschnittlich 0,1 kg tion mit anderen Arzneimitteln berichtet. Ei- werte beobachtet. Die HbA1C-Werte waren nach 10 Wochen beobachtet, verglichen mit nige Todesfälle sind aufgetreten, überwie- sowohl bei Duloxetin- als auch Placebobe- einer Gewichtszunahme von 0,9 kg bei den gend bei Überdosierung in Kombination mit handlung stabil. In den bis zu 52 Wochen 353 mit Placebo behandelten Patienten. anderen Arzneimitteln, aber auch mit Dulo- dauernden Verlängerungsphasen dieser Stu- Während der anschließenden, vier- bis xetin allein bei einer Dosierung von unge- dien wurde eine Erhöhung der HbA1C-Werte sechsmonatigen Verlängerungsphase nor- fähr 1 000 mg. Anzeichen und Symptome in beiden Patientengruppen (Duloxetin- und malisierte sich im Durchschnitt das Gewicht der Überdosierung (Duloxetin alleine oder Standardbehandlung) beobachtet, wobei die der Patienten tendenziell zur erwarteten in Kombination mit anderen Arzneimitteln) 7  Fachinformation

Duloxetin TAD® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln beinhalteten das Auftreten von Schläfrig- täglich wurde in drei von drei randomisier- ren wurde speziell in einer Studie unter- keit, Koma, Serotonin-Syndrom, zerebralen ten, doppelblinden, placebokontrollierten sucht, die einen statistisch signifikanten Un- Krampfanfällen, Erbrechen und Tachykar- Akutstudien mit fixer Dosierung mit er- terschied bei der Reduktion des HAMD17 die. wachsenen, ambulanten, depressiven Pati- Wertes von mit Duloxetin behandelten Pati- enten nachgewiesen. Insgesamt wurde die enten im Vergleich zu Placebo zeigte. Die Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxe- Wirksamkeit von Duloxetin in Tagesdosen Verträglichkeit von 60 mg Duloxetin einmal tin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin-Syn- von 60 – 120 mg in fünf von sieben rando- täglich war bei älteren Patienten und jünge- drom auftreten, kann eine entsprechende Be- misierten, doppelblinden, placebokontrol- ren Erwachsenen vergleichbar. Es liegen je- handlung (mit z. B. Cyproheptadin und/oder lierten Akutstudien mit fixer Dosierung mit doch begrenzte Daten für ältere Patienten, Temperaturkontrolle) in Erwägung gezogen erwachsenen, ambulanten, depressiven Pati- die mit der Maximaldosis (120 mg täglich) werden. Die Aufrechterhaltung der Atmung enten nachgewiesen. behandelt wurden, vor. Deshalb wird bei der sollte sichergestellt werden. Die Überwa- Behandlung dieser Patientengruppe mit der chung der Herz- und Vitalfunktionen wird Duloxetin zeigte statistisch signifikante Maximaldosis zur Vorsicht geraten. empfohlen, neben weiteren angemessenen Überlegenheit gegenüber Placebo, erhoben symptomatischen und unterstützenden Maß- anhand der Verbesserung des Gesamtwertes Generalisierte Angststörung: nahmen. Eine Magenspülung kann sinnvoll der 17 Punkte umfassenden Hamilton De- Duloxetin zeigte statistisch signifikante sein, wenn sie bald nach der Einnahme oder pression Rating Scale (HAM-D) (beinhaltet Überlegenheit gegenüber Placebo in fünf bei symptomatischen Patienten durchge- die emotionalen und somatischen Symp- von fünf Studien. Davon waren vier rando- führt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann tome der Depression). Die Ansprech- und misierte, doppelblinde und placebokontrol- helfen, die Resorption zu vermindern. Dulo- die Remissionsraten waren mit Duloxetin im lierte Akutstudien und eine Studie zur Rück- xetin hat ein großes Verteilungsvolumen Vergleich mit Placebo ebenfalls statistisch fallprävention an erwachsenen Patienten mit und eine forcierte Diurese, Hämoperfusion signifikant höher. Nur ein geringer Teil der generalisierter Angststörung. und Austauschperfusion (Peritonealdialyse) Patienten, die in zulassungsrelevanten klini- sind wahrscheinlich wenig hilfreich. schen Studien eingeschlossen waren, hatte Duloxetin zeigte statistisch signifikante eine schwere Depression (HAM-D-Wert > Überlegenheit gegenüber Placebo, gemes- 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- 25) zu Beginn der Behandlung. sen anhand der Verbesserung des Gesamt- SCHAFTEN wertes der Hamilton Anxiety Scale (HAM- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften In einer Studie zur Rückfallprävention wur- A) und des Scores für die funktionelle Ge- Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho- den die Patienten, die auf eine 12-wöchige samtbeeinträchtigung der Sheehan Disabi- analeptika, andere Antidepressiva. ATC- Akuttherapie mit 60 mg Duloxetin einmal lity Scale (SDS). Die Ansprech- und die Re- Code: N06AX21 täglich ansprachen, für weitere 6 Monate missionsraten waren unter Duloxetin im entweder auf 60 mg Duloxetin einmal täg- Vergleich zu Placebo ebenfalls höher. Dulo- Wirkmechanismus lich oder auf Placebo randomisiert. Bezogen xetin zeigte eine mit Venlafaxin vergleich- Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin (5- auf das primäre Endziel, die Prävention ei- bare Wirksamkeit hinsichtlich der Verbesse- HT) und Noradrenalin (NA) Wiederaufnah- nes Rückfalls - gemessen als die Zeit bis rung des HAM-A-Gesamtwertes. mehemmer. Es zeigt eine geringe Wieder- zum Auftreten des Rückfalls - zeigten 60 mg aufnahmehemmung von Dopamin ohne sig- Duloxetin einmal täglich gegenüber Placebo In einer Studie zur Rückfallprävention wur- nifikante Affinität für histaminerge, dopa- eine statistisch signifikante Überlegenheit (p den Patienten, die auf eine 6-monatige of- minerge, cholinerge und adrenerge Rezepto- = 0,004). Die Inzidenz von Rückfällen wäh- fene Akuttherapie mit Duloxetin anspra- ren. Duloxetin erhöht dosisabhängig die ext- rend der 6-monatigen doppelblinden chen, für weitere 6 Monate entweder auf razelluläre Konzentration von Serotonin und Follow-up Phase betrug 17 % für die Dulo- Duloxetin oder auf Placebo randomisiert. Noradrenalin in verschiedenen Gehirnarea- xetin-Gruppe und 29 % für die Placebo- Bezogen auf die Prävention eines Rückfalls len von Tieren. Gruppe. – gemessen als die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls – zeigten 60 mg bis 120 mg Pharmakodynamische Wirkungen Während einer 52-wöchigen placebokon- Duloxetin einmal täglich gegenüber Placebo Duloxetin normalisierte die Schmerz- trollierten, doppelblinden Behandlung hat- eine statistisch signifikante Überlegenheit (p schwelle in verschiedenen präklinischen ten Patienten mit wiederkehrender Major < 0,001). Die Inzidenz von Rückfällen wäh- Modellen für neuropathische und entzündli- Depression, die mit Duloxetin behandelt rend der 6-monatigen doppelblinden che Schmerzen und dämpfte das Schmerz- wurden, eine signifikant längere symptom- Follow-up Phase betrug 14 % für die Dulo- verhalten in einem Modell für chronische freie Zeit (p<0,001) als Patienten, die auf xetin-Gruppe und 42 % für die Placebo- Schmerzen. Die schmerzhemmende Wir- Placebo randomisiert wurden. Alle Patien- Gruppe. kung von Duloxetin erklärt man sich über ten hatten zuvor in einer offenen Behand- eine Verstärkung der absteigenden hemmen- lung (28 bis 34 Wochen) auf Duloxetin in Die Wirksamkeit von 30 – 120 mg (flexible den Schmerzbahnen im zentralen Nerven- Dosierungen von 60 bis 120 mg täglich an- Dosierung) Duloxetin einmal täglich bei äl- system. gesprochen. Während der 52-wöchigen pla- teren Patienten (> 65 Jahre) mit generalisier- cebokontrollierten, doppelblinden Behand- ter Angststörung wurde in einer Studie un- Klinische Wirksamkeit und Sicherheit lungsphase erfuhren 14,4 % der mit Duloxe- tersucht, die eine statistisch signifikante Depressive Erkrankungen: tin behandelten Patienten und 33,1 % der mit Verbesserung des Gesamtwertes der Hamil- Duloxetin wurde in klinischen Studien mit Placebo behandelten Patienten eine Wieder- ton Anxiety Scale (HAM-A) bei mit Dulo- insgesamt 3 158 Patienten (1 285 Patienten- kehr ihrer depressiven Symptome xetin behandelten Patienten im Vergleich zu jahre Exposition), die die Diagnosekriterien (p<0,001). Placebo zeigte. Die Wirksamkeit und Si- einer Depression nach DSM-IV erfüllten, cherheit von 30 - 120 mg Duloxetin einmal untersucht. Die Wirksamkeit von Duloxetin Die Wirkung von 60 mg Duloxetin einmal täglich bei älteren Patienten mit generali- in der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich bei depressiven Patienten ≥ 65 Jah- sierter Angststörung war vergleichbar dem, was in Studien mit jüngeren Erwachsenen 8  Fachinformation

Duloxetin TAD® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln beobachtet wurde. Allerdings sind die Daten generalisierte Angststörung (mittlerer Un- für ältere Patienten, die mit der Maximaldo- terschied zwischen Duloxetin und Placebo 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften sis (120 mg einmal täglich) behandelt wur- von 2,7 Punkten [95% CI 1,3-4,0]). Die Auf- Duloxetin wird als ein einzelnes Enantiomer den, begrenzt. Deshalb sollte die Behand- rechterhaltung der Wirkung wurde nicht un- angewendet. Duloxetin wird durch Oxida- lung älterer Patienten mit der Maximaldosis tersucht. Innerhalb der 10-wöchigen akuten tion (CYP1A2 und polymorphes CYP2D6) mit Vorsicht erfolgen. Behandlungsphase zeigte sich kein statis- mit anschließender Konjugation umfang- tisch signifikanter Unterschied in der Studi- reich metabolisiert. Die Pharmakokinetik Kinder und Jugendliche enabbruchrate aufgrund von unerwünschten von Duloxetin zeigt eine große interindivi- Duloxetin wurde bei Patienten unter 7 Jah- Ereignissen zwischen der Duloxetin- und duelle Variabilität (allgemein 50-60 %), ren nicht untersucht. der Placebogruppe. Zwei Patienten, die nach zum Teil bedingt durch Geschlecht, Alter, der Akutphase von Placebo auf Duloxetin Raucherstatus und CYP2D6 Metabolisie- Es wurden zwei randomisierte, doppel- umgestellt wurden, zeigten suizidale Ver- rungsstatus. blinde, parallele klinische Studien mit 800 haltensweisen unter der Einnahme von Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 Duloxetin während der Verlängerungs- Resorption: Duloxetin wird nach oraler bis 17 Jahren mit depressiven Erkrankungen phase. Für diese Altersgruppe wurde noch Gabe gut resorbiert, nach 6 Stunden wird die durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2). Diese keine Schlussfolgerung hinsichtlich des ge- maximale Konzentration Cmax erreicht. Die zwei Studien beinhalteten eine 10-wöchige, samten Nutzen/Risiko-Verhältnisses gezo- absolute orale Bioverfügbarkeit von Dulo- Placebo und aktiv (Fluoxetin) kontrollierte gen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.8). xetin liegt zwischen 32 % und 80 % (im Mit- Akutphase, gefolgt von einer 6-monatigen, tel 50 %). Nahrungsaufnahme verzögert die aktiv kontrollierten Verlängerungsphase. Bei pädiatrischen Patienten mit juvenilem Zeit bis zum Erreichen der maximalen Kon- Weder Duloxetin (30-120 mg) noch der ak- primärem Fibromyalgie-Syndrom (JPFS) zentration von 6 auf 10 Stunden und vermin- tive Kontrollarm (Fluoxetin 20-40 mg) un- wurde eine einzelne Studie durchgeführt, bei dert geringfügig das Ausmaß der Resorption terschieden sich statistisch von Placebo in der sich die mit Duloxetin behandelte (etwa 11 %). Diese Änderungen haben keine Bezug auf die Veränderung vom Ausgangs- Gruppe hinsichtlich der gemessenen pri- klinische Signifikanz. wert zum Endpunkt im CDRS-R (Children ́s mären Wirksamkeitsparameter nicht von der Depression Rating Scale-Revised) Gesamt- Placebo-Gruppe unterschied. Dementspre- Verteilung: Duloxetin wird beim Menschen wert. Im Vergleich zu Fluoxetin war die Stu- chend konnte die Wirksamkeit in dieser pä- zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden. dienabbruchrate aufgrund von unerwünsch- diatrischen Patientenpopulation nicht nach- Duloxetin bindet sowohl an Albumin als ten Ereignissen bei Patienten, die Duloxetin gewiesen werden. In der randomisierten, auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Die einnahmen, höher, meist aufgrund von doppelblinden, placebokontrollierten, paral- Proteinbindung wird nicht durch eine Nie- Übelkeit. Während der 10-wöchigen akuten lelen Studie mit Duloxetin wurden 184 Ju- ren- oder Leberfunktionsstörung beeinträch- Behandlungsperiode wurden suizidale Ver- gendlichen mit JPFS im Alter zwischen 13 tigt. haltensweisen berichtet (Duloxetin 0/333 und 18 Jahren (das Durchschnittsalter betrug [0%], Fluoxetin 2/225 [0.9%], Placebo 15,53 Jahre) behandelt. Zur Studie gehörte Biotransformation: Duloxetin wird stark 1/220 [0.5%]). Im Verlauf der gesamten 36- ein 13-wöchiger, doppelblinder Abschnitt, metabolisiert und die Metabolite werden wöchigen, randomisierten Studie lag das während dem Patienten randomisiert täglich hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Auftreten von suizidalem Verhalten bei 6 entweder 30 mg Duloxetin, 60 mg Duloxetin CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren beide von 333 mit Duloxetin behandelten Patien- oder Placebo erhielten. Für Duloxetin die Entstehung der zwei Hauptmetabolite, ten bzw. bei 3 von 225 mit Fluoxetin behan- konnte keine Wirksamkeit bezüglich das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydro- delten Patienten (dies entspricht 0,039 Er- Schmerzreduzierung gezeigt werden, dabei xyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5- eignissen pro Patient und Jahr für Duloxetin wurde als Primary Outcome Measure die Hydroxy-6-methoxyduloxetins. In vitro Stu- sowie 0,026 Ereignissen pro Patient und durchschnittliche, über den Schmerzfrage- dien weisen darauf hin, dass die zirkulieren- Jahr für Fluoxetin). Zusätzlich zeigte ein Pa- bogen „Brief Pain Inventory“ (BPI) ermit- den Metabolite des Duloxetins als pharma- tient, der von Placebo auf Duloxetin umge- telte Punktzahl am Behandlungsendpunkt kologisch inaktiv anzusehen sind. Die Phar- stellt wurde, suizidales Verhalten während ermittelt: Die mittlere Abweichung der makokinetik von Duloxetin bei Patienten der Einnahme von Duloxetin. kleinsten Quadrate vom Ausgangswert der mit geringem CYP2D6-Metabolismus BPI-Durchschnitts-Schmerzpunktzahl lag wurde nicht speziell untersucht. Eine be- Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, nach 13 Wochen bei der Placebo-Gruppe bei grenzte Anzahl an Daten lässt vermuten, placebokontrollierte Studie mit 272 Kindern -0,97 verglichen mit -1,62 bei der Duloxe- dass der Plasmaspiegel von Duloxetin bei und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jah- tin-30/60 mg-Gruppe (p=0,052). Die Daten diesen Patienten höher ist. ren mit generalisierter Angststörung durch- zur Arzneimittelsicherheit waren konsistent geführt. Die Studie beinhaltete eine 10-wö- mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit chige placebokontrollierte Akutphase, ge- Duloxetin. von Duloxetin bewegt sich zwischen 8 und folgt von einer 18-wöchigen Verlängerungs- 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden). Nach ei- phase. In dieser Studie wurde ein flexibles Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat ner intravenösen Dosis lag die Plasma- Dosierungsschema verwendet, um eine für das Referenzarzneimittel, das Duloxetin Clearance von Duloxetin zwischen 22 l/h langsame Dosissteigerung von 30 mg ein- enthält, eine Freistellung von der Verpflich- und 46 l/h (im Mittel 36 l/h). Nach oraler mal täglich auf höhere Dosierungen (maxi- tung zur Vorlage von Ergebnissen zu Stu- Gabe lag die Plasma-Clearance von Duloxe- mal 120 mg einmal täglich) zu ermöglichen. dien in allen pädiatrischen Altersklassen in tin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel 101 Die Behandlung mit Duloxetin zeigte nach der Behandlung von depressiven Erkrankun- l/h). zehn Wochen eine statistisch signifikante gen, Schmerzen bei diabetischer Polyneuro- größere Verbesserung der Symptome der pathie und generalisierter Angststörung ge- Besondere Patientengruppen generalisierten Angststörung, gemessen an- währt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informatio- hand des Schweregrads der PARS-Skala für nen zur Anwendung bei Kindern und Ju- Geschlecht: Zwischen Männern und Frauen gendlichen. wurden pharmakokinetische Unterschiede 9  Fachinformation

Duloxetin TAD® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln festgestellt (die Plasma-Clearance war bei hand des Modells prognostizierten Duloxe- 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Frauen näherungsweise 50 % niedriger). tin Steady State Plasmakonzentrationen la- 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Aufgrund der Überlappung der Clearance- gen bei pädiatrischen Patienten meist im Kapselinhalt: Bereiche rechtfertigen die geschlechtsspezi- gleichen Konzentrationsbereich, der auch Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose, Maisstärke) fischen pharmakokinetischen Unterschiede bei erwachsenen Patienten beobachtet Hypromellose 2910, 6 mPa.s keine Empfehlung zur Verwendung einer wurde. Sucrose geringeren Dosis bei Frauen. Ascorbinsäure 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Hypromelloseacetatsuccinat Alter: Pharmakokinetische Unterschiede Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen Talkum wurden zwischen jüngeren und älteren (> 65 keine genotoxische Wirkung und bei Ratten Triethylcitrat Jahren) Frauen festgestellt (bei älteren keine Karzinogenität. Titandioxid (E171) Frauen ist die AUC ca. 25 % größer und die In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten Halbwertszeit ca. 25 % länger), dennoch wurden in der Leber mehrkernige Zellen bei Kapselhülle: reicht der Umfang dieser Veränderungen Abwesenheit anderer histopathologischer Gelatine nicht aus, eine Dosisanpassung zu rechtfer- Veränderungen beobachtet. Der zugrunde Titandioxid (E 171) tigen. Grundsätzlich wird empfohlen, ältere liegende Mechanismus und die klinische Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Patienten mit Vorsicht zu behandeln (siehe Relevanz sind unbekannt. Bei weiblichen Eisen(III)-oxid (E 172) Abschnitt 4.2 und 4.4). Mäusen, die über 2 Jahre eine Hochdosisthe- Drucktinte (Schellack, Propylenglycol, Ei- rapie von Duloxetin (144 mg/kg/d) erhiel- sen(II,III)-oxid (E 172), Kaliumhydroxid) Nierenfunktionseinschränkung: Dialyse- ten, traten vermehrt hepatozelluläre Ade- pflichtige Patienten mit terminaler Nierenin- nome und Karzinome auf; es wird angenom- 6.2 Inkompatibilitäten suffizienz hatten eine 2fach höhere Cmax und men, dass diese sekundär als Folge einer Le- Nicht zutreffend. AUC von Duloxetin verglichen mit gesun- berenzyminduktion entstanden sind. Die kli- den Probanden. Pharmakokinetische Daten nische Relevanz dieser Daten aus Untersu- 6.3 Dauer der Haltbarkeit zu Duloxetin bei Patienten mit leichter oder chungen an Mäusen für den Menschen ist 2 Jahre mittelschwerer Nierenfunktionseinschrän- unbekannt. kung sind begrenzt. Weibliche Ratten, die Duloxetin (45 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für mg/kg/Tag) vor und während der Befruch- die Aufbewahrung Leberfunktionseinschränkung: Mittel- tung sowie in der Frühphase der Trächtigkeit Nicht über 30°C lagern. schwere Erkrankungen der Leber (Child erhielten, zeigten bei einer systemischen Ex- In der Originalverpackung aufbewahren, um Pugh Class B) beeinflussten die Pharmako- position, die schätzungsweise bis zum Ma- den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. kinetik von Duloxetin. Verglichen mit ge- ximum der klinischen Exposition (AUC) sunden Probanden war bei Patienten mit reichte eine verminderte maternale Nah- 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses mittelschwerer Lebererkrankung die rungsaufnahme und ein geringeres Körper- Blisterpackungen (OPA/Al/PE + DES // Plasma-Clearance von Duloxetin 79 % nied- gewicht, eine Unterbrechung des Östruszyk- Al/PE): riger, die terminale Halbwertszeit 2,3-mal lus, eine Senkung der Lebendgeburtrate so- 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 und 100 ma- länger und die AUC 3,7-mal größer. Die wie der Überlebensrate der Nachkommen gensaftresistente Hartkapseln in einer Falt- Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen und eine Wachstumsretardierung der Nach- schachtel. Metaboliten bei Patienten mit leichter oder kommen. In einer Embryotoxizitätsstudie an Musterpackung mit 7 magensaftresistenten schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht un- Kaninchen wurde bei systemischer Exposi- Hartkapseln tersucht. tion unterhalb der maximalen klinischen Ex- position (AUC) eine höhere Inzidenz von Es werden möglicherweise nicht alle Pa- Stillende Mütter: Die Metabolisierung und kardiovaskulären und skeletalen Missbil- ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. Ausscheidung von Duloxetin wurde bei 6 dungen beobachtet. In anderen Studien mit stillenden Müttern, die mindestens 12 Wo- höheren Dosen eines anderen Salzes von 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für chen postpartum waren, untersucht. Duloxe- Duloxetin wurden keine Missbildungen be- die Beseitigung tin wurde in der Muttermilch nachgewiesen, obachtet. In einer pränatalen/postnatalen Keine besonderen Anforderungen. wobei die Gleichgewichtskonzentration Toxizitätsstudie an Ratten induzierte Dulo- (Steady State) in der Muttermilch einem xetin Verhaltensabnormalitäten bei den 7. INHABER DER ZULASSUNG Viertel der Plasmakonzentration entsprach. Nachkommen nach systemischer Exposition TAD Pharma GmbH Bei einer Dosierung von 40 mg zweimal täg- unterhalb der maximalen klinischen Exposi- Heinz-Lohmann-Straße 5 lich gehen ca. 7μg/Tag Duloxetin in die tion (AUC). 27472 Cuxhaven Muttermilch über. Stillen hatte keinen Ein- Tel.: (04721) 606-0 fluss auf die Pharmakokinetik von Duloxe- Studien an jungen Ratten zeigten einen vo- Fax: (04721) 606-333 tin. rübergehenden Effekt auf das neurologische E-Mail: [email protected] Verhalten, sowie eine signifikante Abnahme Kinder und Jugendliche: Basierend auf Da- des Köpergewichtes und der Nahrungsauf- 8. ZULASSUNGSNUMMER ten von drei Studien wurde die Pharmakoki- nahme; Leberenzyminduktion und hepato- 2205679.00.00 netik von Duloxetin bei Kindern und Ju- zelluläre Vakuolisierung bei 45 mg/kg/Tag. gendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit Das allgemeine Toxizitätsprofil von Dulo- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER depressiven Erkrankungen, die mit einer xetin bei jungen Ratten war ähnlich dem von ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER oralen Dosis von 20–120 mg einmal täglich erwachsenen Ratten. Es wurde ein No-ad- ZULASSUNG behandelt wurden, mittels Populationsmo- verse-effect-level von 20 mg/kg/Tag ermit- Datum der Erteilung der Zulassung: dellierungsanalysen charakterisiert. Die an- telt. 31.08.2020

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Duloxetin TAD® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln 10. STAND DER INFORMATION Februar 2026

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/ APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig