Duloxetin TAD 60 mg magensaftresistente Hartkapseln – Fachinformation

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Duloxetin TAD® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMIT- Dosierung von Dosierungen über 60 mg, bis zu einer TELS Depressive Erkrankungen maximalen Dosis von 120 mg pro Tag, auf- Duloxetin TAD® 30 mg magensaftresistente Die Startdosis sowie die empfohlene Erhal- geteilt in zwei gleich große Dosen, bewertet. Hartkapseln tungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, Die Plasmakonzentration von Duloxetin Duloxetin TAD® 60 mg magensaftresistente unabhängig von den Mahlzeiten. In klini- zeigt eine große interindividuelle Variabili- Hartkapseln schen Studien wurde die Unbedenklichkeit tät (siehe Abschnitt 5.2). Daher können Pa- von Duloxetin TAD in Dosierungen von tienten, die nicht ausreichend auf 60 mg an- 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- über 60 mg, bis zu einer maximalen Dosis sprechen, von einer Dosiserhöhung profitie- VE ZUSAMMENSETZUNG von 120 mg pro Tag bewertet. Es gibt jedoch ren. Duloxetin TAD 30 mg magensaftresistente keinen klinischen Beleg dafür, dass Patien- Hartkapseln ten, die nicht auf die empfohlene Anfangs- Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit der Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält dosis ansprechen, von Dosiserhöhungen Duloxetin-Behandlung beurteilt werden. 30 mg Duloxetin (als Duloxetinhydrochlo- profitieren können. Nach dieser Zeit ist eine weitere Zunahme rid). der Wirksamkeit bei Patienten mit unzu- Ein therapeutisches Ansprechen wird nor- reichendem initialen Ansprechen unwahr- Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- malerweise nach einer Behandlungsdauer scheinlich. kung: Sucrose. von 2-4 Wochen beobachtet. Jede 30 mg magensaftresistente Hartkapsel Der therapeutische Nutzen muss regelmäßig enthält bis zu 34 mg Sucrose. Nach Stabilisierung des antidepressiven An- (mindestens alle drei Monate) überprüft sprechens wird empfohlen, die Behandlung werden (siehe Abschnitt 5.1). Duloxetin TAD 60 mg magensaftresistente für einige Monate weiterzuführen, um einen Hartkapseln Rückfall zu vermeiden. Bei Patienten, die Absetzen der Behandlung Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält auf Duloxetin ansprechen und bei denen in Abruptes Absetzen muss vermieden werden. 60 mg Duloxetin (als Duloxetinhydrochlo- der Vergangenheit wiederholt Episoden ei- Soll die Behandlung mit Duloxetin TAD be- rid). ner Major Depression auftraten, könnte eine endet werden, muss die Dosis über mindes- Fortführung der Langzeitbehandlung in ei- tens 2 Wochen schrittweise reduziert wer- Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- ner Dosierung von 60 - 120 mg in Erwägung den, um das Risiko möglicher Absetzphäno- kung: Sucrose. gezogen werden. mene zu minimieren (siehe Abschnitte 4.4 Jede 60 mg magensaftresistente Hartkapsel und 4.8). Wenn nach der Reduktion der Do- enthält bis zu 68 mg Sucrose. Generalisierte Angststörung sis oder nach Absetzen der Behandlung Die empfohlene Startdosis beträgt für Pati- Symptome auftreten, die nicht tolerierbar Vollständige Auflistung der sonstigen Be- enten mit generalisierter Angststörung 30 sind, dann sollte in Erwägung gezogen wer- standteile, siehe Abschnitt 6.1. mg einmal täglich, unabhängig von den den, die vorhergehende Dosis wieder einzu- Mahlzeiten. Bei Patienten mit einem unzu- nehmen. Anschließend kann der Arzt das 3. DARREICHUNGSFORM reichenden Ansprechen sollte die Dosis auf Ausschleichen der Dosis fortsetzen, aller- Magensaftresistente Hartkapsel. 60 mg erhöht werden, was der üblichen Er- dings in einer langsameren Abstufung. haltungsdosis für die meisten Patienten ent- 30 mg: Weiße bis leicht gefärbte Pellets in spricht. Besondere Patientengruppen einer Hartgelatinekapsel, Größe 3 (Kapsel- länge: ca. 16 mm). Das Kapselunterteil ist Für Patienten mit komorbiden depressiven Ältere Patienten weiß und das Kapseloberteil dunkelblau. Erkrankungen beträgt die Start- und Erhal- Für ältere Patienten wird keine Dosisanpas- Auf dem Kapselunterteil findet sich der tungsdosis 60 mg einmal täglich (siehe auch sung allein wegen ihres Alters empfohlen. schwarze Aufdruck 30. o.g. Dosierungsangaben). Die Behandlung von älteren Patienten sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, insbesondere 60 mg: Weiße bis leicht gefärbte Pellets in Tagesdosen bis zu 120 mg haben sich als bei einer täglichen Dosierung von 120 mg einer Hartgelatinekapsel, Größe 1 (Kapsel- wirksam erwiesen und wurden hinsichtlich Duloxetin bei depressiven Erkrankungen länge: ca. 19 mm). Das Kapselunterteil ist der Arzneimittelsicherheit in klinischen Stu- oder bei generalisierter Angststörung, da gelbgrün und das Kapseloberteil dunkel- dien untersucht. Bei Patienten mit unzu- hierfür begrenzte Daten vorliegen (siehe blau. Auf dem Kapselunterteil findet sich reichendem Ansprechen auf 60 mg kann Abschnitte 4.4 und 5.2). der schwarze Aufdruck 60. eine Erhöhung der Dosis auf 90 mg oder 120 mg in Betracht gezogen werden. Dosiserhö- Leberfunktionseinschränkung 4. KLINISCHE ANGABEN hungen sollten sich nach der Wirksamkeit Duloxetin TAD darf nicht bei Patienten mit 4.1 Anwendungsgebiete und Verträglichkeit richten. einer Lebererkrankung, die zu einer Leber- Zur Behandlung von depressiven Erkran- funktionseinschränkung führt, eingesetzt kungen (Major Depression). Nach Stabilisierung des Ansprechens wird werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Zur Behandlung von Schmerzen bei diabeti- empfohlen, die Behandlung für einige Mo- scher Polyneuropathie. nate weiterzuführen, um einen Rückfall zu Nierenfunktionseinschränkung Zur Behandlung der generalisierten Angst- vermeiden. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwe- störung. rer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Schmerzen bei diabetischer Polyneuropa- Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Do- Duloxetin TAD wird angewendet bei Er- thie: sisanpassung notwendig. Duloxetin TAD wachsenen. Die Startdosis sowie die empfohlene Erhal- darf nicht bei Patienten mit schwerer Nie- Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1. tungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, renfunktionseinschränkung angewendet unabhängig von den Mahlzeiten. In klini- werden (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min; 4.2 Dosierung und Art der Anwendung schen Studien wurde die Unbedenklichkeit siehe Abschnitt 4.3). 1  Fachinformation

Duloxetin TAD® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln und/oder epileptischen Krampfanfällen an- die serotonergen Neurotransmittersysteme Kinder und Jugendliche gewendet werden. beeinflussen könnten (siehe Abschnitte 4.3 Duloxetin darf bei Kindern und Jugendli- und 4.5). chen unter 18 Jahren zur Behandlung von Mydriasis depressiven Erkrankungen nicht angewen- Mydriasis wurde im Zusammenhang mit der Symptome des Serotonin-Syndroms können det werden, da Bedenken hinsichtlich der Si- Duloxetin-Einnahme berichtet. Deshalb ist Veränderungen des mentalen Zustands (z. cherheit und Wirksamkeit bestehen (siehe bei der Verschreibung von Duloxetin TAD B. Agitation, Halluzinationen, Koma), auto- Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1). für Patienten mit erhöhtem Augeninnen- nome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler druck oder Patienten mit einem Risiko für Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulo- ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht ge- Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, Koor- xetin zur Behandlung von generalisierter boten. dinationsstörungen) und/oder gastrointesti- Angststörung bei Kindern und Jugendlichen nale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, im Alter von 7 bis 17 Jahren ist nicht erwie- Blutdruck und Herzfrequenz Durchfall) beinhalten. Das Serotonin-Syn- sen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in Bei einigen Patienten stand Duloxetin in Zu- drom in seiner schwersten Form kann dem den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrie- sammenhang mit Blutdruckanstiegen und MNS ähneln, das Hyperthermie, Muskel- ben. klinisch signifikantem Bluthochdruck. Das steifheit, erhöhte Serum-Kreatinkinase- könnte auf den noradrenergen Effekt von Spiegel, autonome Instabilität mit möglich- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulo- Duloxetin zurückzuführen sein. Fälle von erweise schnellen Schwankungen der Vital- xetin zur Behandlung von Schmerzen bei di- hypertensiven Krisen wurden im Zusam- parameter und Veränderungen des mentalen abetischer Polyneuropathie wurden nicht menhang mit Duloxetin berichtet, besonders Zustands umfasst. untersucht. Es liegen keine Daten vor. bei Patienten mit vorbestehendem Bluthoch- druck. Deshalb wird bei Patienten mit be- Wenn eine Kombination von Duloxetin mit Art der Anwendung kanntem Bluthochdruck und/oder anderen anderen serotonergen/neuroleptischen Arz- Zum Einnehmen. Herzerkrankungen eine angemessene Über- neimitteln, welche die serotonergen wachung des Blutdrucks empfohlen, beson- und/oder dopaminergen Neurotransmitter- 4.3 Gegenanzeigen ders während des ersten Behandlungsmo- systeme beeinflussen können, klinisch ange- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff nats. Duloxetin muss bei Patienten, deren zeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten Zustand durch eine erhöhte Herzfrequenz des Patienten empfohlen, insbesondere zu sonstigen Bestandteile. oder einen erhöhten Blutdruck beeinträch- Beginn der Behandlung und bei einer Dosis- tigt werden könnte, mit Vorsicht angewen- erhöhung. Die gleichzeitige Anwendung von Duloxe- det werden. Bei gleichzeitiger Anwendung tin TAD mit nichtselektiven, irreversiblen mit Arzneimitteln, die den Metabolismus Johanniskraut Monoaminoxidase-Hemmern (MAO- von Duloxetin beeinträchtigen könnten, ist Nebenwirkungen könnten häufiger auftre- Hemmern) ist kontraindiziert (siehe Ab- Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5). Bei ten, wenn Duloxetin TAD zusammen mit schnitt 4.5). Patienten mit anhaltendem Blutdruckanstieg pflanzlichen Zubereitungen angewendet während der Duloxetin-Einnahme sollte ent- wird, die Johanniskraut (Hypericum per- Lebererkrankung, die zu einer Leberfunkti- weder eine Dosisreduktion oder ein schritt- foratum) enthalten. onseinschränkung führt (siehe Abschnitt weises Absetzen in Erwägung gezogen wer- 5.2). den (siehe Abschnitt 4.8). Suizid Depressive Erkrankungen und generalisierte Duloxetin TAD darf nicht in Kombination Nierenfunktionseinschränkung Angststörung: Depressive Erkrankungen mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxa- Bei dialysepflichtigen Patienten mit schwe- sind mit einem erhöhten Risiko für die Aus- cin (d. h. starken CYP1A2-Inhibitoren) an- rer Nierenfunktionseinschränkung (Krea- lösung von Suizidgedanken, selbstschädi- gewendet werden, da die Kombination zu ei- tinin-Clearance < 30 ml/min) treten erhöhte gendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezo- nem erhöhten Plasmaspiegel von Duloxetin Duloxetin-Plasmaspiegel auf. Bezüglich Pa- gene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte führt (siehe Abschnitt 4.5). tienten mit schwerer Nierenfunktionsein- Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten schränkung siehe Abschnitt 4.3. Bezüglich Linderung der Symptome kommt. Da diese Schwere Nierenfunktionseinschränkung Patienten mit leichter oder mittelschwerer nicht unbedingt schon während der ersten (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Nierenfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.2. Behandlungswochen auftritt, sollten die Pa- Abschnitt 4.4). tienten daher bis zum Eintritt einer Besse- Serotonin-Syndrom/Malignes Neurolepti- rung engmaschig überwacht werden. Die Der Beginn einer Behandlung mit Duloxetin sches Syndrom bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das TAD ist bei Patienten mit unkontrolliertem Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung Bluthochdruck, der die Patienten der mögli- kann auch bei der Behandlung mit Duloxetin ansteigen kann. chen Gefahr einer hypertensiven Krise aus- kann das Serotonin-Syndrom oder das Ma- setzen könnte, kontraindiziert (siehe Ab- ligne Neuroleptische Syndrom (MNS), ein Andere psychiatrische Erkrankungen, für schnitt 4.8). potentiell lebensbedrohlicher Zustand, auf- die Duloxetin TAD verschrieben wird, kön- treten, insbesondere bei gleichzeitiger An- nen ebenso mit einem erhöhten Risiko für 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- wendung von weiteren serotonergen Arznei- Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. sichtsmaßnahmen für die Anwendung mitteln (einschließlich SSRIs, SNRIs, Außerdem können diese Erkrankungen zu- Manie und epileptische Krampfanfälle trizyklische Antidepressiva,Triptane oder sammen mit einer depressiven Erkrankung Duloxetin TAD darf nur mit Vorsicht bei Buprenorphin), mit Arzneimitteln, die den (Episoden einer Major Depression) auftre- Patienten mit Manie in der Anamnese, diag- Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen (wie ten. Daher sollten bei Behandlung anderer nostizierter bipolarer affektiver Störung z. B. MAO-Hemmer), oder mit Antipsycho- psychiatrischer Erkrankungen die gleichen tika oder anderen Dopaminantagonisten, die Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden 2  Fachinformation

Duloxetin TAD® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln wie bei der Behandlung von depressiven Er- dale Antiphlogistika (NSAIDs) oder Acetyl- Angststörung vor. Deshalb muss die Be- krankungen. salicylsäure (ASS)) und bei Patienten mit handlung von älteren Patienten mit der Ma- bekannter Blutungsneigung. ximaldosis mit Vorsicht erfolgen (siehe Ab- Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in schnitt 4.2 und 5.2). der Anamnese oder solchen, die vor der The- Hyponatriämie rapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist Während der Anwendung von Duloxetin Akathisie/psychomotorische Unruhe das Risiko für die Auslösung von Suizidge- wurden Hyponatriämien berichtet, ein- Die Anwendung von Duloxetin wurde mit danken oder - versuchen erhöht. Sie sollten schließlich Fälle mit einem Natriumspiegel dem Auftreten einer Akathisie in Verbin- daher während der Behandlung besonders im Serum von unter 110 mmol/l. Hyponat- dung gebracht. Diese ist durch eine subjek- sorgfältig überwacht werden. Eine Meta- riämie kann Folge des Syndroms der inadä- tiv unangenehme oder belastende Unruhe, Analyse von Placebo-kontrollierten klini- quaten ADH Sekretion (engl. Syndrome of Bewegungsdrang, häufig begleitet von dem schen Studien zur Anwendung von Antide- Inappropriate Anti-Diuretic Hormone Se- Unvermögen still zu sitzen oder still zu ste- pressiva bei Erwachsenen mit psychiatri- cretion – SIADH) sein. Die Mehrzahl der hen, gekennzeichnet. Dies tritt vornehmlich schen Störungen zeigte bei Patienten unter Fälle von Hyponatriämie wurde bei älteren in den ersten Wochen der Behandlung auf. 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, Patienten berichtet, insbesondere wenn sie Bei Patienten, die solche Symptome entwi- ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten in Zusammenhang mit einer in der Vergan- ckeln, kann die Erhöhung der Dosis nachtei- im Vergleich zu Placebo. genheit aufgetretenen oder einer Prädisposi- lig sein. tion für einen veränderten Flüssigkeitshaus- Fälle von suizidalen Gedanken und suizida- halt auftraten. Vorsicht ist geboten bei Pati- Sexuelle Funktionsstörung lem Verhalten während der Therapie mit enten mit erhöhtem Risiko für Hyponatriä- Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehem- Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung mie, wie z.B.: ältere Patienten, Patienten mit mer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin- der Behandlung sind berichtet worden (siehe Zirrhose oder dehydrierte Patienten oder Pa- Wiederaufnahmehemmer SNRI) können Abschnitt 4.8). tienten, die mit Diuretika behandelt werden. Symptome einer sexuellen Funktionsstö- rung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer Absetzen der Behandlung wurden lang anhaltende sexuelle Funktions- engmaschigen Überwachung der Patienten, Absetzphänomene treten häufig nach Been- störungen berichtet, bei denen die Symp- vor allem der Patienten mit hohem Suizidri- den der Behandlung auf, insbesondere dann, tome trotz der Absetzung von SSRI/SNRI siko, insbesondere zu Beginn der Behand- wenn die Behandlung abrupt beendet wird bestehen blieben. lung und nach Dosisanpassungen einherge- (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien hen. (siehe Abschnitt 4.8). Patienten (und traten nach einem abrupten Behandlungsab- Arzneimittel, die Duloxetin enthalten deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit bruch bei etwa 45 % der mit Duloxetin TAD Duloxetin wird unter verschiedenen Han- einer Überwachung hinsichtlich jeder klini- behandelten und 23 % der mit Placebo be- delsnamen in verschiedenen Indikationen schen Verschlechterung des Auftretens von handelten Patienten unerwünschte Ereig- (Behandlung von Schmerzen bei diabeti- suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken nisse auf. scher Polyneuropathie, depressiven Erkran- und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen kungen, generalisierter Angststörung und hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medi- Das Risiko für Absetzsymptome bei SSRIs Belastungsharninkontinenz) angewendet. zinischen Rat einholen, wenn derartige und SNRIs kann auf verschiedenen Faktoren Die gleichzeitige Anwendung von mehr als Symptome auftreten. beruhen, dazu zählen die Therapiedauer und einem dieser Arzneimittel sollte vermieden die Dosierung sowie der Grad der Dosisre- werden. Schmerzen bei diabetischer Polyneuropa- duktion. Die am häufigsten berichteten Re- thie: aktionen sind in Abschnitt 4.8 aufgeführt. Hepatitis/Erhöhte Leberenzymwerte Vereinzelt wurden Fälle von Suizidgedan- Die Symptome sind normalerweise leicht Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von ken und suizidalem Verhalten während einer bis mittelschwer, bei einigen Patienten kön- Leberschädigung, einschließlich schwer- Duloxetin-Therapie oder kurz nach Abset- nen sie jedoch auch schwerwiegend sein. wiegender Erhöhung von Leberenzymwer- zen der Therapie berichtet. Zu Risikofakto- Üblicherweise treten sie innerhalb der ersten ten (> 10-fache Erhöhung gegenüber den ren hinsichtlich Suizidalität bei Depression Tage nach Absetzen auf. Sehr selten wurde Normalwerten), Hepatitis und Gelbsucht be- siehe vorhergehender Abschnitt. Ärzte soll- auch berichtet, dass Absetzsymptome bei richtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten ten ihre Patienten ermuntern, das Auftreten Patienten auftraten, die versehentlich eine Fälle traten in den ersten Behandlungsmona- von deprimierenden Gedanken oder Gefüh- einzelne Dosis ausgelassen hatten. Im Allge- ten auf. Die Form der Leberschädigung war len jederzeit mit dem Arzt zu besprechen. meinen sind diese Symptome selbst limitie- überwiegend hepatozellulär. Duloxetin rend und verschwinden gewöhnlich inner- sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Blutungen halb von 2 Wochen, obgleich sie bei einigen Patienten, die eine Leberschädigung haben Im Zusammenhang mit SSRI (engl. Selec- Patienten auch länger (2-3 Monate oder oder die andere Arzneimittel einnehmen, die tive Serotonin Reuptake Inhibitor) und mehr) anhalten können. Deshalb wird emp- zu Leberschädigung führen können. SNRI (engl. Serotonin/Noradrenaline fohlen, Duloxetin unter Berücksichtigung Reuptake Inhibitor), einschließlich Duloxe- der Bedürfnisse des Patienten langsam stu- Sucrose tin, wurden Blutungen wie Ekchymosen, fenweise über einen Zeitraum von mindes- Patienten mit der seltenen hereditären Fruc- Purpura und gastrointestinale Blutungen be- tens 2 Wochen auszuschleichen (siehe Ab- tose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Ma- richtet. Duloxetin kann das Risiko für post- schnitt 4.2). labsorption oder Sucrase-Isomaltase-Man- partale Blutungen erhöhen (siehe Abschnitt gel sollten Duloxetin TAD nicht einnehmen. 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Ältere Patienten Antikoagulantien und/oder Arzneimittel er- Es liegen begrenzt Daten zur Anwendung Anwendung bei Kindern und Jugendlichen halten, die bekanntermaßen die Thrombozy- von 120 mg Duloxetin täglich bei älteren Pa- unter 18 Jahren tenfunktion beeinflussen (z. B. Nichtsteroi- tienten mit Depression oder generalisierter

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Duloxetin TAD® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln Duloxetin TAD darf bei Kindern und Ju- ZNS wirksame Arzneimittel: Es liegen keine ziert. Spezifische in vivo Arzneimittelwech- gendlichen unter 18 Jahren nicht angewen- systematischen Untersuchungen über das selwirkungsstudien wurden nicht durchge- det werden. Suizidales Verhalten (Suizid- Risiko einer gemeinsamen Anwendung von führt. versuche und –gedanken) und Feindseligkeit Duloxetin TAD und anderen als den nach- (hauptsächlich Aggression, herausfordern- folgend aufgeführten ZNS wirksamen Arz- Antikoagulantien und Thrombozytenaggre- des Verhalten und Zorn) wurden in klini- neimitteln vor. Infolgedessen ist bei Kombi- gationshemmer: Die gleichzeitige Anwen- schen Studien mit Kindern und Jugendli- nation von Duloxetin TAD mit anderen dung von Duloxetin und Antikoagulantien chen häufiger unter einer Therapie mit Anti- zentral wirksamen Arzneimitteln oder Sub- oder Thrombozytenaggregationshemmern depressiva beobachtet als unter Placebo. stanzen, einschließlich Alkohol und Seda- darf aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr, Wird aufgrund einer klinischen Notwendig- tiva (z. B. Benzodiazepine, Opiode, An- die auf eine pharmakodynamische Interak- keit dennoch die Entscheidung zur Behand- tipsychotika, Phenobarbital, sedative Anti- tion zurückzuführen ist, nur mit Vorsicht er- lung getroffen, muss der Patient sorgfältig histaminika) Vorsicht geboten. folgen. Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxe- auf Anzeichen von suizidalen Symptomen tin bei Patienten, die mit Warfarin behandelt überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1). Serotonerge Arzneimittel: In seltenen Fällen wurden, wurden erhöhte Gerinnungswerte Weiterhin fehlen Langzeitdaten zur Sicher- wurde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten (INR) berichtet. Die gleichzeitige Gabe von heit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 berichtet, die gleichzeitig SSRIs/SNRIs mit Duloxetin und Warfarin unter Steady State- Jahren hinsichtlich des Wachstums, der kör- serotonergen Arzneimitteln eingenommen Bedingungen im Rahmen einer klinisch- perlichen Entwicklung sowie der Entwick- haben. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin pharmakologischen Studie bei gesunden lung von Kognition und Verhalten (siehe TAD gleichzeitig mit serotonergen Arznei- Probanden zeigte jedoch keine klinisch sig- Abschnitt 4.8). mitteln wie SSRIs, SNRIs, trizyklischen An- nifikante Veränderung der INR im Ver- tidepressiva (wie Clomipramin oder Amit- gleich zum Ausgangswert oder der Pharma- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- riptylin), MAO-Hemmern (wie Moclobe- kokinetik von R-oder S-Warfarin. neimitteln und sonstige Wechselwirkun- mid oder Linezolid), Johanniskraut (Hyper- gen icum perforatum) oder Triptanen, Buprenor- Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Monoaminoxidase-Hemmer (MAO- phin, Tramadol, Pethidin und Tryptophan Duloxetin Hemmer): Wegen des Risikos eines Seroto- eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.4). Antazida und H2-Antagonisten: Die gleich- nin-Syndroms darf Duloxetin nicht in Kom- zeitige Anwendung von Duloxetin und Alu- bination mit nichtselektiven, irreversiblen Wirkungen von Duloxetin auf andere Arz- minium- und Magnesium-haltigen Antazida Monoaminoxidase-Hemmern (MAO- neimittel oder Famotidin, hatte keinen signifikanten Hemmern) oder innerhalb der ersten 14 Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: Einfluss auf das Ausmaß oder die Ge- Tage nach Beendigung der Behandlung mit Die Pharmakokinetik von Theophyllin, ei- schwindigkeit der Resorption von Duloxetin einem MAO-Hemmer eingenommen wer- nem CYP1A2 Substrat, wurde durch die nach oraler Gabe einer 40 mg Dosis. den. Aufgrund der Halbwertszeit von Dulo- gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg xetin müssen mindestens 5 Tage nach Been- zweimal täglich) nicht signifikant beein- CYP1A2 Induktoren: Pharmakokinetische digung der Duloxetin TAD Einnahme ver- trächtigt. Analysen haben gezeigt, dass Raucher im gehen, bevor mit der Einnahme eines MAO- Vergleich zu Nichtrauchern eine um nahezu Hemmers begonnen wird (siehe Abschnitt Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: 50 % reduzierte Plasmakonzentration von 4.3). Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von Duloxetin aufwiesen. CYP2D6. Bei Anwendung von Duloxetin in Die Kombination von Duloxetin TAD mit einer Dosierung von zweimal täglich 60 mg 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- einem selektiven, reversiblen MAO- und einer Einzeldosis Desipramin, einem zeit Hemmer wie Moclobemid wird nicht emp- CYP2D6 Substrat, erhöhte sich die AUC Fertilität fohlen (siehe Abschnitt 4.4). Das Antibioti- von Desipramin um das 3fache. Die gleich- In Tierstudien zeigte Duloxetin keine Wir- kum Linezolid ist ein reversibler, nicht-se- zeitige Anwendung von Duloxetin (40 mg kung auf die männliche Fertilität. Die Wir- lektiver MAO-Hemmer und sollte bei Pati- zweimal täglich) erhöhte die Steady State kung auf die weibliche Fertilität wurde nur enten, die mit Duloxetin TAD behandelt AUC von Tolterodin (2 mg zweimal täglich) bei Dosen, die zur maternalen Toxizität werden, nicht angewendet werden (siehe um 71 %, beeinflusste aber die Pharmakoki- führten, nachgewiesen. Abschnitt 4.4). netik seines aktiven 5-Hydroxy-Metaboliten nicht. Es wird keine Dosisanpassung emp- Schwangerschaft CYP1A2 Inhibitoren: Da CYP1A2 am Me- fohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxe- Tierexperimentelle Studien haben Repro- tabolismus von Duloxetin beteiligt ist, ist es tin zusammen mit Arzneimitteln angewen- duktionstoxizität bei einer systemischen Ex- wahrscheinlich, dass eine gleichzeitige An- det wird, die vorwiegend über CYP2D6 me- position (AUC) von Duloxetin, die unter- wendung von Duloxetin mit starken tabolisiert werden, (z. B.: Risperidon und halb der maximalen klinischen Exposition CYP1A2 Inhibitoren zu einer höheren Kon- trizyklische Antidepressiva (TZA) wie lag, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). zentration von Duloxetin führen kann. Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin) Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein insbesondere, wenn diese eine geringe the- Zwei große Beobachtungsstudien deuten potenter Inhibitor von CYP1A2, senkte die rapeutische Breite aufweisen (wie z. B. Fle- nicht auf ein insgesamt erhöhtes Risiko für Plasma-Clearance von Duloxetin um 77 % cainid, Propafenon und Metoprolol). schwere angeborene Missbildungen hin und erhöhte die AUC0-t um das 6fache. Des- (eine aus den USA mit 2 500 Personen, die halb darf Duloxetin TAD nicht gleichzeitig Orale Kontrazeptiva und andere steroidale im ersten Trimester Duloxetin eingenom- mit einem potenten Inhibitor von CYP1A2, Arzneimittel: Ergebnisse von in vitro Unter- men hatten und eine aus der EU mit 1 500 wie Fluvoxamin, angewendet werden (siehe suchungen zeigen, dass Duloxetin die kata- Personen, die im ersten Trimester Duloxetin Abschnitt 4.3). lytische Aktivität von CYP3A nicht indu- gegenüber exponiert gewesen waren). Die Analyse zu spezifischen Fehlbildungen, wie

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Duloxetin TAD® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln z.B. Fehlbildungen des Herzens zeigt keine auftreten, wenn die Mutter kurz vor dem Müdigkeit und Schwindel einhergehen. Pa- eindeutigen Ergebnisse. Entbindungstermin Duloxetin eingenom- tienten sollten darauf hingewiesen werden, men hat. Zu diesen Entzugssymptomen, die dass sie im Falle eines Auftretens von In der EU-Studie war eine mütterliche Ex- im Zusammenhang mit der Duloxetin-Ein- Müdigkeit und Schwindel potentiell gefähr- position mit Duloxetin während der nahme beobachtet wurden, können Hypoto- liche Tätigkeiten, wie z. B. das Führen von Spätschwangerschaft (zu jedem Zeitpunkt nie, Tremor, nervöse Unruhe, Schwierigkei- Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschi- ab der 20. Schwangerschaftswoche bis hin ten beim Füttern, Atemnot und zerebrale nen vermeiden sollen. zur Entbindung) mit einem erhöhten Risiko Krampfanfälle gehören. In der Mehrzahl der für Frühgeburten assoziiert (weniger als das Fälle traten diese entweder bei der Entbin- 4.8 Nebenwirkungen Zweifache, was ungefähr 6 zusätzlichen dung oder innerhalb weniger Tage danach a. Zusammenfassung des Nebenwirkungs- Frühgeburten pro 100 Frauen entspricht, die auf. profils während der Spätschwangerschaft mit Dulo- Die am häufigsten berichteten Nebenwir- xetin behandelt wurden). Die meisten Früh- Duloxetin TAD darf während der Schwan- kungen bei Patienten, die mit Duloxetin be- geburten traten zwischen der 35. und 36. gerschaft nur eingenommen werden, wenn handelt wurden, waren Übelkeit, Kopf- Schwangerschaftswoche auf. Ein solcher der potentielle Nutzen das potentielle Risiko schmerzen, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit Zusammenhang wurde in der US-Studie für den Fötus rechtfertigt. Frauen sollten an- und Schwindel. Die Nebenwirkungen waren nicht festgestellt. gewiesen werden, ihren Arzt davon in jedoch überwiegend leicht bis mittelschwer. Kenntnis zu setzen, wenn sie schwanger Sie traten gewöhnlich zu Behandlungsbe- Die US-Beobachtungsdaten belegen ein er- werden oder wenn sie beabsichtigen, wäh- ginn auf und verschwanden meistens, auch höhtes Risiko (weniger als das Zweifache) rend der Therapie schwanger zu werden. unter Fortsetzung der Therapie. postpartaler Blutungen nach Duloxetin-Ex- position innerhalb des Monats vor der Ge- Stillzeit b. Tabellarische Zusammenfassung der Ne- burt. Basierend auf einer Studie mit 6 laktieren- benwirkungen Daten aus epidemiologischen Studien deu- den Frauen, die ihre Kinder nicht gestillt ha- Tabelle 1 beinhaltet Nebenwirkungen aus ten darauf hin, dass die Anwendung von Se- ben, geht Duloxetin nur in sehr geringer Spontanberichten sowie aus placebokontrol- lektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibi- Menge in die Muttermilch über. Die von ei- lierten klinischen Studien (insgesamt 9454 toren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbe- nem Säugling pro kg Körpergewicht aufge- Patienten, von denen 5703 Patienten Dulo- sondere im späten Stadium einer Schwan- nommene Menge, liegt bei etwa 0,14 % der xetin und 3751 Placebo erhielten) zur Be- gerschaft, das Risiko für das Auftreten einer von der Mutter eingenommenen Dosis handlung von depressiven Erkrankungen, primären pulmonalen Hypertonie bei Neu- (siehe Abschnitt 5.2). Da keine Information generalisierter Angststörung und Schmerzen geborenen (PPHN, auch persistierende pul- über die Sicherheit von Duloxetin bei Säug- bei diabetischer Polyneuropathie. monale Hypertonie genannt) erhöhen kann. lingen und Kindern vorliegt wird die An- Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zu- wendung von Duloxetin TAD während der Tabelle 1: Nebenwirkungen sammenhang zwischen der Behandlung mit Stillzeit nicht empfohlen. Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥1/10), SNRI und dem Auftreten von PPHN unter- häufig (≥1/100 bis <1/10) gelegentlich sucht haben, kann dieses potentielle Risiko 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis für Duloxetin nicht ausgeschlossen werden, tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen <1/1000), sehr selten (<1/10000), nicht be- wenn man den zugehörigen Wirkmechanis- von Maschinen kannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfüg- mus (Inhibition der Wiederaufnahme von Es wurden keine Studien zu den Auswirkun- baren Daten nicht abschätzbar). Serotonin) berücksichtigt. gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä- higkeit zum Bedienen von Maschinen Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln durchgeführt. Mit der Anwendung von die Nebenwirkungen nach abnehmendem können Entzugsymptome bei Neugeborenen Duloxetin TAD kann möglicherweise Schweregrad angegeben.

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht be- kannt Infektionen und parasitäre Erkrankungen Laryngitis Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reak- tion Überempfindlichkeits- reaktion Endokrine Erkrankungen Hypothyreose Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Hyperglykämie Dehydratation (hauptsächlich bei Hyponatriämie Diabetes-Patienten SIADH (Syndrom der berichtet) inadäquaten ADH- Sekretion)6 Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Suizidgedanken5,7 Suizidales Verhalten5,7 Agitiertheit Schlafstörungen Manie 5  Fachinformation

Duloxetin TAD® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht be- kannt Libidoverminderung Zähneknirschen Halluzinationen Angst Verwirrtheit Aggression und Wut4 Anormaler Orgasmus Apathie Anormale Träume Erkrankungen des Nervensystems Kopschmerzen Schwindel Myoklonus Serotonin-Syndrom6 Schläfrigkeit Lethargie Akathisie7 Krampfanfälle1 Tremor Nervosität Psychomotorische Un- Parästhesien Aufmerksamkeits- ruhe6 störung Extrapyramidale Symp- Geschmacksstö- tome6 rung Dyskinesie Restless Legs- Syndrom Schlechter Schlaf Augenerkrankungen Unscharfes Sehen Mydriasis Glaukom Sehstörungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus1 Vertigo Ohrenschmerzen Herzerkrankungen Herzklopfen Tachykardie Stress-Kar- Supraventrikuläre diomyopa- Arrhythmien, thie (Tako- überwiegend Vor- Tsubo-Kar- hofflimmern diomyopa- thie) Gefäßerkrankungen Blutdruckanstieg3 Synkope2 Hypertensive Krise3,6 Erröten Hypertonie3,7 Orthostatische Hy- potension2 Kalte Extremitäten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gähnen Engegefühl im Ra- Interstitielle Lungener- chen krankung10 Epistaxis Eosinophile Pneumo- nie11 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Obstipation Gastrointestinale Stomatitis Mundtrockenheit Diarrhoe Blutungen7 Hämatochezie Abdominalschmerzen Gastroenteritis Mundgeruch Erbrechen Aufstoßen Mikroskopische Colitis9 Dyspesie Gastritis Flatulenz Dysphagie Leber- und Gallenerkrankungen Hepatitis3 Leberinsuffizienz6 Erhöhte Lebe- Ikterus6 renzymwerte (ALT, AST, alka- lische Phospha- tase) Akute Leberschä- digung Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Vermehrtes Schwitzen Nachtschweiß Stevens-Johnson-Syn- Kutane Vas- Hautausschlag Urtikaria drom6 kulitis Kontakt-Dermati- Angioödem6 tis Kalter Schweiß 6  Fachinformation

Duloxetin TAD® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht be- kannt Lichtüberempfind- lichkeit der Haut Erhöhte Neigung zu Blutergüssen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskuloskeletale Muskelsteifigkeit Krampf der Kaumusku- Schmerzen Muskelzuckungen latur Muskelkrämpfe Erkrankungen der Nieren und Harnwege Dysurie Harnverhalten Anormaler Uringeruch Pollakisurie Harnverzögerung Nykturie Polyurie Verminderter Harnfluss Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erektile Dysfunktion Gynäkologische Menopausale Symp- Ejakulationsstörungen Blutungen tome Verzögerte Ejakulation Menstruationsstö- Galaktorrhoe rungen Hyperprolaktinämie Sexuelle Dysfunk- Postpartale Hämorrha- tion gie6 Hodenschmerzen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Stürze8 Brustschmerzen7 Müdigkeit Unbehagen Kältegefühl Durst Schüttelfrost Unwohlsein Hitzegefühl Gangstörung Untersuchungen Gewichtsabnahme Gewichtszunahme Erhöhter Cholesterin- Kreatininphospho- spiegel im Blut kinase-Anstieg im Blut Erhöhter Kalium- spiegel im Blut 1 Es wurden auch nach Absetzen der Therapie Fälle von Krampfanfällen und Fälle von Tinnitus berichtet. 2 Fälle von orthostatischer Hypotension und Synkope wurden besonders zu Beginn der Therapie berichtet. 3 Siehe Abschnitt 4.4. 4 Es wurden Fälle von Aggression und Wut insbesondere zu Beginn oder nach Absetzen der Therapie berichtet. 5 Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der

Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4). 6 Geschätzte Häufigkeit anhand von Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung; nicht in placebokontrollierten klinischen Studien

beobachtet. 7 Statistisch nicht signifikant anders als Placebo. 8 Stürze traten bei älteren Patienten (>65 Jahre) häufiger auf. 9 Geschätzte Häufigkeit basierend auf allen klinischen Studiendaten. 10 Geschätzte Häufigkeit basierend auf placebokontrollierten klinischen Studien

c. Beschreibung einzelner bestimmter Ne- intensives Träumen), Müdigkeit, Somno- selbstlimitierend, bei einigen Patienten je- benwirkungen lenz, Agitiertheit oder Ängstlichkeit, Übel- doch schwer und/oder länger andauernd. Ist Das Absetzen (besonders abruptes Abset- keit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopf- eine Duloxetintherapie nicht mehr notwen- zen) von Duloxetin führt häufig zu Absetz- schmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, dig, wird daher ein Ausschleichen in Form phänomenen. Schwindel, sensorische Be- vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel einer schrittweisen Dosisreduktion empfoh- einträchtigungen (Parästhesien oder Emp- sind die am häufigsten berichteten Reaktio- len (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). findungen ähnlich einem elektrischen nen. Schlag, insbesondere im Kopf), Schlafstö- Während der 12-wöchigen akuten Phase von rungen (einschließlich Schlaflosigkeit und Im Allgemeinen sind für SSRIs und SNRIs drei Duloxetin-Studien bei Patienten mit diese Ereignisse leicht bis mittelschwer und Schmerzen bei diabetischer Neuropathie,

7  Fachinformation

Duloxetin TAD® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln wurden bei mit Duloxetin behandelten Pati- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Noradrenalin in verschiedenen Gehirnarea- enten, geringfügige aber statistisch signifi- kungen nach der Zulassung ist von großer len von Tieren. kante Erhöhungen der Nüchternblutzucker- Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- werte beobachtet. Die HbA1C-Werte waren liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- Pharmakodynamische Wirkungen sowohl bei Duloxetin- als auch Placebobe- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige Duloxetin normalisierte die Schmerz- handlung stabil. In den bis zu 52 Wochen von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, schwelle in verschiedenen präklinischen dauernden Verlängerungsphasen dieser Stu- jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung Modellen für neuropathische und entzündli- dien wurde eine Erhöhung der HbA1C-Werte dem Bundesinstitut für Arzneimittel und che Schmerzen und dämpfte das Schmerz- in beiden Patientengruppen (Duloxetin- und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, verhalten in einem Modell für chronische Standardbehandlung) beobachtet, wobei die Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Schmerzen. Die schmerzhemmende Wir- mittlere Erhöhung bei mit Duloxetin behan- Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen. kung von Duloxetin erklärt man sich über delten Patienten um 0,3 % stärker ausge- eine Verstärkung der absteigenden hemmen- prägt war. Des Weiteren trat eine geringfü- 4.9 Überdosierung den Schmerzbahnen im zentralen Nerven- gige Erhöhung der Nüchternblutzucker- und Fälle von Überdosierung mit 5 400 mg system. Gesamtcholesterinwerte in der Duloxetin- Duloxetin wurden allein oder in Kombina- Gruppe auf. Bei Standardbehandlung zeig- tion mit anderen Arzneimitteln berichtet. Ei- Klinische Wirksamkeit und Sicherheit ten diese Werte einen leichten Rückgang. nige Todesfälle sind aufgetreten, überwie- Depressive Erkrankungen: gend bei Überdosierung in Kombination mit Duloxetin wurde in klinischen Studien mit Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle anderen Arzneimitteln, aber auch mit Dulo- insgesamt 3 158 Patienten (1 285 Patienten- der mit Duloxetin behandelten Patienten un- xetin allein bei einer Dosierung von unge- jahre Exposition), die die Diagnosekriterien terschieden sich nicht von denen der mit Pla- fähr 1 000 mg. Anzeichen und Symptome einer Depression nach DSM-IV erfüllten, cebo behandelten Patienten. Es wurden der Überdosierung (Duloxetin alleine oder untersucht. keine klinisch signifikanten Unterschiede in Kombination mit anderen Arzneimitteln) Die Wirksamkeit von Duloxetin in der emp- zwischen mit Duloxetin und mit Placebo be- beinhalteten das Auftreten von Schläfrig- fohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich handelten Patienten bei den Messintervallen keit, Koma, Serotonin-Syndrom, zerebralen wurde in drei von drei randomisierten, dop- QT, PR, QRS, QTcB beobachtet. Krampfanfällen, Erbrechen und Tachykar- pelblinden, placebokontrollierten Akutstu- die. dien mit fixer Dosierung mit erwachsenen, d. Kinder und Jugendliche ambulanten, depressiven Patienten nachge- Es wurden insgesamt 509 Kinder und Ju- Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxe- wiesen. gendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren mit tin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin-Syn- Insgesamt wurde die Wirksamkeit von depressiven Erkrankungen sowie 241 Kin- drom auftreten, kann eine entsprechende Be- Duloxetin in Tagesdosen von 60 – 120 mg der und Jugendliche im Alter von 7 bis 17 handlung (mit z. B. Cyproheptadin und/oder in fünf von sieben randomisierten, doppel- Jahren mit generalisierter Angststörung in Temperaturkontrolle) in Erwägung gezogen blinden, placebokontrollierten Akutstudien klinischen Studien mit Duloxetin behandelt. werden. Die Aufrechterhaltung der Atmung mit fixer Dosierung mit erwachsenen, ambu- Im Allgemeinen war das Nebenwirkungs- sollte sichergestellt werden. Die Überwa- lanten, depressiven Patienten nachgewiesen. profil von Duloxetin bei Kindern und Ju- chung der Herz- und Vitalfunktionen wird gendlichen ähnlich dem von Erwachsenen. empfohlen, neben weiteren angemessenen Duloxetin zeigte statistisch signifikante symptomatischen und unterstützenden Maß- Überlegenheit gegenüber Placebo, erhoben Bei insgesamt 467 Kindern und Jugendli- nahmen. Eine Magenspülung kann sinnvoll anhand der Verbesserung des Gesamtwertes chen, die Duloxetin in randomisierten klini- sein, wenn sie bald nach der Einnahme oder der 17 Punkte umfassenden Hamilton De- schen Studien erhielten, wurde eine Ge- bei symptomatischen Patienten durchge- pression Rating Scale (HAMD17) (beinhaltet wichtsabnahme von durchschnittlich 0,1 kg führt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann die emotionalen und somatischen Symp- nach 10 Wochen beobachtet, verglichen mit helfen, die Resorption zu vermindern. Dulo- tome der Depression). einer Gewichtszunahme von 0,9 kg bei den xetin hat ein großes Verteilungsvolumen Die Ansprech- und die Remissionsraten wa- 353 mit Placebo behandelten Patienten. und eine forcierte Diurese, Haemoperfusion ren mit Duloxetin im Vergleich mit Placebo Während der anschließenden, vier- bis und Austauschperfusion (Peritonealdialyse) ebenfalls statistisch signifikant höher. Nur sechsmonatigen Verlängerungsphase nor- sind wahrscheinlich wenig hilfreich. ein geringer Teil der Patienten, die in zulas- malisierte sich im Durchschnitt das Gewicht sungsrelevanten klinischen Studien einge- der Patienten tendenziell zur erwarteten 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- schlossen waren, hatte eine schwere Depres- Perzentile des Ausgangsgewichtes, basie- SCHAFTEN sion (HAM-D-Wert > 25) zu Beginn der Be- rend auf Daten gleichaltriger und gleichge- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften handlung. schlechtlicher Personen. Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho- analeptika, andere Antidepressiva. ATC- In einer Studie zur Rückfallprävention wur- In bis zu 9 Monaten andauernden Studien Code: N06AX21 den die Patienten, die auf eine 12-wöchige wurde bei Kindern und Jugendlichen, die Akuttherapie mit 60 mg Duloxetin einmal Duloxetin erhielten, insgesamt eine durch- Wirkmechanismus täglich ansprachen, für weitere 6 Monate schnittliche Verminderung von 1% zur Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin (5- entweder auf 60 mg Duloxetin einmal täg- Perzentile der Körpergröße beobachtet HT) und Noradrenalin (NA) Wiederaufnah- lich oder auf Placebo randomisiert. Bezogen (Rückgang um 2% bei Kindern von 7 bis 11 mehemmer. Es zeigt eine geringe Wieder- auf das primäre Endziel, die Prävention ei- Jahren und Zunahme von 0,3% bei Jugend- aufnahmehemmung von Dopamin ohne sig- nes Rückfalls - gemessen als die Zeit bis lichen von 12 bis 17 Jahren) (siehe Ab- nifikante Affinität für histaminerge, dopa- zum Auftreten des Rückfalls - zeigten 60 mg schnitt 4.4). minerge, cholinerge und adrenerge Rezepto- Duloxetin einmal täglich gegenüber Placebo ren. Duloxetin erhöht dosisabhängig die ext- eine statistisch signifikante Überlegenheit (p Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- razelluläre Konzentration von Serotonin und = 0,004). Die Inzidenz von Rückfällen wäh- gen rend der 6-monatigen doppelblinden 8  Fachinformation

Duloxetin TAD® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln Follow-up Phase betrug 17 % für die Dulo- Duloxetin oder auf Placebo randomisiert. über 40% der mit Placebo behandelten Pati- xetin-Gruppe und 29 % für die Placebo- Bezogen auf die Prävention eines Rückfalls enten. Die entsprechenden Zahlen für eine Gruppe. – gemessen als die Zeit bis zum Auftreten mindestens 50%ige Schmerzreduktion wa- des Rückfalls – zeigten 60 mg bis 120 mg ren 50% (Duloxetin-Behandlungsgruppen) Während einer 52-wöchigen placebokon- Duloxetin einmal täglich gegenüber Placebo beziehungsweise 26% (Placebogruppen). trollierten, doppelblinden Behandlung hat- eine statistisch signifikante Überlegenheit (p Die klinischen Ansprechraten (≥ 50% ten Patienten mit wiederkehrender Major < 0,001). Die Inzidenz von Rückfällen wäh- Schmerzlinderung) wurden entsprechend Depression, die mit Duloxetin behandelt rend der 6-monatigen doppelblinden dem Auftreten von Schläfrigkeit analysiert. wurden, eine signifikant längere symptom- Follow-up Phase betrug 14 % für die Dulo- Die Ansprechraten von Patienten, bei denen freie Zeit (p<0,001) als Patienten, die auf xetin-Gruppe und 42 % für die Placebo- es nicht zu Schläfrigkeit kam, betrugen 47% Placebo randomisiert wurden. Alle Patien- Gruppe. bei mit Duloxetin behandelten Patienten ge- ten hatten zuvor in einer offenen Behand- genüber 27% bei mit Placebo behandelten lung (28 bis 34 Wochen) auf Duloxetin in Die Wirksamkeit von 30 – 120 mg (flexible Patienten. Die Ansprechraten von Patienten, Dosierungen von 60 bis 120 mg täglich an- Dosierung) Duloxetin einmal täglich bei äl- bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen gesprochen. Während der 52-wöchigen pla- teren Patienten (> 65 Jahre) mit generalisier- 60% bei Duloxetinbehandlung gegenüber cebokontrollierten, doppelblinden Behand- ter Angststörung wurde in einer Studie un- 30% bei Placebobehandlung. Bei Patienten, lungsphase erfuhren 14,4 % der mit Duloxe- tersucht, die eine statistisch signifikante bei denen innerhalb von 60 Behandlungsta- tin behandelten Patienten und 33,1 % der mit Verbesserung des Gesamtwertes der Hamil- gen keine Schmerzreduktion von 30% auf- Placebo behandelten Patienten eine Wieder- ton Anxiety Scale (HAM-A) bei mit Dulo- trat, war es unwahrscheinlich, dass dies kehr ihrer depressiven Symptome xetin behandelten Patienten im Vergleich zu während der weiteren Behandlung erreicht (p<0,001). Placebo zeigte. Die Wirksamkeit und Si- würde. cherheit von 30 - 120 mg Duloxetin einmal Die Wirkung von 60 mg Duloxetin einmal täglich bei älteren Patienten mit generali- In einer offenen, nicht-kontrollierten Lang- täglich bei depressiven Patienten ≥ 65 Jah- sierter Angststörung war vergleichbar dem, zeitstudie bei Patienten, die auf eine 8-wö- ren wurde speziell in einer Studie unter- was in Studien mit jüngeren Erwachsenen chige Akuttherapie mit 60 mg Duloxetin sucht, die einen statistisch signifikanten Un- beobachtet wurde. Allerdings sind die Daten einmal täglich ansprachen, blieb die terschied bei der Reduktion des HAMD17 für ältere Patienten, die mit der Maximaldo- Schmerzreduktion über weitere 6 Monate Wertes von mit Duloxetin behandelten Pati- sis (120 mg einmal täglich) behandelt wur- erhalten, gemessen anhand der Veränderung enten im Vergleich zu Placebo zeigte. Die den, begrenzt. Deshalb sollte die Behand- des mit dem Schmerzfragebogen „Brief Pain Verträglichkeit von 60 mg Duloxetin einmal lung älterer Patienten mit der Maximaldosis Inventory“ (BPI) erfassten durchschnittli- täglich war bei älteren Patienten und jünge- (120 mg einmal täglich) mit Vorsicht erfol- chen Tagesschmerzes (über 24 Stunden). ren Erwachsenen vergleichbar. Es liegen je- gen. doch begrenzte Daten für ältere Patienten, Kinder und Jugendliche die mit der Maximaldosis (120 mg täglich) Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Duloxetin wurde bei Patienten unter 7 Jah- behandelt wurden, vor. Deshalb wird bei der Polyneuropathie: ren nicht untersucht. Behandlung dieser Patientengruppe mit der Die Wirksamkeit von Duloxetin bei diabeti- Maximaldosis (120 mg täglich) zur Vorsicht schen neuropathischen Schmerzen wurde in Es wurden zwei randomisierte, doppel- geraten. zwei randomisierten, 12-wöchigen, doppel- blinde, parallele klinische Studien mit 800 blinden, placebokontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 Generalisierte Angststörung: festgelegter Dosierung bei Erwachsenen (22 bis 17 Jahren mit depressiven Erkrankungen Duloxetin zeigte statistisch signifikante bis 88 Jahre), bei denen seit mindestens 6 durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2). Diese Überlegenheit gegenüber Placebo in fünf Monaten diabetische neuropathische zwei Studien beinhalteten eine 10-wöchige, von fünf Studien. Davon waren vier rando- Schmerzen bestanden, festgestellt. Patien- Placebo und aktiv (Fluoxetin) kontrollierte misierte, doppelblinde und placebokontrol- ten, die die Diagnosekriterien für eine de- Akutphase, gefolgt von einer 6-monatigen, lierte Akutstudien und eine Studie zur Rück- pressive Erkrankung (Episoden einer Major aktiv kontrollierten Verlängerungsphase. fallprävention an erwachsenen Patienten mit Depression) aufwiesen, waren von diesen Weder Duloxetin (30-120 mg) noch der ak- generalisierter Angststörung. Studien ausgeschlossen. Das primäre Ziel- tive Kontrollarm (Fluoxetin 20-40 mg) un- kriterium war das wöchentliche Mittel des terschieden sich statistisch von Placebo in Duloxetin zeigte statistisch signifikante durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Bezug auf die Veränderung vom Ausgangs- Überlegenheit gegenüber Placebo, gemes- Stunden). Dieser wurde täglich auf einer 11- wert zum Endpunkt im CDRS-R (Children ́s sen anhand der Verbesserung des Gesamt- Punkte-Likert-Skala von den Patienten in ei- Depression Rating Scale-Revised) Gesamt- wertes der Hamilton Anxiety Scale (HAM- nem Tagebuch erfasst. wert. Im Vergleich zu Fluoxetin war die Stu- A) und des Scores für die funktionelle Ge- dienabbruchrate aufgrund von unerwünsch- samtbeeinträchtigung der Sheehan Disabi- In beiden Studien reduzierte Duloxetin in ten Ereignissen bei Patienten, die Duloxetin lity Scale (SDS). Die Ansprech- und die Re- den Dosierungen von einmal täglich 60 mg einnahmen, höher, meist aufgrund von missionsraten waren unter Duloxetin im oder zweimal täglich 60 mg signifikant die Übelkeit. Während der 10-wöchigen akuten Vergleich zu Placebo ebenfalls höher. Dulo- Schmerzen im Vergleich zu Placebo. Die Behandlungsperiode wurden suizidale Ver- xetin zeigte eine mit Venlafaxin vergleich- Wirkung trat bei einigen Patienten in der haltensweisen berichtet (Duloxetin 0/333 bare Wirksamkeit hinsichtlich der Verbesse- ersten Behandlungswoche ein. Die mittlere [0%], Fluoxetin 2/225 [0.9%], Placebo rung des HAM-A-Gesamtwertes. Verbesserung zwischen den zwei Duloxetin- 1/220 [0.5%]). Im Verlauf der gesamten 36- Behandlungsarmen war nicht signifikant un- wöchigen, randomisierten Studie lag das In einer Studie zur Rückfallprävention wur- terschiedlich. Eine mindestens 30%ige Auftreten von suizidalem Verhalten bei 6 den Patienten, die auf eine 6-monatige of- Schmerzreduktion verzeichneten 65% der von 333 mit Duloxetin behandelten Patien- fene Akuttherapie mit Duloxetin anspra- mit Duloxetin behandelten Patienten gegen- ten bzw. bei 3 von 225 mit Fluoxetin behan- chen, für weitere 6 Monate entweder auf 9  Fachinformation

Duloxetin TAD® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln delten Patienten (dies entspricht 0,039 Er- wurde als Primary Outcome Measure die Hydroxy-6-methoxyduloxetins. In vitro Stu- eignissen pro Patient und Jahr für Duloxetin durchschnittliche, über den Schmerzfrage- dien weisen darauf hin, dass die zirkulieren- sowie 0,026 Ereignissen pro Patient und bogen „Brief Pain Inventory“ (BPI) ermit- den Metabolite des Duloxetins als pharma- Jahr für Fluoxetin). Zusätzlich zeigte ein Pa- telte Punktzahl am Behandlungsendpunkt kologisch inaktiv anzusehen sind. Die Phar- tient, der von Placebo auf Duloxetin umge- ermittelt: Die mittlere Abweichung der makokinetik von Duloxetin bei Patienten stellt wurde, suizidales Verhalten während kleinsten Quadrate vom Ausgangswert der mit geringem CYP2D6-Metabolismus der Einnahme von Duloxetin. BPI-Durchschnitts-Schmerzpunktzahl lag wurde nicht speziell untersucht. Eine be- nach 13 Wochen bei der Placebo-Gruppe bei grenzte Anzahl an Daten lässt vermuten, Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, -0,97 verglichen mit -1,62 bei der Duloxe- dass der Plasmaspiegel von Duloxetin bei placebokontrollierte Studie mit 272 Kindern tin-30/60 mg-Gruppe (p=0,052). Die Daten diesen Patienten höher ist. und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jah- zur Arzneimittelsicherheit waren konsistent ren mit generalisierter Angststörung durch- mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit geführt. Die Studie beinhaltete eine 10-wö- Duloxetin. von Duloxetin bewegt sich zwischen 8 und chige placebokontrollierte Akutphase, ge- 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden). Nach ei- folgt von einer 18-wöchigen Verlängerungs- Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat ner intravenösen Dosis lag die Plasma- phase. In dieser Studie wurde ein flexibles für das Referenzarzneimittel, das Duloxetin Clearance von Duloxetin zwischen 22 l/h Dosierungsschema verwendet, um eine enthält, eine Freistellung von der Verpflich- und 46 l/h (im Mittel 36 l/h). Nach oraler langsame Dosissteigerung von 30 mg ein- tung zur Vorlage von Ergebnissen zu Stu- Gabe lag die Plasma-Clearance von Duloxe- mal täglich auf höhere Dosierungen (maxi- dien in allen pädiatrischen Altersklassen in tin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel 101 mal 120 mg einmal täglich) zu ermöglichen. der Behandlung von depressiven Erkrankun- l/h). Die Behandlung mit Duloxetin zeigte nach gen, Schmerzen bei diabetischer Polyneuro- zehn Wochen eine statistisch signifikante pathie und generalisierter Angststörung ge- Besondere Patientengruppen größere Verbesserung der Symptome der währt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informatio- Geschlecht: Zwischen Männern und Frauen generalisierten Angststörung, gemessen an- nen zur Anwendung bei Kindern und Ju- wurden pharmakokinetische Unterschiede hand des Schweregrads der PARS-Skala für gendlichen). festgestellt (die Plasma-Clearance war bei generalisierte Angststörung (mittlerer Un- Frauen näherungsweise 50 % niedriger). terschied zwischen Duloxetin und Placebo 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Aufgrund der Überlappung der Clearance- von 2,7 Punkten [95% CI 1,3-4,0]). Die Auf- Duloxetin wird als ein einzelnes Enantiomer Bereiche rechtfertigen die geschlechtsspezi- rechterhaltung der Wirkung wurde nicht un- angewendet. Duloxetin wird durch Oxida- fischen pharmakokinetischen Unterschiede tersucht. Innerhalb der 10-wöchigen akuten tion (CYP1A2 und polymorphes CYP2D6) keine Empfehlung zur Verwendung einer Behandlungsphase zeigte sich kein statis- mit anschließender Konjugation umfang- geringeren Dosis bei Frauen. tisch signifikanter Unterschied in der Studi- reich metabolisiert. Die Pharmakokinetik enabbruchrate aufgrund von unerwünschten von Duloxetin zeigt eine große interindivi- Alter: Pharmakokinetische Unterschiede Ereignissen zwischen der Duloxetin- und duelle Variabilität (allgemein 50-60 %), wurden zwischen jüngeren und älteren (> 65 der Placebogruppe. Zwei Patienten, die nach zum Teil bedingt durch Geschlecht, Alter, Jahren) Frauen festgestellt (bei älteren der Akutphase von Placebo auf Duloxetin Raucherstatus und CYP2D6 Metabolisie- Frauen ist die AUC ca. 25 % größer und die umgestellt wurden, zeigten suizidale Ver- rungsstatus. Halbwertszeit ca. 25 % länger), dennoch haltensweisen unter der Einnahme von reicht der Umfang dieser Veränderungen Duloxetin während der Verlängerungs- Resorption: Duloxetin wird nach oraler nicht aus, eine Dosisanpassung zu rechtfer- phase. Für diese Altersgruppe wurde noch Gabe gut resorbiert, nach 6 Stunden wird die tigen. Grundsätzlich wird empfohlen, ältere keine Schlussfolgerung hinsichtlich des ge- maximale Konzentration Cmax erreicht. Die Patienten mit Vorsicht zu behandeln (siehe samten Nutzen/Risiko-Verhältnisses gezo- absolute orale Bioverfügbarkeit von Dulo- Abschnitt 4.2 und 4.4). gen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.8). xetin liegt zwischen 32 % und 80 % (im Mit- tel 50 %). Nahrungsaufnahme verzögert die Nierenfunktionseinschränkung: Dialyse- Bei pädiatrischen Patienten mit juvenilem Zeit bis zum Erreichen der maximalen Kon- pflichtige Patienten mit terminaler Nierenin- primärem Fibromyalgie-Syndrom (JPFS) zentration von 6 auf 10 Stunden und vermin- suffizienz hatten eine 2fach höhere cmax und wurde eine einzelne Studie durchgeführt, bei dert geringfügig das Ausmaß der Resorption AUC von Duloxetin verglichen mit gesun- der sich die mit Duloxetin behandelte (etwa 11 %). Diese Änderungen haben keine den Probanden. Pharmakokinetische Daten Gruppe hinsichtlich der gemessenen pri- klinische Signifikanz. zu Duloxetin bei Patienten mit leichter oder mären Wirksamkeitsparameter nicht von der mittelschwerer Nierenfunktionseinschrän- Placebo-Gruppe unterschied. Dementspre- Verteilung: Duloxetin wird beim Menschen kung sind begrenzt. chend konnte die Wirksamkeit in dieser pä- zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden. diatrischen Patientenpopulation nicht nach- Duloxetin bindet sowohl an Albumin als Leberfunktionseinschränkung: Mittel- gewiesen werden. In der randomisierten, auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Die schwere Erkrankungen der Leber (Child doppelblinden, placebokontrollierten, paral- Proteinbindung wird nicht durch eine Nie- Pugh Class B) beeinflussten die Pharmako- lelen Studie mit Duloxetin wurden 184 Ju- ren- oder Leberfunktionsstörung beeinträch- kinetik von Duloxetin. Verglichen mit ge- gendlichen mit JPFS im Alter zwischen 13 tigt. sunden Probanden war bei Patienten mit und 18 Jahren (das Durchschnittsalter betrug mittelschwerer Lebererkrankung die 15,53 Jahre) behandelt. Zur Studie gehörte Biotransformation: Duloxetin wird stark Plasma-Clearance von Duloxetin 79 % nied- ein 13-wöchiger, doppelblinder Abschnitt, metabolisiert und die Metabolite werden riger, die terminale Halbwertszeit 2,3-mal während dem Patienten randomisiert täglich hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. länger und die AUC 3,7-mal größer. Die entweder 30 mg Duloxetin, 60 mg Duloxetin CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren beide Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen oder Placebo erhielten. Für Duloxetin die Entstehung der zwei Hauptmetabolite, Metaboliten bei Patienten mit leichter oder konnte keine Wirksamkeit bezüglich das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydro- schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht un- Schmerzreduzierung gezeigt werden, dabei xyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5- tersucht. 10  Fachinformation

Duloxetin TAD® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln position eine höhere Inzidenz von kardi- Es werden möglicherweise nicht alle Pa- Stillende Mütter: Die Metabolisierung und ovaskulären und skeletalen Missbildungen ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. Ausscheidung von Duloxetin wurde bei 6 beobachtet. In anderen Studien mit höheren stillenden Müttern, die mindestens 12 Wo- Dosen eines anderen Salzes von Duloxetin 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für chen postpartum waren, untersucht. Duloxe- wurden keine Missbildungen beobachtet. In die Beseitigung tin wurde in der Muttermilch nachgewiesen, einer pränatalen/postnatalen Toxizitätsstu- Keine besonderen Anforderungen. wobei die Gleichgewichtskonzentration die an Ratten induzierte Duloxetin Verhal- (Steady State) in der Muttermilch einem tensabnormalitäten bei den Nachkommen 7. INHABER DER ZULASSUNG Viertel der Plasmakonzentration entsprach. nach systemischer Exposition unterhalb der TAD Pharma GmbH Bei einer Dosierung von 40 mg zweimal täg- maximalen klinischen Exposition (AUC). Heinz-Lohmann-Straße 5 lich gehen ca. 7μg/Tag Duloxetin in die 27472 Cuxhaven Muttermilch über. Stillen hatte keinen Ein- Studien an jungen Ratten zeigten einen vo- Tel.: (04721) 606-0 fluss auf die Pharmakokinetik von Duloxe- rübergehenden Effekt auf das neurologische Fax: (04721) 606-333 tin. Verhalten, sowie eine signifikante Abnahme E-Mail: [email protected] des Köpergewichtes und der Nahrungsauf- Kinder und Jugendliche: Basierend auf Da- nahme; Leberenzyminduktion und hepato- 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) ten von drei Studien wurde die Pharmakoki- zelluläre Vakuolisierung bei 45 mg/kg/Tag. Duloxetin TAD 30 mg magensaftersistente netik von Duloxetin bei Kindern und Ju- Das allgemeine Toxizitätsprofil von Dulo- Hartkapseln: 2205677.00.00 gendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit xetin bei jungen Ratten war ähnlich dem von Duloxetin TAD 60 mg magensaftersistente depressiven Erkrankungen, die mit einer erwachsenen Ratten. Es wurde ein No-ad- Hartkapseln: 2205678.00.00 oralen Dosis von 20–120 mg einmal täglich verse-effect-level (NOAEL) von behandelt wurden, mittels Populationsmo- 20mg/kg/Tag ermittelt. 9. DATUM DER ERTEILUNG DER dellierungsanalysen charakterisiert. Die an- ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER hand des Modells prognostizierten Duloxe- 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN ZULASSUNG tin Steady State Plasmakonzentrationen la- 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Datum der Erteilung der Zulassung: gen bei pädiatrischen Patienten meist im Kapselinhalt: 31.08.2020 gleichen Konzentrationsbereich, der auch Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose, Maisstärke) bei erwachsenen Patienten beobachtet Hypromellose 2910, 6 mPa.s 10. STAND DER INFORMATION wurde. Sucrose Februar 2026 Ascorbinsäure 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Hypromelloseacetatsuccinat 11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/ Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen Talkum APOTHEKENPFLICHT keine genotoxische Wirkung und bei Ratten Triethylcitrat Verschreibungspflichtig keine Karzinogenität. Titandioxid (E171) In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden in der Leber mehrkernige Zellen bei Kapselhülle: Abwesenheit anderer histopathologischer Gelatine Veränderungen beobachtet. Der zugrunde Titandioxid (E 171) liegende Mechanismus und die klinische Indigocarmin (E 132) Relevanz sind unbekannt. Bei weiblichen Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) – Mäusen, die über 2 Jahre eine Hochdosisthe- nur in Duloxetin TAD 60 mg rapie von Duloxetin (144 mg/kg/d) erhiel- Drucktinte (Schellack, Propylenglycol, Ei- ten, traten vermehrt hepatozelluläre Ade- sen(II,III)-oxid (E 172), Kaliumhydroxid) nome und Karzinome auf; es wird angenom- men, dass diese sekundär als Folge einer Le- 6.2 Inkompatibilitäten berenzyminduktion entstanden sind. Die kli- Nicht zutreffend. nische Relevanz dieser Daten aus Untersu- chungen an Mäusen für den Menschen ist 6.3 Dauer der Haltbarkeit unbekannt. 2 Jahre Weibliche Ratten, die Duloxetin (45 mg/kg/Tag) vor und während der Befruch- 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für tung sowie in der Frühphase der Trächtigkeit die Aufbewahrung erhielten, zeigten bei einer systemischen Ex- Nicht über 30°C lagern. position, die schätzungsweise bis zum Ma- In der Originalverpackung aufbewahren, um ximum der klinischen Exposition (AUC) den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. reichte eine verminderte maternale Nah- rungsaufnahme und ein geringeres Körper- 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses gewicht, eine Unterbrechung des Östruszyk- Blisterpackungen (OPA/Al/PE + DES // lus, eine Senkung der Lebendgeburtrate so- Al/PE): 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84 (Kalen- wie der Überlebensrate der Nachkommen derpackung), 90 und 100 magensaftresis- und eine Wachstumsretardierung der Nach- tente Hartkapseln in einer Faltschachtel. kommen. In einer Embryotoxizitätsstudie an Musterpackung mit 7 magensaftresistenten Kaninchen wurde bei systemischer Exposi- Hartkapseln tion unterhalb der maximalen klinischen Ex-