Duloxetin TAD 20 mg magensaftresistente Hartkapseln – Fachinformation

Fachinformation

Duloxetin TAD® 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI- Die empfohlene Dosis von Duloxetin TAD tinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine MITTELS beträgt 40 mg zweimal täglich, die unab- Dosisanpassung notwendig. Duloxetin Duloxetin TAD® 20 mg magensaftresisten- hängig von den Mahlzeiten eingenommen TAD darf nicht bei Patientinnen mit schwe- te Hartkapseln werden kann. Nach 2-4 Wochen muss die rer Nierenfunktionseinschränkung ange- Duloxetin TAD® 40 mg magensaftresisten- Behandlung der Patientinnen bezüglich wendet werden (Kreatinin-Clearance < 30 te Hartkapseln Nutzen und Verträglichkeit überprüft wer- ml/min; siehe Abschnitt 4.3). den. Manche Patientinnen können von einer 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- Startdosis von zweimal täglich 20 mg in Kinder und Jugendliche VE ZUSAMMENSETZUNG den ersten zwei Behandlungswochen profi- Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Duloxetin TAD 20 mg magensaftresistente tieren, bevor auf die Zieldosis von zweimal Duloxetin zur Behandlung einer Belas- Hartkapseln täglich 40 mg erhöht wird. Ein solches Auf- tungs(harn)inkontinenz wurden nicht unter- Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält titrieren kann das Risiko von unerwünsch- sucht. Es liegen keine Daten vor. 20 mg Duloxetin (als Duloxetinhydrochlo- ten Ereignissen, insbesondere Übelkeit und rid). Schwindel, zwar nicht eliminieren, aber re- Art der Anwendung duzieren. Zum Einnehmen Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- kung: Sucrose. Es sind jedoch nur begrenzt Daten verfüg- 4.3 Gegenanzeigen Jede 20 mg magensaftresistente Hartkapsel bar, die die Wirksamkeit von Duloxetin 20 Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff enthält bis zu 23 mg Sucrose. mg zweimal täglich belegen. oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Duloxetin TAD 40 mg magensaftresistente Die Wirksamkeit von Duloxetin wurde in Hartkapseln placebokontrollierten Studien nicht länger Eine Lebererkrankung, die zu einer Leber- Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält als 3 Monate untersucht. Der Nutzen der funktionseinschränkung führt (siehe Ab- 40 mg Duloxetin (als Duloxetinhydrochlo- Behandlung muss in regelmäßigen Abstän- schnitt 5.2). rid). den überprüft werden. Duloxetin TAD darf nicht in Kombination Sonstige Bestandteil (e) mit bekannter Wir- Eine Kombination von Duloxetin TAD mit mit nichtselektiven, irreversiblen Mono- kung: Sucrose einem Beckenbodentrainings-Programm aminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) Jede 40 mg magensaftresistente Hartkapsel kann wirkungsvoller sein, als jede einzelne angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). enthält bis zu 45 mg Sucrose. Behandlungsmethode alleine. Es wird emp- fohlen, ein begleitendes Beckenbodentrai- Duloxetin TAD darf nicht in Kombination Vollständige Auflistung der sonstigen Be- ning in Betracht zu ziehen. mit CYP1A2-Inhibitoren, wie Fluvoxamin, standteile, siehe Abschnitt 6.1. Ciprofloxacin oder Enoxacin angewendet Absetzen der Behandlung werden, da die Kombination zu erhöhten 3. DARREICHUNGSFORM Abruptes Absetzen muss vermieden wer- Plasmaspiegeln von Duloxetin führt (siehe Magensaftresistente Hartkapsel. den. Soll die Behandlung mit Duloxetin Abschnitt 4.5). TAD beendet werden, muss die Dosis über 20 mg: Weiße bis leicht gefärbte Pellets in mindestens 2 Wochen schrittweise redu- Schwere Nierenfunktionseinschränkung einer Hartgelatinekapsel, Größe 4 Kapsel- ziert werden, um das Risiko möglicher Ab- (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe länge: ca. 14 mm). Das Kapselunterteil und setzphänomene zu minimieren (siehe Ab- Abschnitt 4.4). das Kapseloberteil sind hellblau. Auf dem schnitte 4.4 und 4.8). Wenn nach der Re- Kapselunterteil findet sich der schwarze duktion der Dosis oder nach Absetzen der Der Beginn einer Behandlung mit Duloxe- Aufdruck 20. Behandlung Symptome auftreten, die nicht tin TAD ist bei Patientinnen mit unkontrol- 40 mg: Weiße bis leicht gefärbte Pellets in tolerierbar sind, dann sollte in Erwägung liertem Bluthochdruck, der die Patientinnen einer Hartgelatinekapsel, Größe 2 Kapsel- gezogen werden, die vorhergehende Dosis der möglichen Gefahr einer hypertensiven länge: ca. 18 mm. Das Kapselunterteil ist wieder einzunehmen. Anschließend kann Krise aussetzen könnte, kontraindiziert hellorange und das Kapseloberteil hellblau. der Arzt das Ausschleichen der Dosis fort- (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Auf dem Kapselunterteil findet sich der setzen, allerdings in einer langsameren Ab- schwarze Aufdruck 40. stufung. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- sichtsmaßnahmen für die Anwendung 4. KLINISCHE ANGABEN Besondere Patientengruppen Manie und epileptische Krampfanfälle 4.1 Anwendungsgebiete Duloxetin TAD darf nur mit Vorsicht bei Duloxetin TAD ist angezeigt zur Behand- Ältere Patientinnen Patientinnen mit Manie in der Anamnese, lung von Frauen mit mittelschwerer bis Die Behandlung von älteren Patientinnen diagnostizierter bipolarer affektiver Störung schwerer Belastungs(harn)inkontinenz sollte mit Vorsicht erfolgen. und/oder epileptischen Krampfanfällen an- (englisch Stress Urinary Incontinence – gewendet werden. SUI). Leberfunktionsstörungen Duloxetin TAD darf nicht bei Frauen mit Serotonin-Syndrom/Malignes Neurolepti- Duloxetin TAD wird angewendet bei Er- einer Lebererkrankung, die zu einer Leber- sches Syndrom wachsenen. funktionseinschränkung führt, eingesetzt Wie bei anderen serotonergen Arzneimit- Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1. werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). teln kann auch bei der Behandlung mit Duloxetin kann das Serotonin-Syndrom 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Nierenfunktionsstörungen oder das Maligne Neuroleptische Syndrom Dosierung Bei Patientinnen mit leichter oder mittel- (MNS), ein potentiell lebensbedrohlicher schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea- Zustand, auftreten, insbesondere bei gleich-

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Duloxetin TAD® 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln zeitiger Anwendung von weiteren sero- und/oder anderen Herzerkrankungen eine ten können sie jedoch auch schwerwiegend tonergen Arzneimitteln (einschließlich angemessene Überwachung des Blutdrucks sein. Üblicherweise treten sie innerhalb der SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva, empfohlen, besonders während des ersten ersten Tage nach Absetzen auf. Sehr selten Triptane oder Buprenorphin), mit Arznei- Behandlungsmonats. Duloxetin muss bei wurde auch berichtet, dass Absetzsympto- mitteln, die den Serotoninstoffwechsel be- Patientinnen, deren Zustand durch eine er- me bei Patienten auftraten, die versehent- einträchtigen (wie z. B. MAO-Hemmer), höhte Herzfrequenz oder einen erhöhten lich eine einzelne Dosis ausgelassen hatten. oder mit Antipsychotika oder anderen Do- Blutdruck beeinträchtigt werden könnte, Im Allgemeinen sind diese Symptome paminantagonisten, die die serotonergen mit Vorsicht angewendet werden. Bei selbst limitierend und verschwinden ge- Neurotransmittersysteme beeinflussen gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimit- wöhnlich innerhalb von 2 Wochen, ob- könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). teln, die den Metabolismus von Duloxetin gleich sie bei einigen Patienten auch länger beeinträchtigten könnten, ist Vorsicht gebo- (2-3 Monate oder mehr) anhalten können. Symptome des Serotonin-Syndroms können ten (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patientinnen Deshalb wird empfohlen, Duloxetin unter Veränderungen des mentalen Zustands (z. mit anhaltendem Blutdruckanstieg während Berücksichtigung der Bedürfnisse des Pati- B. Agitation, Halluzinationen, Koma), au- der Duloxetin-Einnahme sollte entweder enten langsam stufenweise über einen Zeit- tonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labi- eine Dosisreduktion oder ein schrittweises raum von mindestens 2 Wochen auszu- ler Blutdruck, Hyperthermie), neuromusku- Absetzen in Erwägung gezogen werden schleichen (siehe Abschnitt 4.2). läre Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, (siehe Abschnitt 4.8). Koordinationsstörungen) und/oder gastroin- Hyponatriämie testinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbre- Nierenfunktionseinschränkung Während der Anwendung von Duloxetin chen, Durchfall) beinhalten. Das Serotonin- Erhöhte Duloxetin-Plasmaspiegel treten bei TAD wurden Hyponatriämien berichtet, Syndrom in seiner schwersten Form kann Patientinnen mit schwerer Nierenfunktions- einschließlich Fälle mit einem Natrium- dem MNS ähneln, das Hyperthermie, Mus- einschränkung auf, die eine Hämodialyse spiegel im Serum von unter 110 mmol/l. kelsteifheit, erhöhte Serum-Kreatinkinase- erhalten (Kreatinin-Clearance < 30 Hyponatriämie kann Folge des Syndroms Spiegel, autonome Instabilität mit möglich- ml/min). Bezüglich Patientinnen mit der inadäquaten ADH Sekretion (engl. erweise schnellen Schwankungen der Vi- schwerer Nierenfunktionseinschränkung Syndrome of Inappropriate Anti-Diuretic talparameter und Veränderungen des men- siehe Abschnitt 4.3. Bezüglich Patientinnen Hormone Secretion – SIADH) sein. Die talen Zustands umfasst. mit leichter oder mittelschwerer Nieren- Mehrzahl der Fälle von Hyponatriämie funktionsstörung siehe Abschnitt 4.2. wurde bei älteren Patienten berichtet, ins- Wenn eine Kombination von Duloxetin mit besondere wenn sie in Zusammenhang mit anderen serotonergen/neuroleptischen Arz- Blutungen einer in der Vergangenheit aufgetretenen neimitteln, welche die serotonergen Im Zusammenhang mit SSRI (engl. Selec- oder einer Prädisposition für einen verän- und/oder dopaminergen Neurotransmitter- tive Serotonin Reuptake Inhibitor) und derten Flüssigkeitshaushalt auftraten. Vor- systeme beeinflussen können, klinisch an- SNRI (engl. Serotonin/Noradrenaline sicht ist geboten bei Patientinnen mit er- gezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobach- Reuptake Inhibitor), einschließlich Duloxe- höhtem Risiko für Hyponatriämie, wie z.B.: tung des Patienten empfohlen, insbesondere tin, wurden Blutungen wie Ekchymosen, ältere Patientinnen, Patientinnen mit Zir- zu Beginn der Behandlung und bei einer Purpura und gastrointestinale Blutungen rhose oder dehydrierte Patientinnen oder Dosiserhöhung. berichtet. Duloxetin kann das Risiko für Patientinnen, die mit Diuretika behandelt postpartale Blutungen erhöhen (siehe Ab- werden. Johanniskraut schnitt 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patien- Nebenwirkungen könnten häufiger auftre- tinnen, die Antikoagulantien und/oder Arz- Depression, Suizid/Suizidgedanken und ten, wenn Duloxetin TAD zusammen mit neimittel erhalten, die bekanntermaßen die Verhalten pflanzlichen Zubereitungen angewendet Thrombozytenfunktion beeinflussen (z.B. Obwohl Duloxetin TAD nicht zur Behand- wird, die Johanniskraut (Hypericum per- Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) lung der Depression zugelassen ist, wird foratum) enthalten. oder Acetylsalicylsäure (ASS)), und bei Pa- der Wirkstoff (Duloxetin) auch als Antide- tientinnen mit bekannter Blutungsneigung. pressivum eingesetzt. Depressive Erkran- Mydriasis kungen sind mit einem erhöhten Risiko für Mydriasis wurde im Zusammenhang mit Absetzen der Behandlung die Auslösung von Suizidgedanken, selbst- der Duloxetin-Einnahme berichtet. Deshalb Absetzphänomene treten häufig nach Be- schädigendem Verhalten und Suizid (Sui- ist bei der Verschreibung von Duloxetin für enden der Behandlung auf, insbesondere zid-bezogene Ereignisse) verbunden. Die- Patientinnen mit erhöhtem Augeninnen- dann, wenn die Behandlung abrupt beendet ses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer druck oder Patientinnen mit einem Risiko wird (siehe Abschnitt 4.8). In einer klini- signifikanten Linderung der Symptome für ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht schen Studie traten nach einem abrupten kommt. Da diese nicht unbedingt schon geboten. Behandlungsabbruch bei etwa 44 % der mit während der ersten Behandlungswochen Duloxetin behandelten und 24 % der mit auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Blutdruck und Herzfrequenz Placebo behandelten Patienten unerwünsch- Eintritt einer Besserung engmaschig über- Bei einigen Patientinnen stand Duloxetin in te Ereignisse auf. wacht werden. Die bisherige klinische Er- Zusammenhang mit Blutdruckanstiegen fahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Be- und klinisch signifikantem Bluthochdruck. Das Risiko für Absetzsymptome bei SSRIs ginn einer Behandlung ansteigen kann. Bei Das könnte auf den noradrenergen Effekt und SNRIs kann auf verschiedenen Fakto- Patienten mit suizidalem Verhalten in der von Duloxetin zurückzuführen sein. Fälle ren beruhen, dazu zählen die Therapiedauer Anamnese oder solchen, die vor der Thera- von hypertensiven Krisen wurden im Zu- und die Dosierung sowie der Grad der Do- pie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist sammenhang mit Duloxetin berichtet, be- sisreduktion. Die am häufigsten berichteten das Risiko für die Auslösung von Suizidge- sonders bei Patientinnen mit vorbestehen- Reaktionen sind in Abschnitt 4.8 aufge- danken oder -versuchen erhöht. Sie sollten dem Bluthochdruck. Deshalb wird bei Pati- führt. Die Symptome sind normalerweise daher während der Behandlung besonders entinnen mit bekanntem Bluthochdruck leicht bis mittelschwer, bei einigen Patien- sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-

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Duloxetin TAD® 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln Analyse von Placebo-kontrollierten klini- ckeln, kann die Erhöhung der Dosis nach- fohlen (siehe Abschnitt 4.4). Das Antibioti- schen Studien zur Anwendung von Antide- teilig sein. kum Linezolid ist ein reversibler, nicht- pressiva bei Erwachsenen mit psychiatri- selektiver MAO-Hemmer und sollte bei Pa- schen Störungen zeigte bei Patienten unter Sexuelle Funktionsstörung tienten, die mit Duloxetin TAD behandelt 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehem- werden, nicht angewendet werden (siehe ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten mer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin- Abschnitt 4.4). im Vergleich zu Placebo. Wiederaufnahmehemmer SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstö- CYP1A2 Inhibitoren: Da CYP1A2 am Me- Fälle von suizidalen Gedanken und suizida- rung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es tabolismus von Duloxetin beteiligt ist, ist es lem Verhalten während der Therapie mit wurden lang anhaltende sexuelle Funkti- wahrscheinlich, dass eine gleichzeitige Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung onsstörungen berichtet, bei denen die Anwendung von Duloxetin TAD mit star- der Behandlung sind berichtet worden (sie- Symptome trotz der Absetzung von ken CYP1A2 Inhibitoren zu einer höheren he Abschnitt 4.8). SSRI/SNRI bestehen blieben. Konzentration von Duloxetin führen kann. Ärzte sollten Ihre Patientinnen ermuntern, Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein das Auftreten von deprimierenden Gedan- Sucrose potenter Inhibitor von CYP1A2, senkte die ken oder Gefühlen sowie Symptomen einer Duloxetin TAD enthält Sucrose. Patientin- Plasma-Clearance von Duloxetin um 77 % Depression jederzeit mit dem Arzt zu be- nen mit der seltenen hereditären Fructose- und erhöhte die AUC0-t um das 6fache. sprechen. Wenn eine Patientin während der Intoleranz, Glucose-Galactose- Deshalb darf Duloxetin TAD nicht gleich- Duloxetin TAD Behandlung eine Agitation Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase- zeitig mit einem potenten Inhibitor von oder Symptome einer Depression entwi- Mangel dürfen dieses Arzneimittel nicht CYP1A2, wie Fluvoxamin, angewendet ckelt, muss ein Facharzt zu Rate gezogen einnehmen. werden (siehe Abschnitt 4.3). werden, da Depression eine schwerwiegen- de Erkrankung ist. Wenn entschieden wird, Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ZNS wirksame Arzneimittel: Bei Kombina- mit einer medikamentösen antidepressiven unter 18 Jahren tion von Duloxetin TAD mit anderen zent- Behandlung zu beginnen, wird ein schritt- Duloxetin TAD darf bei Kindern und Ju- ral wirksamen Arzneimitteln oder Substan- weises Absetzen von Duloxetin TAD emp- gendlichen unter 18 Jahren nicht angewen- zen, einschließlich Alkohol und Sedativa fohlen (siehe Abschnitt 4.2). det werden. Suizidales Verhalten (Suizid- (z. B. Benzodiazepine, Opiode, Antipsy- versuche und –gedanken) und Feindselig- chotika, Phenobarbital, sedative Antihista- Arzneimittel, die Duloxetin enthalten keit (hauptsächlich Aggression, herausfor- minika) ist Vorsicht geboten. Duloxetin wird unter verschiedenen Han- derndes Verhalten und Zorn) wurden in delsnamen in verschiedenen Indikationen klinischen Studien mit Kindern und Ju- Serotonerge Arzneimittel: In seltenen Fäl- (Behandlung von Schmerzen bei diabeti- gendlichen häufiger unter einer Therapie len wurde ein Serotonin-Syndrom bei Pati- scher Polyneuropathie, Depression, genera- mit Antidepressiva beobachtet als unter enten berichtet, die gleichzeitig lisierter Angststörung und Belas- Placebo. Wird aufgrund einer klinischen SSRIs/SNRIs mit serotonergen Arzneimit- tungs(harn)inkontinenz) angewendet. Die Notwendigkeit dennoch die Entscheidung teln eingenommen haben. Vorsicht ist ge- gleichzeitige Anwendung von mehr als ei- zur Behandlung getroffen, muss der Patient boten, wenn Duloxetin TAD gleichzeitig nem dieser Arzneimittel sollte vermieden sorgfältig auf Anzeichen von suizidalen mit serotonergen Arzneimitteln wie SSRIs, werden. Symptomen überwacht werden. Weiterhin SNRIs, trizyklischen Antidepressiva (wie fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Clomipramin oder Amitriptylin), MAO- Hepatitis/erhöhte Leberenzymwerte Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren Hemmern (wie Moclobemid oder Linezo- Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle hinsichtlich des Wachstums, der körperli- lid), Johanniskraut (Hypericum perforatum) von Leberschädigung, einschließlich chen Entwicklung sowie der Entwicklung oder Triptanen, Buprenorphin, Tramadol, schwerwiegender Erhöhung von Lebe- von Kognition und Verhalten. Pethidin und Tryptophan eingenommen renzymwerten (> 10-fache Erhöhung ge- wird (siehe Abschnitt 4.4). genüber den Normalwerten), Hepatitis und 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- Gelbsucht berichtet (siehe Abschnitt 4.8). neimitteln und sonstige Wechselwirkun- Wirkungen von Duloxetin auf andere Arz- Die meisten Fälle traten in den ersten Be- gen neimittel handlungsmonaten auf. Die Form der Le- Monoaminoxidase-Hemmer (MAO- Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: berschädigung war überwiegend hepatozel- Hemmer): Wegen des Risikos eines Sero- Die Pharmakokinetik von Theophyllin, ei- lulär. Duloxetin sollte mit Vorsicht ange- tonin-Syndroms darf Duloxetin nicht in nem CYP1A2 Substrat, wurde durch die wendet werden bei Patientinnen, die eine Kombination mit nichtselektiven, irrever- gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg Leberschädigung haben oder die andere siblen Monoaminoxidase-Hemmern zweimal täglich) nicht signifikant beein- Arzneimittel einnehmen, die zu Leberschä- (MAO-Hemmern) oder innerhalb der ersten trächtigt. digung führen können. 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer eingenommen Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: Akathisie/psychomotorische Unruhe werden. Aufgrund der Halbwertszeit von Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von Die Anwendung von Duloxetin wurde mit Duloxetin müssen mindestens 5 Tage nach CYP2D6. Bei Anwendung von Duloxetin dem Auftreten einer Akathisie in Verbin- Beendigung der Duloxetin TAD Einnahme in einer Dosierung von zweimal täglich 60 dung gebracht. Diese ist durch eine subjek- vergehen, bevor mit der Einnahme eines mg und einer Einzeldosis Desipramin, ei- tiv unangenehme oder belastende Unruhe, MAO-Hemmers begonnen wird (siehe Ab- nem CYP2D6 Substrat, erhöhte sich die Bewegungsdrang, häufig begleitet von dem schnitt 4.3). AUC von Desipramin um das 3fache. Die Unvermögen still zu sitzen oder zu stehen, gleichzeitige Anwendung von Duloxetin gekennzeichnet. Dies tritt vornehmlich in Die Kombination von Duloxetin TAD mit (40 mg zweimal täglich) erhöhte die Steady den ersten Wochen der Behandlung auf. einem selektiven, reversiblen MAO- State AUC von Tolterodin (2 mg zweimal Bei Patienten, die solche Symptome entwi- Hemmer wie Moclobemid wird nicht emp- täglich) um 71 %, beeinflusste aber die

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Duloxetin TAD® 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln Pharmakokinetik seines aktiven 5- die zur maternalen Toxizität führten, nach- xetin-Einnahme beobachtet wurden, kön- Hydroxy-Metaboliten nicht. Es wird keine gewiesen. nen Hypotonie, Tremor, nervöse Unruhe, Dosisanpassung empfohlen. Vorsicht ist Schwierigkeiten beim Füttern, Atemnot und geboten, wenn Duloxetin zusammen mit Schwangerschaft zerebrale Krampfanfälle gehören. In der Arzneimitteln angewendet wird, die vor- Tierexperimentelle Studien haben Repro- Mehrzahl der Fälle traten diese entweder wiegend über CYP2D6 metabolisiert wer- duktionstoxizität bei einer systemischen bei der Entbindung oder innerhalb weniger den, (z. B.: Risperidon und trizyklische An- Exposition (AUC) von Duloxetin, die un- Tage danach auf. tidepressiva (TZA) wie Nortriptylin, Amit- terhalb der maximalen klinischen Expositi- riptylin und Imipramin) insbesondere, wenn on lag, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Duloxetin TAD darf während der Schwan- diese eine geringe therapeutische Breite gerschaft nur eingenommen werden, wenn aufweisen (wie z. B. Flecainid, Propafenon Zwei große Beobachtungsstudien deuten der potentielle Nutzen das potentielle Risi- und Metoprolol). nicht auf ein insgesamt erhöhtes Risiko für ko für den Fötus rechtfertigt. Frauen sollten schwere angeborene Missbildungen hin angewiesen werden, ihren Arzt davon in Orale Kontrazeptiva und andere steroidale (eine aus den USA mit 2 500 Personen, die Kenntnis zu setzen, wenn sie schwanger Arzneimittel: Ergebnisse von in vitro Un- im ersten Trimester Duloxetin eingenom- werden oder wenn sie beabsichtigen, wäh- tersuchungen zeigen, dass Duloxetin die men hatten und eine aus der EU mit 1 500 rend der Therapie schwanger zu werden. katalytische Aktivität von CYP3A nicht in- Personen, die im ersten Trimester Duloxe- duziert. Spezifische in vivo Arzneimittel- tin gegenüber exponiert gewesen waren). Stillzeit wechselwirkungsstudien wurden nicht Die Analyse zu spezifischen Fehlbildungen, Basierend auf einer Studie mit 6 laktieren- durchgeführt. wie z.B. Fehlbildungen des Herzens zeigt den Frauen, die ihre Kinder nicht gestillt keine eindeutigen Ergebnisse. haben, geht Duloxetin nur in sehr geringer Antikoagulantien und Thrombozytenaggre- In der EU-Studie war eine mütterliche Ex- Menge in die Muttermilch über. gationshemmer: Die gleichzeitige Anwen- position mit Duloxetin während der Die von einem Säugling pro kg Körperge- dung von Duloxetin und Antikoagulantien Spätschwangerschaft (zu jedem Zeitpunkt wicht aufgenommene Menge, liegt bei etwa oder Thrombozytenaggregationshemmern ab der 20. Schwangerschaftswoche bis hin 0,14 % der von der Mutter eingenommenen darf aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr, zur Entbindung) mit einem erhöhten Risiko Dosis (siehe Abschnitt 5.2). Da keine In- die auf eine pharmakodynamische Interak- für Frühgeburten assoziiert (weniger als das formation über die Sicherheit von Duloxe- tion zurückzuführen ist, nur mit Vorsicht Zweifache, was ungefähr 6 zusätzlichen tin bei Säuglingen und Kindern vorliegt erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe von Frühgeburten pro 100 Frauen entspricht, wird die Anwendung von Duloxetin TAD Duloxetin bei Patienten, die mit Warfarin die während der Spätschwangerschaft mit während der Stillzeit nicht empfohlen. behandelt wurden, wurden erhöhte Gerin- Duloxetin behandelt wurden). Die meisten nungswerte (INR) berichtet. Die gleichzei- Frühgeburten traten zwischen der 35. und 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- tige Gabe von Duloxetin und Warfarin un- 36. Schwangerschaftswoche auf. Ein sol- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen ter Steady State-Bedingungen im Rahmen cher Zusammenhang wurde in der US- von Maschinen einer klinisch-pharmakologischen Studie Studie nicht festgestellt. Es wurden keine Studien zu den Auswir- bei gesunden Probanden zeigte jedoch kei- Die US-Beobachtungsdaten belegen ein er- kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die ne klinisch signifikante Veränderung der höhtes Risiko (weniger als das Zweifache) Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen INR im Vergleich zum Ausgangswert oder postpartaler Blutungen nach Duloxetin- durchgeführt. Mit der Anwendung von der Pharmakokinetik von R-oder S- Exposition innerhalb des Monats vor der Duloxetin TAD kann möglicherweise Warfarin. Geburt. Müdigkeit und Schwindel einhergehen. Pa- Daten aus epidemiologischen Studien deu- tienten sollten darauf hingewiesen werden, Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf ten darauf hin, dass die Anwendung von dass sie im Falle eines Auftretens von Duloxetin Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme- Müdigkeit und Schwindel potentiell gefähr- Antazida und H2-Antagonisten: Die gleich- Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, liche Tätigkeiten, wie z. B. das Führen von zeitige Anwendung von Duloxetin TAD insbesondere im späten Stadium einer Fahrzeugen oder das Bedienen von Ma- und Aluminium-und Magnesium-haltigen Schwangerschaft, das Risiko für das Auf- schinen vermeiden sollen. Antazida oder Famotidin, hatte keinen sig- treten einer primären pulmonalen Hyperto- nifikanten Einfluss auf das Ausmaß oder nie bei Neugeborenen (PPHN, auch persis- 4.8 Nebenwirkungen die Geschwindigkeit der Resorption von tierende pulmonale Hypertonie genannt) a. Zusammenfassung des Nebenwirkungs- Duloxetin nach oraler Gabe einer 40 mg erhöhen kann. Obwohl es keine Studien profils Dosis. gibt, die einen Zusammenhang zwischen Die am häufigsten berichteten Nebenwir- der Behandlung mit SNRI und dem Auftre- kungen bei Patientinnen, die in klinischen CYP1A2 Induktoren: Pharmakokinetische ten von PPHN untersucht haben, kann die- Studien zu SUI und zu anderen Erkrankun- Analysen haben gezeigt, dass Raucher im ses potentielle Risiko für Duloxetin nicht gen des unteren Harntraktes mit Duloxetin Vergleich zu Nichtrauchern eine um nahezu ausgeschlossen werden, wenn man den zu- behandelt wurden, waren Übelkeit, Mund- 50 % reduzierte Plasmakonzentration von gehörigen Wirkmechanismus (Inhibition trockenheit, Müdigkeit und Obstipation. Duloxetin aufwiesen. der Wiederaufnahme von Serotonin) be- Die Analyse der Daten aus vier placebo- rücksichtigt. kontrollierten klinischen Studien über je- 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- weils 12 Wochen an Patientinnen mit Be- zeit Wie bei anderen serotonergen Arzneimit- lastungsinkontinenz mit insgesamt 958 Pa- Fertilität teln können Entzugsymptome bei Neugebo- tientinnen, die Duloxetin und 955 Patien- Duloxetin zeigte keine Wirkung auf die renen auftreten, wenn die Mutter kurz vor tinnen, die Placebo erhielten, zeigte, dass männliche Fertilität. Die Wirkung auf die dem Entbindungstermin Duloxetin einge- die berichteten Nebenwirkungen meistens weibliche Fertilität wurde nur bei Dosen, nommen hat. Zu diesen Entzugssympto- innerhalb der ersten Behandlungswoche men, die im Zusammenhang mit der Dulo- auftraten. Die häufigsten unerwünschten

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Duloxetin TAD® 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln Wirkungen waren jedoch in der Mehrzahl 8241 Patienten, von denen 4504 Patienten <1/1.000), sehr selten (<1/10000), nicht be- leicht bis mittelschwer und verschwanden Duloxetin und 3737 Placebo erhielten) zur kannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- innerhalb von 30 Tagen nach ihrem Auftre- Behandlung von Belas- fügbaren Daten nicht abschätzbar). ten (z.B. Übelkeit). tungs(harn)inkontinenz und anderen Er- krankungen des unteren Harntraktes. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden b. Tabellarische Zusammenfassung der Ne- die Nebenwirkungen nach abnehmendem benwirkungen Tabelle 1: Nebenwirkungen Schweregrad angegeben. Tabelle 1 beinhaltet Nebenwirkungen aus Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥1/10), Spontanberichten sowie aus placebokon- häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich trollierten klinischen Studien (insgesamt (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht be- kannt Infektionen und parasitäre Erkrankungen Laryngitis Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeits- Anaphylaktische reaktion Reaktion Endokrine Erkrankungen Hypothyreose Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Dehydratation Hyperglykämie (hauptsächlich bei Diabetes-Patienten berichtet) Hyponatriämie SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion)6 Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Zähneknirschen Suizidales Verhal- Agitiertheit Verwirrtheit ten5 Libidoverminderung Apathie Suizidgedanken5,7 Angst Anormaler Orgasmus Manie6 Schlafstörungen Anormale Träume Halluzinationen Aggression und Wut4,6 Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Nervosität Serotonin-Syndrom6 Schwindel Aufmerksamkeitsstö- Krampfanfälle1,6 Lethargie rung Myoklonus Schläfrigkeit Geschmacksstörung Akathisie6 Tremor Schlechter Schlaf Psychomotorische Parästhesien Unruhe6 Extrapyramidale Symptome6 Dyskinesie Restless Legs- Syndrom Augenerkrankungen Unscharfes Sehen Mydriasis Glaukom Sehstörungen Trockenes Auge Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo Tinnitus1 Ohrenschmerzen Herzerkrankungen Herzklopfen Supraventrikuläre Stress- Tachykardie Arrhythmien, über- Kardiomyo- wiegend Vorhof- pathie flimmern6 (Tako- Tsubo- Kardiomyo- pathie)

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Duloxetin TAD® 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht be- kannt Gefäßerkrankungen Hypertonie3,7 Synkope2 Hypertensive Krise3 Erröten Blutdruckanstieg1 Orthostatische Hy- potension2 Kalte Extremitäten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gähnen Engegefühl im Ra- chen Epistaxis Interstitielle Lun- generkrankung10 Eosinophile Pneu- monie6 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Diarrhoe Gastrointestinale Blu- Hämatochezie Mundtrockenheit Abdominalschmerzen tungen7 Mikroskopische Co- Obstipation Erbrechen Gastroenteritis litis Dyspesie Stomatitis Aufstoßen Gastritis Dysphagie Flatulenz Mundgeruch Leber- und Gallenerkrankungen Hepatitis3 Leberinsuffizienz6 Erhöhte Lebe- Ikterus6 renzymwerte (ALT, AST, alkalische Phosphatase) Akute Leberschädi- gung Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Vermehrtes Schwitzen Hautausschlag Stevens-Johnson- Kutane Vasku- Nachtschweiß Syndrom6 litis Urtikaria Angioödem6 Kontakt-Dermatitis Lichtüberempfind- Kalter Schweiß lichkeit der Haut Erhöhte Neigung zu Blutergüssen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskuloskeletale Muskelzuckungen Schmerzen Muskelsteifigkeit Muskelkrämpfe Krampf der Kaumus- kulatur Erkrankungen der Nieren und Harnwege Harnverzögerung Harnverhalten6 Dysurie Polyurie Nykturie Verminderter Harn- Pollakisurie fluss Abnormaler Uringe- ruch Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gynäkologische Blu- Menstruationsstö- tungen rungen Menopausale Symp- Galaktorrhoe tome Hyperprolaktinämie Postpartale Hämorr- hagie6 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Brustschmerzen7 Gangstörung

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Duloxetin TAD® 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht be- kannt Schüttelfrost Stürze8 Unbehagen Kältegefühl Durst Schüttelfrost Unwohlsein Hitzegefühl

Untersuchungen Gewichtsabnahme Erhöhter Kalium- Gewichtszunahme spiegel im Blut Erhöhter Cholesterin- spiegel im Blut Kreatininphospho- kinase-Anstieg im Blut 1 Es wurden auch nach Absetzen der Therapie Fälle von Krampfanfällen und Fälle von Tinnitus berichtet. 2 Fälle von orthostatischer Hypotension und Synkope wurden besonders zu Beginn der Therapie berichtet. 3 Siehe Abschnitt 4.4. 4 Es wurden Fälle von Aggression und Wut insbesondere zu Beginn oder nach Absetzen der Therapie berichtet. 5 Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der

Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4). 6 Geschätzte Häufigkeit anhand von Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung; nicht in placebokontrollierten klinischen Studien

beobachtet. 7 Statistisch nicht signifikant anders als Placebo. 8 Stürze traten bei älteren Patienten (>65 Jahre) häufiger auf. 9 Geschätzte Häufigkeit basierend auf allen klinischen Studiendaten. 10 Geschätzte Häufigkeit basierend auf placebokontrollierten klinischen Studien

c. Beschreibung einzelner bestimmter Ne- gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D- benwirkungen Während der 12-wöchigen akuten Phase 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an- Das Absetzen (besonders abruptes Abset- von drei Duloxetin-Studien bei Patienten zuzeigen. zen) von Duloxetin führt häufig zu Absetz- mit Schmerzen bei diabetischer Neuropa- phänomenen. Schwindel, sensorische Be- thie, wurden bei mit Duloxetin behandelten 4.9 Überdosierung einträchtigungen (Parästhesien oder Emp- Patienten, geringfügige aber statistisch sig- Fälle von Überdosierung mit 5 400 mg findungen ähnlich einem elektrischen nifikante Erhöhungen der Nüchternblutzu- Duloxetin wurden allein oder in Kombina- Schlag, insbesondere im Kopf), Schlafstö- ckerwerte beobachtet. Die HbA1C-Werte tion mit anderen Arzneimitteln berichtet. rungen (einschließlich Schlaflosigkeit und waren sowohl bei Duloxetin-als auch Pla- Einige Todesfälle sind aufgetreten, über- intensives Träumen), Müdigkeit, Somno- cebobehandlung stabil. In den bis zu 52 wiegend bei Überdosierung in Kombination lenz, Agitiertheit oder Ängstlichkeit, Übel- Wochen dauernden Verlängerungsphasen mit anderen Arzneimitteln, aber auch mit keit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopf- dieser Studien wurde eine Erhöhung der Duloxetin allein bei einer Dosierung von schmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, HbA1C-Werte in beiden Patientengruppen ungefähr 1 000 mg. Anzeichen und Symp- vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel (Duloxetin-und Standardbehandlung) beo- tome der Überdosierung (Duloxetin alleine sind die am häufigsten berichteten Reaktio- bachtet, wobei die mittlere Erhöhung bei oder in Kombination mit anderen Arznei- nen. mit Duloxetin behandelten Patienten um mitteln) beinhalteten das Auftreten von 0,3 % stärker ausgeprägt war. Des Weiteren Schläfrigkeit, Koma, Serotonin-Syndrom, Im Allgemeinen sind für SSRIs und SNRIs trat eine geringfügige Erhöhung der Nüch- zerebralen Krampfanfällen, Erbrechen und diese Ereignisse leicht bis mittelschwer und ternblutzucker- und Gesamtcholesterinwer- Tachykardie. selbstlimitierend, bei einigen Patienten je- te in der Duloxetin-Gruppe auf. Bei Stan- doch schwer und/oder länger andauernd. Ist dardbehandlung zeigten diese Werte einen Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxe- eine Duloxetintherapie nicht mehr notwen- leichten Rückgang. tin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin- dig, wird daher ein Ausschleichen in Form Syndrom auftreten, kann eine entsprechen- einer schrittweisen Dosisreduktion empfoh- Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- de Behandlung (mit z. B. Cyproheptadin len (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). gen und/oder Temperaturkontrolle) in Erwä- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- gung gezogen werden. Die Aufrechterhal- Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle kungen nach der Zulassung ist von großer tung der Atmung sollte sichergestellt wer- der mit Duloxetin behandelten Patienten Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- den. Die Überwachung der Herz- und Vital- unterschieden sich nicht von denen der mit ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- funktionen wird empfohlen, neben weiteren Placebo behandelten Patienten. Es wurden Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri- angemessenen symptomatischen und unter- keine klinisch signifikanten Unterschiede ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor- stützenden Maßnahmen. Eine Magenspü- zwischen mit Duloxetin und mit Placebo dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir- lung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach behandelten Patienten bei den Messinter- kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel der Einnahme oder bei symptomatischen vallen QT, PR, QRS, QTcB beobachtet. und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi- Patientinnen durchgeführt wird. Die Gabe 7  Fachinformation

Duloxetin TAD® 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln von Aktivkohle kann helfen, die Resorption jeder Kontrollvisite beobachtet, nach 4- tung zur Vorlage von Ergebnissen zu Stu- zu vermindern. Duloxetin hat ein großes wöchiger Behandlungsdauer (Duloxetin 54 dien in allen pädiatrischen Altersklassen in Verteilungsvolumen und eine forcierte Di- % und Placebo 22 %), nach 8-wöchiger der Behandlung von Belas- urese, Haemoperfusion und Austauschper- Behandlungsdauer (52 % und 29 %) und tungs(harn)inkontinenz gewährt (siehe Ab- fusion (Peritonealdialyse) sind wahrschein- nach 12-wöchiger Behandlungsdauer (52 % schnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwen- lich wenig hilfreich. und 33 %). dung bei Kindern und Jugendlichen).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- In einer weiteren Studie, die ausschließlich 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften SCHAFTEN Patientinnen mit schwerer Belastungsin- Duloxetin wird als ein einzelnes Enantio- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften kontinenz umfasste, wurde ein Ansprechen mer angewendet. Duloxetin wird durch Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho- auf die Behandlung mit Duloxetin inner- Oxidation (CYP1A2 und polymorphes analeptika, andere Antidepressiva. ATC- halb von 2 Wochen erreicht. CYP2D6) mit anschließender Konjugation Code: N06AX21 umfangreich metabolisiert. Die Pharmako- Die Wirksamkeit von Duloxetin wurde in kinetik von Duloxetin zeigt eine große inte- Wirkmechanismus placebokontrollierten Studien nicht länger rindividuelle Variabilität (allgemein 50-60 Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin (5- als 3 Monate untersucht. Der klinische Nut- %), zum Teil bedingt durch Geschlecht, Al- HT) und Noradrenalin (NA) Wiederauf- zen von Duloxetin im Vergleich zu Placebo ter, Raucherstatus und CYP2D6 Metaboli- nahmehemmer. Es zeigt eine geringe Wie- bei Frauen mit leichter Belastungsinkonti- sierungsstatus. deraufnahmehemmung von Dopamin ohne nenz, die in den randomisierten Studien als signifikante Affinität für histaminerge, do- IEF < 14 pro Woche definiert war, wurde Resorption: Duloxetin wird nach oraler paminerge, cholinerge und adrenerge Re- nicht belegt. Bei diesen Frauen könnte Gabe gut resorbiert, nach 6 Stunden wird zeptoren. Duloxetin TAD keinen über den mit her- die maximale Konzentration Cmax erreicht. kömmlichen Verhaltensänderungen hinaus- Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Pharmakodynamische Wirkungen gehenden Nutzen bewirken. Duloxetin liegt zwischen 32 % und 80 % In tierexperimentellen Studien führte eine (im Mittel 50 %). Nahrungsaufnahme ver- erhöhte Konzentration von 5-HT und NA Lebensqualität: Die mit dem Fragebogen zögert die Zeit bis zum Erreichen der ma- im sakralen Rückenmark zu einem erhöhten zur Lebensqualität bei Belastungsinkonti- ximalen Konzentration von 6 auf 10 Stun- Urethratonus durch eine verstärkte N. pu- nenz (engl. Incontinence Quality of Life (I- den und vermindert geringfügig das Aus- dendus-Stimulation des quergestreiften QOL)) ermittelte Bewertung wurde bei den maß der Resorption (etwa 11 %). Diese Harnröhrenschließmuskels, der nur wäh- mit Duloxetin behandelten Patientinnen im Änderungen haben keine klinische Bedeu- rend der Speicherungsphase des Miktions- Vergleich zu den mit Placebo behandelten tung. zyklus auftrat. Bei Frauen wird ein ähnli- Patientinnen signifikant verbessert (9,2 vs. cher Mechanismus angenommen, der unter 5,9 Verbesserungspunkte, p < 0,001). Sig- Verteilung: Duloxetin wird beim Menschen körperlicher Belastung zu einem stärkeren nifikant mehr Frauen unter Duloxetin- als zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden. Verschluss der Harnröhre während der unter Placebo-Behandlung schätzten ihre Duloxetin bindet sowohl an Albumin als Speicherungsphase führt; dies könnte die Belastungsinkontinenz-Symptomatik als auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Die Wirkung von Duloxetin bei der Behandlung verbessert ein, wenn eine allgemeine Beur- Proteinbindung wird nicht durch eine Nie- von Frauen mit Belastungsinkontinenz er- teilungsskala (engl. Patient Global Impro- ren- oder Leberfunktionsstörung beein- klären. vement scale –PGI scale) verwendet wurde trächtigt. (64,6 % vs. 50,1 %, p < 0,001). Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Biotransformation: Duloxetin wird stark Die Wirksamkeit von zweimal täglich 40 Duloxetin TAD und vorangegangene Inkon- metabolisiert und die Metabolite werden mg Duloxetin in der Behandlung der Belas- tinenzoperationen: Es gibt begrenzte Hin- hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. tungsinkontinenz wurde in vier doppelblin- weise darauf, dass der klinische Nutzen von CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren beide den, placebokontrollierten Studien gezeigt. Duloxetin für Patientinnen, bei denen zuvor die Entstehung der zwei Hauptmetabolite, An diesen Studien nahmen 1 913 Frauen ein chirurgischer Eingriff stattgefunden hat- das Glucuronsäure-Konjugat des 4- (im Alter von 22 bis 83 Jahren) mit einer te, nicht vermindert ist. Hydroxyduloxetins und das Sulfat- Belastungsinkontinenz teil; von diesen er- Konjugat des 5-Hydroxy-6- hielten randomisiert 958 Patientinnen Duloxetin TAD und Beckenbodentraining: methoxyduloxetins. In vitro Studien weisen Duloxetin und 955 Patientinnen Placebo. In einer 12-wöchigen, verblindeten, rando- darauf hin, dass die zirkulierenden Metabo- Die primären Wirksamkeitsparameter wa- misierten, kontrollierten Studie zeigte lite des Duloxetins als pharmakologisch in- ren zum einen die Häufigkeit von Inkonti- Duloxetin eine größere Reduktion der IEF aktiv anzusehen sind. Die Pharmakokinetik nenz-Episoden (IEF) aus Tagebuchauf- im Vergleich zu Placebo oder zu Becken- von Duloxetin bei Patienten mit geringem zeichnungen und zum anderen die Auswer- bodentraining alleine. Die kombinierte Be- CYP2D6-Metabolismus wurde nicht spezi- tung eines speziell für die Harninkontinenz handlung (Duloxetin und Beckenbodentrai- ell untersucht. Eine begrenzte Anzahl an entwickelten Fragebogens zur Lebensquali- ning) zeigte eine größere Verbesserung be- Daten lässt vermuten, dass der Plasmaspie- tät (engl. incontinence specific quality of züglich der Verwendung von Inkontinenz- gel von Duloxetin bei diesen Patienten hö- life questionnaire (I-QOL)). einlagen und der Lebensqualität bei Belas- her ist. tungsinkontinenz im Vergleich zu Duloxe- Inkontinenz-Episoden-Frequenz (IEF): In tin oder Beckenbodentraining alleine. Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit allen vier Studien zeigte die mit Duloxetin nach oraler Gabe von Duloxetin bewegt behandelte Patientengruppe eine 50 %ige Kinder und Jugendliche sich zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel oder höhere mediane Abnahme der IEF im Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat 12 Stunden). Nach einer intravenösen Dosis Vergleich zu 33 % in der mit Placebo be- für das Referenzarzneimittel, das Duloxetin lag die Plasma-Clearance von Duloxetin handelten Gruppe. Unterschiede wurden bei enthält, eine Freistellung von der Verpflich- zwischen 22 l/h und 46 l/h (im Mittel 36

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Duloxetin TAD® 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln l/h). Nach oraler Gabe lag die Plasma- Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen Hypromelloseacetatsuccinat Clearance von Duloxetin zwischen 33 und keine genotoxische Wirkung und bei Ratten Talkum 261 l/h (im Mittel 101 l/h). keine Karzinogenität. In einer Karzinogeni- Triethylcitrat tätsstudie an Ratten wurden in der Leber Titandioxid (E171) Besondere Patientengruppen mehrkernige Zellen bei Abwesenheit ande- Geschlecht: Zwischen Männern und Frauen rer histopathologischer Veränderungen be- Kapselhülle: wurden pharmakokinetische Unterschiede obachtet. Der zugrunde liegende Mecha- Gelatine festgestellt (die Plasma-Clearance war bei nismus und die klinische Relevanz sind un- Titandioxid (E171) Frauen näherungsweise 50 % niedriger). bekannt. Indigocarmin (E132) Aufgrund der Überlappung der Clearance- Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) – Bereiche rechtfertigen die geschlechtsspezi- Bei weiblichen Mäusen, die über 2 Jahre nur in Duloxetin TAD 40 mg fischen pharmakokinetischen Unterschiede eine Hochdosistherapie von Duloxetin (144 Eisen(III)-oxid (E172) – nur in Duloxetin keine Empfehlung zur Verwendung einer mg/kg/d) erhielten, traten vermehrt hepato- TAD 40 mg geringeren Dosis bei Frauen. zelluläre Adenome und Karzinome auf; Drucktinte (Schellack, Propylenglycol, Ei- aber es wird angenommen, dass diese se- sen(II,III)-oxid (E172), Kaliumhydroxid Alter: Pharmakokinetische Unterschiede kundär als Folge einer Leberenzymindukti- wurden zwischen jüngeren und älteren (> on entstanden sind. Die klinische Relevanz 6.2 Inkompatibilitäten 65 Jahren) Frauen festgestellt (bei älteren dieser Daten aus Untersuchungen an Mäu- Nicht zutreffend. Frauen ist die AUC ca. 25 % größer und die sen für den Menschen ist unbekannt. Weib- Halbwertszeit ca. 25 % länger), dennoch liche Ratten, die Duloxetin vor und wäh- 6.3 Dauer der Haltbarkeit reicht der Umfang dieser Veränderungen rend der Befruchtung sowie in der 2 Jahre nicht aus, eine Dosisanpassung zu rechtfer- Frühphase der Trächtigkeit erhielten, zeig- tigen. Grundsätzlich wird empfohlen, ältere ten bei einer systemischen Exposition, die 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Patienten mit Vorsicht zu behandeln (siehe schätzungsweise bis zum Maximum der die Aufbewahrung Abschnitt 4.2 und 4.4). klinischen Exposition (AUC) reichte eine Nicht über 30°C lagern. verminderte maternale Nahrungsaufnahme In der Originalverpackung aufbewahren, Nierenfunktionseinschränkung: Dialyse- und ein geringeres Körpergewicht, eine Un- um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. pflichtige Patienten mit terminaler Nie- terbrechung des Estrogenzyklus, eine Sen- reninsuffizienz hatten eine 2-fach höhere kung der Lebendgeburtrate sowie der Über- 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Cmax und AUC von Duloxetin verglichen lebensrate der Nachkommen und eine Blisterpackungen (OPA/Al//PE+ DES // mit gesunden Probanden. Pharmakokineti- Wachstumsretardierung der Nachkommen. Al/PE): 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 und sche Daten zu Duloxetin bei Patienten mit In einer Embryotoxizitätsstudie an Kanin- 100 magensaftresistente Hartkapseln in ei- leichter oder mittelschwerer Nierenfunkti- chen wurde bei systemischer Exposition ner Faltschachtel. onseinschränkung sind begrenzt. unterhalb der maximalen klinischen Expo- sition eine höhere Inzidenz von kardiovas- Es werden möglicherweise nicht alle Pa- Leberfunktionseinschränkung: Mittel- kulären und skeletalen Missbildungen beo- ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. schwere Erkrankungen der Leber (Child bachtet. In anderen Studien mit höheren Pugh Class B) beeinflussten die Pharmako- Dosen eines anderen Salzes von Duloxetin 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für kinetik von Duloxetin. Verglichen mit ge- wurden keine Missbildungen beobachtet. In die Beseitigung sunden Probanden war bei Patienten mit einer prä-/postnatalen Toxizitätsstudie an Keine besonderen Anforderungen. mittelschwerer Lebererkrankung die Plas- Ratten induzierte Duloxetin Verhal- ma-Clearance von Duloxetin 79 % niedri- tensanormalitäten bei den Nachkommen 7. INHABER DER ZULASSUNG ger, die terminale Halbwertszeit 2,3-mal nach systemischer Exposition unterhalb der TAD Pharma GmbH länger und die AUC 3,7-mal größer. Die maximalen klinischen Exposition (AUC). Heinz-Lohmann-Straße 5 Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen 27472 Cuxhaven Metaboliten bei Patienten mit leichter oder Studien an jungen Ratten zeigten einen vo- Tel.: (04721) 606 0 schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht un- rübergehenden Effekt auf das neurologi- Fax: (04721) 606 333 tersucht. sche Verhalten, sowie eine signifikante E-Mail: [email protected] Abnahme des Köpergewichtes und der Stillende Mütter: Die Metabolisierung und Nahrungsaufnahme; Leberenzyminduktion 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) Ausscheidung von Duloxetin wurde bei 6 und hepatozelluläre Vakuolisierung bei 45 93308.00.00 stillenden Müttern, die mindestens 12 Wo- mg/kg/Tag. Das allgemeine Toxizitätsprofil 93309.00.00 chen postpartum waren, untersucht. Dulo- von Duloxetin bei jungen Ratten war ähn- xetin wurde in der Muttermilch nachgewie- lich dem von erwachsenen Ratten. Es wur- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER sen, wobei die Gleichgewichtskonzentrati- de ein No-adverse-effect-level (NOAEL) ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER on (Steady State) in der Muttermilch einem von 20mg/kg/Tag ermittelt. ZULASSUNG Viertel der Plasmakonzentration entsprach. Datum der Erteilung der Zulassung: Bei einer Dosierung von 40 mg zweimal 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 29. Januar 2015 täglich gehen ca. 7μg/Tag Duloxetin in die 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Datum der Verlängerung der Zulassung: Muttermilch über. Stillen hatte keinen Ein- Kapselinhalt: 19. Juni 2019 fluss auf die Pharmakokinetik von Duloxe- Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose, Maisstär- tin. ke) 10. STAND DER INFORMATION Hypromellose 2910, 6 mPa.s Februar 2026 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Sucrose Ascorbinsäure

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Duloxetin TAD® 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln 11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/ APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig