Duloxalta 90 mg magensaftresistente Hartkapseln – Fachinformation

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Duloxalta® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI- die auf Duloxetin ansprechen und bei denen MITTELS in der Vergangenheit wiederholt Episoden Leberfunktionseinschränkung Duloxalta® 90 mg magensaftresistente einer Major Depression auftraten, könnte Duloxalta darf nicht bei Patienten mit einer Hartkapseln eine Fortführung der Langzeitbehandlung Lebererkrankung, die zu einer Leberfunkti- in einer Dosierung von 60 - 120 mg in Er- onseinschränkung führt, eingesetzt werden 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- wägung gezogen werden. (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). VE ZUSAMMENSETZUNG Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält Generalisierte Angststörung Nierenfunktionseinschränkung 90 mg Duloxetin (als Duloxetinhydrochlo- Die empfohlene Startdosis beträgt für Pati- Bei Patienten mit leichter oder mittelschwe- rid). enten mit generalisierter Angststörung 30 rer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- mg einmal täglich, unabhängig von den Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Do- Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- Mahlzeiten. Bei Patienten mit einem unzu- sisanpassung notwendig. Duloxalta darf kung: Sucrose. reichenden Ansprechen sollte die Dosis auf nicht bei Patienten mit schwerer Nieren- Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 60 mg erhöht werden, was der üblichen Er- funktionseinschränkung angewendet wer- bis zu 101 mg Sucrose. haltungsdosis für die meisten Patienten ent- den (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min; sie- spricht. he Abschnitt 4.3). Vollständige Auflistung der sonstigen Be- standteile, siehe Abschnitt 6.1. Für Patienten mit komorbiden depressiven Kinder und Jugendliche Erkrankungen beträgt die Start- und Erhal- Duloxetin darf bei Kindern und Jugendli- 3. DARREICHUNGSFORM tungsdosis 60 mg einmal täglich (siehe chen unter 18 Jahren zur Behandlung von Magensaftresistente Hartkapsel. auch o.g. Dosierungsangaben). depressiven Erkrankungen nicht angewen- det werden, da Bedenken hinsichtlich der Weiße bis leicht gefärbte Pellets in einer Tagesdosen bis zu 120 mg haben sich als Sicherheit und Wirksamkeit bestehen (siehe Hartgelatinekapsel, Größe 0 (Kapsellänge: wirksam erwiesen und wurden hinsichtlich Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1). ca. 22 mm). der Arzneimittelsicherheit in klinischen Das Kapselunterteil ist hellorange und das Studien untersucht. Bei Patienten mit unzu- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulo- Kapseloberteil weiß. reichendem Ansprechen auf 60 mg kann xetin zur Behandlung von generalisierter Auf dem Kapselunterteil findet sich der eine Erhöhung der Dosis auf 90 mg oder Angststörung bei Kindern und Jugendli- schwarze Aufdruck 90. 120 mg in Betracht gezogen werden. Do- chen im Alter von 7 bis 17 Jahren ist nicht siserhöhungen sollten sich nach der Wirk- erwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten 4. KLINISCHE ANGABEN samkeit und Verträglichkeit richten. sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 be- 4.1 Anwendungsgebiete schrieben. Zur Behandlung von depressiven Erkran- Nach Stabilisierung des Ansprechens wird kungen (Major Depression). empfohlen, die Behandlung für einige Mo- Art der Anwendung Zur Behandlung der generalisierten Angst- nate weiterzuführen, um einen Rückfall zu Zum Einnehmen. störung. vermeiden. 4.3 Gegenanzeigen Duloxalta wird angewendet bei Erwachse- Absetzen der Behandlung Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff nen. Abruptes Absetzen muss vermieden wer- oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1. den. Soll die Behandlung mit Duloxalta be- sonstigen Bestandteile. endet werden, muss die Dosis über mindes- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung tens 2 Wochen schrittweise reduziert wer- Die gleichzeitige Anwendung von Duloxal- Dosierung den, um das Risiko möglicher Absetzphä- ta mit nichtselektiven, irreversiblen Mono- nomene zu minimieren (siehe Abschnitte aminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) Depressive Erkrankungen 4.4 und 4.8). Wenn nach der Reduktion der ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Die Startdosis sowie die empfohlene Erhal- Dosis oder nach Absetzen der Behandlung tungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, Symptome auftreten, die nicht tolerierbar Lebererkrankung, die zu einer Leberfunkti- unabhängig von den Mahlzeiten. In klini- sind, dann sollte in Erwägung gezogen onseinschränkung führt (siehe Abschnitt schen Studien wurde die Unbedenklichkeit werden, die vorhergehende Dosis wieder 5.2). von Duloxalta in Dosierungen von über 60 einzunehmen. Anschließend kann der Arzt mg, bis zu einer maximalen Dosis von 120 das Ausschleichen der Dosis fortsetzen, al- Duloxalta darf nicht in Kombination mit mg pro Tag bewertet. Es gibt jedoch keinen lerdings in einer langsameren Abstufung. Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin klinischen Beleg dafür, dass Patienten, die (d. h. starken CYP1A2-Inhibitoren) ange- nicht auf die empfohlene Anfangsdosis an- Besondere Patientengruppen wendet werden, da die Kombination zu ei- sprechen, von Dosiserhöhungen profitieren nem erhöhten Plasmaspiegel von Duloxetin können. Ältere Patienten führt (siehe Abschnitt 4.5). Für ältere Patienten wird keine Dosisanpas- Ein therapeutisches Ansprechen wird nor- sung allein wegen ihres Alters empfohlen. Schwere Nierenfunktionseinschränkung malerweise nach einer Behandlungsdauer Die Behandlung von älteren Patienten sollte (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe von 2-4 Wochen beobachtet. jedoch mit Vorsicht erfolgen, insbesondere Abschnitt 4.4). bei einer täglichen Dosierung von 120 mg Nach Stabilisierung des antidepressiven Duloxetin bei depressiven Erkrankungen Der Beginn einer Behandlung mit Duloxal- Ansprechens wird empfohlen, die Behand- oder bei generalisierter Angststörung, da ta ist bei Patienten mit unkontrolliertem lung für einige Monate weiterzuführen, um hierfür begrenzte Daten vorliegen (siehe Bluthochdruck, der die Patienten der mög- einen Rückfall zu vermeiden. Bei Patienten, Abschnitte 4.4 und 5.2). lichen Gefahr einer hypertensiven Krise

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Duloxalta® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln aussetzen könnte, kontraindiziert (siehe Duloxetin kann das Serotonin-Syndrom das Suizidrisiko zu Beginn einer Behand- Abschnitt 4.8). oder das Maligne Neuroleptische Syndrom lung ansteigen kann. (MNS), ein potentiell lebensbedrohlicher 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- Zustand, auftreten, insbesondere bei gleich- Andere psychiatrische Erkrankungen, für sichtsmaßnahmen für die Anwendung zeitiger Anwendung von weiteren sero- die Duloxalta verschrieben wird, können Manie und epileptische Krampfanfälle tonergen Arzneimitteln (einschließlich ebenso mit einem erhöhten Risiko für Sui- Duloxalta darf nur mit Vorsicht bei Patien- SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva, zid-bezogene Ereignisse einhergehen. Au- ten mit Manie in der Anamnese, diagnosti- Triptane oder Buprenorphin), mit Arznei- ßerdem können diese Erkrankungen zu- zierter bipolarer affektiver Störung mitteln, die den Serotoninstoffwechsel be- sammen mit einer depressiven Erkrankung und/oder epileptischen Krampfanfällen an- einträchtigen (wie z. B. MAO-Hemmer), (Episoden einer Major Depression) auftre- gewendet werden. oder mit Antipsychotika oder anderen Do- ten. Daher sollten bei Behandlung anderer paminantagonisten, die die serotonergen psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Mydriasis Neurotransmittersysteme beeinflussen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden Mydriasis wurde im Zusammenhang mit könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). wie bei der Behandlung von depressiven der Duloxetin-Einnahme berichtet. Deshalb Erkrankungen. ist bei der Verschreibung von Duloxalta für Symptome des Serotonin-Syndroms können Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck Veränderungen des mentalen Zustands (z. Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in oder Patienten mit einem Risiko für ein B. Agitation, Halluzinationen, Koma), au- der Anamnese oder solchen, die vor der akutes Engwinkelglaukom Vorsicht gebo- tonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labi- Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hat- ten. ler Blutdruck, Hyperthermie), neuromusku- ten, ist das Risiko für die Auslösung von läre Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie Blutdruck und Herzfrequenz Koordinationsstörungen) und/oder gastroin- sollten daher während der Behandlung be- Bei einigen Patienten stand Duloxetin in testinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbre- sonders sorgfältig überwacht werden. Eine Zusammenhang mit Blutdruckanstiegen chen, Durchfall) beinhalten. Das Serotonin- Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten und klinisch signifikantem Bluthochdruck. Syndrom in seiner schwersten Form kann klinischen Studien zur Anwendung von An- Das könnte auf den noradrenergen Effekt dem MNS ähneln, das Hyperthermie, Mus- tidepressiva bei Erwachsenen mit psychiat- von Duloxetin zurückzuführen sein. Fälle kelsteifheit, erhöhte Serum-Kreatinkinase- rischen Störungen zeigte bei Patienten unter von hypertensiven Krisen wurden im Zu- Spiegel, autonome Instabilität mit möglich- 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, sammenhang mit Duloxetin berichtet, be- erweise schnellen Schwankungen der Vi- ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten sonders bei Patienten mit vorbestehendem talparameter und Veränderungen des men- im Vergleich zu Placebo. Bluthochdruck. Deshalb wird bei Patienten talen Zustands umfasst. mit bekanntem Bluthochdruck und/oder Fälle von suizidalen Gedanken und suizida- anderen Herzerkrankungen eine angemes- Wenn eine Kombination von Duloxetin mit lem Verhalten während der Therapie mit sene Überwachung des Blutdrucks empfoh- anderen serotonergen/neuroleptischen Arz- Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung len, besonders während des ersten Behand- neimitteln, welche die serotonergen der Behandlung sind berichtet worden (sie- lungsmonats. Duloxetin muss bei Patienten, und/oder dopaminergen Neurotransmitter- he Abschnitt 4.8). deren Zustand durch eine erhöhte Herzfre- systeme beeinflussen können, klinisch an- quenz oder einen erhöhten Blutdruck beein- gezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobach- Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer trächtigt werden könnte, mit Vorsicht an- tung des Patienten empfohlen, insbesondere engmaschigen Überwachung der Patienten, gewendet werden. Bei gleichzeitiger An- zu Beginn der Behandlung und bei einer vor allem der Patienten mit hohem Sui- wendung mit Arzneimitteln, die den Meta- Dosiserhöhung. zidrisiko, insbesondere zu Beginn der Be- bolismus von Duloxetin beeinträchtigen handlung und nach Dosisanpassungen ein- könnten, ist Vorsicht geboten (siehe Ab- Johanniskraut hergehen. Patienten (und deren Betreuer) schnitt 4.5). Bei Patienten mit anhaltendem Nebenwirkungen könnten häufiger auftre- sind auf die Notwendigkeit einer Überwa- Blutdruckanstieg während der Duloxetin- ten, wenn Duloxalta zusammen mit pflanz- chung hinsichtlich jeder klinischen Ver- Einnahme sollte entweder eine Dosisreduk- lichen Zubereitungen angewendet wird, die schlechterung des Auftretens von suizida- tion oder ein schrittweises Absetzen in Er- Johanniskraut (Hypericum perforatum) ent- lem Verhalten oder Suizidgedanken und wägung gezogen werden (siehe Abschnitt halten. ungewöhnlicher Verhaltensänderungen 4.8). hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich me- Suizid dizinischen Rat einholen, wenn derartige Nierenfunktionseinschränkung Depressive Erkrankungen und generalisier- Symptome auftreten. Bei dialysepflichtigen Patienten mit schwe- te Angststörung: rer Nierenfunktionseinschränkung (Krea- Depressive Erkrankungen sind mit einem Schmerzen bei diabetischer Polyneuropa- tinin-Clearance < 30 ml/min) treten erhöhte erhöhten Risiko für die Auslösung von Sui- thie: Duloxetin-Plasmaspiegel auf. Bezüglich zidgedanken, selbstschädigendem Verhal- Vereinzelt wurden Fälle von Suizidgedan- Patienten mit schwerer Nierenfunktionsein- ten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignis- ken und suizidalem Verhalten während ei- schränkung siehe Abschnitt 4.3. Bezüglich se) verbunden. Dieses erhöhte Risiko be- ner Duloxetin-Therapie oder kurz nach Ab- Patienten mit leichter oder mittelschwerer steht, bis es zu einer signifikanten Linde- setzen der Therapie berichtet. Zu Risiko- Nierenfunktionsstörung siehe Abschnitt rung der Symptome kommt. Da diese nicht faktoren hinsichtlich Suizidalität bei De- 4.2. unbedingt schon während der ersten Be- pression siehe vorhergehender Abschnitt. handlungswochen auftritt, sollten die Pati- Ärzte sollten ihre Patienten ermuntern, das Serotonin-Syndrom/Malignes Neurolepti- enten daher bis zum Eintritt einer Besse- Auftreten von deprimierenden Gedanken sches Syndrom rung engmaschig überwacht werden. Die oder Gefühlen jederzeit mit dem Arzt zu Wie bei anderen serotonergen Arzneimit- bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass besprechen. teln kann auch bei der Behandlung mit

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Duloxalta® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln Blutungen gleich sie bei einigen Patienten auch länger neimittel einnehmen, die zu Leberschädi- Im Zusammenhang mit SSRI (engl. Selec- (2-3 Monate oder mehr) anhalten können. gung führen können. tive Serotonin Reuptake Inhibitor) und Deshalb wird empfohlen, Duloxetin unter SNRI (engl. Serotonin/Noradrenaline Berücksichtigung der Bedürfnisse des Pati- Sucrose Reuptake Inhibitor), einschließlich Duloxe- enten langsam stufenweise über einen Zeit- Duloxalta enthält Sucrose. Patienten mit tin, wurden Blutungen wie Ekchymosen, raum von mindestens 2 Wochen auszu- der seltenen hereditären Fructose- Purpura und gastrointestinale Blutungen schleichen (siehe Abschnitt 4.2). Intoleranz, Glucose-Galactose- berichtet. Duloxetin kann das Risiko für Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase- postpartale Blutungen erhöhen (siehe Ab- Ältere Patienten Mangel dürfen dieses Arzneimittel nicht schnitt 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patien- Es liegen begrenzt Daten zur Anwendung einnehmen. ten, die Antikoagulantien und/oder Arz- von 120 mg Duloxetin täglich bei älteren neimittel erhalten, die bekanntermaßen die Patienten mit Depression oder generalisier- Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Thrombozytenfunktion beeinflussen (z. B. ter Angststörung vor. Deshalb muss die unter 18 Jahren Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) Behandlung von älteren Patienten mit der Duloxalta darf bei Kindern und Jugendli- oder Acetylsalicylsäure (ASS)) und bei Pa- Maximaldosis mit Vorsicht erfolgen (siehe chen unter 18 Jahren nicht angewendet tienten mit bekannter Blutungsneigung. Abschnitt 4.2 und 5.2). werden. Suizidales Verhalten (Suizidversu- che und –gedanken) und Feindseligkeit Hyponatriämie Akathisie/psychomotorische Unruhe (hauptsächlich Aggression, herausfordern- Während der Anwendung von Duloxetin Die Anwendung von Duloxetin wurde mit des Verhalten und Zorn) wurden in klini- wurden Hyponatriämien berichtet, ein- dem Auftreten einer Akathisie in Verbin- schen Studien mit Kindern und Jugendli- schließlich Fälle mit einem Natriumspiegel dung gebracht. Diese ist durch eine subjek- chen häufiger unter einer Therapie mit An- im Serum von unter 110 mmol/l. Hyponat- tiv unangenehme oder belastende Unruhe, tidepressiva beobachtet als unter Placebo. riämie kann Folge des Syndroms der inadä- Bewegungsdrang, häufig begleitet von dem Wird aufgrund einer klinischen Notwen- quaten ADH Sekretion (engl. Syndrome of Unvermögen still zu sitzen oder still zu ste- digkeit dennoch die Entscheidung zur Be- Inappropriate Anti-Diuretic Hormone Se- hen, gekennzeichnet. Dies tritt vornehmlich handlung getroffen, muss der Patient sorg- cretion – SIADH) sein. Die Mehrzahl der in den ersten Wochen der Behandlung auf. fältig auf Anzeichen von suizidalen Symp- Fälle von Hyponatriämie wurde bei älteren Bei Patienten, die solche Symptome entwi- tomen überwacht werden (siehe Abschnitt Patienten berichtet, insbesondere wenn sie ckeln, kann die Erhöhung der Dosis nach- 5.1). Weiterhin fehlen Langzeitdaten zur in Zusammenhang mit einer in der Vergan- teilig sein. Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen genheit aufgetretenen oder einer Prädispo- unter 18 Jahren hinsichtlich des Wachs- sition für einen veränderten Flüssigkeits- Sexuelle Funktionsstörung tums, der körperlichen Entwicklung sowie haushalt auftraten. Vorsicht ist geboten bei Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehem- der Entwicklung von Kognition und Ver- Patienten mit erhöhtem Risiko für Hyponat- mer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin- halten (siehe Abschnitt 4.8). riämie, wie z.B.: ältere Patienten, Patienten Wiederaufnahmehemmer SNRI) können mit Zirrhose oder dehydrierte Patienten Symptome einer sexuellen Funktionsstö- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- oder Patienten, die mit Diuretika behandelt rung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es neimitteln und sonstige Wechselwirkun- werden. wurden lang anhaltende sexuelle Funkti- gen onsstörungen berichtet, bei denen die Monoaminoxidase-Hemmer (MAO- Absetzen der Behandlung Symptome trotz der Absetzung von Hemmer): Wegen des Risikos eines Sero- Absetzphänomene treten häufig nach Be- SSRI/SNRI bestehen blieben. tonin-Syndroms darf Duloxetin nicht in enden der Behandlung auf, insbesondere Kombination mit nichtselektiven, irrever- dann, wenn die Behandlung abrupt beendet Arzneimittel, die Duloxetin enthalten siblen Monoaminoxidase-Hemmern wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Duloxetin wird unter verschiedenen Han- (MAO-Hemmern) oder innerhalb der ersten Studien traten nach einem abrupten Be- delsnamen in verschiedenen Indikationen 14 Tage nach Beendigung der Behandlung handlungsabbruch bei etwa 45 % der mit (Behandlung von Schmerzen bei diabeti- mit einem MAO-Hemmer eingenommen Duloxalta behandelten und 23 % der mit scher Polyneuropathie, depressiven Erkran- werden. Aufgrund der Halbwertszeit von Placebo behandelten Patienten unerwünsch- kungen, generalisierter Angststörung und Duloxetin müssen mindestens 5 Tage nach te Ereignisse auf. Belastungsharninkontinenz) angewendet. Beendigung der Duloxalta Einnahme ver- Das Risiko für Absetzsymptome bei SSRIs Die gleichzeitige Anwendung von mehr als gehen, bevor mit der Einnahme eines und SNRIs kann auf verschiedenen Fakto- einem dieser Arzneimittel sollte vermieden MAO-Hemmers begonnen wird (siehe Ab- ren beruhen, dazu zählen die Therapiedauer werden. schnitt 4.3). und die Dosierung sowie der Grad der Do- sisreduktion. Die am häufigsten berichteten Hepatitis/Erhöhte Leberenzymwerte Die Kombination von Duloxalta mit einem Reaktionen sind in Abschnitt 4.8 aufge- Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle selektiven, reversiblen MAO-Hemmer wie führt. Die Symptome sind normalerweise von Leberschädigung, einschließlich Moclobemid wird nicht empfohlen (siehe leicht bis mittelschwer, bei einigen Patien- schwerwiegender Erhöhung von Lebe- Abschnitt 4.4). Das Antibiotikum Linezolid ten können sie jedoch auch schwerwiegend renzymwerten (> 10-fache Erhöhung ge- ist ein reversibler, nicht-selektiver MAO- sein. Üblicherweise treten sie innerhalb der genüber den Normalwerten), Hepatitis und Hemmer und sollte bei Patienten, die mit ersten Tage nach Absetzen auf. Sehr selten Gelbsucht berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Duloxalta behandelt werden, nicht ange- wurde auch berichtet, dass Absetzsympto- Die meisten Fälle traten in den ersten Be- wendet werden (siehe Abschnitt 4.4). me bei Patienten auftraten, die versehent- handlungsmonaten auf. Die Form der Le- lich eine einzelne Dosis ausgelassen hatten. berschädigung war überwiegend hepatozel- CYP1A2 Inhibitoren: Da CYP1A2 am Me- Im Allgemeinen sind diese Symptome lulär. Duloxetin sollte mit Vorsicht ange- tabolismus von Duloxetin beteiligt ist, ist es selbst limitierend und verschwinden ge- wendet werden bei Patienten, die eine Le- wahrscheinlich, dass eine gleichzeitige wöhnlich innerhalb von 2 Wochen, ob- berschädigung haben oder die andere Arz- Anwendung von Duloxetin mit starken

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Duloxalta® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln CYP1A2 Inhibitoren zu einer höheren den, (z. B.: Risperidon und trizyklische An- terhalb der maximalen klinischen Expositi- Konzentration von Duloxetin führen kann. tidepressiva (TZA) wie Nortriptylin, Amit- on lag, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein riptylin und Imipramin) insbesondere, wenn potenter Inhibitor von CYP1A2, senkte die diese eine geringe therapeutische Breite Zwei große Beobachtungsstudien deuten Plasma-Clearance von Duloxetin um 77 % aufweisen (wie z. B. Flecainid, Propafenon nicht auf ein insgesamt erhöhtes Risiko für und erhöhte die AUC0-t um das 6fache. und Metoprolol). schwere angeborene Missbildungen hin Deshalb darf Duloxalta nicht gleichzeitig (eine aus den USA mit 2 500 Personen, die mit einem potenten Inhibitor von CYP1A2, Orale Kontrazeptiva und andere steroidale im ersten Trimester Duloxetin eingenom- wie Fluvoxamin, angewendet werden (siehe Arzneimittel: Ergebnisse von in vitro Un- men hatten und eine aus der EU mit 1 500 Abschnitt 4.3). tersuchungen zeigen, dass Duloxetin die Personen, die im ersten Trimester Duloxe- katalytische Aktivität von CYP3A nicht in- tin gegenüber exponiert gewesen waren). ZNS wirksame Arzneimittel: Es liegen keine duziert. Spezifische in vivo Arzneimittel- Die Analyse zu spezifischen Fehlbildungen, systematischen Untersuchungen über das wechselwirkungsstudien wurden nicht wie z.B. Fehlbildungen des Herzens zeigt Risiko einer gemeinsamen Anwendung von durchgeführt. keine eindeutigen Ergebnisse. Duloxalta und anderen als den nachfolgend In der EU-Studie war eine mütterliche Ex- aufgeführten ZNS wirksamen Arzneimit- Antikoagulantien und Thrombozytenaggre- position mit Duloxetin während der teln vor. Infolgedessen ist bei Kombination gationshemmer: Die gleichzeitige Anwen- Spätschwangerschaft (zu jedem Zeitpunkt von Duloxalta mit anderen zentral wirksa- dung von Duloxetin und Antikoagulantien ab der 20. Schwangerschaftswoche bis hin men Arzneimitteln oder Substanzen, ein- oder Thrombozytenaggregationshemmern zur Entbindung) mit einem erhöhten Risiko schließlich Alkohol und Sedativa (z. B. darf aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr, für Frühgeburten assoziiert (weniger als das Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika, die auf eine pharmakodynamische Interak- Zweifache, was ungefähr 6 zusätzlichen Phenobarbital, sedative Antihistaminika) tion zurückzuführen ist, nur mit Vorsicht Frühgeburten pro 100 Frauen entspricht, Vorsicht geboten. erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe von die während der Spätschwangerschaft mit Duloxetin bei Patienten, die mit Warfarin Duloxetin behandelt wurden). Die meisten Serotonerge Arzneimittel: In seltenen Fäl- behandelt wurden, wurden erhöhte Gerin- Frühgeburten traten zwischen der 35. und len wurde ein Serotonin-Syndrom bei Pati- nungswerte (INR) berichtet. Die gleichzei- 36. Schwangerschaftswoche auf. Ein sol- enten berichtet, die gleichzeitig tige Gabe von Duloxetin und Warfarin un- cher Zusammenhang wurde in der US- SSRIs/SNRIs mit serotonergen Arzneimit- ter Steady State-Bedingungen im Rahmen Studie nicht festgestellt. teln eingenommen haben. Vorsicht ist ge- einer klinisch-pharmakologischen Studie Die US-Beobachtungsdaten belegen ein er- boten, wenn Duloxalta gleichzeitig mit se- bei gesunden Probanden zeigte jedoch kei- höhtes Risiko (weniger als das Zweifache) rotonergen Arzneimitteln wie SSRIs, ne klinisch signifikante Veränderung der postpartaler Blutungen nach Duloxetin- SNRIs, trizyklischen Antidepressiva (wie INR im Vergleich zum Ausgangswert oder Exposition innerhalb des Monats vor der Clomipramin oder Amitriptylin), MAO- der Pharmakokinetik von R-oder S- Geburt. Hemmern (wie Moclobemid oder Linezo- Warfarin. Daten aus epidemiologischen Studien deu- lid), Johanniskraut (Hypericum perforatum) ten darauf hin, dass die Anwendung von oder Triptanen, Buprenorphin, Tramadol, Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme- Pethidin und Tryptophan eingenommen Duloxetin Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, wird (siehe Abschnitt 4.4). Antazida und H2-Antagonisten: Die gleich- insbesondere im späten Stadium einer zeitige Anwendung von Duloxetin und Schwangerschaft, das Risiko für das Auf- Wirkungen von Duloxetin auf andere Arz- Aluminium- und Magnesium-haltigen treten einer primären pulmonalen Hyperto- neimittel Antazida oder Famotidin, hatte keinen sig- nie bei Neugeborenen (PPHN, auch persis- Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: nifikanten Einfluss auf das Ausmaß oder tierende pulmonale Hypertonie genannt) Die Pharmakokinetik von Theophyllin, ei- die Geschwindigkeit der Resorption von erhöhen kann. Obwohl es keine Studien nem CYP1A2 Substrat, wurde durch die Duloxetin nach oraler Gabe einer 40 mg gibt, die einen Zusammenhang zwischen gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg Dosis. der Behandlung mit SNRI und dem Auftre- zweimal täglich) nicht signifikant beein- ten von PPHN untersucht haben, kann die- trächtigt. CYP1A2 Induktoren: Pharmakokinetische ses potentielle Risiko für Duloxetin nicht Analysen haben gezeigt, dass Raucher im ausgeschlossen werden, wenn man den zu- Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: Vergleich zu Nichtrauchern eine um nahezu gehörigen Wirkmechanismus (Inhibition Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von 50 % reduzierte Plasmakonzentration von der Wiederaufnahme von Serotonin) be- CYP2D6. Bei Anwendung von Duloxetin Duloxetin aufwiesen. rücksichtigt. in einer Dosierung von zweimal täglich 60 mg und einer Einzeldosis Desipramin, ei- 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- Wie bei anderen serotonergen Arzneimit- nem CYP2D6 Substrat, erhöhte sich die zeit teln können Entzugsymptome bei Neugebo- AUC von Desipramin um das 3fache. Die Fertilität renen auftreten, wenn die Mutter kurz vor gleichzeitige Anwendung von Duloxetin In Tierstudien zeigte Duloxetin keine Wir- dem Entbindungstermin Duloxetin einge- (40 mg zweimal täglich) erhöhte die Steady kung auf die männliche Fertilität. Die Wir- nommen hat. Zu diesen Entzugssympto- State AUC von Tolterodin (2 mg zweimal kung auf die weibliche Fertilität wurde nur men, die im Zusammenhang mit der Dulo- täglich) um 71 %, beeinflusste aber die bei Dosen, die zur maternalen Toxizität xetin-Einnahme beobachtet wurden, kön- Pharmakokinetik seines aktiven 5- führten, nachgewiesen. nen Hypotonie, Tremor, nervöse Unruhe, Hydroxy-Metaboliten nicht. Es wird keine Schwierigkeiten beim Füttern, Atemnot und Dosisanpassung empfohlen. Vorsicht ist Schwangerschaft zerebrale Krampfanfälle gehören. In der geboten, wenn Duloxetin zusammen mit Tierexperimentelle Studien haben Repro- Mehrzahl der Fälle traten diese entweder Arzneimitteln angewendet wird, die vor- duktionstoxizität bei einer systemischen bei der Entbindung oder innerhalb weniger wiegend über CYP2D6 metabolisiert wer- Exposition (AUC) von Duloxetin, die un- Tage danach auf.

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Duloxalta® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- ren jedoch überwiegend leicht bis mittel- Duloxalta darf während der Schwanger- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen schwer. Sie traten gewöhnlich zu Behand- schaft nur eingenommen werden, wenn der von Maschinen lungsbeginn auf und verschwanden meis- potentielle Nutzen das potentielle Risiko Es wurden keine Studien zu den Auswir- tens, auch unter Fortsetzung der Therapie. für den Fötus rechtfertigt. Frauen sollten kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die angewiesen werden, ihren Arzt davon in Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen b. Tabellarische Zusammenfassung der Ne- Kenntnis zu setzen, wenn sie schwanger durchgeführt. Mit der Anwendung von benwirkungen werden oder wenn sie beabsichtigen, wäh- Duloxalta kann möglicherweise Müdigkeit Tabelle 1 beinhaltet Nebenwirkungen aus rend der Therapie schwanger zu werden. und Schwindel einhergehen. Patienten soll- Spontanberichten sowie aus placebokon- ten darauf hingewiesen werden, dass sie im trollierten klinischen Studien. Stillzeit Falle eines Auftretens von Müdigkeit und Basierend auf einer Studie mit 6 laktieren- Schwindel potentiell gefährliche Tätigkei- Tabelle 1: Nebenwirkungen den Frauen, die ihre Kinder nicht gestillt ten, wie z. B. das Führen von Fahrzeugen Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥1/10), haben, geht Duloxetin nur in sehr geringer oder das Bedienen von Maschinen vermei- häufig (≥1/100 bis <1/10) gelegentlich Menge in die Muttermilch über. Die von den sollen. (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis einem Säugling pro kg Körpergewicht auf- <1/1000), sehr selten (<1/10000), nicht be- genommene Menge, liegt bei etwa 0,14 % 4.8 Nebenwirkungen kannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- der von der Mutter eingenommenen Dosis a. Zusammenfassung des Nebenwirkungs- fügbaren Daten nicht abschätzbar). (siehe Abschnitt 5.2). Da keine Information profils über die Sicherheit von Duloxetin bei Säug- Die am häufigsten berichteten Nebenwir- Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden lingen und Kindern vorliegt wird die An- kungen bei Patienten, die mit Duloxetin be- die Nebenwirkungen nach abnehmendem wendung von Duloxalta während der Still- handelt wurden, waren Übelkeit, Kopf- Schweregrad angegeben. zeit nicht empfohlen. schmerzen, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit und Schwindel. Die Nebenwirkungen wa-

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht be- kannt Infektionen und parasitäre Erkrankungen Laryngitis Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reak- tion Überempfindlichkeits- reaktion Endokrine Erkrankungen Hypothyreose Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Hyperglykämie (haupt- Dehydratation sächlich bei Diabetes- Hyponatriämie Patienten berichtet) SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH- Sekretion)6 Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Suizidgedanken5,7 Suizidales Verhalten5,7 Agitiertheit Schlafstörungen Manie Libidoverminderung Zähneknirschen Halluzinationen Angst Verwirrtheit Aggression und Wut4 Anormaler Orgasmus Apathie Anormale Träume Erkrankungen des Nervensystems Kopschmerzen Schwindel Myoklonus Serotonin-Syndrom6 Schläfrigkeit Lethargie Akathisie7 Krampfanfälle1 Tremor Nervosität Psychomotorische Un- Parästhesien Aufmerksamkeitsstö- ruhe6 rung Extrapyramidale Symp- Geschmacksstörung tome6 Dyskinesie Restless Legs-Syndrom Schlechter Schlaf Augenerkrankungen Unscharfes Sehen Mydriasis Glaukom Sehstörungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus1 Vertigo

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Duloxalta® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht be- kannt Ohrenschmerzen Herzerkrankungen Herzklopfen Tachykardie Stress- Supraventrikuläre Ar- Kardiomy- rhythmien, überwiegend opathie Vorhofflimmern (Tako- Tsubo- Kardiomy- opathie) Gefäßerkrankungen Blutdruckanstieg3 Synkope2 Hypertensive Krise3,6 Erröten Hypertonie3,7 Orthostatische Hypo- tension2 Kalte Extremitäten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gähnen Engegefühl im Rachen Interstitielle Lungener- Epistaxis krankung10 Eosinophile Pneumo- nie6 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Obstipation Gastrointestinale Blu- Stomatitis Mundtrockenheit Diarrhoe tungen7 Hämatochezie Abdominalschmerzen Gastroenteritis Mundgeruch Erbrechen Aufstoßen Mikroskopische Kolitis9 Dyspesie Gastritis Flatulenz Dysphagie Leber- und Gallenerkrankungen Hepatitis3 Leberinsuffizienz6 Erhöhte Leberenzym- Ikterus6 werte (ALT, AST, alka- lische Phosphatase) Akute Leberschädigung Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Vermehrtes Schwitzen Nachtschweiß Stevens-Johnson- Kutane Vas- Hautausschlag Urtikaria Syndrom6 kulitis Kontakt-Dermatitis Angioödem6 Kalter Schweiß Lichtüberempfindlich- keit der Haut Erhöhte Neigung zu Blutergüssen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskuloskeletale Muskelsteifigkeit Krampf der Kaumusku- Schmerzen Muskelzuckungen latur Muskelkrämpfe Erkrankungen der Nieren und Harnwege Dysurie Harnverhalten Anormaler Uringeruch Pollakisurie Harnverzögerung Nykturie Polyurie Verminderter Harnfluss Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erektile Dysfunktion Gynäkologische Blu- Menopausale Sympto- Ejakulationsstörungen tungen me Verzögerte Ejakulation Menstruationsstörungen Galaktorrhoe Sexuelle Dysfunktion Hyperprolaktinämie Hodenschmerzen Postpartale Hämorrha- gie6 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Stürze8 Brustschmerzen7 Müdigkeit Unbehagen

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Duloxalta® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht be- kannt Kältegefühl Durst Schüttelfrost Unwohlsein Hitzegefühl Gangstörung Untersuchungen Gewichtsabnahme Gewichtszunahme Erhöhter Cholesterin- Kreatininphosphokina- spiegel im Blut se-Anstieg im Blut Erhöhter Kaliumspiegel im Blut

1 Es wurden auch nach Absetzen der Therapie Fälle von Krampfanfällen und Fälle von Tinnitus berichtet. 2 Fälle von orthostatischer Hypotension und Synkope wurden besonders zu Beginn der Therapie berichtet. 3 Siehe Abschnitt 4.4. 4 Es wurden Fälle von Aggression und Wut insbesondere zu Beginn oder nach Absetzen der Therapie berichtet. 5 Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der

Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4). 6 Geschätzte Häufigkeit anhand von Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung; nicht in placebokontrollierten klinischen Studien

beobachtet. 7 Statistisch nicht signifikant anders als Placebo. 8 Stürze traten bei älteren Patienten (>65 Jahre) häufiger auf. 9 Geschätzte Häufigkeit basierend auf allen klinischen Studiendaten. 10 Geschätzte Häufigkeit basierend auf placebokontrollierten klinischen Studien

c. Beschreibung einzelner bestimmter Ne- (Duloxetin- und Standardbehandlung) beo- sechsmonatigen Verlängerungsphase nor- benwirkungen bachtet, wobei die mittlere Erhöhung bei malisierte sich im Durchschnitt das Ge- Das Absetzen (besonders abruptes Abset- mit Duloxetin behandelten Patienten um wicht der Patienten tendenziell zur erwarte- zen) von Duloxetin führt häufig zu Absetz- 0,3 % stärker ausgeprägt war. Des Weiteren ten Perzentile des Ausgangsgewichtes, ba- phänomenen. Schwindel, sensorische Be- trat eine geringfügige Erhöhung der Nüch- sierend auf Daten gleichaltriger und gleich- einträchtigungen (Parästhesien oder Emp- ternblutzucker- und Gesamtcholesterinwer- geschlechtlicher Personen. findungen ähnlich einem elektrischen te in der Duloxetin-Gruppe auf. Bei Stan- Schlag, insbesondere im Kopf), Schlafstö- dardbehandlung zeigten diese Werte einen In bis zu 9 Monaten andauernden Studien rungen (einschließlich Schlaflosigkeit und leichten Rückgang. wurde bei Kindern und Jugendlichen, die intensives Träumen), Müdigkeit, Somno- Duloxetin erhielten, insgesamt eine durch- lenz, Agitiertheit oder Ängstlichkeit, Übel- Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle schnittliche Verminderung von 1 % zur keit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopf- der mit Duloxetin behandelten Patienten Perzentile der Körpergröße beobachtet schmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, unterschieden sich nicht von denen der mit (Rückgang um 2 % bei Kindern von 7 bis vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel Placebo behandelten Patienten. Es wurden 11 Jahren und Zunahme von 0,3 % bei Ju- sind die am häufigsten berichteten Reaktio- keine klinisch signifikanten Unterschiede gendlichen von 12 bis 17 Jahren) (siehe nen. zwischen mit Duloxetin und mit Placebo Abschnitt 4.4). behandelten Patienten bei den Messinter- Im Allgemeinen sind für SSRIs und SNRIs vallen QT, PR, QRS, QTcB beobachtet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- diese Ereignisse leicht bis mittelschwer und gen selbstlimitierend, bei einigen Patienten je- d. Kinder und Jugendliche Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- doch schwer und/oder länger andauernd. Ist Es wurden insgesamt 509 Kinder und Ju- kungen nach der Zulassung ist von großer eine Duloxetintherapie nicht mehr notwen- gendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren mit Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- dig, wird daher ein Ausschleichen in Form depressiven Erkrankungen sowie 241 Kin- ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- einer schrittweisen Dosisreduktion empfoh- der und Jugendliche im Alter von 7 bis 17 Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri- len (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Jahren mit generalisierter Angststörung in ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor- klinischen Studien mit Duloxetin behandelt. dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir- Während der 12-wöchigen akuten Phase Im Allgemeinen war das Nebenwirkungs- kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel von drei Duloxetin-Studien bei Patienten profil von Duloxetin bei Kindern und Ju- und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi- mit Schmerzen bei diabetischer Neuropa- gendlichen ähnlich dem von Erwachsenen. gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D- thie, wurden bei mit Duloxetin behandelten 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an- Patienten, geringfügige aber statistisch sig- Bei insgesamt 467 Kindern und Jugendli- zuzeigen. nifikante Erhöhungen der Nüchternblutzu- chen, die Duloxetin in randomisierten klini- ckerwerte beobachtet. Die HbA1C-Werte schen Studien erhielten, wurde eine Ge- 4.9 Überdosierung waren sowohl bei Duloxetin- als auch Pla- wichtsabnahme von durchschnittlich 0,1 kg Fälle von Überdosierung mit 5 400 mg cebobehandlung stabil. In den bis zu 52 nach 10 Wochen beobachtet, verglichen mit Duloxetin wurden allein oder in Kombina- Wochen dauernden Verlängerungsphasen einer Gewichtszunahme von 0,9 kg bei den tion mit anderen Arzneimitteln berichtet. dieser Studien wurde eine Erhöhung der 353 mit Placebo behandelten Patienten. Einige Todesfälle sind aufgetreten, über- HbA1C-Werte in beiden Patientengruppen Während der anschließenden, vier- bis wiegend bei Überdosierung in Kombination 7  Fachinformation

Duloxalta® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln mit anderen Arzneimitteln, aber auch mit Duloxetin wurde in klinischen Studien mit mit Placebo behandelten Patienten eine Duloxetin allein bei einer Dosierung von insgesamt 3 158 Patienten (1 285 Patienten- Wiederkehr ihrer depressiven Symptome ungefähr 1 000 mg. Anzeichen und Symp- jahre Exposition), die die Diagnosekriterien (p<0,001). tome der Überdosierung (Duloxetin alleine einer Depression nach DSM-IV erfüllten, oder in Kombination mit anderen Arznei- untersucht. Die Wirksamkeit von Duloxetin Die Wirkung von 60 mg Duloxetin einmal mitteln) beinhalteten das Auftreten von in der empfohlenen Dosis von 60 mg ein- täglich bei depressiven Patienten ≥ 65 Jah- Schläfrigkeit, Koma, Serotonin-Syndrom, mal täglich wurde in drei von drei randomi- ren wurde speziell in einer Studie unter- zerebralen Krampfanfällen, Erbrechen und sierten, doppelblinden, placebokontrollier- sucht, die einen statistisch signifikanten Tachykardie. ten Akutstudien mit fixer Dosierung mit Unterschied bei der Reduktion des erwachsenen, ambulanten, depressiven Pa- HAMD17 Wertes von mit Duloxetin be- Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxe- tienten nachgewiesen. Insgesamt wurde die handelten Patienten im Vergleich zu Place- tin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin- Wirksamkeit von Duloxetin in Tagesdosen bo zeigte. Die Verträglichkeit von 60 mg Syndrom auftreten, kann eine entsprechen- von 60 – 120 mg in fünf von sieben rando- Duloxetin einmal täglich war bei älteren de Behandlung (mit z. B. Cyproheptadin misierten, doppelblinden, placebokontrol- Patienten und jüngeren Erwachsenen ver- und/oder Temperaturkontrolle) in Erwä- lierten Akutstudien mit fixer Dosierung mit gleichbar. Es liegen jedoch begrenzte Daten gung gezogen werden. Die Aufrechterhal- erwachsenen, ambulanten, depressiven Pa- für ältere Patienten, die mit der Maximal- tung der Atmung sollte sichergestellt wer- tienten nachgewiesen. dosis (120 mg täglich) behandelt wurden, den. Die Überwachung der Herz- und Vital- vor. Deshalb wird bei der Behandlung die- funktionen wird empfohlen, neben weiteren Duloxetin zeigte statistisch signifikante ser Patientengruppe mit der Maximaldosis angemessenen symptomatischen und unter- Überlegenheit gegenüber Placebo, erhoben zur Vorsicht geraten. stützenden Maßnahmen. Eine Magenspü- anhand der Verbesserung des Gesamtwer- lung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach tes der 17 Punkte umfassenden Hamilton Generalisierte Angststörung: der Einnahme oder bei symptomatischen Depression Rating Scale (HAM-D) (bein- Duloxetin zeigte statistisch signifikante Patienten durchgeführt wird. Die Gabe von haltet die emotionalen und somatischen Überlegenheit gegenüber Placebo in fünf Aktivkohle kann helfen, die Resorption zu Symptome der Depression). Die Ansprech- von fünf Studien. Davon waren vier rand- vermindern. Duloxetin hat ein großes Ver- und die Remissionsraten waren mit Duloxe- omisierte, doppelblinde und placebokon- teilungsvolumen und eine forcierte Diurese, tin im Vergleich mit Placebo ebenfalls sta- trollierte Akutstudien und eine Studie zur Hämoperfusion und Austauschperfusion tistisch signifikant höher. Nur ein geringer Rückfallprävention an erwachsenen Patien- (Peritonealdialyse) sind wahrscheinlich Teil der Patienten, die in zulassungsrele- ten mit generalisierter Angststörung. wenig hilfreich. vanten klinischen Studien eingeschlossen waren, hatte eine schwere Depression Duloxetin zeigte statistisch signifikante 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- (HAM-D-Wert > 25) zu Beginn der Be- Überlegenheit gegenüber Placebo, gemes- SCHAFTEN handlung. sen anhand der Verbesserung des Gesamt- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften wertes der Hamilton Anxiety Scale (HAM- Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho- In einer Studie zur Rückfallprävention A) und des Scores für die funktionelle Ge- analeptika, andere Antidepressiva. ATC- wurden die Patienten, die auf eine 12- samtbeeinträchtigung der Sheehan Disabili- Code: N06AX21 wöchige Akuttherapie mit 60 mg Duloxetin ty Scale (SDS). Die Ansprech- und die einmal täglich ansprachen, für weitere 6 Remissionsraten waren unter Duloxetin im Wirkmechanismus Monate entweder auf 60 mg Duloxetin Vergleich zu Placebo ebenfalls höher. Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin (5- einmal täglich oder auf Placebo randomi- Duloxetin zeigte eine mit Venlafaxin ver- HT) und Noradrenalin (NA) Wiederauf- siert. Bezogen auf das primäre Endziel, die gleichbare Wirksamkeit hinsichtlich der nahmehemmer. Es zeigt eine geringe Wie- Prävention eines Rückfalls - gemessen als Verbesserung des HAM-A-Gesamtwertes. deraufnahmehemmung von Dopamin ohne die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls - signifikante Affinität für histaminerge, do- zeigten 60 mg Duloxetin einmal täglich ge- In einer Studie zur Rückfallprävention paminerge, cholinerge und adrenerge Re- genüber Placebo eine statistisch signifikan- wurden Patienten, die auf eine 6-monatige zeptoren. Duloxetin erhöht dosisabhängig te Überlegenheit (p = 0,004). Die Inzidenz offene Akuttherapie mit Duloxetin anspra- die extrazelluläre Konzentration von Sero- von Rückfällen während der 6-monatigen chen, für weitere 6 Monate entweder auf tonin und Noradrenalin in verschiedenen doppelblinden Follow-up Phase betrug Duloxetin oder auf Placebo randomisiert. Gehirnarealen von Tieren. 17 % für die Duloxetin-Gruppe und 29 % Bezogen auf die Prävention eines Rückfalls für die Placebo-Gruppe. – gemessen als die Zeit bis zum Auftreten Pharmakodynamische Wirkungen des Rückfalls – zeigten 60 mg bis 120 mg Duloxetin normalisierte die Schmerz- Während einer 52-wöchigen placebokon- Duloxetin einmal täglich gegenüber Place- schwelle in verschiedenen präklinischen trollierten, doppelblinden Behandlung hat- bo eine statistisch signifikante Überlegen- Modellen für neuropathische und entzünd- ten Patienten mit wiederkehrender Major heit (p < 0,001). Die Inzidenz von Rückfäl- liche Schmerzen und dämpfte das Depression, die mit Duloxetin behandelt len während der 6-monatigen doppelblin- Schmerzverhalten in einem Modell für wurden, eine signifikant längere symptom- den Follow-up Phase betrug 14 % für die chronische Schmerzen. Die schmerzhem- freie Zeit (p<0,001) als Patienten, die auf Duloxetin-Gruppe und 42 % für die Place- mende Wirkung von Duloxetin erklärt man Placebo randomisiert wurden. Alle Patien- bo-Gruppe. sich über eine Verstärkung der absteigen- ten hatten zuvor in einer offenen Behand- den hemmenden Schmerzbahnen im zentra- lung (28 bis 34 Wochen) auf Duloxetin in Die Wirksamkeit von 30 – 120 mg (flexible len Nervensystem. Dosierungen von 60 bis 120 mg täglich an- Dosierung) Duloxetin einmal täglich bei äl- gesprochen. Während der 52-wöchigen pla- teren Patienten (> 65 Jahre) mit generali- Klinische Wirksamkeit und Sicherheit cebokontrollierten, doppelblinden Behand- sierter Angststörung wurde in einer Studie Depressive Erkrankungen: lungsphase erfuhren 14,4 % der mit Dulo- untersucht, die eine statistisch signifikante xetin behandelten Patienten und 33,1 % der Verbesserung des Gesamtwertes der Hamil-

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Duloxalta® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln ton Anxiety Scale (HAM-A) bei mit Dulo- einmal täglich auf höhere Dosierungen tung zur Vorlage von Ergebnissen zu Stu- xetin behandelten Patienten im Vergleich (maximal 120 mg einmal täglich) zu er- dien in allen pädiatrischen Altersklassen in zu Placebo zeigte. Die Wirksamkeit und Si- möglichen. Die Behandlung mit Duloxetin der Behandlung von depressiven Erkran- cherheit von 30 - 120 mg Duloxetin einmal zeigte nach zehn Wochen eine statistisch kungen, Schmerzen bei diabetischer Poly- täglich bei älteren Patienten mit generali- signifikante größere Verbesserung der neuropathie und generalisierter Angststö- sierter Angststörung war vergleichbar dem, Symptome der generalisierten Angststö- rung gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. In- was in Studien mit jüngeren Erwachsenen rung, gemessen anhand des Schweregrads formationen zur Anwendung bei Kindern beobachtet wurde. Allerdings sind die Da- der PARS-Skala für generalisierte Angst- und Jugendlichen. ten für ältere Patienten, die mit der Maxi- störung (mittlerer Unterschied zwischen maldosis (120 mg einmal täglich) behandelt Duloxetin und Placebo von 2,7 Punkten 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften wurden, begrenzt. Deshalb sollte die Be- [95% CI 1,3-4,0]). Die Aufrechterhaltung Duloxetin wird als ein einzelnes Enantio- handlung älterer Patienten mit der Maxi- der Wirkung wurde nicht untersucht. Inner- mer angewendet. Duloxetin wird durch maldosis mit Vorsicht erfolgen. halb der 10-wöchigen akuten Behandlungs- Oxidation (CYP1A2 und polymorphes phase zeigte sich kein statistisch signifikan- CYP2D6) mit anschließender Konjugation Kinder und Jugendliche ter Unterschied in der Studienabbruchrate umfangreich metabolisiert. Die Pharmako- Duloxetin wurde bei Patienten unter 7 Jah- aufgrund von unerwünschten Ereignissen kinetik von Duloxetin zeigt eine große inte- ren nicht untersucht. zwischen der Duloxetin- und der Place- rindividuelle Variabilität (allgemein 50-60 bogruppe. Zwei Patienten, die nach der %), zum Teil bedingt durch Geschlecht, Al- Es wurden zwei randomisierte, doppelblin- Akutphase von Placebo auf Duloxetin um- ter, Raucherstatus und CYP2D6 Metaboli- de, parallele klinische Studien mit 800 Kin- gestellt wurden, zeigten suizidale Verhal- sierungsstatus. dern und Jugendlichen im Alter von 7 bis tensweisen unter der Einnahme von Dulo- 17 Jahren mit depressiven Erkrankungen xetin wahrend der Verlängerungsphase. Für Resorption: Duloxetin wird nach oraler durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2). Diese diese Altersgruppe wurde noch keine Gabe gut resorbiert, nach 6 Stunden wird zwei Studien beinhalteten eine 10-wöchige, Schlussfolgerung hinsichtlich des gesamten die maximale Konzentration Cmax erreicht. Placebo und aktiv (Fluoxetin) kontrollierte Nutzen/Risiko-Verhältnisses gezogen (sie- Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Akutphase, gefolgt von einer 6-monatigen, he auch Abschnitte 4.2 und 4.8). Duloxetin liegt zwischen 32 % und 80 % aktiv kontrollierten Verlängerungsphase. (im Mittel 50 %). Nahrungsaufnahme ver- Weder Duloxetin (30-120 mg) noch der ak- Bei pädiatrischen Patienten mit juvenilem zögert die Zeit bis zum Erreichen der ma- tive Kontrollarm (Fluoxetin 20-40 mg) un- primärem Fibromyalgie-Syndrom (JPFS) ximalen Konzentration von 6 auf 10 Stun- terschieden sich statistisch von Placebo in wurde eine einzelne Studie durchgeführt, den und vermindert geringfügig das Aus- Bezug auf die Veränderung vom Aus- bei der sich die mit Duloxetin behandelte maß der Resorption (etwa 11 %). Diese gangswert zum Endpunkt im CDRS-R Gruppe hinsichtlich der gemessenen pri- Änderungen haben keine klinische Signifi- (Children ́s Depression Rating Scale- mären Wirksamkeitsparameter nicht von kanz. Revised) Gesamtwert. Im Vergleich zu der Placebo-Gruppe unterschied. Dement- Fluoxetin war die Studienabbruchrate auf- sprechend konnte die Wirksamkeit in dieser Verteilung: Duloxetin wird beim Menschen grund von unerwünschten Ereignissen bei pädiatrischen Patientenpopulation nicht zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden. Patienten, die Duloxetin einnahmen, höher, nachgewiesen werden. In der randomisier- Duloxetin bindet sowohl an Albumin als meist aufgrund von Übelkeit. Während der ten, doppelblinden, placebokontrollierten, auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Die 10-wöchigen akuten Behandlungsperiode parallelen Studie mit Duloxetin wurden 184 Proteinbindung wird nicht durch eine Nie- wurden suizidale Verhaltensweisen berich- Jugendlichen mit JPFS im Alter zwischen ren- oder Leberfunktionsstörung beein- tet (Duloxetin 0/333 [0%], Fluoxetin 2/225 13 und 18 Jahren (das Durchschnittsalter trächtigt. [0.9%], Placebo 1/220 [0.5%]). Im Verlauf betrug 15,53 Jahre) behandelt. Zur Studie der gesamten 36-wöchigen, randomisierten gehörte ein 13-wöchiger, doppelblinder Biotransformation: Duloxetin wird stark Studie lag das Auftreten von suizidalem Abschnitt, während dem Patienten rando- metabolisiert und die Metabolite werden Verhalten bei 6 von 333 mit Duloxetin be- misiert täglich entweder 30 mg Duloxetin, hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. handelten Patienten bzw. bei 3 von 225 mit 60 mg Duloxetin oder Placebo erhielten. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren beide Fluoxetin behandelten Patienten (dies ent- Für Duloxetin konnte keine Wirksamkeit die Entstehung der zwei Hauptmetabolite, spricht 0,039 Ereignissen pro Patient und bezüglich Schmerzreduzierung gezeigt das Glucuronsäure-Konjugat des 4- Jahr für Duloxetin sowie 0,026 Ereignissen werden, dabei wurde als Primary Outcome Hydroxyduloxetins und das Sulfat- pro Patient und Jahr für Fluoxetin). Zusätz- Measure die durchschnittliche, über den Konjugat des 5-Hydroxy-6- lich zeigte ein Patient, der von Placebo auf Schmerzfragebogen „Brief Pain Inventory“ methoxyduloxetins. In vitro Studien weisen Duloxetin umgestellt wurde, suizidales (BPI) ermittelte Punktzahl am Behand- darauf hin, dass die zirkulierenden Metabo- Verhalten während der Einnahme von lungsendpunkt ermittelt: Die mittlere Ab- lite des Duloxetins als pharmakologisch in- Duloxetin. weichung der kleinsten Quadrate vom Aus- aktiv anzusehen sind. Die Pharmakokinetik gangswert der BPI-Durchschnitts- von Duloxetin bei Patienten mit geringem Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, Schmerzpunktzahl lag nach 13 Wochen bei CYP2D6-Metabolismus wurde nicht spezi- placebokontrollierte Studie mit 272 Kin- der Placebo-Gruppe bei -0,97 verglichen ell untersucht. Eine begrenzte Anzahl an dern und Jugendlichen im Alter von 7 bis mit -1,62 bei der Duloxetin-30/60 mg- Daten lässt vermuten, dass der Plasmaspie- 17 Jahren mit generalisierter Angststörung Gruppe (p=0,052). Die Daten zur Arznei- gel von Duloxetin bei diesen Patienten hö- durchgeführt. Die Studie beinhaltete eine mittelsicherheit waren konsistent mit dem her ist. 10-wöchige placebokontrollierte Akutpha- bekannten Sicherheitsprofil von Duloxetin se, gefolgt von einer 18-wöchigen Verlän- Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit gerungsphase. In dieser Studie wurde ein Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat von Duloxetin bewegt sich zwischen 8 und flexibles Dosierungsschema verwendet, um für das Referenzarzneimittel, das Duloxetin 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden). Nach eine langsame Dosissteigerung von 30 mg enthält, eine Freistellung von der Verpflich- einer intravenösen Dosis lag die Plasma-

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Duloxalta® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln Clearance von Duloxetin zwischen 22 l/h Abnahme des Köpergewichtes und der und 46 l/h (im Mittel 36 l/h). Nach oraler Kinder und Jugendliche: Basierend auf Da- Nahrungsaufnahme; Leberenzyminduktion Gabe lag die Plasma-Clearance von Dulo- ten von drei Studien wurde die Pharmako- und hepatozelluläre Vakuolisierung bei 45 xetin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel kinetik von Duloxetin bei Kindern und Ju- mg/kg/Tag. Das allgemeine Toxizitätsprofil 101 l/h). gendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit von Duloxetin bei jungen Ratten war ähn- depressiven Erkrankungen, die mit einer lich dem von erwachsenen Ratten. Es wur- Besondere Patientengruppen oralen Dosis von 20–120 mg einmal täglich de ein No-adverse-effect-level von 20 behandelt wurden, mittels Populationsmo- mg/kg/Tag ermittelt. Geschlecht: Zwischen Männern und Frauen dellierungsanalysen charakterisiert. Die an- wurden pharmakokinetische Unterschiede hand des Modells prognostizierten Duloxe- 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN festgestellt (die Plasma-Clearance war bei tin Steady State Plasmakonzentrationen la- 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Frauen näherungsweise 50 % niedriger). gen bei pädiatrischen Patienten meist im Kapselinhalt: Aufgrund der Überlappung der Clearance- gleichen Konzentrationsbereich, der auch Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose, Maisstär- Bereiche rechtfertigen die geschlechtsspezi- bei erwachsenen Patienten beobachtet wur- ke) fischen pharmakokinetischen Unterschiede de. Hypromellose 2910, 6 mPa.s keine Empfehlung zur Verwendung einer Sucrose geringeren Dosis bei Frauen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Ascorbinsäure Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen Hypromelloseacetatsuccinat Alter: Pharmakokinetische Unterschiede keine genotoxische Wirkung und bei Ratten Talkum wurden zwischen jüngeren und älteren (> keine Karzinogenität. Triethylcitrat 65 Jahren) Frauen festgestellt (bei älteren In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten Titandioxid (E171) Frauen ist die AUC ca. 25 % größer und die wurden in der Leber mehrkernige Zellen Halbwertszeit ca. 25 % länger), dennoch bei Abwesenheit anderer histopathologi- Kapselhülle: reicht der Umfang dieser Veränderungen scher Veränderungen beobachtet. Der zu- Gelatine nicht aus, eine Dosisanpassung zu rechtfer- grunde liegende Mechanismus und die kli- Titandioxid (E171) tigen. Grundsätzlich wird empfohlen, ältere nische Relevanz sind unbekannt. Bei weib- Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Patienten mit Vorsicht zu behandeln (siehe lichen Mäusen, die über 2 Jahre eine Hoch- Eisen(III)-oxid (E172) Abschnitt 4.2 und 4.4). dosistherapie von Duloxetin (144 mg/kg/d) Drucktinte (Schellack, Propylenglycol, Ei- erhielten, traten vermehrt hepatozelluläre sen(II,III)-oxid (E172), Kaliumhydroxid) Nierenfunktionseinschränkung: Dialyse- Adenome und Karzinome auf; es wird an- pflichtige Patienten mit terminaler Nie- genommen, dass diese sekundär als Folge 6.2 Inkompatibilitäten reninsuffizienz hatten eine 2fach höhere einer Leberenzyminduktion entstanden Nicht zutreffend. Cmax und AUC von Duloxetin verglichen sind. Die klinische Relevanz dieser Daten mit gesunden Probanden. Pharmakokineti- aus Untersuchungen an Mäusen für den 6.3 Dauer der Haltbarkeit sche Daten zu Duloxetin bei Patienten mit Menschen ist unbekannt. 2 Jahre leichter oder mittelschwerer Nierenfunkti- Weibliche Ratten, die Duloxetin (45 onseinschränkung sind begrenzt. mg/kg/Tag) vor und während der Befruch- 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für tung sowie in der Frühphase der Trächtig- die Aufbewahrung Leberfunktionseinschränkung: Mittel- keit erhielten, zeigten bei einer systemi- Nicht über 30°C lagern. schwere Erkrankungen der Leber (Child schen Exposition, die schätzungsweise bis In der Originalverpackung aufbewahren, Pugh Class B) beeinflussten die Pharmako- zum Maximum der klinischen Exposition um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. kinetik von Duloxetin. Verglichen mit ge- (AUC) reichte eine verminderte maternale sunden Probanden war bei Patienten mit Nahrungsaufnahme und ein geringeres 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses mittelschwerer Lebererkrankung die Plas- Körpergewicht, eine Unterbrechung des Blisterpackungen (OPA/Al/PE + DES // ma-Clearance von Duloxetin 79 % niedri- Östruszyklus, eine Senkung der Lebendge- Al/PE): ger, die terminale Halbwertszeit 2,3-mal burtrate sowie der Überlebensrate der 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 und 100 länger und die AUC 3,7-mal größer. Die Nachkommen und eine Wachstumsretardie- magensaftresistente Hartkapseln in einer Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen rung der Nachkommen. In einer Embryoto- Faltschachtel. Metaboliten bei Patienten mit leichter oder xizitätsstudie an Kaninchen wurde bei sys- schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht un- temischer Exposition unterhalb der maxi- Es werden möglicherweise nicht alle Pa- tersucht. malen klinischen Exposition (AUC) eine ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. höhere Inzidenz von kardiovaskulären und Stillende Mütter: Die Metabolisierung und skeletalen Missbildungen beobachtet. In 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Ausscheidung von Duloxetin wurde bei 6 anderen Studien mit höheren Dosen eines die Beseitigung stillenden Müttern, die mindestens 12 Wo- anderen Salzes von Duloxetin wurden keine Keine besonderen Anforderungen. chen postpartum waren, untersucht. Dulo- Missbildungen beobachtet. In einer pränata- xetin wurde in der Muttermilch nachgewie- len/postnatalen Toxizitätsstudie an Ratten 7. INHABER DER ZULASSUNG sen, wobei die Gleichgewichtskonzentrati- induzierte Duloxetin Verhaltensabnormali- TAD Pharma GmbH on (Steady State) in der Muttermilch einem täten bei den Nachkommen nach systemi- Heinz-Lohmann-Straße 5 Viertel der Plasmakonzentration entsprach. scher Exposition unterhalb der maximalen 27472 Cuxhaven Bei einer Dosierung von 40 mg zweimal klinischen Exposition (AUC). Tel.: (04721) 606-0 täglich gehen ca. 7μg/Tag Duloxetin in die Fax: (04721) 606-333 Muttermilch über. Stillen hatte keinen Ein- Studien an jungen Ratten zeigten einen vo- E-Mail: [email protected] fluss auf die Pharmakokinetik von Duloxe- rübergehenden Effekt auf das neurologi- tin. sche Verhalten, sowie eine signifikante 8. ZULASSUNGSNUMMER

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Duloxalta® 90 mg magensaftresistente Hartkapseln 99290.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Juli 2017 Datum der Verlängerung der Zulassung: 19. Juni 2019

10. STAND DER INFORMATION Februar 2026

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/ APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig