Duloxalta 60 mg magensaftresistente Hartkapseln – Fachinformation

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Duloxalta® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung schen Studien wurde die Unbedenklichkeit MITTELS Dosierung von Dosierungen über 60 mg, bis zu einer Duloxalta® 30 mg magensaftresistente Depressive Erkrankungen maximalen Dosis von 120 mg pro Tag, Hartkapseln Die Startdosis sowie die empfohlene Erhal- aufgeteilt in zwei gleich große Dosen, be- Duloxalta® 60 mg magensaftresistente tungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, wertet. Die Plasmakonzentration von Dulo- Hartkapseln unabhängig von den Mahlzeiten. In klini- xetin zeigt eine große interindividuelle Va- schen Studien wurde die Unbedenklichkeit riabilität (siehe Abschnitt 5.2). Daher kön- 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- von Duloxalta in Dosierungen von über 60 nen Patienten, die nicht ausreichend auf 60 VE ZUSAMMENSETZUNG mg, bis zu einer maximalen Dosis von 120 mg ansprechen, von einer Dosiserhöhung Duloxalta 30 mg magensaftresistente Hart- mg pro Tag bewertet. Es gibt jedoch keinen profitieren. kapseln klinischen Beleg dafür, dass Patienten, die nicht auf die empfohlene Anfangsdosis an- Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit der Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält sprechen, von Dosiserhöhungen profitieren Duloxetin-Behandlung beurteilt werden. 30 mg Duloxetin (als Duloxetinhydrochlo- können. Nach dieser Zeit ist eine weitere Zunahme rid). der Wirksamkeit bei Patienten mit unzu- Ein therapeutisches Ansprechen wird nor- reichendem initialen Ansprechen unwahr- Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- malerweise nach einer Behandlungsdauer scheinlich. kung: Sucrose. von 2-4 Wochen beobachtet. Jede 30 mg magensaftresistente Hartkapsel Der therapeutische Nutzen muss regelmä- enthält bis zu 34 mg Sucrose. Nach Stabilisierung des antidepressiven ßig (mindestens alle drei Monate) überprüft Ansprechens wird empfohlen, die Behand- werden (siehe Abschnitt 5.1). Duloxalta 60 mg magensaftresistente Hart- lung für einige Monate weiterzuführen, um kapseln einen Rückfall zu vermeiden. Bei Patienten, Absetzen der Behandlung Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält die auf Duloxetin ansprechen und bei denen Abruptes Absetzen muss vermieden wer- 60 mg Duloxetin (als Duloxetinhydrochlo- in der Vergangenheit wiederholt Episoden den. Soll die Behandlung mit Duloxalta be- rid). einer Major Depression auftraten, könnte endet werden, muss die Dosis über mindes- eine Fortführung der Langzeitbehandlung tens 2 Wochen schrittweise reduziert wer- Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- in einer Dosierung von 60 - 120 mg in Er- den, um das Risiko möglicher Absetzphä- kung: Sucrose. wägung gezogen werden. nomene zu minimieren (siehe Abschnitte Jede 60 mg magensaftresistente Hartkapsel 4.4 und 4.8). Wenn nach der Reduktion der enthält bis zu 68 mg Sucrose. Generalisierte Angststörung Dosis oder nach Absetzen der Behandlung Die empfohlene Startdosis beträgt für Pati- Symptome auftreten, die nicht tolerierbar Vollständige Auflistung der sonstigen Be- enten mit generalisierter Angststörung 30 sind, dann sollte in Erwägung gezogen standteile, siehe Abschnitt 6.1. mg einmal täglich, unabhängig von den werden, die vorhergehende Dosis wieder Mahlzeiten. Bei Patienten mit einem unzu- einzunehmen. Anschließend kann der Arzt 3. DARREICHUNGSFORM reichenden Ansprechen sollte die Dosis auf das Ausschleichen der Dosis fortsetzen, al- Magensaftresistente Hartkapsel. 60 mg erhöht werden, was der üblichen Er- lerdings in einer langsameren Abstufung. haltungsdosis für die meisten Patienten ent- 30 mg: Weiße bis leicht gefärbte Pellets in spricht. Besondere Patientengruppen einer Hartgelatinekapsel, Größe 3 (Kapsel- länge: ca. 16 mm). Das Kapselunterteil ist Für Patienten mit komorbiden depressiven Ältere Patienten weiß und das Kapseloberteil dunkelblau. Erkrankungen beträgt die Start- und Erhal- Für ältere Patienten wird keine Dosisanpas- Auf dem Kapselunterteil findet sich der tungsdosis 60 mg einmal täglich (siehe sung allein wegen ihres Alters empfohlen. schwarze Aufdruck 30. auch o.g. Dosierungsangaben). Die Behandlung von älteren Patienten sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, insbesondere 60 mg: Weiße bis leicht gefärbte Pellets in Tagesdosen bis zu 120 mg haben sich als bei einer täglichen Dosierung von 120 mg einer Hartgelatinekapsel, Größe wirksam erwiesen und wurden hinsichtlich Duloxetin bei depressiven Erkrankungen 1(Kapsellänge: ca. 19 mm). Das Kapselun- der Arzneimittelsicherheit in klinischen oder bei generalisierter Angststörung, da terteil ist gelbgrün und das Kapseloberteil Studien untersucht. Bei Patienten mit unzu- hierfür begrenzte Daten vorliegen (siehe dunkelblau. Auf dem Kapselunterteil findet reichendem Ansprechen auf 60 mg kann Abschnitte 4.4 und 5.2). sich der schwarze Aufdruck 60. eine Erhöhung der Dosis auf 90 mg oder 120 mg in Betracht gezogen werden. Do- Leberfunktionseinschränkung 4. KLINISCHE ANGABEN siserhöhungen sollten sich nach der Wirk- Duloxalta darf nicht bei Patienten mit einer 4.1 Anwendungsgebiete samkeit und Verträglichkeit richten. Lebererkrankung, die zu einer Leberfunkti- Zur Behandlung von depressiven Erkran- onseinschränkung führt, eingesetzt werden kungen (Major Depression). Nach Stabilisierung des Ansprechens wird (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Zur Behandlung von Schmerzen bei diabe- empfohlen, die Behandlung für einige Mo- tischer Polyneuropathie. nate weiterzuführen, um einen Rückfall zu Nierenfunktionseinschränkung Zur Behandlung der generalisierten Angst- vermeiden. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwe- störung. rer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Schmerzen bei diabetischer Polyneuropa- Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Do- Duloxalta wird angewendet bei Erwachse- thie: sisanpassung notwendig. Duloxalta darf nen. Die Startdosis sowie die empfohlene Erhal- nicht bei Patienten mit schwerer Nieren- Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1. tungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, funktionseinschränkung angewendet wer- unabhängig von den Mahlzeiten. In klini-

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Duloxalta® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln den (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min; sie- und/oder epileptischen Krampfanfällen an- einträchtigen (wie z. B. MAO-Hemmer), he Abschnitt 4.3). gewendet werden. oder mit Antipsychotika oder anderen Do- paminantagonisten, die die serotonergen Kinder und Jugendliche Mydriasis Neurotransmittersysteme beeinflussen Duloxetin darf bei Kindern und Jugendli- Mydriasis wurde im Zusammenhang mit könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). chen unter 18 Jahren zur Behandlung von der Duloxetin-Einnahme berichtet. Deshalb depressiven Erkrankungen nicht angewen- ist bei der Verschreibung von Duloxalta für Symptome des Serotonin-Syndroms können det werden, da Bedenken hinsichtlich der Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck Veränderungen des mentalen Zustands (z. Sicherheit und Wirksamkeit bestehen (siehe oder Patienten mit einem Risiko für ein B. Agitation, Halluzinationen, Koma), au- Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1). akutes Engwinkelglaukom Vorsicht gebo- tonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labi- ten. ler Blutdruck, Hyperthermie), neuromusku- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulo- läre Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, xetin zur Behandlung von generalisierter Blutdruck und Herzfrequenz Koordinationsstörungen) und/oder gastroin- Angststörung bei Kindern und Jugendli- Bei einigen Patienten stand Duloxetin in testinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbre- chen im Alter von 7 bis 17 Jahren ist nicht Zusammenhang mit Blutdruckanstiegen chen, Durchfall) beinhalten. Das Serotonin- erwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten und klinisch signifikantem Bluthochdruck. Syndrom in seiner schwersten Form kann sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 be- Das könnte auf den noradrenergen Effekt dem MNS ähneln, das Hyperthermie, Mus- schrieben. von Duloxetin zurückzuführen sein. Fälle kelsteifheit, erhöhte Serum-Kreatinkinase- von hypertensiven Krisen wurden im Zu- Spiegel, autonome Instabilität mit möglich- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulo- sammenhang mit Duloxetin berichtet, be- erweise schnellen Schwankungen der Vi- xetin zur Behandlung von Schmerzen bei sonders bei Patienten mit vorbestehendem talparameter und Veränderungen des men- diabetischer Polyneuropathie wurden nicht Bluthochdruck. Deshalb wird bei Patienten talen Zustands umfasst. untersucht. Es liegen keine Daten vor. mit bekanntem Bluthochdruck und/oder anderen Herzerkrankungen eine angemes- Wenn eine Kombination von Duloxetin mit Art der Anwendung sene Überwachung des Blutdrucks empfoh- anderen serotonergen/neuroleptischen Arz- Zum Einnehmen. len, besonders während des ersten Behand- neimitteln, welche die serotonergen lungsmonats. Duloxetin muss bei Patienten, und/oder dopaminergen Neurotransmitter- 4.3 Gegenanzeigen deren Zustand durch eine erhöhte Herzfre- systeme beeinflussen können, klinisch an- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff quenz oder einen erhöhten Blutdruck beein- gezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobach- oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten trächtigt werden könnte, mit Vorsicht an- tung des Patienten empfohlen, insbesondere sonstigen Bestandteile. gewendet werden. Bei gleichzeitiger An- zu Beginn der Behandlung und bei einer wendung mit Arzneimitteln, die den Meta- Dosiserhöhung. Die gleichzeitige Anwendung von Duloxal- bolismus von Duloxetin beeinträchtigen ta mit nichtselektiven, irreversiblen Mono- könnten, ist Vorsicht geboten (siehe Ab- Johanniskraut aminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) schnitt 4.5). Bei Patienten mit anhaltendem Nebenwirkungen könnten häufiger auftre- ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Blutdruckanstieg während der Duloxetin- ten, wenn Duloxalta zusammen mit pflanz- Einnahme sollte entweder eine Dosisreduk- lichen Zubereitungen angewendet wird, die Lebererkrankung, die zu einer Leberfunkti- tion oder ein schrittweises Absetzen in Er- Johanniskraut (Hypericum perforatum) ent- onseinschränkung führt (siehe Abschnitt wägung gezogen werden (siehe Abschnitt halten. 5.2). 4.8). Suizid Duloxalta darf nicht in Kombination mit Nierenfunktionseinschränkung Depressive Erkrankungen und generalisier- Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin Bei dialysepflichtigen Patienten mit schwe- te Angststörung: Depressive Erkrankungen (d. h. starken CYP1A2-Inhibitoren) ange- rer Nierenfunktionseinschränkung (Krea- sind mit einem erhöhten Risiko für die Aus- wendet werden, da die Kombination zu ei- tinin-Clearance < 30 ml/min) treten erhöhte lösung von Suizidgedanken, selbstschädi- nem erhöhten Plasmaspiegel von Duloxetin Duloxetin-Plasmaspiegel auf. Bezüglich gendem Verhalten und Suizid (Suizid- führt (siehe Abschnitt 4.5). Patienten mit schwerer Nierenfunktionsein- bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses schränkung siehe Abschnitt 4.3. Bezüglich erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer sig- Schwere Nierenfunktionseinschränkung Patienten mit leichter oder mittelschwerer nifikanten Linderung der Symptome (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Nierenfunktionsstörung siehe Abschnitt kommt. Da diese nicht unbedingt schon Abschnitt 4.4). 4.2. während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Der Beginn einer Behandlung mit Duloxal- Serotonin-Syndrom/Malignes Neurolepti- Eintritt einer Besserung engmaschig über- ta ist bei Patienten mit unkontrolliertem sches Syndrom wacht werden. Die bisherige klinische Er- Bluthochdruck, der die Patienten der mög- Wie bei anderen serotonergen Arzneimit- fahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Be- lichen Gefahr einer hypertensiven Krise teln kann auch bei der Behandlung mit ginn einer Behandlung ansteigen kann. aussetzen könnte, kontraindiziert (siehe Duloxetin kann das Serotonin-Syndrom Abschnitt 4.8). oder das Maligne Neuroleptische Syndrom Andere psychiatrische Erkrankungen, für (MNS), ein potentiell lebensbedrohlicher die Duloxalta verschrieben wird, können 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- Zustand, auftreten, insbesondere bei gleich- ebenso mit einem erhöhten Risiko für Sui- sichtsmaßnahmen für die Anwendung zeitiger Anwendung von weiteren sero- zid-bezogene Ereignisse einhergehen. Au- Manie und epileptische Krampfanfälle tonergen Arzneimitteln (einschließlich ßerdem können diese Erkrankungen zu- Duloxalta darf nur mit Vorsicht bei Patien- SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva, sammen mit einer depressiven Erkrankung ten mit Manie in der Anamnese, diagnosti- Triptane oder Buprenorphin), mit Arznei- (Episoden einer Major Depression) auftre- zierter bipolarer affektiver Störung mitteln, die den Serotoninstoffwechsel be- ten. Daher sollten bei Behandlung anderer

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Duloxalta® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln psychiatrischer Erkrankungen die gleichen ten, die Antikoagulantien und/oder Arz- Es liegen begrenzt Daten zur Anwendung Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden neimittel erhalten, die bekanntermaßen die von 120 mg Duloxetin täglich bei älteren wie bei der Behandlung von depressiven Thrombozytenfunktion beeinflussen (z. B. Patienten mit Depression oder generalisier- Erkrankungen. Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) ter Angststörung vor. Deshalb muss die oder Acetylsalicylsäure (ASS)) und bei Pa- Behandlung von älteren Patienten mit der Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in tienten mit bekannter Blutungsneigung. Maximaldosis mit Vorsicht erfolgen (siehe der Anamnese oder solchen, die vor der Abschnitt 4.2 und 5.2). Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hat- Hyponatriämie ten, ist das Risiko für die Auslösung von Während der Anwendung von Duloxetin Akathisie/psychomotorische Unruhe Suizidgedanken oder - versuchen erhöht. wurden Hyponatriämien berichtet, ein- Die Anwendung von Duloxetin wurde mit Sie sollten daher während der Behandlung schließlich Fälle mit einem Natriumspiegel dem Auftreten einer Akathisie in Verbin- besonders sorgfältig überwacht werden. Ei- im Serum von unter 110 mmol/l. Hyponat- dung gebracht. Diese ist durch eine subjek- ne Meta-Analyse von Placebo- riämie kann Folge des Syndroms der inadä- tiv unangenehme oder belastende Unruhe, kontrollierten klinischen Studien zur An- quaten ADH Sekretion (engl. Syndrome of Bewegungsdrang, häufig begleitet von dem wendung von Antidepressiva bei Erwach- Inappropriate Anti-Diuretic Hormone Se- Unvermögen still zu sitzen oder still zu ste- senen mit psychiatrischen Störungen zeigte cretion – SIADH) sein. Die Mehrzahl der hen, gekennzeichnet. Dies tritt vornehmlich bei Patienten unter 25 Jahren, die Antide- Fälle von Hyponatriämie wurde bei älteren in den ersten Wochen der Behandlung auf. pressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für Patienten berichtet, insbesondere wenn sie Bei Patienten, die solche Symptome entwi- suizidales Verhalten im Vergleich zu Pla- in Zusammenhang mit einer in der Vergan- ckeln, kann die Erhöhung der Dosis nach- cebo. genheit aufgetretenen oder einer Prädispo- teilig sein. sition für einen veränderten Flüssigkeits- Fälle von suizidalen Gedanken und suizida- haushalt auftraten. Vorsicht ist geboten bei Sexuelle Funktionsstörung lem Verhalten während der Therapie mit Patienten mit erhöhtem Risiko für Hyponat- Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehem- Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung riämie, wie z.B.: ältere Patienten, Patienten mer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin- der Behandlung sind berichtet worden (sie- mit Zirrhose oder dehydrierte Patienten Wiederaufnahmehemmer SNRI) können he Abschnitt 4.8). oder Patienten, die mit Diuretika behandelt Symptome einer sexuellen Funktionsstö- werden. rung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer wurden lang anhaltende sexuelle Funkti- engmaschigen Überwachung der Patienten, Absetzen der Behandlung onsstörungen berichtet, bei denen die vor allem der Patienten mit hohem Sui- Absetzphänomene treten häufig nach Be- Symptome trotz der Absetzung von zidrisiko, insbesondere zu Beginn der Be- enden der Behandlung auf, insbesondere SSRI/SNRI bestehen blieben. handlung und nach Dosisanpassungen ein- dann, wenn die Behandlung abrupt beendet hergehen. (siehe Abschnitt 4.8). Patienten wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Arzneimittel, die Duloxetin enthalten (und deren Betreuer) sind auf die Notwen- Studien traten nach einem abrupten Be- Duloxetin wird unter verschiedenen Han- digkeit einer Überwachung hinsichtlich je- handlungsabbruch bei etwa 45 % der mit delsnamen in verschiedenen Indikationen der klinischen Verschlechterung des Auf- Duloxalta behandelten und 23 % der mit (Behandlung von Schmerzen bei diabeti- tretens von suizidalem Verhalten oder Sui- Placebo behandelten Patienten unerwünsch- scher Polyneuropathie, depressiven Erkran- zidgedanken und ungewöhnlicher Verhal- te Ereignisse auf. kungen, generalisierter Angststörung und tensänderungen hinzuweisen. Sie sollten Belastungsharninkontinenz) angewendet. unverzüglich medizinischen Rat einholen, Das Risiko für Absetzsymptome bei SSRIs Die gleichzeitige Anwendung von mehr als wenn derartige Symptome auftreten. und SNRIs kann auf verschiedenen Fakto- einem dieser Arzneimittel sollte vermieden ren beruhen, dazu zählen die Therapiedauer werden. Schmerzen bei diabetischer Polyneuropa- und die Dosierung sowie der Grad der Do- thie: sisreduktion. Die am häufigsten berichteten Hepatitis/Erhöhte Leberenzymwerte Vereinzelt wurden Fälle von Suizidgedan- Reaktionen sind in Abschnitt 4.8 aufge- Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle ken und suizidalem Verhalten während ei- führt. Die Symptome sind normalerweise von Leberschädigung, einschließlich ner Duloxetin-Therapie oder kurz nach Ab- leicht bis mittelschwer, bei einigen Patien- schwerwiegender Erhöhung von Lebe- setzen der Therapie berichtet. Zu Risiko- ten können sie jedoch auch schwerwiegend renzymwerten (> 10-fache Erhöhung ge- faktoren hinsichtlich Suizidalität bei De- sein. Üblicherweise treten sie innerhalb der genüber den Normalwerten), Hepatitis und pression siehe vorhergehender Abschnitt. ersten Tage nach Absetzen auf. Sehr selten Gelbsucht berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Ärzte sollten ihre Patienten ermuntern, das wurde auch berichtet, dass Absetzsympto- Die meisten Fälle traten in den ersten Be- Auftreten von deprimierenden Gedanken me bei Patienten auftraten, die versehent- handlungsmonaten auf. Die Form der Le- oder Gefühlen jederzeit mit dem Arzt zu lich eine einzelne Dosis ausgelassen hatten. berschädigung war überwiegend hepatozel- besprechen. Im Allgemeinen sind diese Symptome lulär. Duloxetin sollte mit Vorsicht ange- selbst limitierend und verschwinden ge- wendet werden bei Patienten, die eine Le- Blutungen wöhnlich innerhalb von 2 Wochen, ob- berschädigung haben oder die andere Arz- Im Zusammenhang mit SSRI (engl. Selec- gleich sie bei einigen Patienten auch länger neimittel einnehmen, die zu Leberschädi- tive Serotonin Reuptake Inhibitor) und (2-3 Monate oder mehr) anhalten können. gung führen können. SNRI (engl. Serotonin/Noradrenaline Deshalb wird empfohlen, Duloxetin unter Reuptake Inhibitor), einschließlich Duloxe- Berücksichtigung der Bedürfnisse des Pati- Sucrose tin, wurden Blutungen wie Ekchymosen, enten langsam stufenweise über einen Zeit- Duloxalta enthält Sucrose. Patienten mit Purpura und gastrointestinale Blutungen raum von mindestens 2 Wochen auszu- der seltenen hereditären Fructose- berichtet. Duloxetin kann das Risiko für schleichen (siehe Abschnitt 4.2). Intoleranz, Glucose-Galactose- postpartale Blutungen erhöhen (siehe Ab- Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase- schnitt 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patien- Ältere Patienten

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Duloxalta® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln Mangel dürfen dieses Arzneimittel nicht wie Fluvoxamin, angewendet werden (siehe Orale Kontrazeptiva und andere steroidale einnehmen. Abschnitt 4.3). Arzneimittel: Ergebnisse von in vitro Un- tersuchungen zeigen, dass Duloxetin die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ZNS wirksame Arzneimittel: Es liegen keine katalytische Aktivität von CYP3A nicht in- unter 18 Jahren systematischen Untersuchungen über das duziert. Spezifische in vivo Arzneimittel- Duloxalta darf bei Kindern und Jugendli- Risiko einer gemeinsamen Anwendung von wechselwirkungsstudien wurden nicht chen unter 18 Jahren nicht angewendet Duloxalta und anderen als den nachfolgend durchgeführt. werden. Suizidales Verhalten (Suizidversu- aufgeführten ZNS wirksamen Arzneimit- che und –gedanken) und Feindseligkeit teln vor. Infolgedessen ist bei Kombination Antikoagulantien und Thrombozytenaggre- (hauptsächlich Aggression, herausfordern- von Duloxalta mit anderen zentral wirksa- gationshemmer: Die gleichzeitige Anwen- des Verhalten und Zorn) wurden in klini- men Arzneimitteln oder Substanzen, ein- dung von Duloxetin und Antikoagulantien schen Studien mit Kindern und Jugendli- schließlich Alkohol und Sedativa (z. B. oder Thrombozytenaggregationshemmern chen häufiger unter einer Therapie mit An- Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika, darf aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr, tidepressiva beobachtet als unter Placebo. Phenobarbital, sedative Antihistaminika) die auf eine pharmakodynamische Interak- Wird aufgrund einer klinischen Notwen- Vorsicht geboten. tion zurückzuführen ist, nur mit Vorsicht digkeit dennoch die Entscheidung zur Be- erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe von handlung getroffen, muss der Patient sorg- Serotonerge Arzneimittel: In seltenen Fäl- Duloxetin bei Patienten, die mit Warfarin fältig auf Anzeichen von suizidalen Symp- len wurde ein Serotonin-Syndrom bei Pati- behandelt wurden, wurden erhöhte Gerin- tomen überwacht werden (siehe Abschnitt enten berichtet, die gleichzeitig nungswerte (INR) berichtet. Die gleichzei- 5.1). Weiterhin fehlen Langzeitdaten zur SSRIs/SNRIs mit serotonergen Arzneimit- tige Gabe von Duloxetin und Warfarin un- Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen teln eingenommen haben. Vorsicht ist ge- ter Steady State-Bedingungen im Rahmen unter 18 Jahren hinsichtlich des Wachs- boten, wenn Duloxalta gleichzeitig mit se- einer klinisch-pharmakologischen Studie tums, der körperlichen Entwicklung sowie rotonergen Arzneimitteln wie SSRIs, bei gesunden Probanden zeigte jedoch kei- der Entwicklung von Kognition und Ver- SNRIs, trizyklischen Antidepressiva (wie ne klinisch signifikante Veränderung der halten (siehe Abschnitt 4.8). Clomipramin oder Amitriptylin), MAO- INR im Vergleich zum Ausgangswert oder Hemmern (wie Moclobemid oder Linezo- der Pharmakokinetik von R-oder S- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- lid), Johanniskraut (Hypericum perforatum) Warfarin. neimitteln und sonstige Wechselwirkun- oder Triptanen, Buprenorphin, Tramadol, gen Pethidin und Tryptophan eingenommen Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Monoaminoxidase-Hemmer (MAO- wird (siehe Abschnitt 4.4). Duloxetin Hemmer): Wegen des Risikos eines Sero- Antazida und H2-Antagonisten: Die gleich- tonin-Syndroms darf Duloxetin nicht in Wirkungen von Duloxetin auf andere Arz- zeitige Anwendung von Duloxetin und Kombination mit nichtselektiven, irrever- neimittel Aluminium- und Magnesium-haltigen siblen Monoaminoxidase-Hemmern Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: Antazida oder Famotidin, hatte keinen sig- (MAO-Hemmern) oder innerhalb der ersten Die Pharmakokinetik von Theophyllin, ei- nifikanten Einfluss auf das Ausmaß oder 14 Tage nach Beendigung der Behandlung nem CYP1A2 Substrat, wurde durch die die Geschwindigkeit der Resorption von mit einem MAO-Hemmer eingenommen gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg Duloxetin nach oraler Gabe einer 40 mg werden. Aufgrund der Halbwertszeit von zweimal täglich) nicht signifikant beein- Dosis. Duloxetin müssen mindestens 5 Tage nach trächtigt. Beendigung der Duloxalta Einnahme ver- CYP1A2 Induktoren: Pharmakokinetische gehen, bevor mit der Einnahme eines Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: Analysen haben gezeigt, dass Raucher im MAO-Hemmers begonnen wird (siehe Ab- Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von Vergleich zu Nichtrauchern eine um nahezu schnitt 4.3). CYP2D6. Bei Anwendung von Duloxetin 50 % reduzierte Plasmakonzentration von in einer Dosierung von zweimal täglich 60 Duloxetin aufwiesen. Die Kombination von Duloxalta mit einem mg und einer Einzeldosis Desipramin, ei- selektiven, reversiblen MAO-Hemmer wie nem CYP2D6 Substrat, erhöhte sich die 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- Moclobemid wird nicht empfohlen (siehe AUC von Desipramin um das 3fache. Die zeit Abschnitt 4.4). Das Antibiotikum Linezolid gleichzeitige Anwendung von Duloxetin Fertilität ist ein reversibler, nicht-selektiver MAO- (40 mg zweimal täglich) erhöhte die Steady In Tierstudien zeigte Duloxetin keine Wir- Hemmer und sollte bei Patienten, die mit State AUC von Tolterodin (2 mg zweimal kung auf die männliche Fertilität. Die Wir- Duloxalta behandelt werden, nicht ange- täglich) um 71 %, beeinflusste aber die kung auf die weibliche Fertilität wurde nur wendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Pharmakokinetik seines aktiven 5- bei Dosen, die zur maternalen Toxizität Hydroxy-Metaboliten nicht. Es wird keine führten, nachgewiesen. CYP1A2 Inhibitoren: Da CYP1A2 am Me- Dosisanpassung empfohlen. Vorsicht ist tabolismus von Duloxetin beteiligt ist, ist es geboten, wenn Duloxetin zusammen mit Schwangerschaft wahrscheinlich, dass eine gleichzeitige Arzneimitteln angewendet wird, die vor- Tierexperimentelle Studien haben Repro- Anwendung von Duloxetin mit starken wiegend über CYP2D6 metabolisiert wer- duktionstoxizität bei einer systemischen CYP1A2 Inhibitoren zu einer höheren den, (z. B.: Risperidon und trizyklische An- Exposition (AUC) von Duloxetin, die un- Konzentration von Duloxetin führen kann. tidepressiva (TZA) wie Nortriptylin, Amit- terhalb der maximalen klinischen Expositi- Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein riptylin und Imipramin) insbesondere, wenn on lag, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). potenter Inhibitor von CYP1A2, senkte die diese eine geringe therapeutische Breite Plasma-Clearance von Duloxetin um 77 % aufweisen (wie z. B. Flecainid, Propafenon Zwei große Beobachtungsstudien deuten und erhöhte die AUC0-t um das 6fache. und Metoprolol). nicht auf ein insgesamt erhöhtes Risiko für Deshalb darf Duloxalta nicht gleichzeitig schwere angeborene Missbildungen hin mit einem potenten Inhibitor von CYP1A2, (eine aus den USA mit 2 500 Personen, die

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Duloxalta® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln im ersten Trimester Duloxetin eingenom- Wie bei anderen serotonergen Arzneimit- und Schwindel einhergehen. Patienten soll- men hatten und eine aus der EU mit 1 500 teln können Entzugsymptome bei Neugebo- ten darauf hingewiesen werden, dass sie im Personen, die im ersten Trimester Duloxe- renen auftreten, wenn die Mutter kurz vor Falle eines Auftretens von Müdigkeit und tin gegenüber exponiert gewesen waren). dem Entbindungstermin Duloxetin einge- Schwindel potentiell gefährliche Tätigkei- Die Analyse zu spezifischen Fehlbildungen, nommen hat. Zu diesen Entzugssympto- ten, wie z. B. das Führen von Fahrzeugen wie z.B. Fehlbildungen des Herzens zeigt men, die im Zusammenhang mit der Dulo- oder das Bedienen von Maschinen vermei- keine eindeutigen Ergebnisse. xetin-Einnahme beobachtet wurden, kön- den sollen. In der EU-Studie war eine mütterliche Ex- nen Hypotonie, Tremor, nervöse Unruhe, position mit Duloxetin während der Schwierigkeiten beim Füttern, Atemnot und 4.8 Nebenwirkungen Spätschwangerschaft (zu jedem Zeitpunkt zerebrale Krampfanfälle gehören. In der a. Zusammenfassung des Nebenwirkungs- ab der 20. Schwangerschaftswoche bis hin Mehrzahl der Fälle traten diese entweder profils zur Entbindung) mit einem erhöhten Risiko bei der Entbindung oder innerhalb weniger Die am häufigsten berichteten Nebenwir- für Frühgeburten assoziiert (weniger als das Tage danach auf. kungen bei Patienten, die mit Duloxetin be- Zweifache, was ungefähr 6 zusätzlichen handelt wurden, waren Übelkeit, Kopf- Frühgeburten pro 100 Frauen entspricht, Duloxalta darf während der Schwanger- schmerzen, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit die während der Spätschwangerschaft mit schaft nur eingenommen werden, wenn der und Schwindel. Die Nebenwirkungen wa- Duloxetin behandelt wurden). Die meisten potentielle Nutzen das potentielle Risiko ren jedoch überwiegend leicht bis mittel- Frühgeburten traten zwischen der 35. und für den Fötus rechtfertigt. Frauen sollten schwer. Sie traten gewöhnlich zu Behand- 36. Schwangerschaftswoche auf. Ein sol- angewiesen werden, ihren Arzt davon in lungsbeginn auf und verschwanden meis- cher Zusammenhang wurde in der US- Kenntnis zu setzen, wenn sie schwanger tens, auch unter Fortsetzung der Therapie. Studie nicht festgestellt. werden oder wenn sie beabsichtigen, wäh- Die US-Beobachtungsdaten belegen ein er- rend der Therapie schwanger zu werden. b. Tabellarische Zusammenfassung der Ne- höhtes Risiko (weniger als das Zweifache) benwirkungen postpartaler Blutungen nach Duloxetin- Stillzeit Tabelle 1 beinhaltet Nebenwirkungen aus Exposition innerhalb des Monats vor der Basierend auf einer Studie mit 6 laktieren- Spontanberichten sowie aus placebokon- Geburt. den Frauen, die ihre Kinder nicht gestillt trollierten klinischen Studien (insgesamt Daten aus epidemiologischen Studien deu- haben, geht Duloxetin nur in sehr geringer 9454 Patienten, von denen 5703 Patienten ten darauf hin, dass die Anwendung von Menge in die Muttermilch über. Die von Duloxetin und 3751 Placebo erhielten) zur Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme- einem Säugling pro kg Körpergewicht auf- Behandlung von depressiven Erkrankun- Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, genommene Menge, liegt bei etwa 0,14 % gen, generalisierter Angststörung und insbesondere im späten Stadium einer der von der Mutter eingenommenen Dosis Schmerzen bei diabetischer Polyneuropa- Schwangerschaft, das Risiko für das Auf- (siehe Abschnitt 5.2). Da keine Information thie. treten einer primären pulmonalen Hyperto- über die Sicherheit von Duloxetin bei Säug- nie bei Neugeborenen (PPHN, auch persis- lingen und Kindern vorliegt wird die An- Tabelle 1: Nebenwirkungen tierende pulmonale Hypertonie genannt) wendung von Duloxalta während der Still- Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥1/10), erhöhen kann. Obwohl es keine Studien zeit nicht empfohlen. häufig (≥1/100 bis <1/10) gelegentlich gibt, die einen Zusammenhang zwischen (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis der Behandlung mit SNRI und dem Auftre- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- <1/1000), sehr selten (<1/10000), nicht be- ten von PPHN untersucht haben, kann die- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen kannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- ses potentielle Risiko für Duloxetin nicht von Maschinen fügbaren Daten nicht abschätzbar). ausgeschlossen werden, wenn man den zu- Es wurden keine Studien zu den Auswir- gehörigen Wirkmechanismus (Inhibition kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden der Wiederaufnahme von Serotonin) be- Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen die Nebenwirkungen nach abnehmendem rücksichtigt. durchgeführt. Mit der Anwendung von Schweregrad angegeben. Duloxalta kann möglicherweise Müdigkeit

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt Infektionen und parasitäre Erkrankungen Laryngitis Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reak- tion Überempfindlichkeits- reaktion Endokrine Erkrankungen Hypothyreose Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Hyperglykämie Dehydratation (hauptsächlich bei Hyponatriämie Diabetes-Patienten SIADH (Syndrom der berichtet) inadäquaten ADH- Sekretion)6 Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Suizidgedanken5,7 Suizidales Verhalten5,7 Agitiertheit Schlafstörungen Manie 5  Fachinformation

Duloxalta® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt Libidoverminderung Zähneknirschen Halluzinationen Angst Verwirrtheit Aggression und Wut4 Anormaler Orgasmus Apathie Anormale Träume Erkrankungen des Nervensystems Kopschmerzen Schwindel Myoklonus Serotonin-Syndrom6 Schläfrigkeit Lethargie Akathisie7 Krampfanfälle1 Tremor Nervosität Psychomotorische Un- Parästhesien Aufmerksamkeits- ruhe6 störung Extrapyramidale Symp- Geschmacksstö- tome6 rung Dyskinesie Restless Legs- Syndrom Schlechter Schlaf Augenerkrankungen Unscharfes Sehen Mydriasis Glaukom Sehstörungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus1 Vertigo Ohrenschmerzen Herzerkrankungen Herzklopfen Tachykardie Stress- Supraventrikuläre Kardiomyopa- Arrhythmien, thie (Tako- überwiegend Vor- Tsubo- hofflimmern Kardiomyopa- thie) Gefäßerkrankungen Blutdruckanstieg3 Synkope2 Hypertensive Krise3,6 Erröten Hypertonie3,7 Orthostatische Hy- potension2 Kalte Extremitäten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gähnen Engegefühl im Ra- Interstitielle Lungener- chen krankung10 Epistaxis Eosinophile Pneumo- nie6 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Obstipation Gastrointestinale Stomatitis Mundtrockenheit Diarrhoe Blutungen7 Hämatochezie Abdominalschmerzen Gastroenteritis Mundgeruch Erbrechen Aufstoßen Mikroskopische Colitis9 Dyspesie Gastritis Flatulenz Dysphagie Leber- und Gallenerkrankungen Hepatitis3 Leberinsuffizienz6 Erhöhte Lebe- Ikterus6 renzymwerte (ALT, AST, alkali- sche Phosphatase) Akute Leberschä- digung Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Vermehrtes Schwitzen Nachtschweiß Stevens-Johnson- Kutane Vas- Hautausschlag Urtikaria Syndrom6 kulitis Kontakt-Dermatitis Angioödem6 Kalter Schweiß Lichtüberempfind- lichkeit der Haut Erhöhte Neigung

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Duloxalta® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt zu Blutergüssen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskuloskeletale Muskelsteifigkeit Krampf der Kaumusku- Schmerzen Muskelzuckungen latur Muskelkrämpfe Erkrankungen der Nieren und Harnwege Dysurie Harnverhalten Anormaler Uringeruch Pollakisurie Harnverzögerung Nykturie Polyurie Verminderter Harnfluss Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erektile Dysfunktion Gynäkologische Menopausale Sympto- Ejakulationsstörungen Blutungen me Verzögerte Ejakulation Menstruationsstö- Galaktorrhoe rungen Hyperprolaktinämie Sexuelle Dysfunk- Postpartale Hämorrha- tion gie6 Hodenschmerzen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Stürze8 Brustschmerzen7 Müdigkeit Unbehagen Kältegefühl Durst Schüttelfrost Unwohlsein Hitzegefühl Gangstörung Untersuchungen Gewichtsabnahme Gewichtszunahme Erhöhter Cholesterin- Kreatininphospho- spiegel im Blut kinase-Anstieg im Blut Erhöhter Kalium- spiegel im Blut 1 Es wurden auch nach Absetzen der Therapie Fälle von Krampfanfällen und Fälle von Tinnitus berichtet. 2 Fälle von orthostatischer Hypotension und Synkope wurden besonders zu Beginn der Therapie berichtet. 3 Siehe Abschnitt 4.4. 4 Es wurden Fälle von Aggression und Wut insbesondere zu Beginn oder nach Absetzen der Therapie berichtet. 5 Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der

Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4). 6 Geschätzte Häufigkeit anhand von Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung; nicht in placebokontrollierten klinischen Studien

beobachtet. 7 Statistisch nicht signifikant anders als Placebo. 8 Stürze traten bei älteren Patienten (>65 Jahre) häufiger auf. 9 Geschätzte Häufigkeit basierend auf allen klinischen Studiendaten. 10 Geschätzte Häufigkeit basierend auf placebokontrollierten klinischen Studien

c. Beschreibung einzelner bestimmter Ne- sind die am häufigsten berichteten Reaktio- mit Schmerzen bei diabetischer Neuropa- benwirkungen nen. thie, wurden bei mit Duloxetin behandelten Das Absetzen (besonders abruptes Abset- Patienten, geringfügige aber statistisch sig- zen) von Duloxetin führt häufig zu Absetz- Im Allgemeinen sind für SSRIs und SNRIs nifikante Erhöhungen der Nüchternblutzu- phänomenen. Schwindel, sensorische Be- diese Ereignisse leicht bis mittelschwer und ckerwerte beobachtet. Die HbA1C-Werte einträchtigungen (Parästhesien oder Emp- selbstlimitierend, bei einigen Patienten je- waren sowohl bei Duloxetin- als auch Pla- findungen ähnlich einem elektrischen doch schwer und/oder länger andauernd. Ist cebobehandlung stabil. In den bis zu 52 Schlag, insbesondere im Kopf), Schlafstö- eine Duloxetintherapie nicht mehr notwen- Wochen dauernden Verlängerungsphasen rungen (einschließlich Schlaflosigkeit und dig, wird daher ein Ausschleichen in Form dieser Studien wurde eine Erhöhung der intensives Träumen), Müdigkeit, Somno- einer schrittweisen Dosisreduktion empfoh- HbA1C-Werte in beiden Patientengruppen lenz, Agitiertheit oder Ängstlichkeit, Übel- len (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). (Duloxetin- und Standardbehandlung) beo- keit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopf- bachtet, wobei die mittlere Erhöhung bei schmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, Während der 12-wöchigen akuten Phase mit Duloxetin behandelten Patienten um vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel von drei Duloxetin-Studien bei Patienten 0,3 % stärker ausgeprägt war. Des Weiteren

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Duloxalta® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln trat eine geringfügige Erhöhung der Nüch- sich über eine Verstärkung der absteigen- ternblutzucker- und Gesamtcholesterinwer- 4.9 Überdosierung den hemmenden Schmerzbahnen im zentra- te in der Duloxetin-Gruppe auf. Bei Stan- Fälle von Überdosierung mit 5 400 mg len Nervensystem. dardbehandlung zeigten diese Werte einen Duloxetin wurden allein oder in Kombina- leichten Rückgang. tion mit anderen Arzneimitteln berichtet. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Einige Todesfälle sind aufgetreten, über- Depressive Erkrankungen: Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle wiegend bei Überdosierung in Kombination Duloxetin wurde in klinischen Studien mit der mit Duloxetin behandelten Patienten mit anderen Arzneimitteln, aber auch mit insgesamt 3 158 Patienten (1 285 Patienten- unterschieden sich nicht von denen der mit Duloxetin allein bei einer Dosierung von jahre Exposition), die die Diagnosekriterien Placebo behandelten Patienten. Es wurden ungefähr 1 000 mg. Anzeichen und Symp- einer Depression nach DSM-IV erfüllten, keine klinisch signifikanten Unterschiede tome der Überdosierung (Duloxetin alleine untersucht. zwischen mit Duloxetin und mit Placebo oder in Kombination mit anderen Arznei- Die Wirksamkeit von Duloxetin in der behandelten Patienten bei den Messinter- mitteln) beinhalteten das Auftreten von empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täg- vallen QT, PR, QRS, QTcB beobachtet. Schläfrigkeit, Koma, Serotonin-Syndrom, lich wurde in drei von drei randomisierten, zerebralen Krampfanfällen, Erbrechen und doppelblinden, placebokontrollierten Akut- d. Kinder und Jugendliche Tachykardie. studien mit fixer Dosierung mit erwachse- Es wurden insgesamt 509 Kinder und Ju- nen, ambulanten, depressiven Patienten gendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren mit Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxe- nachgewiesen. depressiven Erkrankungen sowie 241 Kin- tin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin- Insgesamt wurde die Wirksamkeit von der und Jugendliche im Alter von 7 bis 17 Syndrom auftreten, kann eine entsprechen- Duloxetin in Tagesdosen von 60 – 120 mg Jahren mit generalisierter Angststörung in de Behandlung (mit z. B. Cyproheptadin in fünf von sieben randomisierten, doppel- klinischen Studien mit Duloxetin behandelt. und/oder Temperaturkontrolle) in Erwä- blinden, placebokontrollierten Akutstudien Im Allgemeinen war das Nebenwirkungs- gung gezogen werden. Die Aufrechterhal- mit fixer Dosierung mit erwachsenen, am- profil von Duloxetin bei Kindern und Ju- tung der Atmung sollte sichergestellt wer- bulanten, depressiven Patienten nachgewie- gendlichen ähnlich dem von Erwachsenen. den. Die Überwachung der Herz- und Vital- sen. funktionen wird empfohlen, neben weiteren Bei insgesamt 467 Kindern und Jugendli- angemessenen symptomatischen und unter- Duloxetin zeigte statistisch signifikante chen, die Duloxetin in randomisierten klini- stützenden Maßnahmen. Eine Magenspü- Überlegenheit gegenüber Placebo, erhoben schen Studien erhielten, wurde eine Ge- lung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach anhand der Verbesserung des Gesamtwer- wichtsabnahme von durchschnittlich 0,1 kg der Einnahme oder bei symptomatischen tes der 17 Punkte umfassenden Hamilton nach 10 Wochen beobachtet, verglichen mit Patienten durchgeführt wird. Die Gabe von Depression Rating Scale (HAMD17) (bein- einer Gewichtszunahme von 0,9 kg bei den Aktivkohle kann helfen, die Resorption zu haltet die emotionalen und somatischen 353 mit Placebo behandelten Patienten. vermindern. Duloxetin hat ein großes Ver- Symptome der Depression). Während der anschließenden, vier- bis teilungsvolumen und eine forcierte Diurese, Die Ansprech- und die Remissionsraten sechsmonatigen Verlängerungsphase nor- Haemoperfusion und Austauschperfusion waren mit Duloxetin im Vergleich mit Pla- malisierte sich im Durchschnitt das Ge- (Peritonealdialyse) sind wahrscheinlich cebo ebenfalls statistisch signifikant höher. wicht der Patienten tendenziell zur erwarte- wenig hilfreich. Nur ein geringer Teil der Patienten, die in ten Perzentile des Ausgangsgewichtes, ba- zulassungsrelevanten klinischen Studien sierend auf Daten gleichaltriger und gleich- 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- eingeschlossen waren, hatte eine schwere geschlechtlicher Personen. SCHAFTEN Depression (HAM-D-Wert > 25) zu Beginn 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften der Behandlung. In bis zu 9 Monaten andauernden Studien Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho- wurde bei Kindern und Jugendlichen, die analeptika, andere Antidepressiva. ATC- In einer Studie zur Rückfallprävention Duloxetin erhielten, insgesamt eine durch- Code: N06AX21 wurden die Patienten, die auf eine 12- schnittliche Verminderung von 1% zur wöchige Akuttherapie mit 60 mg Duloxetin Perzentile der Körpergröße beobachtet Wirkmechanismus einmal täglich ansprachen, für weitere 6 (Rückgang um 2% bei Kindern von 7 bis Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin (5- Monate entweder auf 60 mg Duloxetin 11 Jahren und Zunahme von 0,3% bei Ju- HT) und Noradrenalin (NA) Wiederauf- einmal täglich oder auf Placebo randomi- gendlichen von 12 bis 17 Jahren) (siehe nahmehemmer. Es zeigt eine geringe Wie- siert. Bezogen auf das primäre Endziel, die Abschnitt 4.4). deraufnahmehemmung von Dopamin ohne Prävention eines Rückfalls - gemessen als signifikante Affinität für histaminerge, do- die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls - Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- paminerge, cholinerge und adrenerge Re- zeigten 60 mg Duloxetin einmal täglich ge- gen zeptoren. Duloxetin erhöht dosisabhängig genüber Placebo eine statistisch signifikan- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- die extrazelluläre Konzentration von Sero- te Überlegenheit (p = 0,004). Die Inzidenz kungen nach der Zulassung ist von großer tonin und Noradrenalin in verschiedenen von Rückfällen während der 6-monatigen Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- Gehirnarealen von Tieren. doppelblinden Follow-up Phase betrug 17 ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- % für die Duloxetin-Gruppe und 29 % für Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri- Pharmakodynamische Wirkungen die Placebo-Gruppe. ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor- Duloxetin normalisierte die Schmerz- dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir- schwelle in verschiedenen präklinischen Während einer 52-wöchigen placebokon- kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel Modellen für neuropathische und entzünd- trollierten, doppelblinden Behandlung hat- und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi- liche Schmerzen und dämpfte das ten Patienten mit wiederkehrender Major gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D- Schmerzverhalten in einem Modell für Depression, die mit Duloxetin behandelt 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an- chronische Schmerzen. Die schmerzhem- wurden, eine signifikant längere symptom- zuzeigen. mende Wirkung von Duloxetin erklärt man freie Zeit (p<0,001) als Patienten, die auf

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Duloxalta® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln Placebo randomisiert wurden. Alle Patien- Duloxetin-Gruppe und 42 % für die Place- rigkeit kam, betrugen 47% bei mit Duloxe- ten hatten zuvor in einer offenen Behand- bo-Gruppe. tin behandelten Patienten gegenüber 27% lung (28 bis 34 Wochen) auf Duloxetin in bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Dosierungen von 60 bis 120 mg täglich an- Die Wirksamkeit von 30 – 120 mg (flexible Ansprechraten von Patienten, bei denen es gesprochen. Während der 52-wöchigen pla- Dosierung) Duloxetin einmal täglich bei äl- zu Schläfrigkeit kam, betrugen 60% bei cebokontrollierten, doppelblinden Behand- teren Patienten (> 65 Jahre) mit generali- Duloxetinbehandlung gegenüber 30% bei lungsphase erfuhren 14,4 % der mit Dulo- sierter Angststörung wurde in einer Studie Placebobehandlung. Bei Patienten, bei de- xetin behandelten Patienten und 33,1 % der untersucht, die eine statistisch signifikante nen innerhalb von 60 Behandlungstagen mit Placebo behandelten Patienten eine Verbesserung des Gesamtwertes der Hamil- keine Schmerzreduktion von 30% auftrat, Wiederkehr ihrer depressiven Symptome ton Anxiety Scale (HAM-A) bei mit Dulo- war es unwahrscheinlich, dass dies wäh- (p<0,001). xetin behandelten Patienten im Vergleich rend der weiteren Behandlung erreicht zu Placebo zeigte. Die Wirksamkeit und Si- würde. Die Wirkung von 60 mg Duloxetin einmal cherheit von 30 - 120 mg Duloxetin einmal täglich bei depressiven Patienten ≥ 65 Jah- täglich bei älteren Patienten mit generali- In einer offenen, nicht-kontrollierten Lang- ren wurde speziell in einer Studie unter- sierter Angststörung war vergleichbar dem, zeitstudie bei Patienten, die auf eine 8- sucht, die einen statistisch signifikanten was in Studien mit jüngeren Erwachsenen wöchige Akuttherapie mit 60 mg Duloxetin Unterschied bei der Reduktion des beobachtet wurde. Allerdings sind die Da- einmal täglich ansprachen, blieb die HAMD17 Wertes von mit Duloxetin behan- ten für ältere Patienten, die mit der Maxi- Schmerzreduktion über weitere 6 Monate delten Patienten im Vergleich zu Placebo maldosis (120 mg einmal täglich) behandelt erhalten, gemessen anhand der Verände- zeigte. Die Verträglichkeit von 60 mg wurden, begrenzt. Deshalb sollte die Be- rung des mit dem Schmerzfragebogen Duloxetin einmal täglich war bei älteren handlung älterer Patienten mit der Maxi- „Brief Pain Inventory“ (BPI) erfassten Patienten und jüngeren Erwachsenen ver- maldosis (120 mg einmal täglich) mit Vor- durchschnittlichen Tagesschmerzes (über gleichbar. Es liegen jedoch begrenzte Daten sicht erfolgen. 24 Stunden). für ältere Patienten, die mit der Maximal- dosis (120 mg täglich) behandelt wurden, Behandlung von Schmerzen bei diabeti- Kinder und Jugendliche vor. Deshalb wird bei der Behandlung die- scher Polyneuropathie: Duloxetin wurde bei Patienten unter 7 Jah- ser Patientengruppe mit der Maximaldosis Die Wirksamkeit von Duloxetin bei diabe- ren nicht untersucht. (120 mg täglich) zur Vorsicht geraten. tischen neuropathischen Schmerzen wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, dop- Es wurden zwei randomisierte, doppelblin- Generalisierte Angststörung: pelblinden, placebokontrollierten Studien de, parallele klinische Studien mit 800 Kin- Duloxetin zeigte statistisch signifikante mit festgelegter Dosierung bei Erwachse- dern und Jugendlichen im Alter von 7 bis Überlegenheit gegenüber Placebo in fünf nen (22 bis 88 Jahre), bei denen seit min- 17 Jahren mit depressiven Erkrankungen von fünf Studien. Davon waren vier rand- destens 6 Monaten diabetische neuropathi- durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2). Diese omisierte, doppelblinde und placebokon- sche Schmerzen bestanden, festgestellt. Pa- zwei Studien beinhalteten eine 10-wöchige, trollierte Akutstudien und eine Studie zur tienten, die die Diagnosekriterien für eine Placebo und aktiv (Fluoxetin) kontrollierte Rückfallprävention an erwachsenen Patien- depressive Erkrankung (Episoden einer Akutphase, gefolgt von einer 6-monatigen, ten mit generalisierter Angststörung. Major Depression) aufwiesen, waren von aktiv kontrollierten Verlängerungsphase. diesen Studien ausgeschlossen. Das primäre Weder Duloxetin (30-120 mg) noch der ak- Duloxetin zeigte statistisch signifikante Zielkriterium war das wöchentliche Mittel tive Kontrollarm (Fluoxetin 20-40 mg) un- Überlegenheit gegenüber Placebo, gemes- des durchschnittlichen Tagesschmerzes terschieden sich statistisch von Placebo in sen anhand der Verbesserung des Gesamt- (über 24 Stunden). Dieser wurde täglich auf Bezug auf die Veränderung vom Aus- wertes der Hamilton Anxiety Scale (HAM- einer 11-Punkte-Likert-Skala von den Pati- gangswert zum Endpunkt im CDRS-R A) und des Scores für die funktionelle Ge- enten in einem Tagebuch erfasst. (Children ́s Depression Rating Scale- samtbeeinträchtigung der Sheehan Disabili- Revised) Gesamtwert. Im Vergleich zu ty Scale (SDS). Die Ansprech- und die In beiden Studien reduzierte Duloxetin in Fluoxetin war die Studienabbruchrate auf- Remissionsraten waren unter Duloxetin im den Dosierungen von einmal täglich 60 mg grund von unerwünschten Ereignissen bei Vergleich zu Placebo ebenfalls höher. oder zweimal täglich 60 mg signifikant die Patienten, die Duloxetin einnahmen, höher, Duloxetin zeigte eine mit Venlafaxin ver- Schmerzen im Vergleich zu Placebo. Die meist aufgrund von Übelkeit. Während der gleichbare Wirksamkeit hinsichtlich der Wirkung trat bei einigen Patienten in der 10-wöchigen akuten Behandlungsperiode Verbesserung des HAM-A-Gesamtwertes. ersten Behandlungswoche ein. Die mittlere wurden suizidale Verhaltensweisen berich- Verbesserung zwischen den zwei Duloxe- tet (Duloxetin 0/333 [0%], Fluoxetin 2/225 In einer Studie zur Rückfallprävention tin-Behandlungsarmen war nicht signifikant [0.9%], Placebo 1/220 [0.5%]). Im Verlauf wurden Patienten, die auf eine 6-monatige unterschiedlich. Eine mindestens 30%ige der gesamten 36-wöchigen, randomisierten offene Akuttherapie mit Duloxetin anspra- Schmerzreduktion verzeichneten 65% der Studie lag das Auftreten von suizidalem chen, für weitere 6 Monate entweder auf mit Duloxetin behandelten Patienten ge- Verhalten bei 6 von 333 mit Duloxetin be- Duloxetin oder auf Placebo randomisiert. genüber 40% der mit Placebo behandelten handelten Patienten bzw. bei 3 von 225 mit Bezogen auf die Prävention eines Rückfalls Patienten. Die entsprechenden Zahlen für Fluoxetin behandelten Patienten (dies ent- – gemessen als die Zeit bis zum Auftreten eine mindestens 50%ige Schmerzreduktion spricht 0,039 Ereignissen pro Patient und des Rückfalls – zeigten 60 mg bis 120 mg waren 50% (Duloxetin- Jahr für Duloxetin sowie 0,026 Ereignissen Duloxetin einmal täglich gegenüber Place- Behandlungsgruppen) beziehungsweise pro Patient und Jahr für Fluoxetin). Zusätz- bo eine statistisch signifikante Überlegen- 26% (Placebogruppen). Die klinischen An- lich zeigte ein Patient, der von Placebo auf heit (p < 0,001). Die Inzidenz von Rückfäl- sprechraten (≥ 50% Schmerzlinderung) Duloxetin umgestellt wurde, suizidales len während der 6-monatigen doppelblin- wurden entsprechend dem Auftreten von Verhalten während der Einnahme von den Follow-up Phase betrug 14 % für die Schläfrigkeit analysiert. Die Ansprechraten Duloxetin. von Patienten, bei denen es nicht zu Schläf-

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Duloxalta® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, Schmerzpunktzahl lag nach 13 Wochen bei CYP2D6-Metabolismus wurde nicht spezi- placebokontrollierte Studie mit 272 Kin- der Placebo-Gruppe bei -0,97 verglichen ell untersucht. Eine begrenzte Anzahl an dern und Jugendlichen im Alter von 7 bis mit -1,62 bei der Duloxetin-30/60 mg- Daten lässt vermuten, dass der Plasmaspie- 17 Jahren mit generalisierter Angststörung Gruppe (p=0,052). Die Daten zur Arznei- gel von Duloxetin bei diesen Patienten hö- durchgeführt. Die Studie beinhaltete eine mittelsicherheit waren konsistent mit dem her ist. 10-wöchige placebokontrollierte Akutpha- bekannten Sicherheitsprofil von Duloxetin. se, gefolgt von einer 18-wöchigen Verlän- Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit gerungsphase. In dieser Studie wurde ein Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat von Duloxetin bewegt sich zwischen 8 und flexibles Dosierungsschema verwendet, um für das Referenzarzneimittel, das Duloxetin 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden). Nach eine langsame Dosissteigerung von 30 mg enthält, eine Freistellung von der Verpflich- einer intravenösen Dosis lag die Plasma- einmal täglich auf höhere Dosierungen tung zur Vorlage von Ergebnissen zu Stu- Clearance von Duloxetin zwischen 22 l/h (maximal 120 mg einmal täglich) zu er- dien in allen pädiatrischen Altersklassen in und 46 l/h (im Mittel 36 l/h). Nach oraler möglichen. Die Behandlung mit Duloxetin der Behandlung von depressiven Erkran- Gabe lag die Plasma-Clearance von Dulo- zeigte nach zehn Wochen eine statistisch kungen, Schmerzen bei diabetischer Poly- xetin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel signifikante größere Verbesserung der neuropathie und generalisierter Angststö- 101 l/h). Symptome der generalisierten Angststö- rung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. In- rung, gemessen anhand des Schweregrads formationen zur Anwendung bei Kindern Besondere Patientengruppen der PARS-Skala für generalisierte Angst- und Jugendlichen). Geschlecht: Zwischen Männern und Frauen störung (mittlerer Unterschied zwischen wurden pharmakokinetische Unterschiede Duloxetin und Placebo von 2,7 Punkten 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften festgestellt (die Plasma-Clearance war bei [95% CI 1,3-4,0]). Die Aufrechterhaltung Duloxetin wird als ein einzelnes Enantio- Frauen näherungsweise 50 % niedriger). der Wirkung wurde nicht untersucht. Inner- mer angewendet. Duloxetin wird durch Aufgrund der Überlappung der Clearance- halb der 10-wöchigen akuten Behandlungs- Oxidation (CYP1A2 und polymorphes Bereiche rechtfertigen die geschlechtsspezi- phase zeigte sich kein statistisch signifikan- CYP2D6) mit anschließender Konjugation fischen pharmakokinetischen Unterschiede ter Unterschied in der Studienabbruchrate umfangreich metabolisiert. Die Pharmako- keine Empfehlung zur Verwendung einer aufgrund von unerwünschten Ereignissen kinetik von Duloxetin zeigt eine große inte- geringeren Dosis bei Frauen. zwischen der Duloxetin- und der Place- rindividuelle Variabilität (allgemein 50-60 bogruppe. Zwei Patienten, die nach der %), zum Teil bedingt durch Geschlecht, Al- Alter: Pharmakokinetische Unterschiede Akutphase von Placebo auf Duloxetin um- ter, Raucherstatus und CYP2D6 Metaboli- wurden zwischen jüngeren und älteren (> gestellt wurden, zeigten suizidale Verhal- sierungsstatus. 65 Jahren) Frauen festgestellt (bei älteren tensweisen unter der Einnahme von Dulo- Frauen ist die AUC ca. 25 % größer und die xetin wahrend der Verlängerungsphase. Für Resorption: Duloxetin wird nach oraler Halbwertszeit ca. 25 % länger), dennoch diese Altersgruppe wurde noch keine Gabe gut resorbiert, nach 6 Stunden wird reicht der Umfang dieser Veränderungen Schlussfolgerung hinsichtlich des gesamten die maximale Konzentration Cmax erreicht. nicht aus, eine Dosisanpassung zu rechtfer- Nutzen/Risiko-Verhältnisses gezogen (sie- Die absolute orale Bioverfügbarkeit von tigen. Grundsätzlich wird empfohlen, ältere he auch Abschnitte 4.2 und 4.8). Duloxetin liegt zwischen 32 % und 80 % Patienten mit Vorsicht zu behandeln (siehe (im Mittel 50 %). Nahrungsaufnahme ver- Abschnitt 4.2 und 4.4). Bei pädiatrischen Patienten mit juvenilem zögert die Zeit bis zum Erreichen der ma- primärem Fibromyalgie-Syndrom (JPFS) ximalen Konzentration von 6 auf 10 Stun- Nierenfunktionseinschränkung: Dialyse- wurde eine einzelne Studie durchgeführt, den und vermindert geringfügig das Aus- pflichtige Patienten mit terminaler Nie- bei der sich die mit Duloxetin behandelte maß der Resorption (etwa 11 %). Diese reninsuffizienz hatten eine 2fach höhere Gruppe hinsichtlich der gemessenen pri- Änderungen haben keine klinische Signifi- cmax und AUC von Duloxetin verglichen mären Wirksamkeitsparameter nicht von kanz. mit gesunden Probanden. Pharmakokineti- der Placebo-Gruppe unterschied. Dement- sche Daten zu Duloxetin bei Patienten mit sprechend konnte die Wirksamkeit in dieser Verteilung: Duloxetin wird beim Menschen leichter oder mittelschwerer Nierenfunkti- pädiatrischen Patientenpopulation nicht zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden. onseinschränkung sind begrenzt. nachgewiesen werden. In der randomisier- Duloxetin bindet sowohl an Albumin als ten, doppelblinden, placebokontrollierten, auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Die Leberfunktionseinschränkung: Mittel- parallelen Studie mit Duloxetin wurden 184 Proteinbindung wird nicht durch eine Nie- schwere Erkrankungen der Leber (Child Jugendlichen mit JPFS im Alter zwischen ren- oder Leberfunktionsstörung beein- Pugh Class B) beeinflussten die Pharmako- 13 und 18 Jahren (das Durchschnittsalter trächtigt. kinetik von Duloxetin. Verglichen mit ge- betrug 15,53 Jahre) behandelt. Zur Studie sunden Probanden war bei Patienten mit gehörte ein 13-wöchiger, doppelblinder Biotransformation: Duloxetin wird stark mittelschwerer Lebererkrankung die Plas- Abschnitt, während dem Patienten rando- metabolisiert und die Metabolite werden ma-Clearance von Duloxetin 79 % niedri- misiert täglich entweder 30 mg Duloxetin, hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. ger, die terminale Halbwertszeit 2,3-mal 60 mg Duloxetin oder Placebo erhielten. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren beide länger und die AUC 3,7-mal größer. Die Für Duloxetin konnte keine Wirksamkeit die Entstehung der zwei Hauptmetabolite, Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen bezüglich Schmerzreduzierung gezeigt das Glucuronsäure-Konjugat des 4- Metaboliten bei Patienten mit leichter oder werden, dabei wurde als Primary Outcome Hydroxyduloxetins und das Sulfat- schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht un- Measure die durchschnittliche, über den Konjugat des 5-Hydroxy-6- tersucht. Schmerzfragebogen „Brief Pain Inventory“ methoxyduloxetins. In vitro Studien weisen (BPI) ermittelte Punktzahl am Behand- darauf hin, dass die zirkulierenden Metabo- Stillende Mütter: Die Metabolisierung und lungsendpunkt ermittelt: Die mittlere Ab- lite des Duloxetins als pharmakologisch in- Ausscheidung von Duloxetin wurde bei 6 weichung der kleinsten Quadrate vom Aus- aktiv anzusehen sind. Die Pharmakokinetik stillenden Müttern, die mindestens 12 Wo- gangswert der BPI-Durchschnitts- von Duloxetin bei Patienten mit geringem chen postpartum waren, untersucht. Dulo- 10  Fachinformation

Duloxalta® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln xetin wurde in der Muttermilch nachgewie- len/postnatalen Toxizitätsstudie an Ratten 7. INHABER DER ZULASSUNG sen, wobei die Gleichgewichtskonzentrati- induzierte Duloxetin Verhaltensabnormali- TAD Pharma GmbH on (Steady State) in der Muttermilch einem täten bei den Nachkommen nach systemi- Heinz-Lohmann-Straße 5 Viertel der Plasmakonzentration entsprach. scher Exposition unterhalb der maximalen 27472 Cuxhaven Bei einer Dosierung von 40 mg zweimal klinischen Exposition (AUC). Tel.: (04721) 606-0 täglich gehen ca. 7μg/Tag Duloxetin in die Fax: (04721) 606-333 Muttermilch über. Stillen hatte keinen Ein- Studien an jungen Ratten zeigten einen vo- E-Mail: [email protected] fluss auf die Pharmakokinetik von Duloxe- rübergehenden Effekt auf das neurologi- tin. sche Verhalten, sowie eine signifikante 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) Abnahme des Köpergewichtes und der 92641.00.00 Kinder und Jugendliche: Basierend auf Da- Nahrungsaufnahme; Leberenzyminduktion 92642.00.00 ten von drei Studien wurde die Pharmako- und hepatozelluläre Vakuolisierung bei 45 kinetik von Duloxetin bei Kindern und Ju- mg/kg/Tag. Das allgemeine Toxizitätsprofil 9. DATUM DER ERTEILUNG DER gendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit von Duloxetin bei jungen Ratten war ähn- ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER depressiven Erkrankungen, die mit einer lich dem von erwachsenen Ratten. Es wur- ZULASSUNG oralen Dosis von 20–120 mg einmal täglich de ein No-adverse-effect-level (NOAEL) Datum der Erteilung der Zulassung: behandelt wurden, mittels Populationsmo- von 20mg/kg/Tag ermittelt. 13. Januar 2015 dellierungsanalysen charakterisiert. Die an- Datum der Verlängerung der Zulassung: hand des Modells prognostizierten Duloxe- 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 19. Juni 2019 tin Steady State Plasmakonzentrationen la- 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile gen bei pädiatrischen Patienten meist im Kapselinhalt: 10. STAND DER INFORMATION gleichen Konzentrationsbereich, der auch Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose, Maisstär- Februar 2026 bei erwachsenen Patienten beobachtet wur- ke) de. Hypromellose 2910, 6 mPa.s 11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/ Sucrose APOTHEKENPFLICHT 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Ascorbinsäure Verschreibungspflichtig Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen Hypromelloseacetatsuccinat keine genotoxische Wirkung und bei Ratten Talkum keine Karzinogenität. Triethylcitrat In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten Titandioxid (E171) wurden in der Leber mehrkernige Zellen bei Abwesenheit anderer histopathologi- Kapselhülle: scher Veränderungen beobachtet. Der zu- Gelatine grunde liegende Mechanismus und die kli- Titandioxid (E171) nische Relevanz sind unbekannt. Bei weib- Indigocarmin (E132) lichen Mäusen, die über 2 Jahre eine Hoch- Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) – dosistherapie von Duloxetin (144 mg/kg/d) nur in Duloxalta 60 mg erhielten, traten vermehrt hepatozelluläre Drucktinte (Schellack, Propylenglycol, Adenome und Karzinome auf; es wird an- Eisen(II,III)-oxid (E 172), Kaliumhydroxid) genommen, dass diese sekundär als Folge einer Leberenzyminduktion entstanden 6.2 Inkompatibilitäten sind. Die klinische Relevanz dieser Daten Nicht zutreffend. aus Untersuchungen an Mäusen für den Menschen ist unbekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Weibliche Ratten, die Duloxetin (45 24 Monate mg/kg/Tag) vor und während der Befruch- tung sowie in der Frühphase der Trächtig- 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für keit erhielten, zeigten bei einer systemi- die Aufbewahrung schen Exposition, die schätzungsweise bis Nicht über 30°C lagern. zum Maximum der klinischen Exposition In der Originalverpackung aufbewahren, (AUC) reichte eine verminderte maternale um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Nahrungsaufnahme und ein geringeres Körpergewicht, eine Unterbrechung des 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Östruszyklus, eine Senkung der Lebendge- Blisterpackungen (OPA/Al/PE + DES // burtrate sowie der Überlebensrate der Al/PE): 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 und Nachkommen und eine Wachstumsretardie- 100 magensaftresistente Hartkapseln in ei- rung der Nachkommen. In einer Embryoto- ner Faltschachtel. xizitätsstudie an Kaninchen wurde bei sys- temischer Exposition unterhalb der maxi- Es werden möglicherweise nicht alle Pa- malen klinischen Exposition eine höhere ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. Inzidenz von kardiovaskulären und skeleta- len Missbildungen beobachtet. In anderen 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Studien mit höheren Dosen eines anderen die Beseitigung Salzes von Duloxetin wurden keine Miss- Keine besonderen Anforderungen. bildungen beobachtet. In einer pränata-