Dovato – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dovato 50 mg/300 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 50 mg Dolutegravir und 300 mg Lamivudin. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette) Ovale, bikonvexe, weiße Filmtabletten mit der Prägung „SV 137“ auf einer Seite. Die Tabletten sind ungefähr 18,5 x 9,5 mm groß.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Dovato wird angewendet zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder Lamivudin aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dovato sollte von einem Arzt verschrieben werden, der über Erfahrung in der Behandlung der HIVInfektion verfügt. Dosierung Erwachsene und Jugendliche (ab einem Alter von 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen) Die empfohlene Dosis von Dovato für Erwachsene und Jugendliche beträgt eine 50 mg/300 mgTablette einmal täglich. Dosisanpassungen Sollte eine Dosisanpassung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte Proteaseinhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir, siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) indiziert sein, steht ein Monopräparat mit Dolutegravir zur Verfügung. In diesen Fällen sollte der Arzt auf die jeweilige Produktinformation für Dolutegravir zurückgreifen. Versäumte Dosis Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis von Dovato versäumt, sollte er diese so schnell wie möglich nachholen, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist. Wenn die nächste Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte Einnahme nicht nachholen und stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.

Ältere Patienten Zur Anwendung von Dovato bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Dovato wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Lamivudin-Exposition ist jedoch bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-PughGrad C) liegen keine Daten vor; deshalb sollte Dovato bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dovato bei Kindern unter 12 Jahren und bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 40 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Dovato kann mit einer oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die enge therapeutische Fenster aufweisen und Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind; dies trifft einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fampridin zu (auch als Dalfampridin bekannt; siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen Unter Dolutegravir wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer Leberreaktionen charakterisiert waren. Dovato und andere dafür in Betracht kommende Arzneimittel sollten sofort abgesetzt werden, wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (einschließlich, aber nicht beschränkt auf schweren Hautausschlag oder Hautausschlag, der mit einem Anstieg an Leberenzymen einhergeht, Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Eosinophilie, Angioödem) auftreten. Der klinische Zustand, einschließlich der Werte der LeberAminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden. Wird die Behandlung mit Dovato bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen der Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen allergischen Reaktion führen.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Behandlungseffekt auf die Blutlipidwerte und das Gewicht belegt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Lebererkrankungen Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Bei gleichzeitiger antiviraler Therapie der Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die betreffenden Produktinformationen dieser Arzneimittel. Dovato enthält Lamivudin, ein Wirkstoff gegen Hepatitis B. Dolutegravir besitzt keine derartige Wirkung. Eine Lamivudin-Monotherapie gilt im Allgemeinen nicht als adäquate Behandlung der Hepatitis B, da das Risiko einer Resistenzentwicklung des Hepatitis-B-Virus sehr hoch ist. Falls Dovato bei Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion angewendet wird, ist in der Regel ein zusätzliches antivirales Arzneimittel erforderlich. Entsprechende Hinweise sind den Therapieleitlinien zu entnehmen. Wenn Dovato bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle sowohl der Leberfunktionswerte als auch der HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann. Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion, einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis, zeigen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend der gängigen klinischen Praxis überwacht werden. Sofern bei diesen Patienten Symptome einer Verschlechterung der Lebererkrankung auftreten, muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Immun-Rekonstitutions-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Bei einigen Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wurden zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir erhöhte Leberlaborwerte beobachtet, die mit einem ImmunRekonstitutions-Syndrom vereinbar sind. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-CKoinfektion wird empfohlen, die Leberlaborwerte zu überwachen (siehe „Lebererkrankungen“ weiter vorne in diesem Abschnitt und auch Abschnitt 4.8).

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero Nukleosid- und Nukleotidanaloga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nukleotidanaloga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission. Osteonekrose Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Bisphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer BodyMass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen, den Arzt aufzusuchen. Opportunistische Infektionen Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Dolutegravir, Lamivudin oder eine andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die Patienten unter enger klinischer Beobachtung durch Ärzte bleiben, die in der Behandlung dieser HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind. Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer KreatininClearance von ≥ 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Dovato mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten. Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäß der zugrunde liegenden Gebrauchsinformation indiziert. Da diese mit Dovato nicht erreicht werden kann, sollte Dovato abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen.

Arzneimittelwechselwirkungen Die empfohlene Dosierung für Dolutegravir bei der gleichzeitigen Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir beträgt zweimal täglich 50 mg (siehe Abschnitt 4.5). Dovato sollte nicht zur gleichen Zeit wie Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, eingenommen werden. Es wird empfohlen, diese Arzneimittel 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor Dovato einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5). Wird Dovato zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, können Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden. Wenn Dovato im nüchternen Zustand eingenommen wird, wird eine Einnahme von calcium-, eisen- oder magnesiumhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln oder Multivitaminpräparaten 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Dovato empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Dolutegravir erhöht die Metformin-Konzentration. Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Dovato und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, um die glykämische Kontrolle aufrecht zu halten (siehe Abschnitt 4.5). Metformin wird renal ausgeschieden; deshalb ist es wichtig, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dovato die Nierenfunktion zu überwachen. Diese Kombination könnte bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Stadium 3a, Kreatinin-Clearance [ClKr] 45-59 ml/min) das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen, und eine vorsichtige Vorgehensweise wird empfohlen. Eine Reduktion der Metformin-Dosis sollte unbedingt in Betracht gezogen werden. Die Kombination von Dovato mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Dovato sollte nicht mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Dolutegravir, Lamivudin oder Emtricitabin enthalten, es sei denn, eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis ist aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln indiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Dovato durchgeführt. Dovato enthält Dolutegravir und Lamivudin, daher sind alle identifizierten Wechselwirkungen dieser Einzelwirkstoffe auch für Dovato relevant. Zwischen Dolutegravir und Lamivudin werden keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen erwartet. Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir und Lamivudin Dolutegravir wird hauptsächlich über Metabolisierung durch die UridindiphosphatGlucuronosyltransferase (UGT) 1A1 eliminiert. Dolutegravir ist außerdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-Glycoprotein (P-gp) und dem Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Die gleichzeitige Anwendung von Dovato und anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder P-gp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen. Arzneimittel, die Induktoren dieser Enzyme oder Transporter sind, können zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirksamkeit von Dolutegravir führen. Die Resorption von Dolutegravir wird durch bestimmte Metallkationen enthaltende Antazida und Nahrungsergänzungsmittel reduziert (siehe Tabelle 1). Lamivudin wird renal ausgeschieden. Die aktive renale Ausscheidung von Lamivudin in den Urin wird durch den OCT2- und den Multidrug- und Toxin-Extrusion-Transporter (MATE1 und MATE2K) vermittelt. Trimethoprim (ein Inhibitor dieser Arzneimitteltransporter) erhöht nachweislich die

Plasmakonzentration von Lamivudin, jedoch war der daraus resultierende Anstieg klinisch nicht signifikant (siehe Tabelle 1). Dolutegravir ist ein OCT2- und MATE1-Inhibitor; jedoch sind, basierend auf einem Studienvergleich, die Lamivudin-Konzentrationen mit und ohne gleichzeitige Einnahme von Dolutegravir vergleichbar, was darauf hindeutet, dass Dolutegravir in vivo keinen relevanten Einfluss auf die Lamivudin-Exposition hat. Lamivudin ist auch ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin eine geringe Rolle spielt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Arzneimittelwechselwirkung aufgrund einer Hemmung von OCT1 klinisch signifikant ist. Obwohl Lamivudin in vitro aufgrund seiner hohen absoluten Bioverfügbarkeit (siehe Abschnitt 5.2) ein Substrat von BCRP und P-gp ist, ist es unwahrscheinlich, dass Inhibitoren dieser EffluxTransporter einen klinisch relevanten Einfluss auf die Lamivudin-Konzentrationen haben. Einfluss von Dolutegravir und Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Basierend auf den In-vivo- und/oder In-vitro-Daten wird nicht erwartet, dass Dolutegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate der wichtigsten Enzyme oder Transporter, wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 und P-gp, sind (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.2). In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Transporter OCT2 und MATE 1. In vivo wurde bei Patienten ein Abfall der Kreatinin-Clearance um 10-14 % beobachtet (der ausgeschiedene Anteil ist abhängig von dem Transport durch OCT2 und MATE1). In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln mit OCT2- und/oder MATE1-abhängiger Ausscheidung erhöhen (z. B. Fampridin [auch als Dalfampridin bekannt], Metformin) (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 4.3). In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3. Aufgrund der fehlenden Wirkung auf die In-vivo-Pharmakokinetik des OAT-Substrats Tenofovir ist eine In-vivo-Hemmung des OAT1-Transporters unwahrscheinlich. Die Hemmung des OAT3-Transporters wurde bisher nicht in vivo untersucht. Dolutegravir kann die Plasmakonzentration der Arzneimittel, deren Ausscheidung von OAT3 abhängig ist, erhöhen. In vitro war Lamivudin ein Inhibitor von OCT1 und OCT2; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt. Bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit einer Auswahl antiretroviraler und nicht antiretroviraler Arzneimittel sind in Tabelle 1 aufgeführt. Wechselwirkungstabelle Wechselwirkungen zwischen Dolutegravir, Lamivudin und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt (ein Anstieg ist als „↑“ gekennzeichnet, eine Abnahme als „↓“, keine Veränderung als „↔“, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve als „AUC“, die maximale beobachtete Konzentration als „Cmax“ und „Cτ” als die Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls). Die in der Tabelle aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für die untersuchten Arzneimittelklassen angesehen werden.

Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Wechselwirkung Änderung des geometrischen Mittelwertes (%)

Empfehlungen zur Komedikation

Antivirale Arzneimittel Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Etravirin ohne Dolutegravir ↓ Etravirin ohne geboosterte Proteasegeboosterte ProteaseInhibitoren senkte die Plasmakonzentration AUC ↓ 71 % Inhibitoren/Dolutegravir von Dolutegravir. Für Patienten, die Cmax ↓ 52 % Etravirin ohne geboosterte ProteaseCτ ↓ 88 % Inhibitoren einnehmen, beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um Etravirin ↔ eine Tablette mit fester Zusammensetzung (Induktion der Enzyme (fixe Kombination) handelt, sollte für die UGT1A1 und CYP3A) Dauer der Koadministration mit Etravirin ohne geboosterten Protease-Inhibitor ungefähr 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2). Lopinavir + Ritonavir + Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht Etravirin/Dolutegravir erforderlich. AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 7 % Cτ ↑ 28 %

Darunavir + Ritonavir + Etravirin/Dolutegravir

Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirin ↔ Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 12 % Cτ ↓ 36 %

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Darunavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirin ↔

Efavirenz/Dolutegravir

Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Efavirenz ↔ (historische Kontrollen) (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)

Nevirapin/Dolutegravir

Dolutegravir ↓ (Nicht untersucht. Aufgrund der Enzyminduktion wird eine ähnliche Abnahme der Exposition erwartet, die mit der bei Efavirenz beobachteten vergleichbar ist.)

Rilpivirin/Dolutegravir

Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Rilpivirin ↔

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Efavirenz ungefähr 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Nevirapin ungefähr 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2). Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) Tenofovirdisoproxil Dolutegravir ↔ Wenn Dovato mit Tenofovir, Didanosin, Stavudin oder Zidovudin kombiniert wird, AUC ↑ 1 % ist keine Dosisanpassung erforderlich. Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Tenofovir ↔ Emtricitabin, Didanosin, Stavudin, Tenofoviralafenamid, Zidovudin Protease-Inhibitoren Atazanavir/Dolutegravir

Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.

Dovato sollte nicht in Kombination mit Emtricitabin-haltigen Produkten angewendet werden, da sowohl Lamivudin (in Dovato) als auch Emtricitabin Cytidin-Analoga sind (d. h. Risiko intrazellulärer Wechselwirkungen, siehe Abschnitt 4.4).

Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91 % Cmax ↑ 50 % Cτ ↑ 180 %

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Atazanavir ↔ (historische Kontrollen) (Hemmung der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)

Atazanavir + Ritonavir/Dolutegravir

Tipranavir + Ritonavir/Dolutegravir

Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62 % Cmax ↑ 34 % Cτ ↑ 121 %

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % Tipranavir ↔ Ritonavir ↔ (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)

Fosamprenavir + Ritonavir/Dolutegravir

Lopinavir + Ritonavir/Dolutegravir

Darunavir + Ritonavir/Dolutegravir

Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % C ↓ 49 % Fosamprenavir ↔ Ritonavir ↔ (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4 % Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 % Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % C ↓ 38 %

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Tipranavir/Ritonavir ungefähr 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mgTablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2). Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentration. Basierend auf begrenzten Daten führte dies in Phase-IIIStudien jedoch nicht zu einer geringeren Wirksamkeit. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Darunavir ↔ Ritonavir ↔ (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Andere antivirale Arzneimittel Daclatasvir/Dolutegravir Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33 % Cmax ↑ 29 % C ↑ 45 %

Daclatasvir verändert die Plasmakonzentration von Dolutegravir nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß. Dolutegravir verändert nicht die

Daclatasvir ↔ Ledipasvir/Sofosbuvir/ Lamivudin (mit Abacavir) Sofosbuvir/Velpatasvir/ Dolutegravir Ribavirin

Lamivudin ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ Dolutegravir ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.

Plasmakonzentration von Daclatasvir. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Eine klinisch signifikante Wechselwirkung ist unwahrscheinlich. Antiinfektiva Trimethoprim/Sulfameth oxazol (Cotrimoxazol)/ Lamivudin (160 mg/800 mg einmal täglich über 5 Tage/300 mg Einzeldosis)

Lamivudin: AUC ↑ 43 % Cmax ↑ 7 %

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Trimethoprim: AUC ↔ Sulfamethoxazol: AUC ↔

(Hemmung der Transporter organischer Kationen) Wirkstoffe gegen Mykobakterien Rifampicin/Dolutegravir Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % C ↓ 72 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)

Rifabutin/Dolutegravir

Antiepileptika Carbamazepin/ Dolutegravir

Phenobarbital/ Dolutegravir Phenytoin/Dolutegravir

Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % C ↓ 73 % Dolutegravir ↓ (Nicht untersucht. Durch die Induktion der Enzyme

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin beträgt die Dosis von Dolutegravir 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Dovato um eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Rifampicin ungefähr 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2). Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit diesen Induktoren des Metabolismus beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit diesen Induktoren des Metabolismus ungefähr

Oxcarbazepin/ Dolutegravir

UGT1A1 und CYP3A 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50wird eine Abnahme mg-Tablette Dolutegravir eingenommen erwartet. Eine ähnliche werden (für diese Dosisanpassung steht ein Abnahme der Exposition Monopräparat von Dolutegravir zur wie bei Carbamazepin Verfügung, siehe Abschnitt 4.2). wird erwartet.) Antihistaminika (Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten) Ranitidin Die Wechselwirkung Eine Anpassung der Dosis ist nicht wurde nicht untersucht. erforderlich.

Cimetidin

Eine klinisch signifikante Wechselwirkung ist unwahrscheinlich. Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Eine klinisch signifikante Wechselwirkung ist unwahrscheinlich. Zytotoxische Arzneimittel Cladribin/Lamivudin Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Dovato und Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines Wirksamkeitsverlustes von Cladribin. Einige klinische Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin. Sonstiges Sorbitol Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/Lamivudin

300 mg Einzeldosis Lamivudin Lösung zum Einnehmen Lamivudin: AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ↓ 28 %; 52 %; 55 %

Kaliumkanalblocker Fampridin (auch als Dalfampridin bekannt)/Dolutegravir

Fampridin ↑

Die dauerhafte Anwendung von Dovato zusammen mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere osmotisch wirkende Polyalkohole oder Monosaccharidalkohole (z. B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten, sollte möglichst vermieden werden. Wenn die dauerhafte gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werden kann, soll eine häufigere Überwachung der HIV-1Viruslast in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir kann zu Krampfanfällen führen, da durch die Hemmung des OCT2Transporters erhöhte Fampridin-

Plasmakonzentrationen auftreten können; die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Fampridin mit Dovato ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Antazida und Nahrungsergänzungsmittel Magnesium-/ Dolutegravir ↓ aluminiumhaltige AUC ↓ 74 % Antazida/Dolutegravir Cmax ↓ 72 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen) Calciumhaltige Dolutegravir ↓ NahrungsergänzungsAUC ↓ 39 % mittel/Dolutegravir Cmax ↓ 37 % (Einnahme im C24 ↓ 39 % Nüchternzustand) (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen) Eisenhaltige Dolutegravir ↓ NahrungsergänzungsAUC ↓ 54 % mittel/Dolutegravir Cmax ↓ 57 % (Einnahme im C24 ↓ 56 % Nüchternzustand) (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen) Multivitaminpräparate, Dolutegravir ↓ die Calcium, Eisen oder AUC ↓ 33 % Magnesium Cmax ↓ 35 % enthalten/Dolutegravir C24 ↓ 32 % (Einnahme im (Komplexbildung mit Nüchternzustand) polyvalenten Ionen)

Protonenpumpen-Inhibitoren Omeprazol Dolutegravir ↔ Kortikosteroide Prednison/Dolutegravir

Antidiabetika Metformin/Dolutegravir

Magnesium- und aluminiumhaltige Antazida sollten mit deutlichem zeitlichen Abstand zur Einnahme von Dovato eingenommen werden (mindestens 2 Stunden danach oder 6 Stunden davor). - Wird Dovato mit einer Mahlzeit eingenommen, können Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden. - Wenn Dovato im nüchternen Zustand eingenommen wird, sollte die Einnahme von derartigen Nahrungsergänzungsmitteln mindestens 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Dovato erfolgen. Die angegebene Abnahme der DolutegravirExposition wurde bei der Einnahme von Dolutegravir und diesen Nahrungsergänzungsmitteln im Nüchternzustand beobachtet. Nach einer Mahlzeit wurden die Änderungen hinsichtlich der Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von calcium- oder eisenhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln durch die Wechselwirkung mit der Nahrung modifiziert; dies führte zu einer Exposition, die der von Dolutegravir bei Einnahme im nüchternen Zustand ähnelt. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Metformin ↑ Dolutegravir ↔ Bei gleichzeitiger Anwendung mit einmal täglich 50 mg Dolutegravir: Metformin AUC ↑ 79 % Cmax ↑ 66 %

Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Dovato und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, um die glykämische Kontrolle beizubehalten. Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung sollte bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dovato eine

Phytopharmaka Johanniskraut/ Dolutegravir

Orale Kontrazeptiva Ethinylestradiol (EE) und Norelgestromin (NGMN)/Dolutegravir

Bei gleichzeitiger Anwendung mit zweimal täglich 50 mg Dolutegravir: Metformin AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111 %

Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, da das Risiko für eine Laktatazidose bei diesen Patienten durch die erhöhte Metformin-Konzentration erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Dolutegravir ↓ (Nicht untersucht. Durch die Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A wird eine Abnahme erwartet. Eine ähnliche Abnahme der Exposition wie bei Carbamazepin wird erwartet.)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Johanniskraut beträgt die Dosis von Dolutegravir 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Dovato um eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Johanniskraut ungefähr 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Wirkung von Dolutegravir: EE ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 %

Dolutegravir hat keinen pharmakodynamischen Effekt auf das Luteinisierende Hormon (LH), das Follikelstimulierende Hormon (FSH) und Progesteron. Eine Dosisanpassung von oralen Kontrazeptiva ist bei gleichzeitiger Einnahme von Dovato nicht erforderlich.

Wirkung von Dolutegravir: NGMN ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 % Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Dovato kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Dolutegravir hin. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Lamivudin hin.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) mit der Anwendung dieses Arzneimittelregimes aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen in der Schwangerschaft vor. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Arzneimittelregimes aus den zwei antiretroviralen Wirkstoffen Dolutegravir + Lamivudin wurde in der Schwangerschaft nicht untersucht. Zwei große Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge (mehr als 14.000 Schwangerschaftsausgänge) in Botswana (Tsepamo) und Eswatini sowie andere Quellen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte nach einer Dolutegravir-Exposition hin. Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fall je 1.000 Lebendgeburten (0,05 - 0,1 %). Die Daten aus der Tsepamo-Studie zeigen keinen signifikanten Unterschied in der Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,11 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als 9.400 Expositionen), im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis antiretrovirale Behandlungsschemata ohne Dolutegravir erhielten (0,11 %), oder im Vergleich zu Frauen ohne HIV (0,07 %). Die Daten aus der Eswatini-Studie zeigen die gleiche Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,08 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als 4.800 Expositionen), wie bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,08 %). Die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Dolutegravir-Behandlung während des ersten Trimesters und mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Lamivudin-Behandlung während des ersten Trimesters deuten weder bei Dolutegravir noch bei Lamivudin auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin. Bisher liegen keine oder nur eine sehr begrenzte Menge an Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (weniger als 300 Expositionen im ersten Trimester) zur kombinierten Anwendung von Dolutegravir und Lamivudin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Dolutegravir wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich Neuralrohrdefekte, festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Dolutegravir passiert die Plazenta beim Menschen. Bei schwangeren Frauen, die mit HIV leben, war die mediane Dolutegravirkonzentration in der fetalen Nabelschnur etwa 1,3-fach höher als im mütterlichen peripheren Plasma. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Lamivudin die Plazenta passiert. Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene vor. Tierexperimentelle Studien mit Lamivudin zeigten einen Anstieg an frühen embryonalen Todesfällen bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Lamivudin die zelluläre DNA-Replikation hemmen kann (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt. Mitochondriale Funktionsstörung Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über

mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4). Stillzeit Dolutegravir geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (es wurde ein mittleres Verhältnis von Dolutegravir in der Muttermilch zum mütterlichen Plasma von 0,033 nachgewiesen). Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene/Kinder vor. Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandelt werden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Lamivudin bei einer Verabreichung an Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten vor. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden. Fertilität Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir oder Lamivudin auf die männliche und weibliche Fertilität bei Menschen vor. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf klinisch relevante Auswirkungen von Dolutegravir oder Lamivudin auf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Dovato hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Dolutegravir über Schwindel und Somnolenz berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Dovato sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beachtet werden.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (3 %), Durchfall (2 %), Übelkeit (2 %) und Schlaflosigkeit (2 %). Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Dolutegravir berichtet wurde, war eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag und schwerer Leberbeteiligung (siehe Abschnitt 4.4). Tabellarische Liste der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung sind in der Tabelle 2 nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen von Dovato basierend auf klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung mit Dovato bzw. den einzelnen Wirkstoffen Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Gelegentlich:

Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie

Sehr selten:

Erythroblastopenie

Nicht bekannt:

Sideroblastenanämie1

Erkrankungen des Immunsystems: Gelegentlich:

Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.4), ImmunRekonstitutions-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Sehr selten:

Laktatazidose

Psychiatrische Erkrankungen: Häufig: Gelegentlich:

Depression, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Albträume Suizidgedanken*, Suizidversuch*, Panikattacke

Selten:

*insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte Vollendeter Suizid*

*insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte Erkrankungen des Nervensystems: Sehr häufig:

Kopfschmerzen

Häufig:

Schwindel, Somnolenz

Sehr selten:

Periphere Neuropathie, Parästhesie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Sehr häufig:

Übelkeit, Durchfall

Häufig:

Erbrechen, Blähungen, abdominale Schmerzen/abdominale Beschwerden

Selten:

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen: Häufig:

Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST)

Gelegentlich:

Hepatitis

Selten:

Akutes Leberversagen2, erhöhtes Bilirubin3

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Häufig:

Hautausschlag, Pruritus, Haarausfall

Selten:

Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Häufig:

Arthralgie, Muskelbeschwerden (einschließlich Myalgie)

Selten:

Rhabdomyolyse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig:

Abgeschlagenheit (Fatigue)

Untersuchungen: Häufig:

Anstieg der Kreatin-Phosphokinase (CPK), erhöhtes Gewicht

Selten:

Anstieg der Amylase

Reversible Sideroblastenanämie wurde bei Dolutegravir-haltigen Regimen berichtet. Die Rolle von Dolutegravir in diesen Fällen ist unklar.

Diese Nebenwirkungen wurden durch Überwachung von Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln nach der Markteinführung identifiziert. Die Häufigkeitskategorie „selten“ wurde basierend auf Berichten nach der Markteinführung abgeschätzt.

In Kombination mit erhöhten Transaminasen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Änderungen der Laborwerte Die Anwendung von Dolutegravir zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wurde mit Anstiegen der Serum-Kreatininwerte assoziiert, die in der ersten Behandlungswoche auftraten. Mit Dolutegravir plus Lamivudin traten Anstiege der Serum-Kreatininwerte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen auf und blieben bis zur Woche 48 stabil. In den gepoolten GEMINI-Studien wurde nach 48 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 10,3 mol/l (Spanne von -36,3 bis 55,7 mol/l) gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Änderungen stehen im Zusammenhang mit der inhibierenden Wirkung von Dolutegravir auf renale tubuläre Kreatinintransporter. Die Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet und spiegeln keine Änderung der glomerulären Filtrationsrate wider. Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion In die Phase-III-Studien für Dolutegravir als Einzelpräparat konnten Patienten mit einer Hepatitis-Bund/oder Hepatitis-C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstests nicht über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion, obwohl die Rate der AST- und ALT-Anomalien in der Subgruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in allen Behandlungsarmen höher war. Erhöhte, mit einem Immun-Rekonstitutions-Syndrom vereinbare Leberfunktionswerte wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-CKoinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir beobachtet, insbesondere in Fällen, in denen die Therapie der Hepatitis B abgebrochen wurde (siehe Abschnitt 4.4). Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Osteonekrose Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe

Abschnitt 4.4). Immun-Rekonstitutions-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) kann sich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde berichtet; der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignisse können erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Effekten von Dovato bei Kindern und Jugendlichen vor. Die Einzelwirkstoffe wurden bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren) untersucht. Basierend auf den begrenzten verfügbaren Daten mit Dolutegravir oder Lamivudin als Einzelpräparat in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren), traten keine Nebenwirkungen auf, die über die bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen hinausgehen. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Nach einer akuten Überdosierung von Dolutegravir oder Lamivudin wurden keine spezifischen Symptome oder Anzeichen identifiziert, welche über die aufgeführten Nebenwirkungen hinausgehen. Für eine Überdosierung von Dovato ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient die jeweils geeignete unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obwohl dieses nicht gezielt untersucht wurde. Da Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse in nennenswertem Maße entfernt wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR25 Wirkmechanismus Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer bei der Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt. Lamivudin hemmt über seinen aktiven Metaboliten 5'-Triphosphat (TP) (ein Cytidin-Analogon) die

reverse Transkriptase von HIV-1 und HIV-2 durch den Einbau des Monophosphats in die virale DNAKette. Dadurch kommt es zum Kettenabbruch. Lamivudin-Triphosphat zeigt eine signifikant geringere Affinität zu den DNA-Polymerasen der Wirtszellen. Pharmakodynamische Wirkungen Antivirale Aktivität in vitro Dolutegravir und Lamivudin inhibieren nachweislich die Replikation von Laborstämmen und klinischen HIV-Isolaten in einer Reihe von Zelltypen, einschließlich transformierte T-Zelllinien, Monozyten/Makrophagen-basierte Linien und Primärkulturen von aktivierten mononukleären peripheren Blutzellen (PMBCs) und Monozyten/Makrophagen. Die für eine 50 %ige Hemmung (IC50 – halbmaximale inhibitorische Konzentration) der Virusreplikation notwendige Wirkstoffkonzentration variierte je nach Virus- und Wirtszellentyp. Der IC50-Wert für Dolutegravir lag für verschiedene Laborstämme in PBMCs bei 0,5 nM und reichte in MT-4-Zellen von 0,7 bis 2 nM. Ähnliche IC50-Werte wurden bei klinischen Isolaten ermittelt, ohne größere Unterschiede zwischen den Subtypen; bei einer Serie von 24 HIV-1-Isolaten (Clade A, B, C, D, E, F und G sowie Gruppe O) betrug der mittlere IC50-Wert 0,2 nM (Bereich 0,02 bis 2,14). Die mittlere IC50 für 3 HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61). Die Schwankungsbreite der medianen oder mittleren IC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1Laborstämmen betrug 0,007 bis 2,3 µM. Die mittlere IC50 bei HIV-2 (LAV2 und EHO)Laborstämmen lag im Bereich von 0,16 bis 0,51 µM für Lamivudin. Bei mononukleären Zellen des peripheren Blutes betrug die Schwankungsbreite der IC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-Subtypen (A-G) 0,001 bis 0,170 µM, bei Gruppe-O-Subtypen 0,030 bis 0,160 µM und bei HIV-2-Isolaten 0,002 bis 0,120 µM. HIV-1-Isolate (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; und Subtypen C oder CRF_AC, n = 13) von 37 unbehandelten afrikanischen oder asiatischen Patienten waren gegenüber Lamivudin empfindlich (IC50-Änderungen < 3,0-fach). Isolate der O-Gruppe von antiviral nicht vorbehandelten Patienten, die auf Empfindlichkeit gegen Lamivudin getestet wurden, waren hochempfindlich. Wirkung von humanem Serum In 100 % humanem Serum lag für Dolutegravir im Mittel eine 75-fache Änderung der Aktivität vor, was in einer proteinkorrigierten IC90 von 0,064 µg/ml resultierte. Lamivudin weist über den therapeutischen Dosierungsbereich ein lineares pharmakokinetisches Verhalten und eine geringe Plasmaproteinbindung auf (weniger als 36 %). Resistenz Dovato wird angewendet, wenn keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder Lamivudin vorliegen (siehe Abschnitt 4.1). Für Informationen zur Invitro-Resistenz und zur Kreuzresistenz gegenüber anderen Wirkstoffen der Integrase- und NRTIKlasse, sollten die entsprechenden Fachinformationen von Dolutegravir und Lamivudin zu Rate gezogen werden. Bei keinem der zwölf Patienten in der Dolutegravir plus Lamivudin-Gruppe oder der neun Patienten in der Dolutegravir plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin-FDC-Gruppe, die die virologischen Abbruchkriterien bis Woche 144 in den Studien GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543) erfüllten, traten behandlungsbedingte Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder der NRTIs auf. Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in Phase IIb und Phase III Dolutegravir + 2 NRTIs erhielten, zeigte sich keine Resistenzentwicklung gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen die Klasse der NRTIs (n = 1.118, Nachbeobachtung von 48-96 Wochen).

Effekte auf das Elektrokardiogramm Bei Überschreitung der klinischen Dosis von Dolutegravir um etwa das 3-Fache traten keine relevanten Effekte auf das QTc-Intervall auf. Eine ähnliche Studie mit Lamivudin wurde nicht durchgeführt. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Nicht vorbehandelte Patienten Der Nachweis der Wirksamkeit von Dovato wird gestützt durch zwei identische, 148 Wochen andauernde, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase III Nichtunterlegenheits-Studien GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543) mit parallelen Gruppen. Insgesamt wurden 1433 HIV1-infizierte, antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Patienten in den Studien behandelt. Patienten, die beim Screening eine Plasma HIV-1-RNA von 1000 Kopien/ml bis ≤ 500.000 Kopien/ml aufwiesen, wurden eingeschlossen. Die Patienten wurden entweder mit einem einmal täglichen Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen bestehend aus Dolutegravir 50 mg plus Lamivudin 300 mg oder mit einmal täglich Dolutegravir 50 mg plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin 245/200 mg behandelt. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit jeder GEMINI-Studie war der Anteil an Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 48 (SnapshotAlgorithmus für die ITT-E-Population). Die doppelblinde Therapie setzte sich bis zur Woche 96 fort, gefolgt von einer unverblindeten Therapiephase bis zur Woche 148. In der gepoolten Analyse betrug das mediane Alter der Patienten zu Studienbeginn 33 Jahre; 15 % waren weiblich, 69 % kaukasischer Abstammung, 9 % gehörten der CDC-Klasse 3 (AIDS) an, 20 % hatten eine HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml und 8 % hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als 200 Zellen/mm³. Diese Eigenschaften waren zwischen den Studien und den Behandlungsarmen ähnlich. In der primären Analyse zu Woche 48 war Dolutegravir plus Lamivudin gegenüber der Fixkombination (FDC) Dolutegravir plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin in den GEMINI-1 und GEMINI-2-Studien nicht unterlegen. Dies wurde durch die gepoolte Analyse unterstützt, siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Virologisches Ansprechen auf die randomisierte Behandlung in den GEMINI-Studien zu Woche 48 (Snapshot-Algorithmus) Gepoolte Daten aus GEMINI-1 und GEMINI-2* DTG + 3TC DTG + TDF/FTC N = 716 N = 717 91 % 93 % -1,7 (-4,4; 1,1)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml Behandlungsunterschied† (95 %-iges Konfidenzintervall) Virologisches Nicht-Ansprechen 3% 2% Gründe Daten im Untersuchungsfenster und ≥ 50 Kopien/ml 1% <1% Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit <1% <1% Abbruch aus anderen Gründen und ≥ 50 Kopien/ml <1% <1% Wechsel der ART <1% <1% Keine virologischen Daten im 6% 5% Untersuchungsfenster zu Woche 48 Gründe Abbruch der Studie aufgrund von unerwünschtem 1% 2% Ereignis oder Tod Abbruch der Studie aus anderen Gründen 4% 3% Fehlende Daten im Untersuchungsfenster aber weiterhin <1% 0% in der Studie HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach Kovariablen zu Studienbeginn n/N (%) n/N (%) Ausgangswert Viruslast im Plasma (Kopien/ml) ≤ 100.000 526/576 (91 %) 531/564 (94 %) > 100.000 129/140 (92 %) 138/153 (90 %) Ausgangswert der CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3) ≤ 200 50/63 (79 %) 51/55 (93 %) > 200 605/653 (93 %) 618/662 (93 %) HIV-1-Subtyp B 424/467 (91 %) 452/488 (93 %) A 84/86 (98 %) 74/78 (95 %) Andere 147/163 (90 %) 143/151 (95 %) Geschlecht Männlich 555/603 (92 %) 580/619 (94 %) Weiblich 100/113 (88 %) 89/98 (91 %) Ethnische Zugehörigkeit Kaukasische Abstammung 451/484 (93 %) 473/499 (95 %) Afroamerikanische/Afrikanische 204/232 (88 %) 196/218 (90 %) Abstammung/Andere

* Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der individuellen Studien überein, für die der primäre Endpunkt (Unterschied am Anteil der Patienten < 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA zu Woche 48 basierend auf dem Snapshot-Algorithmus für Dolutegravir + Lamivudin verglichen mit Dolutegravir plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin-FDC) erfüllt wurde. Der adjustierte Unterschied betrug -2,6 (95 % KI: -6,7; 1,5) für GEMINI-1 und -0,7 (95% KI: -4,3; 2,9) für GEMINI-2, bei einer vordefinierten Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %. † Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die folgenden Baseline-Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: Plasma HIV-1-RNA (≤ 100.000 Zellen/ml vs. > 100.000 Zellen/ml) und CD4+-Zellzahl (≤ 200 Zellen/mm3 vs. > 200 Zellen/mm3); gepoolte Analyse auch nach Studien stratifiziert; bewertet unter Verwendung einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %. N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm

Zu Woche 96 und 144 der GEMINI-Studien war die untere Grenze des 95 %-igen Konfidenzintervalls für den adjustierten Behandlungsunterschied bezüglich der Anteile der Patienten mit einer HIV-1RNA < 50 Kopien/ml (Snapshot) größer als die Nichtunterlegenheitsgrenze von -10 %, sowohl für die individuellen Studien als auch für die gepoolte Analyse, siehe Tabelle 4. Tabelle 4: Virologisches Ansprechen auf die randomisierte Behandlung in den GEMINI-Studien zu Woche 96 und 144 (Snapshot-Algorithmus) Gepoolte Daten aus GEMINI-1 und GEMINI2* DTG + 3 DTG + T DTG + 3 DTG + T TC DF/FTC TC DF/FTC N = 716 N = 717 N = 716 N = 717 Woche 96 Woche 144 86 % 90 % 82 % 84 %

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml Behandlungsunterschied† (95 %-iges Konfidenzintervall) Virologisches Nicht-Ansprechen Gründe Daten im Untersuchungsfenster und ≥ 50 Kopien/ml Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit Abbruch aus anderen Gründen und ≥ 50 Kopien/ml Wechsel der ART Keine virologischen Daten im Untersuchungsfenster zu Woche 96/Woche 144 Gründe Abbruch der Studie aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod Abbruch der Studie aus anderen Gründen Loss to follow-up Einverständniserklärung widerrufen Abweichungen vom Protokoll Entscheidung des Arztes Fehlende Daten im Untersuchungsfenster aber weiterhin in der Studie

-3,4 % (-6,7; 0,0)

-1,8 % (-5,8; 2,1)

3%

2%

3%

3%

<1%

<1%

<1%

<1%

1%

<1%

1%

<1%

<1%

<1%

<1%

2%

<1% 11 %

<1% 9%

<1% 15 %

<1% 14 %

3%

3%

4%

4%

8% 3% 3% 1% 1% 0%

5% 1% 2% 1% <1% <1%

11 % 3% 4% 2% 2% <1%

9% 3% 3% 1% 1% <1%

* Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der individuellen Studien überein. † Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die folgenden Baseline-Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: Plasma HIV-1-RNA (≤ 100.000 Zellen/ml vs. > 100.000 Zellen/ml) und CD4+-Zellzahl (≤ 200 Zellen/mm3 vs. > 200 Zellen/mm3); gepoolte Analyse auch nach Studien stratifiziert; bewertet unter Verwendung einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %. N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm

Die mittlere Zunahme der CD4+-T-Zellzahlen zu Woche 144 betrug 302 Zellen/mm3 im Dolutegravir plus Lamivudin-Arm und 300 Zellen/mm3 im Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Arm. Virologisch supprimierte Patienten Die Wirksamkeit von Dolutegravir/Lamivudin bei virologisch supprimierten Patienten wird gestützt von Daten aus einer randomisierten, unverblindeten Studie (TANGO [204862]). Es wurden insgesamt 741 HIV-1-infizierte Erwachsene ohne Nachweis einer Resistenz gegenüber der Klasse der NRTIs oder Integrase-Inhibitoren (INSTI) in den Studien behandelt, die zuvor auf einem stabilen supprimierenden Tenofoviralafenamid-basierten Regime (TBR) waren. Die Patienten wurden im

Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zu 200 Wochen lang entweder Dolutegravir/LamivudinFDC oder weiterhin ein TBR. Die Randomisierung wurde nach der zu Studienbeginn angewendeten Core Agent-Substanzklasse stratifiziert (Protease-Inhibitor [PI], INSTI oder nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor [NNRTI]). Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (virologisches Nicht-Ansprechen) gemäß der FDASnapshot-Kategorie zu Woche 48 (unter Berücksichtigung des Stratifizierungsfaktors der Randomisierung). Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 39 Jahre, 8 % waren Frauen und 21 % nichtkaukasischer Abstammung, 5 % gehörten der CDC-Klasse C (AIDS) an und 98 % der Patienten hatten einen Ausgangswert der CD4+-Zellzahl von ≥ 200 Zellen/mm3; diese Eigenschaften waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Vor Tag 1 waren die Patienten im Durchschnitt rund 3 Jahre lang auf einer antiretroviralen Therapie (ART); ungefähr 80 % erhielten bei Studienbeginn eine INSTI-basierte TBR (überwiegend Elvitegravir/c). Im primären Endpunkt zu Woche 48 war Dolutegravir/Lamivudin nicht unterlegen gegenüber einem TBR; in beiden Armen trat bei < 1 % der Patienten ein virologisches Nicht-Ansprechen (HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml) auf (Tabelle 5). Tabelle 5: Virologisches Ansprechen auf die randomisierte Behandlung in der TANGO-Studie zu Woche 48 (Snapshot-Algorithmus)

HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml* Virologisches Nicht-Ansprechen ( 50 Kopien/ml)** Behandlungsunterschied† (95 %-iges Konfidenzintervall) Gründe für virologisches Nicht-Ansprechen: Daten im Untersuchungsfenster und ≥ 50 Kopien/ml Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit Abbruch aus anderen Gründen und ≥ 50 Kopien/ml Wechsel der ART Keine virologischen Daten im Untersuchungsfenster zu Woche 48 Gründe Abbruch aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod Abbruch aus anderen Gründen Fehlende Daten im Untersuchungsfenster aber weiterhin in der Studie

DTG/3TC TBR N = 369 N = 372 93 % 93 % <1% <1% -0,3 (-1,2; 0,7) 0% 0% <1% 0%

0% <1% 0% 0%

7%

6%

3% 3%

<1% 6%

0%

<1%

* Auf der Grundlage einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 8 % ist DTG/3TC in der sekundären Analyse zu Woche 48 nicht unterlegen gegenüber TBR (Anteil der Patienten mit < 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA), ** Auf Grundlage einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 4 % ist DTG/3TC in der primären Analyse zu Woche 48 nicht unterlegen gegenüber TBR (Anteil der Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml). † Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die Substanzklasse des Core Agents (PI, NNRTI, INSTI) zu Studienbeginn angepasst wurde. N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm; TBR = Tenofoviralafenamid-basiertes Regime.

Die Behandlungsergebnisse in den Behandlungsarmen zu Woche 48 waren über den Stratifizierungsfaktor, die Core Agent-Substanzklasse zu Studienbeginn und in den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, der CD4+-Zellzahl zu Baseline, dem CDC-Stadium der HIV-Erkrankung und Ländern vergleichbar. Die mediane Veränderung der CD4+-Zellzahl zu Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert betrug 22,5 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf Dolutegravir/Lamivudin umgestellt wurden und 11,0 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf einem TBR blieben.

Zu Woche 96 der TANGO-Studie war der Anteil an Patienten mit einer HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (Snapshot) 0,3 % bzw. 1,1 % im Dolutegravir/Lamivudin-Arm bzw. in den TBR-Gruppen. Auf Grundlage einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 4 % blieb Dolutegravir/Lamivudin nicht unterlegen gegenüber TBR, da die obere Grenze des 95 %-igen Konfidenzintervalls für den adjustierten Behandlungsunterschied (-2,0 %; 0,4 %) geringer als 4 % für die ITT-E-Population war. Die mediane Veränderung der CD4+-T-Zellzahlen zu Woche 96 gegenüber dem Ausgangswert betrug 61 Zellen/mm3 im Dolutegravir/Lamivudin-Arm und 45 Zellen/mm3 im TBR-Arm. Zu Woche 144 war der Anteil an Patienten mit einer HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (Snapshot) 0,3 % bzw. 1,3 % im Dolutegravir/Lamivudin-Arm bzw. in den TBR-Gruppen. Auf Grundlage einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 4 % blieb Dolutegravir/Lamivudin nicht unterlegen gegenüber TBR, da die obere Grenze des 95 %-igen Konfidenzintervalls für den adjustierten Behandlungsunterschied (-2,4 %; 0,2 %) geringer als 4 % für die ITT-E-Population war. Die mediane Veränderung der CD4+-T-Zellzahlen zu Woche 144 gegenüber dem Ausgangswert betrug 36 Zellen/mm3 im Dolutegravir/Lamivudin-Arm und 35 Zellen/mm3 im TBR-Arm. Kinder und Jugendliche Die Wirksamkeit von Dovato oder die Anwendung des 2-Drug Regimens aus Dolutegravir plus Lamivudin (als Einzelpräparate) wurde bei Kindern oder Jugendlichen nicht untersucht. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dovato eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung der HIV-Infektion gewährt.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei einer Verabreichung im nüchternen Zustand wurde für Dolutegravir die Bioäquivalenz bezüglich Cmax gezeigt, wenn Dovato mit der gleichzeitigen Anwendung von 50 mg Dolutegravir mit 300 mg Lamivudin verglichen wurde. Dolutegravir AUC0-t war für Dovato 16 % höher als bei einer gleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir 50 mg mit 300 mg Lamivudin. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen. Bei einer Verabreichung im nüchternen Zustand wurde die Bioäquivalenz für Lamivudin-AUC erreicht, wenn Dovato mit der gleichzeitigen Anwendung von 50 mg Dolutegravir mit 300 mg Lamivudin verglichen wurde. Lamivudin Cmax war für Dovato 32 % höher als bei einer gleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir 50 mg mit 300 mg Lamivudin. Die höhere Lamivudin-Cmax wird nicht als klinisch relevant angesehen. Resorption Dolutegravir und Lamivudin werden nach Einnahme rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht untersucht. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Lamivudin bei Erwachsenen beträgt ungefähr 80 bis 85 %. Für Dovato beträgt bei einer Verabreichung im nüchternen Zustand die mittlere Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) 2,5 Stunden für Dolutegravir und 1,0 Stunde für Lamivudin. Dolutegravir zeigt bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten eine ähnliche Exposition. Bei HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten wurden nach einer Einnahme von einmal täglich 50 mg Dolutegravir folgende pharmakokinetischen Parameter im Steady-State (geometrisches Mittel [%CV]) basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ermittelt: AUC(0-24) = 53,6 (27) g·h/ml, Cmax = 3,67 (20) g/ml und Cmin = 1,11 (46) g/ml. Nach oraler Mehrfachgabe von einmal täglich 300 mg Lamivudin über sieben Tage betrugen der mittlere Cmax25

Wert (Variationskoeffizient) 2,04 µg/ml (26 %) im Steady-State und der mittlere AUC(0-24)-Wert (Variationskoeffizient) 8,87 µg·h/ml (21 %). Die Einnahme einer einzelnen Dovato-Tablette zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die AUC(0-) und die Cmax von Dolutegravir um 33 % bzw. 21 % und senkte die Lamivudin-Cmax um 30 % im Vergleich zum Nüchternzustand. Die Lamivudin-AUC(0-) wurde von einer fettreichen Mahlzeit nicht beeinflusst. Diese Abweichungen sind klinisch nicht signifikant. Dovato kann mit und ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Verteilung Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Dolutegravir ist 17-20 l. Aus Studien nach intravenöser Anwendung mit Lamivudin ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Basierend auf In-vitro-Daten weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (> 99 %). Die Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine ist unabhängig von der Dolutegravir-Konzentration. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Der ungebundene Anteil von Dolutegravir im Plasma ist bei niedrigen Serumalbuminkonzentrationen (< 35 g/l) erhöht, wie bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung gezeigt. Lamivudin weist über den therapeutischen Dosierungsbereich ein lineares pharmakokinetisches Verhalten in vitro und eine geringe Plasmaproteinbindung auf (< 16 % bis 36 % zu Serumalbumin). Dolutegravir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 13 nicht vorbehandelten Patienten auf einem stabilen Regime aus Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin lag die mittlere Konzentration von Dolutegravir in der CSF bei 18 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs und über der IC50). 2 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum ungefähr 12 %. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt. Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC in der Zervikalund Vaginalflüssigkeit, dem Zervikalgewebe und dem Vaginalgewebe entsprach 6-10 % der entsprechenden Plasma-AUC im Steady-State. Im Sperma betrug die AUC 7 % und im Rektalgewebe 17 % der entsprechenden Plasma-AUC im Steady-State. Biotransformation Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 und in geringem Maße über CYP3A (9,7 % der gesamten Dosis, die in einer Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen verabreicht wurde) metabolisiert. Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung. Die renale Ausscheidung in unveränderter Form ist gering (< 1 % der Dosis). 53 % der gesamten oralen Dosis werden unverändert im Stuhl ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies vollständig oder teilweise auf einen nicht absorbierten Wirkstoff oder die biliäre Ausscheidung des Glucuronidat-Konjugats, das im Darmlumen weiter zur Ausgangsverbindung abgebaut werden kann, zurückzuführen ist. 32 % der gesamten oralen Dosis werden über den Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form des EtherGlucuronids von Dolutegravir (18,9 % der Gesamtdosis), des N-dealkylierten Metaboliten (3,6 % der Gesamtdosis) und einem Metaboliten, der durch Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff gebildet wird (3,0 % der Gesamtdosis). Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen

Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10 %) gering. Arzneimittelwechselwirkungen In vitro zeigte Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmung (IC50 > 50 µM) der Enzyme Cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 oder UGT2B7 bzw. der Transporter P-gp, BCRP, BSEP, Organische-AnionenTransporter-Polypeptid (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, Multidrug Resistance-Related Protein (MRP) 2 oder MRP4. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Basierend auf diesen Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die Substrate von wichtigen Enzymen oder Transportern sind (siehe Abschnitt 4.5). In vitro war Dolutegravir kein Substrat der humanen Transportsysteme OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1. In vitro inhibierte oder induzierte Lamivudin keine CYP-Enzyme (wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2D6) und zeigte keine oder eine schwache Hemmung von OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 oder MATE2-K. Es wird deshalb nicht erwartet, dass Lamivudin einen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Arzneimitteln hat, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind. Lamivudin wird nicht wesentlich durch CYP-Enzyme metabolisiert. Elimination Dolutegravir hat eine terminale Halbwertszeit von ca. 14 Stunden. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die scheinbare orale Clearance (CL/F) bei HIVinfizierten Patienten etwa 1 l/h. Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 18 bis 19 Stunden. Bei Patienten, die 300 mg Lamivudin einmal täglich erhielten, betrug die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-Triphosphat 16 bis 19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance (> 70 %) über das Transportsystem für organische Kationen. Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen, dass die LamivudinAusscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge In einer randomisierten Dosisfindungsstudie (ING111521) zeigten HIV-1-infizierte Patienten, die mit einer Dolutegravir-Monotherapie behandelt wurden, eine schnelle und dosisabhängige antivirale Aktivität, mit einer mittleren Abnahme des HIV-1-RNA-Werts um 2,5 log10 an Tag 11 für die 50 mgDosis. Dieses antivirale Ansprechen blieb in der 50 mg-Gruppe für 3 bis 4 Tage nach der letzten Dosis erhalten. Besondere Patientengruppen Kinder Die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei 10 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) zeigte, dass eine Dosierung von Dolutegravir 50 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führte, wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurde, die Dolutegravir 50 mg einmal täglich erhielten.

Für Jugendliche, die eine tägliche Dosis von 300 mg Lamivudin einnehmen, liegen nur begrenzt Daten vor. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die bei Erwachsenen ermittelt wurden. Ältere Patienten Eine populationspharmakokinetische Analyse von Dolutegravir, bei der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen herangezogen wurden, zeigte keinen klinisch relevanten Effekt des Alters auf die Dolutegravir-Exposition. Zu Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Nierenfunktionsstörung Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir und Lamivudin separat erhoben. Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff spielt für die Elimination von Dolutegravir eine untergeordnete Rolle. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir durchgeführt. Zwischen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und den Kontrolldaten von gesunden Probanden wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede festgestellt. Dolutegravir wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht, allerdings werden keine Unterschiede in der Exposition erwartet. Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind. Aufgrund der Daten für Lamivudin wird Dovato nicht bei Patienten mit Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min empfohlen. Leberfunktionsstörung Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir und Lamivudin separat erhoben. Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Einzeldosis von 50 mg Dolutegravir wurde bei 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-PughScore B) und 8 gesunden, erwachsenen Probanden in einer Fallkontrollstudie angewendet. Während die Gesamt-Plasmakonzentration von Dolutegravir ähnlich war, wurde ein 1,5- bis 2-facher Anstieg der Exposition von ungebundenem Dolutegravir bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe beobachtet. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelgradigen Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht. Daten von Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird. Polymorphismen in Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen Es gibt keine Anzeichen dafür, dass häufig auftretende Polymorphismen in Arzneimittelmetabolisierenden Enzymen die Pharmakokinetik von Dolutegravir in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß verändern. In einer Meta-Analyse mit pharmakogenomischen Daten, die in klinischen Studien bei gesunden Probanden gesammelt wurden, hatten Patienten mit UGT1A1-Genotypen (n = 7), die zu einem verzögerten Dolutegravir-Metabolismus führen, eine um 32 % geringere DolutegravirClearance und eine um 46 % höhere AUC als Patienten mit Genotypen, die mit einem normalen Metabolismus via UGT1A1 assoziiert sind (n = 41).

Geschlecht Populationspharmakokinetische Analysen unter Verwendung gepoolter pharmakokinetischer Daten aus klinischen Studien, in denen Erwachsene Dolutegravir oder Lamivudin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, ließen keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Effekte auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir oder Lamivudin erkennen. Es liegen keine Hinweise vor, dass eine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Lamivudin erforderlich ist basierend auf geschlechtsspezifischen Effekten auf die PK-Parameter. Ethnische Zugehörigkeit Populationspharmakokinetische Analysen unter Verwendung gepoolter pharmakokinetischer Daten aus klinischen Studien, in denen Erwachsene Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, ließen keine klinisch relevanten Effekte der ethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen. Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach oraler Anwendung einer Einzeldosis bei japanischen Patienten schien vergleichbar mit den Parametern, die bei westlichen (USA) Patienten beobachtet wurden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Lamivudin aufgrund der Auswirkungen der Rasse auf die PK-Parameter erforderlich wäre. Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass eine Hepatitis-C-Koinfektion keinen klinisch relevanten Effekt auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir hat. Für Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion sind nur begrenzte Daten verfügbar (siehe Abschnitt 4.4).

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Es liegen keine Daten zum Einfluss der Kombination aus Dolutegravir und Lamivudin auf Tiere vor. Mutagenität und Karzinogenität Dolutegravir hat sich in In-vitro-Tests an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleus-Test an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. Lamivudin war in bakteriellen Tests nicht mutagen, inhibiert aber im Einklang mit anderen Nukleosidanaloga die zelluläre DNA-Replikation in In-vitro-Tests mit Säugetieren wie dem Mauslymphomassay. Die Ergebnisse von zwei In-vivo-Rattenmikronukleus-Tests mit Lamivudin waren negativ. Lamivudin zeigte in den In-vivo-Studien keine genotoxische Aktivität. Das karzinogene Potential einer Kombination aus Dolutegravir und Lamivudin wurde nicht untersucht. In Langzeitstudien an der Maus und der Ratte hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudin kein karzinogenes Potential. Reproduktionstoxikologische Studien In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurde nachgewiesen, dass Dolutegravir und Lamivudin die Plazenta passieren. Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten von Tag 6 bis Tag 17 der Gestation in Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg täglich wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet (entspricht, bezogen auf die AUC nach einer Einzeldosis im Nüchternzustand, dem 37,2-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg). Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Kaninchen von Tag 6 bis Tag 18 der Gestation in Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg täglich wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet (entspricht, bezogen auf die AUC nach einer Einzeldosis im Nüchternzustand, dem 0,55Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg). Beim Kaninchen wurde bei

1.000 mg/kg (entspricht, bezogen auf die AUC nach einer Einzeldosis im Nüchternzustand, dem 0,55Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg) maternale Toxizität beobachtet (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Stuhl/Harn, verminderte Gewichtszunahme). In tierexperimentellen Studien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition, vergleichbar der, die beim Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein ähnlicher Effekt beobachtet. Fertilitätsstudien an Ratten zeigten, dass Dolutegravir und Lamivudin keinen Effekt auf die männliche und weibliche Fertilität des Menschen haben. Toxizität nach wiederholter Anwendung Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit hohen täglichen Dosen von Dolutegravir wurde in Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung bei Ratten (bis zu 26 Wochen) und bei Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Der primäre Effekt von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit oder Reizung bei Ratten und Affen bei Dosierungen, die, bezogen auf die AUC nach einer Einzeldosis im Nüchternzustand, zu systemischen Expositionen von ca. dem 28,5-Fachen bzw. dem 1,1-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg führen. Da die gastrointestinale (GI) Unverträglichkeit vermutlich auf die lokale Verabreichung des Wirkstoffs zurückzuführen ist, bilden die Messgrößen mg/kg oder mg/m2 angemessene Sicherheitsdeterminanten im Hinblick auf diese Form der Toxizität. Die gastrointestinale Unverträglichkeit bei Affen trat bei Dosen auf, die dem 30-Fachen der mg/kg-äquivalenten humanen Dosis (ausgehend von einer Person mit 50 kg) und dem 11-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einer klinischen Dosis von 50 mg entsprach.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz Magnesiumstearat Mannitol (E 421) Povidon K29/32 Natriumstearylfumarat Filmüberzug Hypromellose (E 464) Macrogol Titandioxid (E 171)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Flasche 4 Jahre Blisterpackung 2 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche Undurchsichtige, weiße Flaschen aus HDPE (Polyethylen hoher Dichte) mit einem kindergesicherten Polypropylen-Verschluss und einem Polyethylen-beschichteten Hitzesiegel. Jede Packung besteht aus einer Flasche mit 30 Filmtabletten. Mehrfachpackungen mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten. Blisterpackung Blisterstreifen bestehend aus Polychlortrifluorethylen (PCTFE), die beiderseits mit einer Polyvinylchlorid (PVC)-Folie laminiert sind, versiegelt mit einer kindergesicherten DurchdrückAluminiumdeckfolie unter Verwendung eines Heißsiegellacks. Jede Blisterpackung mit 30 Filmtabletten besteht aus vier Blisterstreifen mit 7 Filmtabletten und einem Blisterstreifen mit 2 Filmtabletten. Mehrfachpackungen mit 90 (3 Blisterpackungen mit je 30) Filmtabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/19/1370/001 EU/1/19/1370/002 EU/1/19/1370/003

EU/1/19/1370/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Juli 2019 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. März 2024

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.