Docetaxel axios 20 mg/ml – Fachinformation

ZUSAMMENASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS / FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Docetaxel axios 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml des Konzentrates enthält 20 mg Docetaxel.

Jede 1 ml Durchstechflasche zur Einmalentnahme enthält 20 mg Docetaxel. Jede 4 ml Durchstechflasche zur Einmalentnahme enthält 80 mg Docetaxel. Jede 7 ml Durchstechflasche zur Einmalentnahme enthält 140 mg Docetaxel. Jede 8 ml Durchstechflasche zur Einmalentnahme enthält 160 mg Docetaxel.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 400 mg/ml Ethanol

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Das Konzentrat ist eine klare, blassgelbe Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Brustkrebs Docetaxel axios ist in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid angezeigt für die adjuvante Therapie von Patientinnen mit: • operablem, nodal positivem Brustkrebs • operablem, nodal negativem Brustkrebs

Bei Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs sollte die adjuvante Therapie auf solche Patientinnen beschränkt werden, die für eine Chemotherapie gemäß den international festgelegten Kriterien zur Primärtherapie von Brustkrebs in frühen Stadien infrage kommen (siehe Abschnitt 5.1).

Docetaxel axios ist in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortge- schrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Die Docetaxel axios-Monotherapie ist zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die vorausgegangene Chemo- therapie sollte ein Anthrazyklin oder Alkylanzien enthalten haben.

Docetaxel axios ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher noch keine Che- motherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Docetaxel axios ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortge- schrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die frühere Behandlung sollte ein Anthrazyklin enthalten haben.

1 Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom Docetaxel axios ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie angezeigt.

Docetaxel axios ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorausgegan- gene Chemotherapie angezeigt.

Prostatakarzinom Docetaxel axios ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom angezeigt.

Docetaxel axios ist in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie, mit oder ohne Prednison oder Prednisolon, zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom angezeigt.

Adenokarzinom des Magens Docetaxel axios ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt zur Behandlung von Pati- enten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom der gastroösopha- gealen Übergangszone, die keine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Kopf-Hals-Karzinome Docetaxel axios ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für die Induktionstherapie von Pati- enten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich angezeigt.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von zytoto- xischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung

Kinder und Jugendliche Da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit vorliegen, wird Docetaxel axios nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen.

Empfohlene Dosierung Soweit nicht kontraindiziert, kann zur Behandlung von Brustkrebs, nicht kleinzelligem Bronchialkarzi- nom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinomen eine Begleitmedikation, bestehend aus einem oralen Kortikosteroid wie z. B. Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich) über 3 Tage, begin- nend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). Zur Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms ist bei gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation mit Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4). Zur Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms ist unabhängig von der gleichzeiti- gen Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4).

G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um die hämatologische Toxizität herabzusetzen.

Brustkrebs Bei der adjuvanten Therapie von operablem, nodal positivem und nodal negativem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion nach der Gabe von Doxorubicin

2 50 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 alle 3 Wochen über 6 Zyklen [TAC-Regime] (siehe hierzu auch „Dosisanpassungen unter der Behandlung“). Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m2. Zur Therapie nicht vorbehandelter Patientinnen wer- den 75 mg/m2 Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m2) gegeben.

In der Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 100 mg/m2 alle drei Wochen, wobei Trastuzumab wöchentlich gegeben wird. In der Zulassungsstudie wurde mit der In- fusion von Docetaxel am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab begonnen. Die folgenden Gaben von Docetaxel wurden unmittelbar nach Abschluss der Infusion von Trastuzumab gegeben, sofern die vorausgehende Dosis von Trastuzumab gut vertragen wurde. Bezüglich der Dosierung und Anwendung von Trastuzumab, siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In der Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosis für Docetaxel 75 mg/m2 alle drei Wo- chen, kombiniert mit zweimal täglich 1.250 mg/m2 Capecitabin (innerhalb 30 Minuten nach einer Mahl- zeit) über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Therapiepause. Zur Capecitabin-Dosisberechnung nach Körperoberfläche, siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom Bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom be- trägt die empfohlene Dosierung 75 mg/m2 Docetaxel, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin über 30 - 60 Minuten. Für die Behandlung nach Versagen einer vorausgegangenen, platinhaltigen Chemotherapie wird die Gabe von 75 mg/m2 als Monotherapie empfohlen.

Prostatakarzinom

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2. Es werden zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben (siehe Abschnitt 5.1).

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen. Es können zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben werden.

Adenokarzinom des Magens Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 als 1- bis 3-stündige Infusion (beide nur an Tag 1), gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m2 pro Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion über 5 Tage, beginnend am Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt. Für die Verabreichung von Cisplatin müssen die Patienten eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation erhalten. G-CSF sollte prophy- laktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen (siehe hierzu auch „Dosisanpassung unter der Behandlung“).

Kopf-Hals-Karzinome Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation (vor und nach der Verabreichung von Cisplatin) erhalten. G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Arm der Studien TAX 323 und TAX 324 erhielten prophylaktisch Antibiotika.

• Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323) Bei der Induktionstherapie eines inoperablen lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms im Kopf- Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige Infu- sion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 über 1 Stunde am Tag 1, gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m2 pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Regime wird alle 3 Wochen für 4 Zyklen verab- reicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Strahlentherapie erhalten.

• Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)

3 Bei der Induktionstherapie von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom (nicht resezierbar, geringe Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und angestrebter Organerhalt) im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin, das als 30-minütige bis 3-stündige Infu- sion verabreicht wird, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1.000 mg/m2 5-Fluorouracil pro Tag von Tag 1 bis Tag 4. Dieses Regime wird alle 3 Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Chemoradiotherapie erhalten.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil, siehe die entsprechenden Zusammen- fassungen der Merkmale der Arzneimittel.

Dosisanpassung unter der Behandlung

Allgemeines Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens ≥ 1.500 Zellen/mm3 beträgt. Bei Patienten, die während einer Docetaxel-Therapie entweder an einer Neutropenie mit Fieber litten, Neutrophilenzahlen von < 500 Zellen/mm3 länger als eine Woche aufwiesen, an schweren oder kumulati- ven Hautveränderungen oder an einer schweren peripheren Neuropathie litten, sollte die Dosierung von Docetaxel von 100 mg/m2 auf 75 mg/m2 und/oder von 75 mg/m2 auf 60 mg/m2 verringert werden. Zeigt der Patient bei 60 mg/m2 weiterhin die beschriebenen Symptome, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Adjuvante Therapie von Brustkrebs Bei Patientinnen, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs erhalten, sollte eine primäre G-CSF-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Bei Patientinnen, die an febrilen Neutropenien und/oder neutropenischen Infektionen leiden, sollte die Docetaxel-Dosis in allen folgenden Zyklen auf 60 mg/m² reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bei Patientinnen, bei denen eine Stomatitis Grad 3 oder 4 auftritt, sollte die Dosis auf 60 mg/m² reduziert werden.

In Kombination mit Cisplatin Bei Patienten, die zunächst 75 mg/m2 Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und deren tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei < 25.000 Zellen/mm3 lag, bei Patienten, die an einer febrilen Neutropenie leiden, sowie bei Patienten mit ernsten, nichthämatologischen Toxizitätser- scheinungen sollte die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m2 verringert werden. Für die Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arznei- mittels.

In Kombination mit Capecitabin ▪ Zur Dosisanpassung von Capecitabin, siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin. ▪ Bei Patientinnen, bei denen erstmals eine Grad-2-Toxizität auftritt, die zum Zeitpunkt der nächsten Docetaxel/Capecitabin-Behandlung persistiert, wird die Behandlung hinausgezögert, bis eine Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht worden ist, und dann mit 100 % der ursprünglichen Dosis fort- gesetzt. ▪ Bei Patientinnen, die zu irgendeinem Zeitpunkt des Behandlungszyklus zum zweiten Mal eine Grad-2-Nebenwirkung oder zum ersten Mal eine Grad-3-Nebenwirkung entwickeln, sollte die Be- handlung hinausgezögert werden, bis eine Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht worden ist, und dann mit 55 mg/m2 Docetaxel fortgesetzt werden. ▪ Beim Auftreten irgendwelcher weiterer Nebenwirkungen oder irgendeiner Grad-4-Toxizität setzen Sie die Docetaxel-Behandlung ab.

Bezüglich der Dosisanpassung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arznei- mittels von Trastuzumab.

4 In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil Treten trotz Gabe von G-CSF Episoden von febriler Neutropenie, verlängerter Neutropenie oder eine neutropenische Infektion auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Treten anschließend Episoden komplizierter Neutropenie auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 60 auf 45 mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Patienten sollten nicht erneut mit weiteren Zyklen von Docetaxel be- handelt werden, bis der Wert für die Neutrophilenzahl wieder bei > 1.500 Zellen/mm3 liegt und die Blut- plättchenzahl bei > 100.000 Zellen/mm3. Brechen Sie die Therapie ab, wenn diese Toxizitäten andauern (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlene Dosisanpassungen für Toxizitäten bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cis- platin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden: Toxizität Dosisanpassung Diarrhö Grad 3 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %. 2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %. Diarrhö Grad 4 1. Episode: Reduktion der Docetaxel- und 5-FU-Dosis um 20 %. 2. Episode: Abbruch der Therapie. Stomatitis/Mukositis 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %. Grad 3 2. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen. 3. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %. Stomatitis/Mukositis 1. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen. Grad 4 2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil, siehe die entsprechende Zusammen- fassung der Merkmale des Arzneimittels.

Patienten, bei denen in den Zulassungsstudien für SCCHN eine komplizierte Neutropenie auftrat (ein- schließlich verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), wurde empfohlen, G-CSF (z. B. von Tag 6 - 15) als Prophylaxe für alle nachfolgenden Zyklen einzusetzen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verminderter Leberfunktion Aufgrund von pharmakokinetischen Daten mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5-fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5-fache der oberen Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m2 Docetaxel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5-fache der oberen Normalwerte und deren alkalische Phosphatase das 6-fache der oberen Normalwerte betragen, kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung. In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzi- nom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5-fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5-fache der oberen Normalwer- te und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisre- duktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsstel- lung.

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von docetaxel axios in der Behandlung des Nasopharyngeal-karzinoms bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 18 Jahre ist bisher noch nicht erwiesen. Es gibt in den Anwendungsgebieten Brustkrebs, nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom,

5 Prostatakarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinom keinen relevanten Nutzen von docetaxel axios bei Kindern und Jugendlichen, mit der Ausnahme Typ II und III von wenig differenzierten Nasopharyngealkarzinomen.

Ältere Patienten Anhand der, in einem großen Kollektiv bestimmten, pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine spe- ziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten. In Kombination mit Capecitabin wird für Patienten im Alter von 60 Jahren oder darüber eine Reduzie- rung der Anfangsdosis von Capecitabin auf 75 % empfohlen (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

Art der Anwendung

Docetaxel wird als 1-stündige Infusion alle 3 Wochen gegeben.

Hinweise zur Zubereitung und Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestand- teile.

Docetaxel darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Anzahl neutrophiler Granulozyten von < 1.500 Zellen/mm3 zu Behandlungsbeginn.

Docetaxel darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewandt werden, da keine ent- sprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Gegenanzeigen für andere Arzneimittel gelten auch bei Kombination dieser Arzneimittel mit Docetaxel.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Soweit nicht kontraindiziert, können bei Brustkrebs und nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom durch eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid wie Dexamethason sowohl Häufigkeit und Schwere- grad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich), verabreicht werden. Bei der Therapie des Prostatakarzinoms besteht die Prämedikation aus Dexamethason oral 8 mg, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2).

Blut Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf mindestens ≥ 1.500 Zellen/mm3 oder mehr erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (< 500 Zellen/mm3 über 7 Tage oder länger) während eines Docetaxel-Behandlungszyklus wird für die anschließenden Therapiezyklen eine Dosisreduktion oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wur- den, traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektionen mit geringerer Häufigkeit auf, wenn diese Patienten eine prophylaktische Gabe von G-CSF erhielten. Die mit TCF behandelten Patienten sollten prophylaktisch G-CSF erhalten, um die Risiken einer schwerwiegenden Neutropenie (febrile Neutrope- nie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) herabzusetzen.

6 Patienten, die TCF erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, traten febrile Neutropenien und/oder neutropenische Infektionen in geringerem Ausmaß auf, wenn die Patienten eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten. Eine primäre GCSF- Prophylaxe sollte bei Patientinnen in Betracht gezogen werden, die TAC als adjuvante Therapie bei Brustkrebs erhalten, um das Risiko von komplizierten Neutropenien (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu vermindern. Patienten, die TAC erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Gastrointestinale Reaktionen Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Neutropenie, die besonders gefährdet sind, gastrointestinale Komplikationen zu entwickeln. Obwohl die meisten Fälle während des ersten oder zweiten Zyklus eines Docetaxel-haltigen Behandlungsregimes aufgetreten sind, könnte sich zu jeder Zeit eine Enterokolitis entwickeln und ab dem ersten Tag des Einsetzens zum Tode führen. Patienten müssen engmaschig auf frühe Anzeichen von schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnit- te 4.2, 4.4 „Blut“ und 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel- Infusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, sodass die Möglichkeit zur Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muss. Schwache Überempfindlichkeitsreaktionen wie Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten jedoch schwere Reaktionen wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschlä- ge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zeigen, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden. Bei Patienten, die unter einer vorangegange- nen Behandlung mit Paclitaxel Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt haben, besteht das Risiko, unter der Behandlung mit Docetaxel Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich schwerer Überemp- findlichkeitsreaktionen, zu entwickeln. Diese Patienten sind während der Therapieeinleitung mit Docetaxel engmaschig zu überwachen.

Hautreaktionen Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen), verbunden mit Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen, wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symptome wie Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung mit Docetaxel führten, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und akutes generalisierendes pustulöses Exanthem (Acute Generalised Exanthematous Pustulosis, AGEP) wurden unter der Behandlung mit Docetaxel berichtet. Patienten sind über Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautreaktionen zu informieren und engmaschig zu überwachen. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die schwere Hautreaktionen vermuten lassen, ist die Anwendung von Docetaxel abzubrechen.

Flüssigkeitsretention Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss oder Ascites sollten streng überwacht werden.

Erkrankungen der Atemwege Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie/Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose und Lungenversagen sind berichtet worden, die tödlich enden können. Fälle von Strahlenpneumonitis wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.

Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich diese verschlechtern, sollten die Patienten engmaschig überwacht, sofort untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Eine

7 Unterbrechung der Behandlung mit Docetaxel wird empfohlen, bis die Diagnose verfügbar ist. Eine frühzeitige Anwendung von unterstützenden Behandlungsmaßnahmen kann den Zustand verbessern. Der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Docetaxel muss sorgfältig abgeschätzt werden.

Patienten mit verminderter Leberfunktion Unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5-fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5-fache des oberen Normalwertes erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalen Ausgang, Neutropenie mit Fieber, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von 75 mg/m2 Docetaxel empfohlen; zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktions- tests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasen- werte (ALT und AST) > 3,5-fache der oberen Normalwerte und für die alkalische Phosphatase das 6- fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzi- nom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5-fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5-fache der oberen Normalwer- te und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisre- duktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsstel- lung.

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel behandelt wurden.

Nervensystem Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiotoxizität Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tode führen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Patientinnen für eine Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab vorgesehen sind, sollten sie einer Prüfung der Ausgangsherzfunktion unterzogen werden. Die Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten), um Patientinnen zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Bezüglich weiterer Angaben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzu- mab.

Ventrikuläre Arrhythmie einschließlich ventrikulärer Tachykardie (manchmal tödlich verlaufend) wurde bei Patienten berichtet, die mit Docetaxel in Kombinationstherapie, einschließlich Doxorubicin, 5- Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid, behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Eine Untersuchung der Herzfunktion zu Beginn der Therapie wird empfohlen.

Augenerkrankungen Ein zystoides Maculaödem (CMO) ist bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel behandelt

8 wurden. Patienten mit beeinträchtigter Sehfunktion sollten einer sofortigen und vollständigen ophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden. Falls ein CMO diagnostiziert wird, sollte die Docetaxel-Behandlung abgebrochen werden und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sekundäre Primärtumore Sekundäre Primärtumore wurden berichtet, wenn Docetaxel in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs angewendet wurde, die dafür bekannt sind mit sekundären Primärtumoren in Zusammenhang zu stehen. Sekundäre Primärtumore (einschließlich akute myeloische Leukämie, myelo- dysplastisches Syndrom und Non-Hodgkin-Lymphom) können mehrere Monate bis Jahre nach einer Docetaxel-haltigen Behandlung, auftreten. Patienten sollten hinsichtlich sekundärer Primärtumore über- wacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Tumorlyse-Syndrom Ein Tumorlyse-Syndrom wurde nach dem ersten oder zweiten Zyklus unter der Behandlung mit Docetaxel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit einem Risiko für das Auftreten eines Tumorlyse- Syndroms (z. B. mit eingeschränkter Nierenfunktion, Hyperurikämie, großen Tumoren, schneller Pro- gression) müssen engmaschig kontrolliert werden. Die Korrektur einer Dehydratation und die Behand- lung hoher Harnsäurespiegel werden vor Beginn der Behandlung dringend empfohlen.

Sonstige Warnhinweise Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung kontrazeptive Maßnahmen treffen, Männer mindestens bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Docetaxel mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält 51 Vol.-% Ethanol (Alkohol).

Das sind bis zu 400 mg Ethanol pro 1 ml Durchstechflasche, entsprechend 10 ml Bier oder 4 ml Wein. Das sind bis zu 1.600 mg Ethanol pro 4 ml Durchstechflasche, entsprechend 41 ml Bier oder 17 ml Wein. Das sind bis zu 2.800 mg Ethanol pro 7 ml Durchstechflasche, entsprechend 71 ml Bier oder 30 ml Wein. Das sind bis zu 3.200 mg Ethanol pro 8 ml Durchstechflasche, entsprechend 82 ml Bier oder 34 ml Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern. Mögliche Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem sollten berücksichtigt werden.

Zusätzliche Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs

Komplizierte Neutropenie Bei Patientinnen, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftritt (verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), sollte die Gabe von G-CSF und eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Reaktionen Symptome wie frühzeitiges Auftreten von Abdominalschmerzen und Abwehrspannung, Fieber, Diarrhö, mit oder ohne Neutropenie, können frühe Anzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und sollten unverzüglich untersucht und behandelt werden.

Kongestive Herzinsuffizienz (CHF) Patientinnen sollten hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer kongestiven Herzinsuffizienz wäh- rend der Therapie und während der Folgezeit (Follow-up-Periode) überwacht werden. Bei Patientinnen mit nodal positivem Brustkrebs, die mit dem TAC-Regime behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass das

9 Risiko einer CHF während des ersten Jahres nach der Behandlung höher ist (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten für krankheitsfreies Überleben (DFS) und für das Gesamtüberleben (OS) statistisch nicht signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der ab- schließenden Analyse nicht vollständig belegt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten

Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs Für Patientinnen, die älter als 70 Jahre alt sind, liegen begrenzte Daten für die Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor.

Warnhinweise bei Anwendung zur Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms Von 333 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des Prostatakarzinoms alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 209 Patienten 65 Jahre oder älter und 68 Patienten waren älter als 75 Jahre. Bei Patienten, die alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, traten Nagelveränderungen im Zusam- menhang mit der Behandlung bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, ≥ 10 % häufiger auf als bei jün- geren Patienten. Die Häufigkeit von Fieber, Diarrhö, Anorexie und peripheren Ödemen, die in Zusam- menhang mit der Behandlung auftraten, war ≥ 10 % höher bei Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, gegenüber Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.

Warnhinweise bei Anwendung zur Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms Von 545 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms (STAMPEDE) alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 296 Patienten 65 Jahre oder älter und 48 Patienten 75 Jahre oder älter. Im Docetaxel-Behandlungsarm berichteten mehr Patienten, die 65 Jahre und älter waren, Überempfindlichkeitsreaktionen, Neutropenie, Anämie, Flüssigkeitsretention, Dyspnoe und Nagelveränderungen im Vergleich zu Patienten, die jünger als 65 Jahre waren. Keine dieser erhöhten Häufigkeiten erreichte einen 10-%-Unterschied gegenüber dem Kontrollarm. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden bei Patienten, die 75 Jahre und älter waren, Neutropenie, Anämie, Diarrhö, Dyspnoe und Infektionen der oberen Atemwege mit einer höheren Inzidenz berichtet (mind. 10 % höher).

Warnhinweise bei Anwendung zur Therapie des Adenokarzinoms des Magens Von den 300 Patienten (davon 221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil in der Studie zum Magenkarzinom behandelt wurden, waren 74 Patienten 65 Jahre oder älter und 4 Patienten 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) war bei den älteren Patienten im Vergleich zu den jüngeren höher. Bei den folgenden unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade) lag die Häufigkeit bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit jüngeren Patienten, um ≥ 10 % höher: Lethargie, Stomatitis, neutropenische Infektion. Ältere Patienten, die mit TCF behandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkungen anderer Arzneimittel können durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel verändert werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die Cytochrom P450-3A induzieren, inhibieren oder von ihm metabolisiert werden (dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Ketoconazol und Erythromycin modi- fiziert werden kann. Daraus ergibt sich, dass bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Arzneimitteln besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftreten können.

Im Fall einer Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Häufigkeit des Auftretens von Docetaxel-Nebenwirkungen aufgrund des reduzierten Metabolismus erhöht sein. Wenn die

10 gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) nicht vermieden werden kann, muss eine enge klinische Überwachung gewährleistet sein, und es wird eine Dosisanpassung von Docetaxel während der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie mit 7 Patienten führte die gleichzeitige Gabe von Docetaxel mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol zu einer Abnahme der Docetaxel-Clearance um 49 %. Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert, und von Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch signifikanter Effekt auf die Pharmakoki- netik von Docetaxel beobachtet.

Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (> 95 %). Obwohl mögliche In-vivo- Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht wurden, zeigen jedoch In-vitro-Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie Erythro- mycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natrium- valproat, keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von Digitoxin.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren gleichzeiti- ge Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Studie wiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hin. In Kombination mit Docetaxel war die Car- boplatin-Clearance etwa 50 % höher als in früheren Berichten für die Carboplatin-Monotherapie.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden, dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwan- geren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden, es sei denn, es ist eindeutig indiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahin gehend belehrt werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und dass der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte dies den- noch eintreten.

Kontrazeption bei Männern und Frauen Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Stillzeit Docetaxel ist eine lipophile Substanz; es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muss daher das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.

Fertilität Präklinische Studien zeigten, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche Fertilität verän- dern kann (siehe Abschnitt 5.3). Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Sper- makonservierung beraten zu lassen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedie- nen von Maschinen durchgeführt. Der Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel sowie die Nebenwirkungen des Arzneimittels können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen be-

11 einträchtigen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Patienten sollten daher vor den möglichen Auswirkungen des Alkoholgehalts und der Nebenwirkungen dieses Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä- higkeit zum Bedienen von Maschinen gewarnt werden. Patienten sollte geraten werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen während der Behandlung Nebenwirkungen auftreten.

4.8. Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel zurückzufüh- ren sind, wurden beobachtet bei: ▪ 1.312 Patienten, die 100 mg/m2 Docetaxel als Monotherapie erhielten, bzw. 121 Patienten, die 75 mg/m2 Docetaxel als Monotherapie erhielten. ▪ 258 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin erhielten. ▪ 406 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten. ▪ 92 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten. ▪ 255 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Capecitabin erhielten. ▪ 332 Patienten (TAX 327), die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon erhielten (nur die klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind angegeben). ▪ 1.276 Patientinnen (744 und 532 in der TAX 316 und der GEICAM 9805 Studie), die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkun- gen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt). ▪ 300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Pha- se II), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt). ▪ 174 und 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zu- sammenhang stehen, werden genannt). ▪ 545 Patienten (STAMPEDE-Studie), die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Predniso- lon und einer Androgendeprivationstherapie erhielten.

Zur Beschreibung dieser Nebenwirkungen wurden die NCI-Common-Toxicity-Kriterien (grade 3 = G3; grade 3-4 = G3/4; grade 4 = G4) und die COSTART- und die MedDRA-Terminologie verwendet.

Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem Schweregrad angege- ben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: Neutropenie (die reversibel und nicht kumula- tiv war, wobei die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 7 erreicht wurden und die me- diane Dauer einer schweren Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) 7 Tage beträgt), Anämie, Alopezie, Übel- keit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Der Schweregrad der Nebenwirkungen kann bei Gabe von Docetaxel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhöht sein.

Für die Kombination mit Trastuzumab werden unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade) dargestellt, die bei ≥ 10 % der Patientinnen berichtet wurden. Für die Kombination mit Trastuzumab im Vergleich zur Monotherapie mit Docetaxel war ein Anstieg bezüglich des Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40 % gegenüber 31 %) und Grad-4-Nebenwirkungen (34 % gegenüber 23 %) zu verzeichnen.

Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten (≥ 5 %), mit der Behandlung im Zusammen- hang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Studie bei Brustkrebspatientinnen nach fehlge- schlagener Anthrazyklin-Therapie berichtet wurden, angegeben (vergleiche die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

12 Für die Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie und mit Prednison oder Prednisolon (STAMPEDE-Studie) werden unerwünschte Ereignisse, die innerhalb der 6 Behandlungszyklen mit Docetaxel aufgetreten sind und die um mindestens 2 % häufiger im Docetaxel-Arm im Vergleich zum Kontrollarm aufgetreten sind, gemäß CTCAE-Einstufung dargestellt.

Die folgenden Nebenwirkungen werden unter Docetaxel häufig beobachtet:

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen traten im Allgemeinen wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel- Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig stark. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Flush, Ausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust, Rückenschmerzen, Atemnot und Fie- ber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen waren durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder ge- neralisierten Hautausschlag/Erythem gekennzeichnet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine Dosisreduktion (sie- he Abschnitte 4.2 und 4.4). Milde bis moderate neurosensorische Anzeichen sind gekennzeichnet durch Parästhesien, Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen. Neuromotorische Nebenwirkungen äußern sich hauptsächlich als Schwäche.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Reversible Hautreaktionen wurden beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet. Hautverände- rungen manifestierten sich entweder lokalisiert hauptsächlich an Füßen und Händen (zusätzlich schwer- wiegendes Hand-Fuß-Syndrom), aber auch an Armen, im Gesicht oder am Brustkorb und waren häufig verbunden mit Juckreiz. Die Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach Infusion von Docetaxel auf. Weniger häufig traten schwere Symptome wie Hautausschläge gefolgt von Abschälungen auf, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Schwere Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder Hyperpig- mentierung und manchmal mit Schmerzen und Nagelablösungen einher.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich in Hyperpig- mentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Ve- nenschwellungen. Es wurde über Flüssigkeitsretention, einschließlich Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites und Gewichtszunahme, berichtet. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich generalisiert ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häu- figkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxel-Dosis abhängig (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m2 Monothe- rapie MedDRA- Sehr häufige Nebenwir- Häufige Nebenwir- Gelegentliche Systemorganklassen kungen kungen Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Infektionen (G3/4: 5,7 %; Infektionen mit Erkrankungen einschließlich Sepsis und G4-Neutropenie Pneumonie, fatal bei (G3/4: 4,6 %) 1,7 %) Erkrankungen des Blutes Neutropenie (G4: Thrombozytopenie und des Lymphsystems 76,4 %); (G4: 0,2 %) Anämie (G3/4: 8,9 %); Febrile Neutropenie Erkrankungen des Immun- Hypersensitivität (G3/4: systems 5,3 %) Stoffwechsel- und Ernäh- Anorexie rungsstörungen

13  MedDRA- Sehr häufige Nebenwir- Häufige Nebenwir- Gelegentliche Systemorganklassen kungen kungen Nebenwirkungen Erkrankungen des Nerven- Periphere sensorische systems Neuropathie (G3: 4,1 %); Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 4 %); Dysgeusie (schwer: 0,07 %) Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: Herzversagen 0,7 %) Gefäßerkrankungen Hypotonie; Hypertonie; Hämorrhagie Erkrankungen der Atemwe- Dyspnoe (schwer: 2,7 %) ge, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastroin- Stomatitis (G3/4: 5,3 %); Obstipation (schwer: Ösophagitis testinaltrakts Diarrhö (G3/4: 4 %); 0,2 %); (schwer: 0,4 %) Übelkeit (G3/4: 4 %); Bauchschmerzen Erbrechen (G3/4: 3 %) (schwer: 1 %); Gastrointestinale Hä- morrhagie (schwer: 0,3 %) Erkrankungen der Haut und Alopezie; Hautreaktionen des Unterhautzellgewebes (G3/4: 5,9 %); Nagelver- änderungen (schwer: 2,6 %) Skelettmuskulatur-, Binde- Myalgie (schwer: 1,4 %) Arthralgie gewebs- und Knochener- krankungen Allgemeine Erkrankungen Flüssigkeitsretention Reaktionen an der und Beschwerden am Ver- (schwer: 6,5 %); Asthe- Einstichstelle; abreichungsort nie (schwer: 11,2 %); nicht kardiale Brust- Schmerz schmerzen (schwer: 0,4 %) Untersuchungen G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 5 %); G3/4 Anstieg der alka- lischen Phosphatase (< 4 %); G3/4 AST-Anstieg (< 3 %); G3/4 ALT-Anstieg (< 2 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m2 Monotherapie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Blutungen mit G3/4-Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen bei 35,3 % der Patienten vor, die unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 eine Neurotoxizität ent- wickelt hatten. Diese Nebenwirkungen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten spontan zurück.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten: ein Fall einer nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie.

14 73 % der Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Bei Patienten, die mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 behandelt worden waren, betrug die mediane kumulative Dosis, die zum Abbruch der Behandlung führte, mehr als 1.000 mg/m2 und die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention 16,4 Wochen (Spanne von 0 - 42 Wochen). Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten mit Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne Prämedika- tion (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m2) verzögert. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch be- reits in den ersten Therapiezyklen beobachtet.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom für Docetaxel 75 mg/m2 Monotherapie MedDRA-Systemorganklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Er- Infektionen (G3/4: 5 %) krankungen Erkrankungen des Blutes und des Neutropenie (G4: 54,2 %); Febrile Neutropenie Lymphsystems Anämie (G3/4: 10,8 %); Thrombozytopenie (G4: 1,7 %) Erkrankungen des Immunsystems Hypersensitivität (keine schwere)

Stoffwechsel- und Ernährungsstö- Anorexie rungen Erkrankungen des Nervensystems Periphere sensorische Periphere motorische Neuropathie Neuropathie (G3/4: 0,8 %) (G3/4: 2,5 %) Herzerkrankungen Arrhythmie (keine schwere) Gefäßerkrankungen Hypotonie Erkrankungen des Gastrointesti- Übelkeit (G3/4: 3,3 %); Obstipation naltraktes Stomatitis (G3/4: 1,7 %); Erbrechen (G3/4: 0,8 %); Diarrhö (G3/4: 1,7 %) Erkrankungen der Haut und des Alopezie; Nagelveränderungen (schwer: Unterhautzellgewebes Hautreaktionen (G3/4: 0,8 %) 0,8 %) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Myalgie und Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Asthenie (schwer: 12,4 %); Beschwerden am Verabrei- Flüssigkeitsretention (schwer: chungsort 0,8 %); Schmerz Untersuchungen G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombi- nation mit Doxorubicin MedDRA- Sehr häufige Neben- Häufige Nebenwir- Gelegentliche Neben- Systemorganklassen wirkungen kungen wirkungen

Infektionen und parasitäre Infektion (G3/4: 7,8 %) Erkrankungen

15  MedDRA- Sehr häufige Neben- Häufige Nebenwir- Gelegentliche Neben- Systemorganklassen wirkungen kungen wirkungen

Erkrankungen des Blutes und Neutropenie (G4: des Lymphsystems 91,7 %); Anämie (G3/4: 9,4 %); Febrile Neutropenie; Thrombozytopenie (G4: 0,8 %) Erkrankungen des Immunsys- Hypersensitivität tems (G3/4: 1,2 %) Stoffwechsel- und Ernäh- Anorexie rungsstörungen Erkrankungen des Nervensys- Periphere sensorische Periphere motorische tems Neuropathie (G3: Neuropathie (G3/4: 0,4 %) 0,4 %) Herzerkrankungen Herzversagen; Arrhythmie (keine schwere) Gefäßerkrankungen Hypotonie Erkrankungen des Gastroin- Übelkeit (G3/4: 5 %); testinaltraktes Stomatitis (G3/4: 7,8 %); Diarrhö (G3/4: 6,2 %); Erbrechen (G3/4: 5 %); Obstipation Erkrankungen der Haut und Alopezie; des Unterhautzellgewebes Nagelveränderungen (schwer: 0,4 %); Hautreaktionen (keine schweren) Skelettmuskulatur-, Bindege- Myalgie webs- und Knochenerkran- kungen Allgemeine Erkrankungen und Asthenie (schwer: Reaktionen an der Ein- Beschwerden am Verabrei- 8,1 %); stichstelle chungsort Flüssigkeitsretention (schwer: 1,2 %); Schmerz Untersuchungen G3/4 Bilirubin-Anstieg G3/4 AST-Anstieg (< 2,5 %); (< 1 %); G3/4 Anstieg der alka- G3/4 ALT-Anstieg lischen Phosphatase (< 1 %) (< 2,5 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin MedDRA- Sehr häufige Neben- Häufige Nebenwir- Gelegentliche Neben- Systemorganklassen wirkungen kungen wirkungen

Infektionen und parasitäre Infektion (G3/4: 5,7 %) Erkrankungen

16  MedDRA- Sehr häufige Neben- Häufige Nebenwir- Gelegentliche Neben- Systemorganklassen wirkungen kungen wirkungen

Erkrankungen des Blutes und Neutropenie (G4: Febrile Neutropenie des Lymphsystems 51,5 %); Anämie (G3/4: 6,9 %); Thrombozytopenie (G4: 0,5 %) Erkrankungen des Immunsys- Hypersensitivität tems (G3/4: 2,5 %) Stoffwechsel- und Ernäh- Anorexie rungsstörungen Erkrankungen des Nervensys- Periphere sensorische tems Neuropathie (G3: 3,7 %); Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2 %) Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: Herzversagen 0,7 %) Gefäßerkrankungen Hypotonie (G3/4: 0,7 %) Erkrankungen des Gastroin- Übelkeit (G3/4: Obstipation testinaltraktes 9,6 %); Erbrechen (G3/4: 7,6 %); Diarrhö (G3/4: 6,4 %); Stomatitis (G3/4: 2 %) Erkrankungen der Haut und Alopezie; des Unterhautzellgewebes Nagelveränderungen (schwer: 0,7 %); Hautreaktionen (G3/4: 0,2 %) Skelettmuskulatur-, Bindege- Myalgie (schwer: webs- und Knochenerkran- 0,5 %) kungen Allgemeine Erkrankungen und Asthenie (schwer: Reaktionen an der Ein- Beschwerden am Verabrei- 9,9 %); stichstelle; chungsort Flüssigkeitsretention Schmerzen (schwer: 0,7 %); Fieber (G3/4: 1,2 %) Untersuchungen G3/4 Bilirubin-Anstieg G3/4 AST-Anstieg (2,1 %); (0,5 %); G3/4 ALT-Anstieg G3/4 Anstieg der alka- (1,3 %) lischen Phosphatase (0,3 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m2 in Kombi- nation mit Trastuzumab MedDRA-Systemorganklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

17  MedDRA-Systemorganklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Neutropenie (G3/4: 32 %); Lymphsystems Febrile Neutropenie (einschließ- lich Neutropenie mit Fieber und Antibiotikagabe) oder neutropeni- sche Sepsis Stoffwechsel- und Ernährungsstö- Anorexie rungen Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Erkrankungen des Nervensystems Parästhesie; Kopfschmerzen; Dysgeusie; Hypoästhesie Augenerkrankungen erhöhte Tränensekretion; Kon- junktivitis Herzerkrankungen Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen Gefäßerkrankungen Lymphödem Erkrankungen der Atemwege, des Epistaxis; Pharyngo-Laryngeale Brustraums und Mediastinums Schmerzen; Nasopharyngitis; Dyspnoe; Husten; Rhinorrhö

Erkrankungen des Gastrointesti- Übelkeit; Diarrhö; Erbrechen; naltraktes Obstipation; Stomatitis; Dyspep- sie; Bauchschmerzen Erkrankungen der Haut und des Alopezie; Erythem; Rash; Nagel- Unterhautzellgewebes veränderungen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Myalgie; Arthralgie; Schmerzen und Knochenerkrankungen in den Extremitäten; Knochen- schmerzen; Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Asthenie; periphere Ödeme; Pyre- Lethargie Beschwerden am Verabrei- xie; Müdigkeit; Schleimhautent- chungsort zündung; Schmerzen; Influenza- ähnliche Erkrankung; Brust- schmerzen; Schüttelfrost Untersuchungen Gewichtszunahme

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m2 in Kombination mit Trastuzumab

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig: Die hämatologische Toxizität war erhöht bei Patientinnen, die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die nur Docetaxel erhielten (32 % Grad-3/4-Neutropenie gegen- über 22 % nach NCI-CTC-Kriterien). Bitte beachten Sie, dass dieser Wert wahrscheinlich zu niedrig ge- schätzt ist, da Docetaxel allein bei einer Dosis von 100 mg/m2 bei 97 % der Patientinnen zu einer Neutro- penie führt, bei 76 % der Patientinnen zu einer Neutropenie Grad 4, basierend auf dem Tiefstwert der Leukozytenzahl. Die Häufigkeit von febriler Neutropenie/neutropenischer Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patientinnen, die mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelt wurden (23 % gegenüber 17 % bei Patien- tinnen, die mit Docetaxel allein behandelt wurden).

Herzerkrankungen Symptomatische Herzinsuffizienz wurde von 2,2 % der Patientinnen berichtet, die Docetaxel zusammen mit Trastuzumab erhielten, gegenüber 0 % der Patientinnen, die Docetaxel allein erhielten. In dem Docetaxel-plus-Trastuzumab-Arm hatten 64 % der Patientinnen zuvor ein Anthrazyklin als ad- juvante Therapie erhalten gegenüber 55 % im Docetaxel-(Mono-)Arm.

18 Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombi- nation mit Capecitabin MedDRA-Systemorganklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Er- Mundcandidiasis (G3/4: < 1 %) krankungen Erkrankungen des Blutes und des Neutropenie (G3/4: 63 %); Thrombozytopenie (G3/4: 3 %) Lymphsystems Anämie (G3/4: 10 %) Stoffwechsel- und Ernährungsstö- Anorexie (G3/4: 1 %); Dehydrierung (G3/4: 2 %) rungen Appetitverlust Erkrankungen des Nervensystems Dysgeusie (G3/4: < 1 %); Schwindel; Parästhesie (G3/4: < 1 %) Kopfschmerzen (G3/4: < 1 %); Periphere Neuropathie Augenerkrankungen erhöhte Tränensekretion Erkrankungen der Atemwege, des Pharyngo-Laryngeale Schmerzen Dyspnoe (G3/4: 1 %); Brustraums und Mediastinums (G3/4: 2 %) Husten (G3/4: < 1 %); Epistaxis (G3/4: < 1 %) Erkrankungen des Gastrointesti- Stomatitis (G3/4: 18 %); Oberbauchbeschwerden; naltraktes Diarrhö (G3/4: 14 %); Mundtrockenheit Übelkeit (G3/4: 6 %); Erbrechen (G3/4: 4 %); Obstipation (G3/4: 1 %); Bauchschmerzen (G3/4: 2 %); Dyspepsie Erkrankungen der Haut und des Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: 24 %); Dermatitis; Unterhautzellgewebes Alopezie (G3/4: 6 %); erythematöse Rötung (G3/4: Nagelveränderungen (G3/4: 2 %) < 1 %); Nagelverfärbung; Onycholyse (G3/4: 1 %) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Myalgie (G3/4: 2 %); Schmerzen in den Extremitäten und Arthralgie (G3/4: 1 %) (G3/4: < 1 %); Knochenerkrankungen Rückenschmerzen (G3/4: 1 %) Allgemeine Erkrankungen und Asthenie (G3/4: 3 %); Lethargie; Beschwerden am Verabrei- Pyrexie (G3/4: 1 %); Schmerzen chungsort Abgeschlagenheit/Schwäche (G3/4: 5 %); periphere Ödeme (G3/4: 1 %) Untersuchungen Gewichtsverlust; G3/4 Bilirubin-Anstieg (9 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen beim metastasierten kastrationsresistenten Prosta- takarzinom für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Prednison oder Prednisolon MedDRA-Systemorganklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Er- Infektion (G3/4: 3,3 %) krankungen Erkrankungen des Blutes und des Neutropenie (G3/4: 32 %); Thrombozytopenie (G3/4: 0,6 %); Lymphsystems Anämie (G3/4: 4,9 %) Febrile Neutropenie Erkrankungen des Immunsystems Hypersensitivität (G3/4: 0,6 %)

Stoffwechsel- und Ernährungsstö- Anorexie (G3/4: 0,6 %) rungen

19  Erkrankungen des Nervensystems Periphere sensorische Neuropathie Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 1,2 %); (G3/4: 0 %) Dysgeusie (G3/4: 0 %) Augenerkrankungen erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0,6 %) Herzerkrankungen Abnahme der linksventrikulären Funktion (G3/4: 0,3 %) Erkrankungen der Atemwege, des Epistaxis (G3/4: 0 %); Brustraums und Mediastinums Dyspnoe (G3/4: 0,6 %); Husten (G3/4: 0 %) Erkrankungen des Gastrointesti- Übelkeit (G3/4: 2,4 %); naltraktes Diarrhö (G3/4: 1,2 %); Stomatitis/Pharyngitis (G3/4: 0,9 %); Erbrechen (G3/4: 1,2 %) Erkrankungen der Haut und des Alopezie; Hautschuppung/Rash (G3/4: Unterhautzellgewebes Nagelveränderungen (keine 0,3 %) schweren) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Arthralgie (G3/4: 0,3 %); und Knochenerkrankungen Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Allgemeine Erkrankungen und Müdigkeit (G3/4: 3,9 %); Beschwerden am Verabrei- Flüssigkeitsretention (schwer: chungsort 0,6 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen beim lokal fortgeschrittenen hormonsensitiven Hochrisiko-Prostatakarzinom oder metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und einer Androgendepriva- tionstherapie (STAMPEDE-Studie) MedDRA-Systemorganklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Neutropenie (G3/4: 12 %); Anä- Lymphsystems mie; Febrile Neutropenie (G3/4: 15 %) Erkrankungen des Immunsystems Hypersensitivität (G3/4: 1 %)

Endokrine Erkrankungen Diabetes (G3/4: 1 %)

Stoffwechsel- und Ernährungsstö- Anorexie rungen Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit (G3: 1 %)

Erkrankungen des Nervensystems Periphere sensorische Neuropathie Schwindelgefühl (≥ G3: 2 %)a; Kopfschmerzen Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen Hypotonie (G3: 0 %)

Erkrankungen der Atemwege, des Dyspnoe (G3: 1 %); Husten (G3: Pharyngitis (G3: 0 %) Brustraums und Mediastinums 0 %); Infektion der oberen Atemwege (G3: 1 %)

20  MedDRA-Systemorganklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Erkrankungen des Gastrointesti- Diarrhö (G3: 3 %); Erbrechen (G3: 1 %) naltraktes Stomatitis (G3: 0 %); Obstipation (G3: 0 %); Übelkeit (G3: 1 %); Dyspepsie; Abdominalschmerz (G3: 0 %); Flatulenz Erkrankungen der Haut und des Alopezie (G3: 3 %)a; Ausschlag Unterhautzellgewebes Nagelveränderungen (G3: 1 %) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Myalgie und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Lethargie (G3/4: 2 %); Grippear- Fieber (G3: 1 %); Orale Candido- Beschwerden am Verabrei- tige Symptome (G3: 0 %); se; chungsort Asthenie (G3: 0 %); Flüssigkeits- Hypokalzämie (G3: 0 %); retention Hypophosphatämie (G3/4: 1 %); Hypokaliämie (G3: 0 %) a Aus der Studie GETUG AFU15

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie mit Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs – gepoolte Daten MedDRA- Sehr häufige Neben- Häufige Nebenwir- Gelegentliche Neben- Systemorganklassen wirkungen kungen wirkungen

Infektionen und parasitäre Infektion (G3/4: Erkrankungen 2,4 %); neutropenische Infektion (G3/4: 2,6 %)

Erkrankungen des Blutes und Anämie (G3/4: 3 %); des Lymphsystems Neutropenie (G3/4: 59,2 %); Thrombozytopenie (G3/4: 1,6 %); Febrile Neutropenie (G3/4: NA) Erkrankungen des Immunsys- Überempfindlichkeit tems (G3/4: 0,6 %) Stoffwechsel- und Ernäh- Anorexie (G3/4: rungsstörungen 1,5 %) Erkrankungen des Nervensys- Dysgeusie (G3/4: Periphere motorische Synkope (G3/4: 0 %); tems 0,6 %); Neuropathie (G3/4: Neurotoxizität (G3/4: 0 Periphere sensorische 0 %); %); Somnolenz (G3/4: Neuropathie (G3/4: < 0 %) 0,1 %)

Augenerkrankungen Konjunktivitis (G3/4: < erhöhte Tränensekreti- 0,1 %) on (G3/4: 0,1 %)

21  MedDRA- Sehr häufige Neben- Häufige Nebenwir- Gelegentliche Neben- Systemorganklassen wirkungen kungen wirkungen

Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: 0,2 %)

Gefäßerkrankungen Hitzewallung (G3/4: Hypotonie (G3/4: Lymphödem (G3/4: 0,5 %) 0 %); 0 %) Phlebitis (G3/4: 0 %)

Erkrankungen der Atemwege, Husten (G3/4: 0 %) des Brustraums und Mediasti- nums

Erkrankungen des Gastroin- Übelkeit (G3/4: Abdominalschmerzen testinaltraktes 5,0 %); Stomatitis (G3/4: 0,4 %) (G3/4: 6,0 %); Erbrechen (G3/4: 4,2 %); Diarrhö (G3/4: 3,4 %); Obstipation (G3/4: 0,5 %) Erkrankungen der Haut und Alopezie (anhaltend: < des Unterhautzellgewebes 3 %); Hauttoxizität (G3/4: 0,6 %); Nagelveränderungen (G3/4: 0,4 %) Skelettmuskulatur-, Bindege- Myalgie (G3/4: 0,7 %); webs- und Knochenerkran- Arthralgie (G3/4: kungen 0,2 %) Erkrankungen der Ge- Amenorrhö (G3/4: schlechtsorgane und der NA) Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen und Asthenie (G3/4: Beschwerden am Verabrei- 10,0 %); chungsort Fieber (G3/4: NA); periphere Ödeme (G3/4: 0,2 %) Untersuchungen Gewichtszunahme (G3/4: 0 %); Gewichtsabnahme (G3/4: 0,2 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie von Docetaxel 75 mg/m2 in Kom- bination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs

Erkrankungen des Nervensystems In der Studie TAX 316 trat bei 84 Patientinnen (11,3 %) im TAC-Arm und bei 15 Patientinnen (2 %) im FAC-Arm eine periphere sensorische Neuropathie während der Behandlungsperiode auf, die in die Nach- beobachtungszeit andauerte. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurde eine anhaltende periphere sensorische Neuropathie bei 10 Patientinnen (1,3 %) im TAC- Arm und bei 2 Patientinnen (0,3 %) im FAC-Arm festgestellt.

22 In der Studie GEICAM 9805 trat bei 10 Patientinnen (1,9 %) im TAC-Arm und bei 4 Patientinnen (0,8 %) im FAC-Arm eine periphere sensorische Neuropathie während der Behandlungsperiode auf, die in die Nachbeobachtungszeit andauerte. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurde eine anhaltende periphere sensorische Neuropathie bei 3 Patientin- nen (0,6 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt.

Herzerkrankungen In der TAX 316 Studie wurde bei 26 (3,5 %) Patientinnen in der TAC-Gruppe und bei 17 (2,3 %) Patientinnen in der FAC-Gruppe eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz festgestellt. Mit Ausnahme einer Patientin wurde bei allen Patientinnen in jeder Gruppe nach mehr als 30 Tagen Behandlungszeit eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz (CHF) diagnostiziert. 2 Patientinnen im TAC-Behandlungsarm und 4 Patientinnen im FAC-Behandlungsarm starben aufgrund von Herzversagen. In der Studie GEICAM 9805 entwickelten 3 Patientinnen (0,6 %) im TAC-Arm und 3 Patientinnen (0,6 %) im FAC-Arm eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz während der Nachbeobachtungszeit. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) hatte keine der Patientinnen im TAC-Arm eine CHF, eine Patientin im TAC-Arm verstarb an einer dilatativen Kardiomyopathie. Im FAC-Arm wurde am Ende der Nachbeobachtungszeit bei 1 Patien- tin (0,2 %) eine anhaltende CHF festgestellt.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes In der Studie TAX 316 dauerte in der Nachbeobachtungszeit nach dem Ende der Chemotherapie eine Alopezie bei 687 von 744 TAC-Patientinnen (92,3 %) und bei 645 von 736 FAC-Patientinnen (87,6 %) an. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) bestand eine anhaltende Alopezie bei 29 (3,9 %) der TAC-Patientinnen und 16 (2,2 %) der FAC-Patientinnen.

In der Studie GEICAM 9805 trat bei 49 Patientinnen (9,2 %) im TAC-Arm und bei 35 Patientinnen (6,7 %) im FAC-Arm eine Alopezie während der Behandlungsperiode auf, die in die Nachbeobachtungszeit andauerte. Eine Alopezie im Zusammenhang mit der Studienmedikation begann oder verschlechterte sich während der Nachbeobachtungszeit bei 42 Patientinnen (7,9 %) im TAC-Arm und bei 30 Patientinnen (5,8 %) im FAC-Arm. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jah- ren und 5 Monaten) wurde eine anhaltende Alopezie bei 3 Patientinnen (0,6 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse In der Studie TAX 316 wurde eine Amenorrhö, die während der Behandlungsperiode auftrat und in die Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerte, bei 202 von 744 Patientinnen (27,2 %) im TAC-Arm und bei 125 von 736 Patientinnen (17,0 %) im FAC-Arm berichtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurde eine anhaltende Amenorrhö bei 121 von 744 TAC-Patientinnen (16,3 %) und bei 86 von 736 FAC-Patientinnen (11,7 %) festgestellt.

In der Studie GEICAM 9805 wurde eine Amenorrhö, die während der Behandlungsperiode auftrat und in die Nachbeobachtungszeit andauerte, bei 18 Patientinnen (3,4 %) im TAC-Arm und bei 5 Patientinnen (1,0 %) im FAC-Arm beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurde eine anhaltende Amenorrhö bei 7 Patientinnen (1,3 %) im TAC- Arm und bei 4 Patientinnen (0,8 %) im FAC-Arm festgestellt.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort In der Studie TAX 316 traten bei 119 von 744 TAC-Patientinnen (16,0 %) und bei 23 von 736 FAC- Patientinnen (3,1 %) periphere Ödeme während der Behandlungsperiode auf, die in die Nachbeobach- tungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerten. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tat- sächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurden anhaltende periphere Ödeme bei 19 TAC-Patientinnen (2,6 %) und bei 4 FAC-Patientinnen (0,5 %) festgestellt. In der Studie TAX 316 wurden bei 11 von 744 TAC-Patientinnen (1,5 %) und bei 1 von 736 FAC- Patientinnen (0,1 %) Lymphödeme, die während der Behandlungsperiode auftraten und in die Nachbe- obachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerten, berichtet. Am Ende der Nachbeobach-

23 tungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurden anhaltende Lymphödeme bei 6 TAC-Patientinnen (0,8 %) und bei 1 FAC-Patientin (0,1 %) festgestellt. In der Studie TAX 316 wurde bei 236 von 744 TAC-Patientinnen (31,7 %) und bei 180 von 736 FAC- Patientinnen (24,5 %) Asthenie, die während der Behandlungsperiode auftrat und in die Nachbeobach- tungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerte, berichtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurde anhaltende Asthenie bei 29 TAC- Patientinnen (3,9 %) und bei 16 FAC-Patientinnen (2,2 %) festgestellt.

In der Studie GEICAM 9805 traten bei 4 Patientinnen (0,8 %) im TAC-Arm und 2 Patientinnen (0,4 %) im FAC-Arm periphere Ödeme während der Behandlungsperiode auf, die in die Nachbeobachtungszeit andauerten. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurden anhaltende periphere Ödeme bei keiner Patientin (0 %) im TAC-Arm und bei 1 Patien- tin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt. Lymphödeme, die während der Behandlungsperiode auftraten und in die Nachbeobachtungszeit andauerten, wurden bei 5 Patientinnen (0,9 %) im TAC-Arm und bei 2 Pati- entinnen (0,4 %) im FAC-Arm beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit wurden anhaltende Lymphödeme bei 4 Patientinnen (0,8 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festge- stellt.

Asthenie, die während der Behandlungsperiode auftrat und in die Nachbeobachtungszeit andauerte, wur- de bei 12 Patientinnen (2,3 %) im TAC-Arm und bei 4 Patientinnen (0,8 %) im FAC-Arm beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit wurde anhaltende Asthenie bei 2 Patientinnen (0,4 %) im TAC-Arm und bei 2 Patientinnen (0,4 %) im FAC-Arm festgestellt.

Akute Leukämie/Myelodysplastisches Syndrom Nach zehnjähriger Nachbeobachtungszeit der Studie TAX 316 wurde über 3 Fälle von akuter Leukämie von den 744 Patientinnen (0,4 %) der TAC-Gruppe und über 1 Fall von den 736 Patientinnen (0,1 %) der FAC-Gruppe berichtet. Eine Patientin (0,1 %) der TAC-Gruppe und 1 Patientin (0,1 %) der FAC-Gruppe verstarben an akuter myeloischer Leukämie (AML) während der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren). Fälle von myelodysplastischem Syndrom wurden bei 2 der 744 Patientinnen (0,3 %) der TAC-Gruppe und bei 1 der 736 Patientinnen (0,1 %) der FAC-Gruppe berichtet. Nach zehnjähriger Nachbeobachtungszeit der Studie GEICAM 9805 trat eine akute Leukämie bei 1 von 532 (0,2 %) Patientinnen im TAC-Arm auf. Es wurden keine Fälle bei Patientinnen im FAC-Arm berich- tet. In beiden Behandlungsgruppen wurde keine Patientin mit myelodysplastischem Syndrom diagnostiziert.

Neutropenische Komplikationen Die nachfolgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien Grad 4, febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen bei Patientinnen vermindert wurde, die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhielten, nachdem diese im TAC-Behandlungsarm der GEICAM-Studie vorgeschrieben wurde.

Neutropenische Komplikationen bei Patientinnen, die TAC mit oder ohne primäre G-CSF- Prophylaxe erhalten haben (GEICAM 9805)

Ohne primäre G-CSF- Mit primärer G-CSF- Prophylaxe Prophylaxe (n = 111) (n = 421) n (%) n (%) Neutropenie (Grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1)

Febrile Neutropenie 28 (25,2) 23 (5,5)

Neutropenische Infektion 14 (12,6) 21 (5,0)

Neutropenische Infektion 2 (1,8) 5 (1,2) (Grad 3 - 4)

24 Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil MedDRA-Systemorganklassen Sehr häufige Nebenwirkungen Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Er- Neutropenische Infektion; krankungen Infektion (G3/4: 11,7 %) Erkrankungen des Blutes und des Anämie (G3/4: 20,9 %); Lymphsystems Neutropenie (G3/4: 83,2 %); Thrombozytopenie (G3/4: 8,8 %); Febrile Neutropenie Erkrankungen des Immunsystems Hypersensitivität (G3/4: 1,7 %)

Stoffwechsel- und Ernährungsstö- Anorexie (G3/4: 11,7 %) rungen Erkrankungen des Nervensystems Periphere sensorische Neuropathie Schwindel (G3/4: 2,3 %); (G3/4: 8,7 %) Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 1,3 %) Augenerkrankungen erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0 %) Erkrankungen des Ohrs und des verändertes Hörvermögen (G3/4: Labyrinths 0 %) Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: 1,0 %) Erkrankungen des Gastrointesti- Diarrhö (G3/4: 19,7 %); Obstipation (G3/4: 1,0 %); naltraktes Übelkeit (G3/4: 16 %); Gastrointestinalschmerzen (G3/4: Stomatitis (G3/4: 23,7 %); 1,0 %); Erbrechen (G3/4: 14,3 %) Ösophagitis/Dysphagie/ Odyno- phagie (G3/4: 0,7 %) Erkrankungen der Haut und des Alopezie (G3/4: 4,0 %) Rash/Juckreiz (G3/4: 0,7 %); Unterhautzellgewebes Nagelveränderungen (G3/4: 0,7 %); Hautabschuppung (G3/4: 0 %) Allgemeine Erkrankungen und Lethargie (G3/4: 19,0 %); Beschwerden am Verabrei- Fieber (G3/4: 2,3 %); chungsort Flüssigkeitsretention (schwer/lebensbedrohlich: 1 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Ungeachtet der Gabe von G-CSF traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektion bei 17,2 % bzw. 13,5 % der Patienten auf. Als Sekundärprophylaxe wurde G-CSF bei 19,3 % der Patienten (10,7 % der Zyklen) gegeben. Febrile Neutropenie bzw. neutropenische Infektion traten bei prophylaktischer Ga- be von G-CSF bei 12,1 % bzw. 3,4 % der Patienten auf, ohne prophylaktische Gabe von G-CSF bei 15,6 % bzw. 12,9 % der Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Kopf-Hals-Karzinomen für Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil • Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323) MedDRA- Sehr häufige Neben- Häufige Nebenwirkun- Gelegentliche Neben- Systemorganklassen wirkungen gen wirkungen

25 MedDRA- Sehr häufige Neben- Häufige Nebenwirkun- Gelegentliche Neben- Systemorganklassen wirkungen gen wirkungen Infektionen und parasitä- Infektion (G3/4: 6,3 %); re Erkrankungen Neutropenische Infektion

Gutartige, bösartige und Tumorschmerzen (G3/4: unspezifische Neubil- 0,6 %) dungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Blutes Neutropenie (G3/4: Febrile Neutropenie und des Lymphsystems 76,3 %); Anämie (G3/4: 9,2%); Thrombozytopenie (G3/4: 5,2 %) Erkrankungen des Im- Hypersensitivität (keine munsystems schwere) Stoffwechsel- und Er- Anorexie (G3/4: 0,6 %) nährungsstörungen Erkrankungen des Ner- Dysgeusie/Parosmie; Schwindel vensystems Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,6 %) Augenerkrankungen erhöhte Tränensekretion; Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs beeinträchtigtes Hörver- und des Labyrinths mögen

Herzerkrankungen Myokardischämie (G3/4: Arrhythmie (G3/4: 1,7 %) 0,6 %) Gefäßerkrankungen venöse Erkrankung (G3/4: 0,6 %) Erkrankungen des Gast- Übelkeit (G3/4: 0,6 %); Obstipation; Ösophagi- rointestinaltraktes Stomatitis (G3/4: 4,0 %); tis/Dysphagie/ Diarrhö (G3/4: 2,9 %); Odynophagie (G3/4: Erbrechen (G3/4: 0,6 %) 0,6 %); Abdominalsch- merzen; Dyspepsie; Gastrointestinale Hämor- rhagie (G3/4: 0,6 %)

Erkrankungen der Haut Alopezie (G3/4: 10,9 %) Rash/Juckreiz; und des Unterhautzell- trockene Haut; gewebes Hautschuppung (G3/4: 0,6 %) Skelettmuskulatur-, Bin- Myalgie (G3/4: 0,6 %) degewebs- und Kno- chenerkrankungen Allgemeine Erkrankun- Lethargie (G3/4: 3,4 %); gen und Beschwerden Pyrexie (G3/4: 0,6 %); am Verabreichungsort Flüssigkeitsretention; Ödem Untersuchungen Gewichtszunahme

26 • Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324) MedDRA- Sehr häufige Neben- Häufige Nebenwirkun- Gelegentliche Neben- Systemorganklassen wirkungen gen wirkungen Infektionen und parasitä- Infektion (G3/4: 3,6 %) Neutropenische re Erkrankungen Infektion Gutartige, bösartige und Tumorschmerzen (G3/4: unspezifische Neubil- 1,2 %) dungen (einschließlich Zysten und Polypen) Erkrankungen des Blutes Neutropenie (G3/4: und des Lymphsystems 83,5 %); Anämie (G3/4: 12,4 %); Thrombozytopenie (G3/4: 4,0 %); Febrile Neutropenie Erkrankungen des Im- Hypersensitivität munsystems Stoffwechsel- und Er- Anorexie (G3/4: 12,0 %) nährungsstörungen Erkrankungen des Ner- Dysgeusie/Parosmie Schwindel (G3/4: vensystems (G3/4: 0,4 %); 2,0 %); Periphere sensorische Periphere motorische Neuropathie (G3/4: Neuropathie (G3/4: 1,2 %) 0,4 %) Augenerkrankungen erhöhte Tränensekretion Konjunktivitis Erkrankungen des Ohrs beeinträchtigtes Hörver- und des Labyrinths mögen (G3/4: 1,2 %) Herzerkrankungen Arrhythmie (G3/4: Myokardischämie 2,0 %) Gefäßerkrankungen venöse Erkrankung Erkrankungen des Gast- Übelkeit (G3/4: 13,9 %); Dyspepsie (G3/4: rointestinaltraktes Stomatitis (G3/4: 0,8 %); 20,7 %); Gastrointestinalschmer- Erbrechen (G3/4: 8,4 %); zen (G3/4:1,2 %); Diarrhö (G3/4: 6,8 %); Gastrointestinale Hämor- Ösophagitis/Dysphagie/ rhagie (G3/4: 0,4 %) Odynophagie (G3/4: 12,0 %); Obstipation (G3/4: 0,4 %) Erkrankungen der Haut Alopezie (G3/4: 4,0 %); trockene Haut; und des Unterhautzell- Rash/Juckreiz Hautabschuppung gewebes Skelettmuskulatur-, Bin- Myalgie (G3/4: 0,4 %) degewebs- und Kno- chenerkrankungen Allgemeine Erkrankun- Lethargie (G3/4: 4,0 %); gen und Beschwerden Pyrexie (G3/4: 3,6 %); am Verabreichungsort Flüssigkeitsretention (G3/4: 1,2 %); Ödem (G3/4: 1,2 %) Untersuchungen Gewichtsabnahme Gewichtszunahme

Post-Marketing Experience

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

27 Sekundäre Primärtumore (Häufigkeit nicht bekannt), einschließlich Non-Hodgkin-Lymphom, wurden in Zusammenhang mit Docetaxel berichtet, wenn Docetaxel in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs angewendet wurde, die dafür bekannt sind, mit sekundären Primärtumoren in Zusammenhang zu stehen. Akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (Häufigkeit: gelegentlich) wurden in klinischen Studien, die das Behandlungsschema TAC zur Behandlung von Brust- krebs untersuchten, berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Knochenmarksdepression und andere hämatologische Nebenwirkungen wurden berichtet. Disseminierte intravasale Koagulation (DIC), oft in Verbindung mit Sepsis oder multiplem Organversagen, wurde be- richtet.

Erkrankungen des Immunsystems Einige Fälle von anaphylaktischem Schock, manchmal tödlich, wurden berichtet. Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (Häufigkeit nicht bekannt) unter Docetaxel berichtet bei Pati- enten, die unter einer vorangegangenen Therapie mit Paclitaxel Überempfindlichkeitsreaktionen entwi- ckelt hatten.

Erkrankungen des Nervensystems Unter der Docetaxel-Gabe wurden in seltenen Fällen Krämpfe oder vorübergehende Bewusstlosigkeit beobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der Infusion des Arzneimittels auf.

Augenerkrankungen In sehr seltenen Fällen wurde von vorübergehenden Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) berichtet, die typischerweise während der Infusion des Arzneimittels und in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreak- tionen auftraten. Sie waren nach Abbruch der Infusion reversibel. Selten wurde über Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis und über Tränenkanalverschluss mit übermäßigem Augentränen berichtet. Fälle von zystoiden Maculaödemen (CMO) sind bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel behandelt wur- den.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Seltene Fälle von Ototoxizität, Hörstörungen und/oder Verlust des Gehörs wurden berichtet.

Herzerkrankungen In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet. Ventrikuläre Arrhythmie einschließlich ventrikulärer Tachykardie (Häufigkeit nicht bekannt), manchmal tödlich verlaufend, wurde bei Patienten berichtet, die mit Docetaxel in Kombinationstherapie, einschließ- lich Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid, behandelt wurden.

Gefäßerkrankungen Über das Auftreten venöser Thromboembolien wurde selten berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Ein akutes Atemnotsyndrom und Fälle interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungener- krankung, Lungenfibrose und respiratorischer Insuffizienz bis hin zum Lungenversagen, manchmal töd- lich verlaufend, wurden selten beobachtet. Seltene Fälle von Strahlenpneumonitis wurden berichtet bei Patienten, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Seltene Fälle von Enterokolitis, einschließlich Kolitis, ischämischer Kolitis und neutropenieinduzierter Enterokolitis, wurden berichtet, die potenziell tödlich verlaufen können (Häufigkeit nicht bekannt). In seltenen Fällen wurde über Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen, einschließlich Enterokolitis und gastrointestinaler Perforation, berichtet. Selten kam es zu mechanischem und paralyti- schem Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

28 In sehr seltenen Fällen wurde von einer Hepatitis berichtet, manchmal mit tödlichem Ausgang, insbeson- dere bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Es wurde über Fälle von kutanem Lupus erythematodes, bullösen Hautausschlägen wie Erythema multi- forme und schweren Nebenwirkungen der Haut wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epiderma- le Nekrolyse (TEN) und akutes generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP) unter Docetaxel berich- tet. Für Docetaxel wurde von sklerodermieähnlichen Veränderungen bei normalerweise zuvor aufgetrete- nen peripheren Lymphödemen berichtet. Es wurden Fälle von anhaltender Alopezie (Häufigkeit nicht bekannt) berichtet.

Nieren- und Harnwegserkrankungen Es wurden Fälle von Niereninsuffizienz und -versagen berichtet. In ungefähr 20 % dieser Fälle gab es keine Risikofaktoren für ein akutes Nierenversagen, wie z. B. begleitend verabreichte, nierenschädigende Arzneimittel und Magen-Darm-Erkrankungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurde selten berichtet. Recall-Reaktion an der Injektionsstelle (Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer früheren Extravasa- tionsstelle nach der Anwendung von Docetaxel an einer anderen Stelle) wurde an der früheren Extravasa- tionsstelle beobachtet (Häufigkeit nicht bekannt). Die Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder niederem Blutdruck begleitet. Von De- hydratation und Lungenödemen wurde nur selten berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Es wurden Fälle von Störungen des Elektrolytgleichgewichts berichtet. Fälle von Hyponatriämie sind berichtet worden, meistens verbunden mit Dehydratation, Erbrechen und Pneumonie. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sind üblicherweise in Verbindung mit gastrointestinalen Erkrankungen und insbesondere mit Diarrhö beobachtet worden. Ein Tumorlyse-Syndrom, potenziell tödlich, wurde berichtet (Häufigkeit nicht bekannt).

Skelettmuskulaturerkrankungen Myositis wurde unter Docetaxel berichtet (Häufigkeit nicht bekannt).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es wurde über wenige Fälle einer Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot für Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung ist die Einweisung des Patienten in eine entspre- chende Einrichtung sowie die engmaschige Kontrolle der vitalen Funktionen angezeigt. Bei Überdosie- rung kann eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen erwartet werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksuppression, periphere Neurotoxizität und Mu- kositis. Patienten sollten nach einer festgestellten Überdosierung so schnell wie möglich G-CSF in thera- peutischer Dosierung erhalten. Je nach Bedarf sollten weitere geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Taxane, ATC-Code: L01CD02

29 Wirkmechanismus

Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten Polymerisa- tion von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel an die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.

In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essenziell ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen Tumorzelllinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen. Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zelllinien aktiv, die vermehrt p-Glykoprotein bilden, das auf dem „Multidrug Resistance Gene“ codiert ist. In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen Maustumoren und menschlichen Xenografttumo- ren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Brustkrebs

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid: adjuvante Therapie

Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs (TAX 316)

Die Daten einer multizentrischen, offenen randomisierten Studie stützen die Anwendung von Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs und KPS > 80 % zwischen 18 und 70 Jahren. Nach Stratifikation nach der Zahl der befallenen Lymphknoten (1 - 3, 4+) wurden 1.491 Patientinnen randomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m2 und Cyclophospha- mid 500 mg/m2 Docetaxel 75 mg/m2 (TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m2, gefolgt von Fluorouracil 500 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 (FAC-Arm). Beide Therapieregime wurden alle 3 Wochen einmal über 6 Zyklen gegeben. Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden als intravenöser Bo- lus am ersten Tag gegeben. G-CSF wurde als Sekundärprophylaxe Patientinnen verabreicht, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftrat (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder Infektion). Patientinnen im TAC-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral zwei- mal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare Therapie. In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teil- nehmenden Einrichtungen eine Bestrahlungstherapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien geplant und bei 69 % der Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 72 % der Patientinnen, die FAC erhielten. Es wurden zwei Interimsanalysen und eine abschließende Analyse durchgeführt. Die erste Interimsanalyse wurde für den Zeitpunkt von 3 Jahren, nachdem die Hälfte der Patientinnen in die Studie eingeschlossen war, geplant. Die zweite Interimsanalyse wurde durchgeführt, nachdem 400 DFS-Ereignisse berichtet worden waren, welche zu einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 55 Monaten führten. Die endgültige Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen ihre 10-Jahres- Nachbeobachtungsuntersuchung erreichten (es sei denn, sie hatten ein DFS-Ereignis oder fielen vorher aus der Nachbeobachtung heraus). Krankheitsfreies Überleben (DFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt und die Gesamtüberlebensrate (OS) war der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt.

Die endgültige Analyse wurde mit einer aktuellen medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten durchgeführt. Für den TAC-Arm wurde im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres

30 krankheitsfreies Überleben gezeigt.

Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls innerhalb von 10 Jahren war bei mit TAC behandelten Patientinnen geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (39 % gegenüber 45 %), was eine absolute Risikoreduzierung von 6 % (p = 0,0043) bedeutete. Auch die Gesamtüberlebenszeit nach 10 Jahren war im TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm (76 % gegenüber 69 %), was eine absolute Reduzierung des Todesfallrisikos von 7 % (p = 0,002) bedeutete. Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten beim krankheitsfreien Überleben und beim Gesamtüberleben statistisch nicht signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC-Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der endgültigen Analyse nicht vollständig belegt werden.

Zusammenfassend zeigen die Studienergebnisse ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC verglichen mit FAC.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten Hauptprognosefaktoren analysiert:

Krankheitsfreies Überleben Gesamtüberlebenszeit Patientengruppe Zahl Hazard 95 % CI p= Hazard 95 % CI p= der Ratio* Ratio* Patien- tinnen Zahl der positiven Lymphknoten Gesamt 745 0,80 0,68 - 0,93 0,0043 0,74 0,61 - 0,90 0,0020

1-3 467 0,72 0,58 - 0,91 0,0047 0,62 0,46 - 0,82 0,0008

4+ 278 0,87 0,70 - 1,09 0,2290 0,87 0,67 - 1,12 0,2746

* Ein Hazard Ratio von weniger als 1 zeigt an, dass TAC im Verhältnis zu FAC mit einer längeren krankheitsfreien Überlebenszeit und Gesamtüberlebenszeit einhergeht.

Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage kommen (GEICAM 9805)

Die Daten einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie stützen die Anwendung von Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage kommen. 1.060 Patientinnen wurden randomisiert und erhielten ent- weder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 Docetaxel 75 mg/m2 (539 Patienten im TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m2, gefolgt von Fluorouracil 500 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 (521 Patienten im FAC-Arm), als adjuvante Therapie für Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko gemäß den St.-Gallen-Kriterien von 1998 (Tumorgröße > 2 cm und/oder negativer Estrogen- und Progesteron-Rezeptor-Status und/oder hohe histologische Differenzierung/hoher Kerngrad [Grad 2 bis 3] und/oder Alter < 35 Jahre). Beide Therapieregime wurden alle 3 Wochen einmal über 6 Zyklen gegeben. Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden intravenös am ersten Tag alle drei Wochen gegeben. Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wurde im TAC-Arm vorgeschrieben, nachdem 230 Patientinnen randomisiert worden waren. Die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien, febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen Grad 4 wurde bei Patientinnen die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten vermindert (siehe Abschnitt 4.8). In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen und/ oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie einmal täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden Einrichtungen eine 31 Bestrahlungstherapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien verabreicht und bei 57,3 % der Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 51,2 % der Patientinnen, die FAC erhielten.

Eine primäre Analyse und eine aktualisierte Analyse wurden durchgeführt. Die primäre Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen eine Nachbeobachtungszeit von mehr als 5 Jahren (mediane Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten) absolviert hatten. Die aktualisierte Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen die 10-Jahres-Visite der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) absolviert hatten (es sei denn, sie hatten ein DFS-Ereignis oder sind vorher aus der Nachbeobachtungszeit ausgeschieden). Das krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) war der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt.

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten wurde für den TAC-Arm im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt. Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls war bei mit TAC behandelten Patientinnen um 32 % geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (Hazard Ratio = 0,68; 95 % CI [0,49 - 0,93]; p = 0,01). Während der medianen Nachbe- obachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten war die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls bei mit TAC behandelten Patientinnen um 16,5 % geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (Hazard Ratio = 0,84; 95 % CI [0,65 - 1,08]; p = 0,1646). DFS-Daten waren statistisch nicht signifikant, aber mit einem positiven Trend zugunsten von TAC verbunden.

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten war die Gesamtüberlebenszeit im TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm, was eine Reduzierung des Todesfallrisikos der mit TAC behandelten Patientinnen von 24 % bedeutete (Hazard Ratio = 0,76; 95 % CI [0,46 - 1,26; p = 0,29]). Allerdings gab es keine signifikanten Unterschiede bei der Verteilung der Gesamtüberlebenszeit zwischen den beiden Gruppen. Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten war bei mit TAC behandelten Patientinnen das Todesfallrisiko um 9 % im Vergleich zu den mit FAC behandelten Patientinnen reduziert (Hazard Ratio = 0,91; 95 % CI [0,63 - 1,32]). Die Überlebensrate war 93,7 % im TAC-Arm und 91,4 % im FAC-Arm zum Zeitpunkt der 8-Jahres-Nachbeobachtung und lag bei 91,3 % im TAC-Arm und bei 89 % im FAC-Arm zum Zeitpunkt der 10-Jahres-Nachbeobachtung.

Das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC im Vergleich zu FAC blieb unverändert.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten Hauptprognosefaktoren in der Primäranalyse (während der medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten) analysiert (siehe nachfolgende Tabelle):

Analyse der Untergruppe Adjuvante Therapie von Patientinnen mit nodal negativem Brustkrebs (Intent-to-Treat-Analyse)

Krankheitsfreies Überleben Patientengruppe Anzahl der Patientin- Hazard Ratio* 95 % CI nen in der TAC- Gruppe Gesamt 539 0,68 0,49 - 0,93 Altersklasse 1 < 50 Jahre 260 0,67 0,43 - 1,05 > 50 Jahre 279 0,67 0,43 - 1,05 Altersklasse 2 < 35 Jahre 42 0,31 0,11 - 0,89 > 35 Jahre 497 0,73 0,52 - 1,01 Hormonrezeptor- Status Negativ 195 0,7 0,45 - 1,1 Positiv 344 0,62 0,4 - 0,97

32  Tumorgröße < 2 cm 285 0,69 0,43 - 1,1 > 2 cm 254 0,68 0,45 - 1,04 Histologischer Grad Grad 1 (einschließlich 64 0,79 0,24 - 2,6 Grad nicht bestimmt) Grad 2 216 0,77 0,46 - 1,3 Grad 3 259 0,59 0,39 - 0,9 Menopausaler Sta- tus Prämenopausal 285 0,64 0,40 - 1,0 Postmenopausal 254 0,72 0,47 - 1,12 * Ein Hazard Ratio (TAC/FAC) kleiner als 1 gibt an, dass TAC mit einer längeren krankheitsfreien Überlebenszeit assoziiert ist als FAC.

Exploratorische Subgruppen-Analysen des krankheitsfreien Überlebens bei Patientinnen, die den St.- Gallen-Kriterien zur Chemotherapie von 2009 entsprechen (ITT-Gruppe), wurden durchgeführt und nachfolgend präsentiert.

TAC FAC Hazard Ratio (TAC/FAC) Subgruppe (n = 539) (n = 521) (95 % CI) p-Wert Erfüllen die relative Indikation für eine Chemotherapiea

Nein 18/214 26/227 0,796 (0,434 - 1,459) 0,4593 (8,4 %) (11,5 %) Ja 48/325 69/294 0,606 (0,42 - 0,877) 0,0072 (14,8 %) (23,5 %) TAC = Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid FAC = 5-Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophospamid CI = Konfidenzintervall ER = Estrogen-Rezeptor PR = Progesteron-Rezeptor a ER/PR negativ oder Grad 3 oder Tumorgröße > 5 cm

Für die geschätzte Hazard Ratio wurde ein proportionales Cox-Hazard-Modell mit den Behandlungsgruppen als Faktor genutzt.

Docetaxel als Monotherapie

Es wurden zwei randomisierte Phase-III-Vergleichsstudien mit Docetaxel bei der empfohlenen Dosierung von 100 mg/m2 alle 3 Wochen durchgeführt. Insgesamt umfassten diese Studien 326 Brustkrebspatientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, und 392 Brustkrebspatientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthrazyklinen versagte.

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, wurde Docetaxel mit Doxorubicin (75 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (52 % gegenüber 37 %, p = 0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung (12 Wochen gegenüber 23 Wochen, p = 0,007) ohne Beeinflussung der Gesamtüberlebenszeit (Docetaxel 15 Monate gegenüber Doxorubicin 14 Monate, p = 0,38) oder der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Docetaxel 27 Wochen gegen- über Doxorubicin 23 Wochen, p = 0,54). Drei Patientinnen (2 %), die mit Docetaxel behandelt wurden, unterbrachen die Behandlung aufgrund von Flüssigkeitsretentionen, wohingegen 15 Patientinnen (9 %),

33 die mit Doxorubicin behandelt wurden, die Behandlung wegen Kardiotoxizität unterbrachen (3 Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz mit tödlichem Ausgang).

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthrazyklinen versagte, wurde Docetaxel mit einer Kom- bination von Mitomycin C und Vinblastin (12 mg/m2 alle 6 Wochen und 6 mg/m2 alle 3 Wochen) vergli- chen. Docetaxel erhöhte die Responserate (33 % gegenüber 12 %, p < 0,0001), verlängerte die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (19 Wochen gegenüber 11 Wochen, p = 0,0004) und verlängerte die Gesamtüberlebenszeit (11 Monate gegenüber 9 Monaten, p = 0,01).

Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser beiden Phase-III-Studien dem Sicherheits- profil, das in Phase-II-Studien (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet wurde.

Eine offene, multizentrische Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um Docetaxel als Monotherapie mit Paclitaxel zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs zu vergleichen, die in einer vorherigen Therapie ein Anthrazyklin erhalten hatten. Insgesamt wurden 449 Patientinnen randomisiert, die entweder eine Monotherapie mit Docetaxel 100 mg/m2 als 1-stündige Infusion erhielten oder Pacli- taxel 175 mg/m2 als 3-stündige Infusion. Beide Regime wurden alle 3 Wochen wiederholt. Docetaxel verlängerte die mediane Zeit bis zur Progression (24,6 Wochen gegenüber 15,6 Wochen; p < 0,01) und die mediane Überlebenszeit (15,3 Monate gegenüber 12,7 Monaten; p = 0,03), ohne den primären Endpunkt, die Gesamtansprechrate (32 % gegenüber 25 %, p = 0,10), zu beeinflussen. Mit Docetaxel in der Monotherapie wurden mehr Grad-3/4-Nebenwirkungen beobachtet (55,4 %) als bei Paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin

Eine große randomisierte Phase-III-Studie mit 429 vorher unbehandelten Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs wurde mit Doxorubicin (50 mg/m2) in Kombination mit Docetaxel (75 mg/m2) (AT-Arm) gegen Doxorubicin (60 mg/m2) in Kombination mit Cyclophosphamid (600 mg/m2) (AC-Arm) durchge- führt. Beide Dosierungsschemata wurden alle drei Wochen, jeweils am 1. Tag, verabreicht.

Die Zeit bis zur Progression (TTP) war im AT-Arm signifikant länger als im AC-Arm, p = 0,0138. Die mediane TTP betrug 37,3 Wochen (95 % CI: 33,4 - 42,1) im AT-Arm und 31,9 Wochen (95 % Cl: 27,4 - 36,0) im AC-Arm. Die Gesamt-Responserate (ORR) war gegenüber dem AC-Arm im AT-Arm signifikant erhöht, p = 0,009. Die ORR betrug 59,3 % (95 % CI: 52,8 - 65,9) im AT-Arm und 46,5 % (95 % CI: 39,8 - 53,2) im AC- Arm.

In dieser Studie wurde im AT-Arm ein häufigeres Auftreten von schwerer Neutropenie (90 % gegenüber 68,6 %), Neutropenie mit Fieber (33,3 % gegenüber 10 %), Infektionen (8 % gegenüber 2,4 %), Diarrhö (7,5 % gegenüber 1,4 %), Asthenie (8,5 % gegenüber 2,4 %) und Schmerzen (2,8 % gegenüber 0 %) als im AC-Arm beobachtet. Andererseits wurde im AC-Arm häufiger eine schwere Anämie (15,8 % gegen- über 8,5 %) als im AT-Arm beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich im AC-Arm häufiger eine schwere Kardiotoxizität wie dekompensierte Herzinsuffizienz (3,8 % gegenüber 2,8 %), Reduzierung der absolu- ten linksventrikulären Auswurfrate (LVEF) um mehr als 20 % (13,1 % gegenüber 6,1 %) bzw. um mehr als 30 % (6,2 % gegenüber 1,1 %). Der Tod trat bei einer Patientin im AT-Arm (dekompensierte Herzin- suffizienz) und bei 4 Patientinnen im AC-Arm ein (einmal aufgrund eines septischen Schocks und drei- mal wegen dekompensierter Herzinsuffizienz). In beiden Behandlungsarmen war die Lebensqualität, kontrolliert anhand des EORTC-Fragebogens, vergleichbar und veränderte sich während der Behandlung und der Nachbeobachtung nicht.

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eingesetzt, deren Tumore HER2 überexprimierten und die vorher noch keine Chemo- therapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten. 186 Patientinnen wurden randomisiert und erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2) in Kombination mit Trastuzumab oder als Monotherapie; 60 % der Patientinnen hatten zuvor bereits eine Anthrazyklin-

34 basierte adjuvante Chemotherapie erhalten. Docetaxel plus Trastuzumab war wirksam bei Patientinnen unabhängig davon, ob sie vorher Anthrazykline adjuvant erhalten hatten. Die Immunohistochemie war die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Überexpression (IHC) in dieser pivotalen Studie. Eine kleine Anzahl der Patientinnen wurde mittels Fluoreszenz-in-situ- Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie hatten 87 % der teilnehmenden Patientinnen eine Er- krankung, die IHC 3+ war, und 95 % der teilnehmenden Patientinnen hatten eine Erkrankung mit IHC 3+ und/oder FISH-positiv.

Die Daten zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: Parameter Docetaxel plus Trastuzumab1 Docetaxel1 n = 92 n = 94 Ansprechrate 61 % 34 % (95 % CI) (50 - 71) (25 - 45) Mediane Ansprechzeit (Monate) 11,4 5,1 (95 % CI) (9,2 - 15,0) (4,4 - 6,2) Mediane TTP (Monate) 10,6 5,7 (95 % CI) (7,6 - 12,9) (5,0 - 6,5) Mediane Überlebenszeit (Monate) 30,52 22,12 (95 % CI) (26,8 - n.b.) (17,6 - 28,9) TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progression); „n.b.“ bedeutet, dass der Wert nicht be- stimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war. 1 Gesamtpopulation (intent-to-treat). 2 Geschätzte mediane Überlebenszeit.

Docetaxel in Kombination mit Capecitabin

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz von Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschritte- nem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, die ein Anthrazyklin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel (75 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) plus Capecitabin (1.250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate war im Studienarm mit der Docetaxel- Capecitabin-Kombination höher (p = 0,0126). Die mediane Überlebensdauer betrug 442 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrug 41,6 % (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 29,7 % (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschrei- ten der Erkrankung war im Studienarm mit der Docetaxel-Capecitabin-Kombination länger (p < 0,0001). Der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 128 Tagen (Docetaxel allein).

Nicht kleinzelliger Lungenkrebs

Patienten mit vorheriger Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie

In einer Phase-III-Studie an vorbehandelten Patienten war die Zeit bis zur Progression (12,3 Wochen gegenüber 7 Wochen) und die Gesamtüberlebensrate für Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 im Vergleich zur supportiven Behandlung signifikant verlängert. Auch die 1-Jahres-Überlebensrate war für Docetaxel (40 %) im Vergleich zur supportiven Behandlung (16 %) verlängert. Der Bedarf an morphin- haltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), nicht morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), anderen krank- heitsbedingten Arzneimitteln (p = 0,06) und Strahlentherapie (p < 0,01) war bei Patienten mit Docetaxel- Therapie in einer Dosierung von 75 mg/m2 im Vergleich zur supportiven Behandlung geringer. In der Gruppe der auswertbaren Patienten betrug die Responserate 6,8 %, und der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung war 26,1 Wochen.

35 Docetaxel in Kombination mit platinhaltigen Agenzien bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten

In einer Phase-III-Studie wurden 1.218 Patienten mit nicht resezierbarem NSCLC im Stadium IIIB oder IV und einem Karnofsky-Index von 70 % oder größer, die vorher keine Chemotherapie erhalten hatten, randomisiert; sie erhielten entweder alle drei Wochen 75 mg/m2 Docetaxel (T) als 1-stündige Infusion, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (Cis) über 30 - 60 Minuten (TCis), alle drei Wochen 75 mg/m2 Docetaxel als 1-stündige Infusion in Kombination mit Carboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml·min) über 30 - 60 Minuten oder am Tag 1, 8, 15, 22 eines 4-wöchentlichen Zyklus 25 mg/m2 Vinorelbin (V) über 6 - 10 Minuten, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin am Tag 1 (VCis).

In der folgenden Tabelle sind die Überlebensrate, der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Er- krankung und die Responserate für zwei Studienarme aufgezeigt: TCis VCis Statistische Auswertung n = 408 n = 404 Gesamtüberlebensrate (primärer Endpunkt):

Mediane Überlebensdauer (Monate) 11,3 10,1 Hazard Ratio: 1,122 [97,2 % CI: 0,937; 1,342]* 1-Jahres-Überlebensrate (%) 46 41 Differenz: 5,4 % [95 % CI: -1,1; 12,0] 2-Jahres-Überlebensrate (%) 21 14 Differenz: 6,2 % [95 % CI: 0,2; 12,3] Mediane Zeit bis zur Progression (Wochen): 22,0 23,0 Hazard Ratio: 1,032 [95 % CI: 0,876; 1,216] Gesamtansprechrate (%): 31,6 24,5 Differenz: 7,1 % [95 % CI: 0,7; 13,5] * Korrigiert für multiple Vergleiche und adjustiert für die Stratifikationsfaktoren (Erkrankungsstatus, Behandlungsland), basierend auf der auswertbaren Patientenpopulation.

Sekundäre Endpunkte schlossen Schmerzänderung, Bewertung der Lebensqualität mit EuroQoL-5D, Skalierung der Bronchialkarzinom-assoziierten Symptome und Änderung des „Karnofsky Performance Status“ ein. Die Ergebnisse dieser Endpunkte stützten die Resultate der primären Endpunkte.

Für die Docetaxel-Carboplatin-Kombination konnte im Vergleich zum Referenzarm VCis weder eine äquivalente Wirksamkeit noch eine Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden.

Prostatakarzinom

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison/Prednisolon wurde in einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie (TAX 327) bei Patienten mit metastasierendem kastra- tionsresistentem Prostatakarzinom ermittelt. Insgesamt wurden 1.006 Patienten mit KPS > 60 randomi- siert und dabei einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet: ▪ Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen über 10 Zyklen ▪ Docetaxel 30 mg/m2 wöchentlich während der ersten 5 Wochen von 5 Zyklen à 6 Wochen ▪ Mitoxantron 12 mg/m2 alle 3 Wochen über 10 Zyklen

Bei allen 3 Dosierungsregimen wurden kontinuierlich 5 mg Prednison oder Prednisolon zweimal täglich als Begleitmedikation verabreicht.

36 Patienten, die Docetaxel alle drei Wochen erhielten, zeigten eine signifikant längere Gesamtüberlebens- zeit gegenüber den Patienten, die mit Mitoxantron behandelt wurden. Der Anstieg der Überlebenszeit, der im Docetaxel-Arm bei wöchentlicher Gabe gesehen wurde, war nicht statistisch signifikant im Vergleich zu dem Anstieg im Mitoxantron-Kontrollarm. Endpunkte für die kli- nische Wirksamkeit im Docetaxel-Arm im Vergleich zu dem Kontrollarm sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Endpunkt Docetaxel Docetaxel Mitoxantron alle alle 3 Wochen wöchentlich 3 Wochen Zahl der Patienten 335 334 337 Mediane Überlebensdauer (Monate) 18,9 17,4 16,5 95 % CI (17,0 - 21,2) (15,7 - 19,0) (14,4 - 18,6) Hazard Ratio 0,761 0,912 -- 95 % CI (0,619 - 0,936) (0,747 - 1,113) -- p-Wert†* 0,0094 0,624 -- Zahl der Patienten 291 282 300 PSA**-Ansprechrate (%) 45,4 47,9 31,7 95 % CI (39,5 - 51,3) (41,9 - 53,9) (26,4 - 37,3) p-Wert* 0,0005 < 0,0001 -- Zahl der Patienten 153 154 157 Ansprechrate Schmerzen (%) 34,6 31,2 21,7 95 % CI (27,1 - 42,7) (24,0 - 39,1) (15,5 - 28,9) p-Wert* 0,0107 0,0798 -- Zahl der Patienten 141 134 137 Ansprechrate Tumor (%) 12,1 8,2 6,6 95 % CI (7,2 - 18,6) (4,2 - 14,2) (3,0 - 12,1) p-Wert* 0,1112 0,5853 -- † Stratifizierter log rank test. * Schwelle für statistische Signifikanz = 0,0175. ** PSA: Prostataspezifisches Antigen.

Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass Docetaxel bei wöchentlicher Gabe ein etwas besseres Sicher- heitsprofil zeigte als bei Gabe alle 3 Wochen, ist es möglich, dass bestimmte Patienten von der wöchent- lichen Gabe einen Nutzen haben.

Bezüglich der Lebensqualität wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behand- lungsgruppen beobachtet.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom

STAMPEDE-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel mit gleichzeitiger Anwendung des Behandlungsstandards (Androgendeprivationstherapie) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem hormonsensitiven Hochrisiko- Prostatakarzinom oder mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom wurden in einer randomi- sierten, multizentrischen, multi-Arm multi-Stage (MAMS) Studie mit einem Phase-II/III-Studiendesign (STAMPEDE – MRC PR08) untersucht. Insgesamt wurden 1.776 männliche Patienten in die folgenden Behandlungsarme randomisiert: • Behandlungsstandard + Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen über 6 Zyklen • Behandlungsstandard allein

Zur Anwendung von Docetaxel wurden kontinuierlich 5 mg Prednison oder Prednisolon zweimal täglich als Begleitmedikation verabreicht.

37 Von den 1.776 randomisierten Patienten hatten 1.086 (61 %) eine metastasierte Erkrankung, von denen 362 Patienten auf Docetaxel in Kombination mit Behandlungsstandard randomisiert wurden und 724 Patienten den Behandlungsstandard allein erhielten.

Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom war das mediane Gesamtüberleben in der Docetaxel- Gruppe signifikant länger im Vergleich zu der Gruppe, die nur den Behandlungsstandard erhielt. Durch das Hinzufügen von Docetaxel zum Behandlungsstandard verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben um 19 Monate (HR = 0,76; 95 % CI = 0,62 - 0,92; p = 0,005).

Die Wirksamkeitsergebnisse aus dem Docetaxel-Behandlungsarm gegenüber dem Kontrollarm für Pati- enten mit metastasiertem Prostatakarzinom sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und dem Behand- lungsstandard bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prosta- takarzinom (STAMPEDE)

Endpunkt Docetaxel + Behandlungsstan- Behandlungsstandard dard allein Anzahl der Patienten mit metasta- siertem Prostatakarzinom 362 724 Medianes Gesamtüberleben (Mo- nate) 62 43 95 % CI 51 - 73 40 - 48 Adjustierte Hazard Ratio 0,76 95 % CI (0,62 - 0,92) p-Werta 0,005 Überleben ohne Therapiever- sagenb Median (Monate) 20,4 12 95 % CI 16,8 - 25,2 9,6 - 12 Adjustierte Hazard Ratio 0,66 95 % CI (0,57 - 0,76) p-Werta < 0,001 a p-Wert berechnet aus dem Likelihood-Quotienten-Test und adjustiert für alle Stratifikationsfak- toren (außer Zentrum und geplante Hormontherapie) und stratifiziert nach Studienphase b Überleben ohne Therapieversagen (Failure-free survival): Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten mindestens eines Ereignisses aus: biochemisches Versagen (definiert als ein PSA-Anstieg von 50 % über dem 24-wöchigen Nadir-Wert und über 4 ng/ml sowie einer Bestäti- gung durch Retest oder Behandlung); Progression entweder lokal, in den Lymphknoten oder durch Fernmetastasen; skelettbezogenes Ereignis oder Tod durch Prostatakarzinom.

CHAARTED-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Docetaxel zu Beginn einer Androgendeprivations- therapie (ADT) bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom wurden in einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie (CHAARTED) untersucht. Insgesamt wurden 790 männliche Patienten in die beiden Behandlungsgruppen randomisiert. • ADT + Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen über 6 Zyklen mit Beginn der ADT • ADT allein

Das mediane Gesamtüberleben in der Docetaxel-Gruppe war signifikant länger als in der Gruppe mit ADT allein. Durch das Hinzufügen von Docetaxel zur Androgendeprivationstherapie verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben um 13,6 Monate (HR = 0,61, 95 % CI = 0,47 - 0,80, p = 0,0003). Die Wirksamkeitsergebnisse aus dem Docetaxel-Behandlungsarm gegenüber dem Kontrollarm sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

38 Wirksamkeit von Docetaxel und ADT bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem hor- monsensitivem Prostatakarzinom (CHAARTED)

Endpunkt Docetaxel + ADT ADT allein Anzahl an Patienten 397 393 Medianes Gesamtüberleben (Monate) alle Patienten 57,6 44,0 95 % CI 49,1 - 72,8 34,4 - 49,1 Adjustierte Hazard Ratio 0,61 -- 95 % CI (0,47 - 0,80) -- p-Werta 0,0003 -- Progressionsfreies Überleben Median (Monate) 19,8 11,6 95 % CI 16,7 - 22,8 10,8 - 14,3 Adjustierte Hazard Ratio 0,60 -- 95 % CI 0,51 - 0,72 -- p-Wert* < 0,0001 -- PSA-Ansprechen** nach 6 Monaten – n (%) 127 (32,0) 77 (19,6) p-Werta* < 0,0001 -- PSA-Ansprechen** nach 12 Monaten – n 110 (27,7) 66 (16,8) (%) p-Werta* < 0,0001 -- Zeit bis zum kastrationsresistenten Prosta- takarzinomb Median (Monate) 20,2 11,7 95 % CI (17,2 - 23,6) (10,8 - 14,7) Adjustierte Hazard Ratio 0,61 -- 95 % CI (0,51 - 0,72) -- p-Werta* < 0,0001 -- Zeit bis zur klinischen Progressionc Median (Monate) 33,0 19,8 95 % CI (27,3 - 41,2) (17,9 - 22,8) Adjustierte Hazard Ratio 0,61 -- 95 % CI (0,50 - 0,75) -- p-Werta* < 0,0001 -- a Zeit bis Event-Variablen: Stratifizierter Log-Rank-Test Ansprechrate-Variablen: Exakter Fisher-Test * p-Wert für beschreibende Zwecke ** PSA-Ansprechen: Prostataspezifisches Antigen-Ansprechen: PSA-Wert < 0.2 ng/ml, gemessen an 2 aufeinanderfolgenden Messungen, die mind. 4 Wochen auseinander liegen. b Zeit bis zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom = Zeit von der Randomisierung bis zur PSA- Progression oder klinischen Progression (d. h. zunehmende symptomatische Knochenmetastasen, Pro- gression gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) Kriterien oder klinische Ver- schlechterung aufgrund der Krebserkrankung gemäß Prüferbeurteilung), je nachdem, was zuerst auftritt. c Zeit bis zur klinischen Progression = Zeit von der Randomisierung bis zur klinischen Progression (d. h. zunehmende symptomatische Knochenmetastasen, Progression gemäß RECIST-Kriterien oder klinische Verschlechterung aufgrund der Krebserkrankung gemäß Prüferbeurteilung).

Adenokarzinom des Magens

Es wurde eine multizentrische, offene, randomisierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirk- samkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone festzustellen, die keine vorherge- hende Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten.

39 Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS > 70 entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m2 an Tag 1) in Kom- bination mit Cisplatin (C) (75 mg/m2 an Tag 1) und 5-Fluorouracil (F) (750 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m2 an Tag 1) und 5-Fluorouracil (1.000 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) behan- delt. Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen für den TCF-Arm und 4 Wochen für den CF-Arm. Die mittlere Anzahl an Zyklen, die pro Patient verabreicht wurde, lag bei 6 (mit einer Streubrei- te von 1 - 16) für den TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 1 - 12) für den CF-Arm. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (time to progression (TTP)). Die Risikoreduktion für die Progression betrug 32,1 % und war verbunden mit einer signifikant längeren TTP (p = 0,0004) zu- gunsten des TCF-Arms. Auch das Gesamtüberleben war im TCF-Arm signifikant länger (p = 0,0201), verbunden mit einer Risikoreduktion für die Mortalität um 22,7 %. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit wer- den in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit Adenokarzinom des Magens Endpunkt TCF CF n = 221 n = 224 Mediane TTP (Monate) 5,6 3,7 (95 % CI) (4,86 - 5,91) (3,45 - 4,47) Hazard Ratio 1,473 (95 % CI) (1,189 - 1,825) *p-Wert 0,0004 Mediane Überlebensdauer (Monate) 9,2 8,6 (95 % CI) (8,38 - 10,58) (7,16 - 9,46) 2-Jahres-Abschätzung (%) 18,4 8,8 Hazard Ratio 1,293 (95 % CI) (1,041 - 1,606) *p-Wert 0,0201 Gesamtansprechrate (CR+PR) (%) 36,7 25,4 p-Wert 0,0106 Fortschreiten der Erkrankung als beste 16,7 25,9 Gesamtansprechrate (%) * Unstratifizierter log rank test.

Subgruppenanalysen über Alter, Geschlecht und Rasse zeigten übereinstimmend günstigere Ergebnisse für den TCF-Arm im Vergleich zu dem CF-Arm.

Eine aktualisierte Analyse der Überlebensdauer nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41,6 Monaten zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied mehr, favorisiert aber das TCF-Regime und zeigte, dass der Vorteil von TCF gegenüber CF am ausgeprägtesten im Zeitraum zwischen 18 und 30 Monaten der Nachbeobachtungszeit beobachtet wird.

Insgesamt zeigten die Lebensqualität (QoL) und der klinische Nutzen übereinstimmend eine Verbesse- rung zugunsten des TCF-Arms. Patienten, die mit TCF behandelt wurden, weisen eine längere Zeit bis zu einer 5-prozentigen definitiven Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustandes nach dem QLQ-C30 Questionnaire (p = 0,0121) auf sowie eine längere Zeit bis zu einer definitiven Verschlechte- rung des „Karnofsky-Performance-Status“ (p = 0,0088) im Vergleich zu den Patienten, die mit CF be- handelt wurden.

Kopf-Hals-Karzinome

• Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit Plat- tenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurde in einer multizentrischen, offenen, randomi- sierten Phase-III-Studie (TAX 323) ermittelt. In dieser Studie wurden 358 Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO Performance Status“ von 0 oder 1 randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T),

40 gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (P), gefolgt von 750 mg/m2 5-Fluorouracil (F) pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Behandlungsregime wurde alle 3 Wochen über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprechen (≥ 25 % Reduktion der zweidimensional gemessenen Tumor- größe) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Am Ende der Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortgeschritten war, frühestens nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen über 7 Wochen eine Strahlentherapie (RT) gemäß gültigen Richtlinien (TPF/RT). Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P), gefolgt von 1.000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) pro Tag über 5 Tage. Die- ses Behandlungsregime wurde alle 3 Wochen über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügi- ges Ansprechen (≥ 25 % Reduktion der zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beo- bachtet wurde. Am Ende der Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fort- geschritten war, frühestens nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen über 7 Wochen eine Strahlen- therapie gemäß gültigen Richtlinien (PF/RT). Die lokoregionale Strahlentherapie wurde entweder kon- ventionell fraktioniert (1,8 Gy - 2,0 Gy einmal am Tag, 5 Tage die Woche bei einer Gesamtdosis von 66 bis 70 Gy) oder mit akzelerierten/hyperfraktionierten Regimen (zweimal am Tag, mit einem Mindestab- stand von 6 Stunden zwischen den Teildosen, 5 Tage die Woche) durchgeführt. Insgesamt wurden für akzelerierte Regime 70 Gy und für hyperfraktionierte Schemata 74 Gy empfohlen. Die operative Entfer- nung war im Anschluss an die Chemotherapie, vor oder nach der Strahlentherapie, möglich. Patienten im TPF-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral zweimal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare Therapie. Der primäre Endpunkt in dieser Studie, das progressionsfreie Überleben (PFS), war im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm signi- fikant länger, p = 0,0042 (medianes progressionsfreies Überleben: 11,4 gegenüber 8,3 Monaten), bei einer insgesamt medianen Nachbeobachtungszeit von 33,7 Monaten. Auch die mediane Gesamtüberlebenszeit war signifikant länger im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm (medianes Gesamtüberleben: 18,6 gegenüber 14,5 Monaten), verbunden mit einer Risikoreduktion von 28 % für die Mortalität, p = 0,0128. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit inoperablem lokal fort- geschrittenem SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse) Endpunkt Docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU n = 177 n = 181 Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) 11,4 8,3 (95 % CI) (10,1 - 14,0) (7,4 - 9,1) Adjustierte Hazard Ratio 0,70 (95 % CI) (0,55 - 0,89) *p-Wert 0,0042 Mediane Überlebensdauer (Monate) 18,6 14,5 (95 % CI) (15,7 - 24,0) (11,6 - 18,7) Hazard Ratio 0,72 (95 % CI) (0,56 - 0,93) **p-Wert 0,0128 Bestes Gesamtansprechen auf Chemotherapie (%) 67,8 53,6 (95 % CI) (60,4 - 74,6) (46,0 - 61,0) ***p-Wert 0,006 Bestes Gesamtansprechen auf Studienbehandlung [Chemotherapie +/- Radiotherapie] (%) 72,3 58,6 (95 % CI) (65,1 - 78,8) (51,0 - 65,8) ***p-Wert 0,006 Mediane Ansprechzeit auf Chemotherapie + n = 128 n = 106 Radiotherapie (Monate) 15,7 11,7 (95 % CI) (13,4 - 24,6) (10,2 - 17,4) Hazard Ratio 0,72 (95 % CI) (0,52 - 0,99)

41  **p-Wert 0,0457 Ein Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + 5-FU. * Cox-Modell (Anpassung für die Lokalisation des Primärtumors, klinische T- und N-Stadien sowie WHO Performance Status). ** Log rank test. *** Chi-Quadrat-Test.

Parameter zur Lebensqualität Patienten, die mit TPF behandelt wurden, erfuhren eine signifikant geringere Verschlechterung ihres all- gemeinen Gesundheitszustandes im Vergleich zu den Patienten, die mit PF behandelt wurden (p = 0,01; unter Benutzung der EORTC QLQ-C30-Skala).

Parameter zum klinischen Nutzen Die für Kopf-Hals-Karzinome entwickelte Skala „Performance Status Scale-Head and Neck“ (PSS-HN) zur Bestimmung der Sprachverständlichkeit, der Fähigkeit, in der Öffentlichkeit zu essen, und der Nor- malität der Essgewohnheiten/Ernährungsweise zeigte signifikant günstigere Ergebnisse zugunsten TPF im Vergleich zu PF. Die mediane Zeit bis zur ersten Verschlechterung des „WHO Performance Status“ war im TPF-Arm sig- nifikant länger im Vergleich zum PF-Arm. Der Schmerzintensitäts-Score verbesserte sich während der Behandlung in beiden Gruppen, was ein angemessenes Schmerzmanagement anzeigt.

• Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortge- schrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurde in einer randomisierten, mul- tizentrischen, offenen Phase-III-Studie (TAX 324) ermittelt. In dieser Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO Performance Status“ von 0 oder 1 randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Die Studienpopulation umfasste Patienten mit nicht resezierbarer Erkrankung, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und Patienten, die einen Organerhalt anstrebten. Die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit betraf ausschließlich die Endpunkte für das Überleben, der Erfolg des Organerhaltes wurde nicht explizit erfasst. Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T) als intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin (P), das als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse Infusion verabreicht wurde, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1.000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) von Tag 1 bis Tag 4. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen über 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen, sollten eine Chemoradiotherapie (CRT) gemäß Protokoll (TPF/CRT) erhalten. Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1.000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) pro Tag von Tag 1 bis Tag 5. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen über 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen, sollten eine CRT gemäß Protokoll (PF/CRT) erhalten. Patienten in beiden Behandlungsarmen sollten nach der Induktionschemotherapie, frühestens nach 3 Wochen und nicht später als 8 Wochen nach dem Start des letzten Zyklus (Tag 22 bis Tag 56 des letz- ten Zyklus), eine CRT für 7 Wochen erhalten. Während der Strahlentherapie wurde wöchentlich Car- boplatin (AUC 1,5) als 1-stündige intravenöse Infusion bei maximal 7 Dosen gegeben. Die Bestrahlung wurde mittels einer Megavoltanlage mit einer einmal täglichen Fraktionierung (2 Gy pro Tag, 5 Tage pro Woche über 7 Wochen, bei einer Gesamtdosis von 70 - 72 Gy) durchgeführt. Operationen am Primärtumor und/oder am Hals konnten jederzeit im Anschluss an die CRT in Betracht gezogen werden. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Studienarm erhielten prophylaktisch Antibiotika. Der primäre Endpunkt für die klinische Wirksamkeit in dieser Studie, das Gesamtüberleben (OS), war für das Docetaxel-haltige Regime signifikant länger (log rank test, p = 0,0058) als für PF (medianes OS: 70,6 gegenüber 30,1 Monaten), verbunden mit einer Risikoreduktion für die Mortalität um 30 % verglichen zu PF (Hazard Ratio (HR) = 0,70, 95 % Konfidenzintervall (CI) = 0,54 - 0,90) mit einer insgesamt medianen Nachbeobachtungszeit von 41,9 Monaten. Der sekundäre Endpunkt, PFS, zeigte eine Risikoreduktion für die Progression oder den Todesfall um 29 % und ein um 22 Monate verlängertes medianes PFS (35,5 Monate für TPF und 13,1 für PF). Dieses Ergebnis war ebenfalls statistisch signifikant mit einem HR von 0,71; 95 % CI 0,56 - 0,90; log rank test p = 0,004. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

42 Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse) Endpunkt Docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU n = 255 n = 246 Medianes Gesamtüberleben (Monate) 70,6 30,1 (95 % CI) (49,0 - NA) (20,9 - 51,5) Hazard Ratio 0,70 (95 % CI) (0,54 - 0,90) *p-Wert 0,0058 Medianes PFS (Monate) 35,5 13,1 (95 % CI) (19,3 - NA) (10,6 - 20,2) Hazard Ratio 0,71 (95 % CI) (0,56 - 0,90) **p-Wert 0,004 Bestes Gesamtansprechen (CR + PR) auf Chemotherapie (%) 71,8 64,2 (95 % CI) (65,8 - 77,2) (57,9 - 70,2) ***p-Wert 0,070 Bestes Gesamtansprechen (CR + PR) auf Studienbehandlung [Chemothera- pie +/- Chemoradiotherapie] (%) 76,5 71,5 (95 % CI) (70,8 - 81,5) (65,5 - 77,1) ***p-Wert 0,209 Ein Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + Fluorouracil. * Nicht adjustierter log rank test. ** Nicht adjustierter log rank test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche. *** Chi-Quadrat-Test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche. NA = nicht zutreffend.

Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Docetaxel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Brustkrebs, nicht kleinzelligem Lungenkarzinom, Prostatakarzinom, Magenkarzinom, Kopf-Hals-Karzinome, ausgenommen Typ II und III des wenig differenzierten Nasopharyngealkarzinoms, gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20 - 115 mg/m2 in Phase-I- Studien ermittelt. Das kinetische Profil von Docetaxel ist dosisunabhängig. Der Verlauf der Plasmaspie- gel folgt einer dreiphasigen Kinetik mit folgenden Halbwertszeiten: t1/2α = 4 min, t1/2β = 36 min und t1/2γ = 11,1 Stunden.

Verteilung Bei einer Gabe von 100 mg/m2 als 1-stündige i.v. Infusion beträgt der Cmax-Wert 3,7 μg/ml und die AUC 4,6 μg/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert aus der Verteilung in periphere Bereiche, und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ langsamen Rückfluss aus den peripheren Bereichen zustande. Die Gesamtkörperclearance beträgt 21 l/h/m2 und das Verteilungsvolumen im Steady-State 113 l. Die interindividuellen Schwankungen der Gesamtkörperclearance betragen ca. 50 %. Docetaxel ist zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

43 Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit 14C-markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxel wurde nach Cytochrom-P450-vermittelter oxidativer Metabolisierung der Tertiärbutylester-Gruppe innerhalb von sieben Tagen sowohl im Urin als auch in Faeces ausgeschieden, wobei 6 % der verabreichten Radio- aktivität im Urin und 75 % in Faeces festgestellt wurden. 80 % der in Faeces gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf.

Besondere Patientengruppen

Alter und Geschlecht Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 577 Patienten zeigte kaum Unterschiede zu den aus Phase-I-Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird vom Alter oder Geschlecht der Patienten nicht beeinflusst.

Patienten mit verminderter Leberfunktion Bei einer geringen Anzahl Patienten (n = 23) mit Laborwerten, die eine leichte bis moderate Leberfunkti- onsstörung vermuten lassen (ALT, AST > 1,5-fache der oberen Normalwerte, alkalische Phosphatase > 2,5-fache der oberen Normalwerte), ist die Clearance um ca. 27 % erniedrigt (siehe Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsretention Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxel unverän- dert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor.

Kombinationstherapie

Doxorubicin In der Kombination beeinflusste Docetaxel die Clearance von Doxorubicin und den Plasmaspiegel von Doxorubicinol (einem Metaboliten von Doxorubicin) nicht. Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst.

Capecitabin Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel auf die Pharmakokinetik des Hauptmetaboliten von Capecitabin 5’-DFUR.

Cisplatin Die Clearance von Docetaxel in der Kombinationstherapie mit Cisplatin war ähnlich der nach Monothe- rapie. Das pharmakokinetische Profil von kurz nach einer Docetaxel-Infusion gegebenem Cisplatin ist ähnlich dem von Cisplatin allein.

Cisplatin und 5-Fluorouracil Die kombinierte Anwendung von Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil bei 12 Patienten mit soliden Tumoren hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der jeweiligen einzelnen Arzneimittel.

Prednison und Dexamethason Der Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel mit Standard-Dexamethason Prä- medikation wurde bei 42 Patienten untersucht.

Prednison Es wurde kein Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Das karzinogene Potenzial von Docetaxel wurde nicht untersucht.

44 Docetaxel wirkt in vitro mutagen beim Test auf Chromosomenveränderungen bei CHO-K1-Zellen und in vivo beim Mikronukleustest der Maus. Es erzeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames-Test oder beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.

Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden unerwünschte Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Polysorbat 80 Povidon K12 Citronensäure Ethanol

6.2. Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 2 Jahre.

Nach dem Öffnen der Durchstechflasche Jede Durchstechflasche ist zur Einmalentnahme bestimmt und sollte sofort nach dem Öffnen verwendet werden. Für den Fall, dass sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedin- gungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach dem Hinzufügen in den Infusionsbeutel Aus mikrobiologischer Sicht muss die Verdünnung unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgen und das Arzneimittel sollte sofort verwendet werden. Für den Fall, dass es nicht sofort verwen- det wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach dem Hinzufügen in den PVC-freien Infusionsbeutel, so wie empfohlen, ist die Docetaxel- Infusionslösung bei Lagerung unter 25 °C für 8 Stunden stabil. Sie sollte innerhalb von 8 Stunden (ein- schließlich der 1-stündigen intravenösen Infusion) verwendet werden.

Außerdem konnte die physikalische und chemische Stabilität der gebrauchsfertigen, wie empfohlen zube- reiteten, Infusionslösung für bis zu 3 Tage, bei Lagerung zwischen 2 °C und 8 °C und vor Licht ge- schützt, gezeigt werden.

Die Docetaxel-Infusionslösung ist übersättigt und kann daher nach einiger Zeit auskristallisieren. Wenn Kristalle sichtbar werden, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden und ist zu verwerfen.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach dem Öffnen und nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Ab- schnitt 6.3.

45 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Durchstechflasche aus Glas (Typ I) verschlossen mit einem Brombutyl-Gummistopfen (Typ I) und versiegelt mit einer Aluminiumkappe mit Polypropylenscheibe. Die Durchstechflaschen werden mit oder ohne Schutzfolie verpackt.

Packungsgrößen: 1 x 1 ml (entsprechend 20 mg Docetaxel) Durchstechflasche zur Einmalentnahme. 1 x 4 ml (entsprechend 80 mg Docetaxel) Durchstechflasche zur Einmalentnahme. 1 x 7 ml (entsprechend 140 mg Docetaxel) Durchstechflasche zur Einmalentnahme. 1 x 8 ml (entsprechend 160 mg Docetaxel) Durchstechflasche zur Einmalentnahme.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Docetaxel axios ist ein antineoplastischer Stoff und sollte wie andere potenziell toxische Komponenten mit Vorsicht behandelt und verarbeitet werden. Die Zubereitung zytotoxischer Zubereitungen sollte nur durch Personal erfolgen, das in dem sicheren Umgang mit diesen Zubereitungen geschult ist. Bitte be- rücksichtigen sie die lokalen zytotoxischen Richtlinien. Der Gebrauch von Handschuhen wird empfohlen. Sollte Docetaxel axios mit Haut in Berührung kommen, muss diese direkt und gründlich mit Seife und Wasser gewaschen werden. Sollte Docetaxel axios mit Schleimhäuten in Berührung kommen, muss diese direkt und gründlich mit Seife und Wasser gewaschen werden.

Zubereitung der Infusionslösung Es kann möglich sein, dass mehr als eine Durchstechflasche Docetaxel axios 20 mg/ml notwendig ist, um die notwendige individuelle Dosis für einen Patienten herzustellen. Basierend auf der erforderlichen Do- sis in mg für einen Patienten entnehmen Sie das entsprechende Volumen an 20 mg/ml Docetaxel aus der entsprechenden Anzahl an Durchstechflaschen mit Hilfe einer gestuften, mit einer Nadel versehenen Spritze. Für eine Dosis von 140 mg Docetaxel zum Beispiel benötigen Sie 7 ml von Docetaxel axios 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Für Dosierungen unter 192 mg Docetaxel, injizieren Sie das erforderliche Volumen an Docetaxel axios 20 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einen 250 ml Infusionsbeutel oder eine Flasche mit entweder 250 ml einer Glucose 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung oder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung. Für Dosierungen über 192 mg Docetaxel sind mehr als 250 ml Infusi- onslösung erforderlich, da die maximale Docetaxelkonzentration 0,74 mg/ml Infusionslösung beträgt.

Mixen Sie den Infusionsbeutel oder die Flasche durch manuelles Schütteln. Die verdünnte Lösung sollte innerhalb von 8 Stunden verbraucht werden und als eine 1-stündige Infusion bei Raumtemperatur und normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht werden.

Verabreichung Für Anweisungen bzgl. der Verabreichung, siehe Abschnitt 4.2.

Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten sollte das Arzneimittel vor Gebrauch visuell über- prüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AxioNovo GmbH Kammerichstraße 39 33647 Bielefeld

46 Tel.: 0521 988 35 - 0 Fax: 0521 988 35 - 18 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER

85539.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Oktober 2011 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. September 2017

10. STAND DER INFORMATION

September 2020

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig