Dermatin – Fachinformation

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC) _____________________________________________________________________ Pfleger Dermatin® 250 mg Tabletten _____________________________________________________________________

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dermatin® 250 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette enthält 281,3 mg Terbinafinhydrochlorid entsprechend 250 mg Terbinafin. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM Tablette Runde, weiße bis fast weiße, marmorierte Tablette mit einseitiger Bruchkerbe. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete

1. Durch Dermatophyten verursachte Pilzinfektionen der Finger- und Zehennägel (distal- subunguale Onychomykose). Bei Mischinfektionen der Nägel mit Hefen vom distal- subungualen Typ ist ein Behandlungsversuch angezeigt.

2. Schwere therapieresistente Pilzinfektionen der Füße (Tinea pedis) und des Körpers (Tinea corporis und Tinea cruris), die durch Dermatophyten verursacht werden und durch eine äußerliche Therapie nicht ausreichend behandelbar sind.

Hinweise Im Gegensatz zu lokal angewendeten Präparationen ist Dermatin bei Hefepilzerkrankungen (Candidose, Pityriasis versicolor) der Haut nicht wirksam.

Zur Sicherung der Diagnose empfiehlt es sich, vor Beginn der Behandlung mit Dermatin geeignete Haut- bzw. Nagelproben für Labortests (KOH-Präparation, Pilzkultur oder Nagelbiopsie) zu entnehmen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Täglich 1 Tablette.

Die Tabletten werden morgens oder abends unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Die Einnahme kann vor, während oder nach den Mahlzeiten erfolgen. Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird durch Nahrungsmittel nicht beeinträchtigt.

Die Behandlungszeit ist abhängig vom Anwendungsgebiet, der Ausdehnung und der Schwere der durch Dermatophyten verursachten Nagelpilzerkrankungen (subunguale Onychomykose).

Subunguale Onychomykose Die Dauer der Behandlung beträgt in der Regel 3 Monate. Bei alleinigem Befall der Fingernägel (Onychomykose der Fingernägel) kann eine kürzere Behandlungsdauer von 6 Wochen ausreichen. Bei der Behandlung von Zehennagelinfektionen (Onychomykose der Zehennägel), insbesondere bei Befall des  Großzehennagels, ist in einigen Fällen eine längere Therapiedauer ( 6 Monate) angezeigt. Geringes Nagelwachstum (unter 1 mm/Monat) während der ersten 12 Behandlungswochen ist ein Indiz für die Notwendigkeit einer längeren Therapie. Der optimale klinische Effekt wird erst einige Monate nach der Behandlung sichtbar, da die gesunden Nägel einige Zeit für das Nachwachsen benötigen.

Bei Mischinfektionen mit Hefen sollte nur bei Ansprechen der Therapie in den ersten 2-3 Wochen (Nachwachsen von gesundem Nagel) die Behandlung fortgesetzt werden.

Tinea pedis (interdigital, plantar/Mokassin-Typ), Tinea corporis und Tinea cruris Die mittlere Behandlungsdauer beträgt jeweils 4-6 Wochen.

Der vollständige Rückgang der Anzeichen und Symptome der Infektion kann erst einige Wochen nach der Behandlung eintreten.

Weitere Informationen für spezielle Patientengruppen

Patienten mit Erkrankungen der Leber Dermatin Tabletten sind bei Patienten mit chronischen oder akuten Lebererkrankungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Die Anwendung von Dermatin Tabletten wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht ausreichend untersucht und wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Kindern Dermatin Tabletten werden nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern, da nur begrenzte Erfahrungen vorliegen.

Ältere Patienten Es gibt keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist oder Nebenwirkungen auftreten, die bei jüngeren Patienten nicht festzustellen sind.

Wenn Dermatin Tabletten für diese Altersgruppe verschrieben werden, sollte jedoch die Möglichkeit einer bestehenden Leber- oder Nierenfunktionsstörung bedacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.3. Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile - Patienten mit chronischen oder akuten Lebererkrankungen - Nagelmykosen, bei denen die Nagelveränderung Folge einer primär bakteriellen Infektion ist.

Erfahrungen mit der Behandlung von Alkoholabhängigen liegen bisher nicht vor.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Leberfunktion Dermatin Tabletten sind bei Patienten mit chronischen oder akuten Lebererkrankungen kontraindiziert. Vor der Verordnung von Dermatin sollten vorbestehende Lebererkrankungen abgeklärt werden. Lebertoxizität kann bei Patienten mit oder ohne vorbestehende Lebererkrankung auftreten. Aus diesem Grund wird eine regelmäßige  Überwachung durch Leberfunktionstests (nach 4 – 6 Behandlungswochen) empfohlen. Dermatin sollte bei einer Erhöhung der Leberfunktionswerte sofort abgesetzt werden. Bei Patienten, die mit Dermatin behandelt wurden, trat in sehr seltenen Fällen schweres Leberversagen auf, das in manchen Fällen zum Tod oder zur Lebertransplantation führte. In der Mehrzahl der Fälle von Leberversagen hatten die Patienten schwerwiegende systemische Grunderkrankungen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, denen Dermatin (Terbinafinhydrochlorid) verschrieben wurde, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie unverzüglich ihren Arzt informieren sollten, wenn sie Symptome wie unerklärliche länger anhaltende Übelkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Müdigkeit, Erbrechen, Schmerzen im oberen GI-Trakt, Ikterus, dunklen Urin oder blassen Stuhl feststellen. Dermatin sollte abgesetzt werden, wenn diese Symptome auftreten; die Leberfunktionen des betreffenden Patienten sollten sofort untersucht werden, um zu überprüfen, ob eine Leberfunktionsstörung oder –erkrankung vorliegt.

Dermatologische Effekte

In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Terbinafin Tabletten einnahmen, schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Exanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS]) berichtet. Falls ein fortschreitendes Exanthem auftritt, muss die Behandlung mit Terbinafin Tabletten beendet werden. Terbinafin sollte bei Patienten mit vorbestehender Psoriasis oder vorbestehendem Lupus erythematodes mit Vorsicht angewendet werden, da sehr selten Fälle von kutanem und systemischem Lupus erythematodes sowie Verschlechterung von Psoriasis berichtet wurden.

Hämatologische Effekte

Sehr seltene Fälle von Dyskrasie (Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Panzytopenie) wurden bei Patienten, die mit Terbinafin Tabletten behandelt wurden, berichtet. Die Ätiologie jeder Blutbildveränderung bei Patienten unter Behandlung mit Terbinafin Tabletten muss untersucht und eine mögliche Änderung der Medikation, einschließlich des Absetzens der Behandlung mit Terbinafin Tabletten, überdacht werden.

Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min bzw. Serum-Kreatinin ≥300 Mikromol/l bzw. 3 mg/dl) wurde die Anwendung mit Terbinafin Tabletten nicht ausreichend untersucht und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln In-vitro- und In-vivo-Befunde zeigen, dass Terbinafin den über CYP2D6, einem Isoenzym des Cytochrom-P450-Systems, vermittelten Metabolismus hemmt (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Terbinafin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, die den Metabolismus fördern kann die Plasma-Clearance von Terbinafin beschleunigt werden. Rifampicin erhöht die Terbinafin- Clearance um 100 %. Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die Cytochrom-P- 450 hemmen, kann die Plasma-Clearance von Terbinafin gehemmt werden. Cimetidin reduziert die Plasma-Clearance von Terbinafin um 33 %. Wenn die gleichzeitige Einnahme dieser Medikamente notwendig ist, sollte die Dosis von Dermatin entsprechend angepasst werden.

Fluconazol erhöht die Cmax und AUC von Terbinafin um 52 % bzw. 69 %, bedingt durch die Hemmung der beiden Enzyme CYP2C9 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Gabe von Terbinafin mit anderen Arzneimitteln, die die beiden Enzyme CYP2C9 und CYP3A4 hemmen (wie z. B. Ketoconazol und Amiodaron), tritt möglicherweise eine ähnlich erhöhte Exposition auf.

Wirkung von Terbinafin auf andere Arzneimittel Terbinafin kann die Wirkung folgender Arzneimittel verstärken bzw. deren Plasma- Konzentration erhöhen:

Terbinafin reduziert die Clearance von Coffein (nach intravenöser Anwendung) um 19 %.

Substanzen, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisert werden:

Aus In-vitro- und In-vivo Studien mit Lebermikrosomen-Präparationen geht hervor, dass Terbinafin den durch das Isoenzym CYP2D6 vermittelten Metabolismus hemmt. Dieser Befund könnte von klinischer Relevanz für solche Substanzen sein, die überwiegend durch dieses Enzym verstoffwechselt werden, insbesondere wenn sie gleichzeitig ein enges therapeutisches Fenster haben, wie z.B. bestimmte Vertreter folgende Arzneistoffgruppen: trizyklische Antidepressiva (TCA), selektive Serotoninwiederaufnahme-Hemmstoffe (SSRI), Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-I) vom Typ B, Antiarrhythmika der Klasse 1A, 1B und 1C und ß-Rezeptorenblocker (siehe Abschnitt 4.4).

Terbinafin reduziert die Clearance von Desipramin um 82 %.

Bei Studien an gesunden Probanden, die als starke Metabolisierer von Dextromethorphan (Antitussivum und CYP2D6-Testsubstrat) identifiziert worden waren, erhöhte Terbinafin das metabolische Verhältnis von Dextromethorphan/Dextrorphan im Urin im Durchschnitt um das 16- bis 97-fache. Daher kann Terbinafin möglicherweise die starke CYP2D6- Metabolisierung bei diesen Personen in eine schwache Metabolisierung umwandeln.

Informationen zu anderen Arzneimitteln, die bei gleichzeitiger Anwendung mit Dermatin zu keinen oder geringfügigen Wechselwirkungen führen

In-vitro-Studien und Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Terbinafin nur ein geringfügiges Potenzial hat, die Clearance von Arzneimitteln, die über das Cytochrom- P-450-System metabolisiert werden (z. B. Terfenadin, Triazolam, Tolbutamid oder orale Kontrazeptiva) zu hemmen oder zu fördern, mit Ausnahme solcher Arzneimittel, die über CYP2D6 metabolisiert werden (siehe oben).

Terbinafin hat keinen Einfluss auf die Clearance von Phenazon oder Digoxin.

Terbinafin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluconazol. Weiterhin gab es keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Terbinafin und den möglichen Komedikationen Cotrimoxazol (Trimethoprim und Sulfamethoxazol), Zidovudin oder Theophyllin.  Frauen im gebärfähigen Alter

Bei einigen Patientinnen, die Terbinafin gleichzeitig mit oralen Kontrazeptiva eingenommen haben, wurden Menstruationsstörungen (z.B. unregelmäßig Menstruation, Durchbruchblutungen, Zwischenblutungen und Ausbleiben der Menstruation) beobachtet. Diese Störungen traten jedoch nicht häufiger auf als bei Frauen, die nur orale Kontrazeptiva einnahmen.

Daten, die besondere Empfehlungen für gebärfähige Frauen unterstützen, liegen nicht vor.

Terbinafin kann die Wirkung folgender Arzneimittel abschwächen bzw. deren Plasma- Konzentration erniedrigen:

Terbinafin erhöht die Clearance von Ciclosporin um 15 %. Es wurde in Spontanmeldungen über eine Erhöhung oder Senkung der Prothrombinzeit bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Terbinafin und Warfarin einnahmen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme von Terbinafin und den beobachteten Veränderungen ist jedoch nicht gesichert.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Terbinafin wirkt am Versuchstier weder embryotoxisch noch teratogen. Da die dokumentierte klinische Erfahrung bei schwangeren Frauen jedoch sehr begrenzt ist, sollten Dermatin Tabletten während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, außer bei positiver Nutzen/Risiko-Abwägung.

Stillzeit

Terbinafin geht in die Muttermilch über. Stillende Mütter sollten daher nicht mit Terbinafin Tabletten behandelt werden.

Fertilität

Relevante Informationen aus der humanen Anwendung liegen nicht vor. Studien an Ratten zur fetalen Toxizität und Fertilität ergaben keine Hinweise auf schädigende Wirkungen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Zur Auswirkung von Terbinafin Tabletten auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten, bei denen als Nebenwirkung Schwindelgefühl auftritt, sollen vermeiden, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen. 4.8 Nebenwirkungen

System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nicht bekannt Organklasse (≥ 1 / 10) (≥ 1/100 (≥ 1/1.000 bis (≥1 / 10.000 selten (Häufigkeit auf (MedDRA) bis < 1 /100) bis (< 1 / Grundlage der < 1/10) < 1/1.000) 10.000) verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkran- Anämie Neutro- kungen des penie, Blutes und Agranu- des Lymph- lozytose, systems Thrombo- zytopenie, Panzyto- penie, Lympho- penie

Erkran- Anaphyla- Anaphylaktische kungen des ktoide Reaktion, Immun- Reaktionen Serumkrankheit- systems (einschließ- ähnliche lich angio- Reaktion. neuro- tisches Ödem), kutaner oder syste- mischer Lupus erythe- matodes.

Stoffwechsel- Vermin- und derter Ernährungs- Appetit. störungen

Psychiat- Depression Angst rische Erkran- Depressive kungen Symptome infolge von Geschmacks- störungen Erkran- Kopf- Gesch- Parästhesie Anosmie kungen des schmerzen macks- und Hypäs- einschließlich Nerven- störungen thesie dauerhafter systems oder – Anosmie, verlust*, Hyposmie Schwindel Augen- Störung Sehtrübung, erkrankungen des Seh- verminderte vermögens Sehschärfe Erkran- Tinnitus Herabgesetztes kungen des Hörvermögen, Ohrs und Hörstörung Labyrinths

Gefäßerkran- Vaskulitis kungen  System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nicht bekannt Organklasse (≥ 1 / 10) (≥ 1/100 (≥ 1/1.000 bis (≥1 / 10.000 selten (Häufigkeit auf (MedDRA) bis < 1 /100) bis (< 1 / Grundlage der < 1/10) < 1/1.000) 10.000) verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkran- Gastrointesti Pankreatitis kungen des nale Besch- Gastro- werden intestinal- (abdominale trakts Distention, Appetit- losigkeit, Verdauungs- störungen, Übelkeit, Bauch- schmerzen, Durchfall)

Leber- und Leber- Leber- Gallen-erkran- versagen, versagen, kungen Hepatitis, mit Gelbsucht, nachfolgen Cholestase der Leber- erhöhte transplant- Spiegel von ation oder Leberenzyme Todesfolge. (siehe In der Abschnitt 4.4) Mehrzahl dieser Fälle hatten die Patienten schwerwieg ende Grund- erkrank- ungen.  System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nicht bekannt Organklasse (≥ 1 / 10) (≥ 1/100 (≥ 1/1.000 bis (≥1 / 10.000 selten (Häufigkeit auf (MedDRA) bis < 1 /100) bis (< 1 / Grundlage der < 1/10) < 1/1.000) 10.000) verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkran- Allergische Lichtemp- Psoriasi- kungen der Haut- findlichkeits- former Exanthem mit Haut und des reaktionen reaktion (z. B Hautaussch Eosinophilie und Unterhaut- (Ausschlag, Photo- lag oder systemischen zellgewebes Urticaria) dermatose, Verschlecht Symptomen allergische erung einer (DRESS) Lichtempf- Psoriasis; indlichkeits- Alopezie. reaktion und Es wurden polymorphe schwere Licht- Haut- dermatose) reaktionen (z.B. Erythema exsu- dativum multiforme [EEM], Stevens- Johnson- Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute genera- lisierte exanthe- matische Pustulosis (AGEP), toxischer Hautaussch lag, exfoliative Dermatitis und bullöse Dermatose beobachtet. Skelett- Reaktionen Rhabdomyolyse muskulatur-, des Muskel- Binde- und Skelett- gewebs- und systems Knochen- (Arthralgien, erkran-kungen Myalgien) Allgemeine Müdigkeit Fieber Grippe-ähnliche Erkran- Erkrankung kungen und Beschwer-den am Verabrei- chungsort Unter- Gewichts- Erhöhte suchungen abnahme ** Blutspiegel der Kreatinin- phosphokinase * Geschmacksstörungen oder Geschmacksverlust – in der Regel innerhalb von 15 Wochen nach Absetzen von Terbinafin reversibel. Geschmacksstörungen oder –verlust können in Einzelfällen auch länger (bis zu zwei Jahren) dauern. In sehr seltenen Fällen führten die Geschmacksstörungen zu Appetitlosigkeit, die durch verminderte Nahrungsaufnahme einen ungewollten Gewichtsverlust verursachte.** Gewichtsabnahme infolge von Geschmacksstörungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Wenige Fälle von Überdosierungen (bis zu 5 g Terbinafin) sind bekannt geworden, die zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch und Schwindel geführt haben.

b) Therapie von Intoxikation

Zunächst sollte Aktivkohle zur Elimination des Wirkstoffs gegeben werden. Falls erforderlich, wird eine symptomatische Behandlung durchgeführt. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Orales Antimykotikum ATC- Code: D01 BA02

Wirkmechanismus

Terbinafin ist ein Allylamin mit einem breiten antimykotischen Wirkungsspektrum bei Pilzinfektionen der Haut und der Nägel, verursacht durch Dermatophyten wie Trichophyton (z. B. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (z. B. M. canis), Epidermophyton floccosum und Hefen der Gattung Candida (z. B. C. albicans) und Malassezia.

Bereits in niedriger Konzentration wirkt Terbinafin fungizid gegen Dermatophyten, Schimmelpilze und bestimmte dimorphe Pilze. Gegen Hefen entfaltet Terbinafin, je nach der Spezies, fungizide (z. B. bei Malassezia furfur [alter Name: Pityrosporum orbiculare]) oder fungistatische Wirkung.

Nach oraler Gabe wirkt Terbinafin nicht gegen Hefen, dies gilt auch für Malassezia-Arten. Erste klinische Hinweise deuten auf ein Ansprechen (bis 80 %) auf Candida parapsilosis bei distal-subungualen Onychomykosen bei einer Therapiedauer von 48 Wochen mit einer Rezidivquote von 13 % hin.

Terbinafin greift in einer frühen Stufe hoch spezifisch in die Sterolbiosynthese der Pilze ein. Dies führt zu einem Ergosterol-Mangel und einer intrazellulären Ansammlung von Squalen und schließlich zum Tod der Pilzzelle. Terbinafin entfaltet seine Wirkung durch  Hemmung des Enzyms Squalenepoxidase in der Zellmembran des Pilzes. Die Squalenepoxidase gehört nicht zum Cytochrom-P-450-Enzymsystem.

Bei oraler Gabe reichert sich Terbinafin in Haut, Haaren und Nägeln in fungizid wirksamen Konzentrationen an.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Terbinafin zu etwa 70-80% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach Einnahme von 250 mg werden bei gesunden Probanden innerhalb von 2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von 0,9 mg/l erreicht. Die Absorptionshalbwertzeit beträgt 0,8 bis 1,2 Stunden. Bei wiederholter Gabe von 250 mg Terbinafin liegen die maximalen Plasmakonzentrationen bei 1,3 mg/l. Steady-State wird nach 10 – 14 Tagen erreicht.

Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird nur mäßig durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst. Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich.

Verteilung

Terbinafin ist stark Plasmaprotein-gebunden (99 %). Es diffundiert rasch durch die Dermis und konzentriert sich im lipophilen Stratum corneum an. Terbinafin wird auch ins Sebum sezerniert, was zu hohen Konzentrationen in den Haarfollikeln, Haaren und talgreicher Haut führt. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass sich Terbinafin innerhalb der ersten Wochen nach Therapiebeginn in der Nagelplatte verteilt.

Biotransformation

Terbinafin wird chnell und extensiv durch mindestens sieben Isoenzyme des Cytochrom- P-450-Systems metabolisiert, unter hauptsächlicher Beteiligung von CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19.

Elimination Die Biotransformation führt zu Metaboliten ohne fungizide Wirkung, die vorwiegend über den Urin ausgeschieden werden. Die Verabreichung von Mehrfachdosen gefolgt von einer fortgeführten Blutentnahme zeigte eine triphasische Elimination mit einer terminalen Halbwertszeit von ungefähr 16,5 Tagen.

Spezielle Patientengruppen Es wurden keine klinisch relevanten altersbedingten Änderungen der Plasma- Konzentrationen im Steady-State beobachtet.

Pharmakokinetik-Studien mit Einzeldosengabe haben gezeigt, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) oder mit vorbestehender Leberfunktionsstörung die Clearance von Terbinafin um etwa 50 % reduziert sein kann.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität Die Hauptsymptome einer akuten Überdosierung bestehen in gastrointestinalen Beschwerden, wie z. B. Übelkeit oder Erbrechen.

b) Chronische und subchronische Toxizität In Langzeitstudien (bis zu 1 Jahr) bei Ratten und Hunden wurden in keiner der Spezies auffällige toxische Effekte bei einer oralen Dosis bis zu 100 mg/kg pro Tag beobachtet. Bei hohen oralen Dosen wurden die Leber und möglicherweise auch die Niere als potenzielle Zielorgane identifiziert.

Hingegen zeigten sich Erhöhungen der Lebergewichte und der aktivierten Plasmathrombinzeit (aPTT) bei Hunden und Affen. Diese Effekte traten bei den Tieren unter solchen Dosen auf, die zu einer Gleichgewichtskonzentration (Steady-State) von Terbinafin im Plasma führten. Diese Plasmaspiegel waren 2-3-fach höher als die Plasmaspiegel, die beim Menschen nach der Minimaldosis zu Effekten führten. Höhere Dosierungen wurden nicht untersucht.

Während der Studien an Affen, denen hohe orale Terbinafin-Dosen verabreicht wurden, konnten refraktile Irregularitäten in der Retina beobachtet werden (nicht toxische Dosis bei 50 mg/kg). Diese Irregularitäten standen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Terbinafin-Metaboliten im okularen Gewebe und verschwanden wieder mit dem Absetzen des Wirkstoffes. Sie waren nicht assoziiert mit histologischen Veränderungen.

In einer 8-wöchigen Studie mit oraler Verabreichung an juvenile Ratten wurde ein notoxic- effect level (NTEL) von annähernd 100 mg/kg/Tag ermittelt, wobei als einziger Befund erhöhte Lebergewichte auftraten. Bei heranwachsenden Hunden dagegen wurden bei Dosen von ≥100 mg/kg/Tag (AUC-Werte ca. 13-fach (m) bzw. 6-fach (f) höher als bei Kindern) bei einzelnen Tieren Anzeichen von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) mit einzelnen Krampfepisoden beobachtet. Ähnliche Befunde zeigten sich bei hoher systemischer Exposition nach intravenöser Verabreichung von Terbinafin an erwachsene Ratten und Affen.

c) Reproduktionstoxizität Es wurden keine unerwünschten Effekte bezüglich der Fertilität oder anderer Reproduktionsparameter in Studien an Ratten oder Kaninchen beobachtet.

d) Mutagenität Aus der durchgeführten Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo- Genotoxizitätsprüfungen ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial des Arzneimittels.

e) Kanzerogenität In einer oralen Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Mäusen wurden keine neoplastischen oder andere abnorme Befunde bei der Behandlung mit Dosierungen bis zu 130 mg/kg (männliche Tiere) und 156 mg/kg (weibliche Tiere) pro Tag beobachtet. In einer oralen Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit der höchsten Dosierung von 69 mg/kg pro Tag wurde eine gesteigerte Inzidenz von Lebertumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Diese Änderungen, die mit der Proliferation der Peroxisomen assoziiert sein können, sind als speziesspezifisch anzusehen, da sie weder in der Kanzerogenitätsstudie an Mäusen noch in anderen Studien an Mäusen, Hunden und Affen beobachtet wurden. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1. Liste der sonstigen Bestandteile Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Macrogol 6000.

6.2. Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30°C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses Aluminium/PVC/PVDC-Blisterpackung mit 14 Tabletten, 28 Tabletten und 42 Tabletten.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG Dr. Pfleger Arzneimittel GmbH D-96045 Bamberg Telefon: (0951) 6043-0 Telefax: (0951) 6043-29

E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 58467.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 09.11.2004 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05.04.2013

10. STAND DER INFORMATION April 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig