Dasatilen 50 mg Filmtabletten – Fachinformation

Fachinformation

Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMIT- Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- Resistenz oder Intoleranz gegenüber ei- TELS kung ner vorherigen Behandlung einschließ- Dasatilen® 20 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 194 mg Lactose- lich Imatinib. Dasatilen® 50 mg Filmtabletten Monohydrat. - Philadelphia-Chromosom-positiver Dasatilen® 70 mg Filmtabletten Dasatilen enthält weniger als 1mmol (23 (Ph+) akuter lymphatischer Leukämie Dasatilen® 80 mg Filmtabletten mg) Natrium pro Filmtablette. (ALL) oder lymphatischer Blastenkrise Dasatilen® 100 mg Filmtabletten der CML mit Resistenz oder Intoleranz Dasatilen® 140 mg Filmtabletten gegenüber einer vorherigen Therapie. Vollständige Auflistung der sonstigen Be- 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- standteile, siehe Abschnitt 6.1. Dasatilen ist angezeigt für die Behandlung VE ZUSAMMENSETZUNG von Kindern und Jugendlichen mit: Dasatilen 20 mg Filmtabletten 3. DARREICHUNGSFORM - neu diagnostizierter Philadelphia-Chro- Jede Filmtablette enthält 20 mg Dasatinib. Filmtablette. mosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- Dasatilen 20 mg Filmtabletten chronischen Phase (Ph+ CML-CP) oder kung Weiß bis cremeweiß, bikonvex und rund mit Ph+ CML-CP mit Resistenz oder Intole- Jede Filmtablette enthält 28 mg Lactose- einem Durchmesser von ca. 5,6 mm, mit der ranz gegenüber einer vorherigen Thera- Monohydrat. Prägung „D7SB“ auf der einen und „20“ auf pie einschließlich Imatinib. Dasatilen enthält weniger als 1mmol (23 der anderen Seite. - neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombi- mg) Natrium pro Filmtablette. nation mit Chemotherapie. Dasatilen 50 mg Filmtabletten Dasatilen 50 mg Filmtabletten Weiß bis cremeweiß, bikonvex und oval, mit 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Jede Filmtablette enthält 50 mg Dasatinib. einer Länge von ca. 11,0 mm und einer Die Behandlung ist von einem Arzt einzulei- Breite von ca. 6,0 mm, mit der Prägung ten, der in der Diagnose und Behandlung Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- „D7SB“ auf der einen und „50“ auf der an- von Leukämie- Patienten erfahren ist. kung deren Seite. Jede Filmtablette enthält 69 mg Lactose- Dosierung Monohydrat. Dasatilen 70 mg Filmtabletten Erwachsene Patienten Dasatilen enthält weniger als 1mmol (23 Weiß bis cremeweiß, bikonvex und rund, Die empfohlene Initialdosis in der chroni- mg) Natrium pro Filmtablette. mit einem Durchmesser von ca. 9,1 mm, mit schen Phase der CML beträgt 100 mg Dasa- der Prägung „D7SB“ auf der einen und „70“ tinib einmal täglich. Dasatilen 70 mg Filmtabletten auf der anderen Seite. Die empfohlene Initialdosis in der akzele- Jede Filmtablette enthält 70 mg Dasatinib. rierten Phase oder in der myeloischen oder Dasatilen 80 mg Filmtabletten lymphatischen Blastenkrise (fortgeschrit- Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- Weiß bis cremeweiß, bikonvex und drei- tene Stadien) der CML oder bei Ph+ ALL kung eckig, mit einer Länge von ca. 10,4 mm und beträgt 140 mg einmal täglich (siehe Ab- Jede Filmtablette enthält 97 mg Lactose- einer Breite von ca. 10,6 mm, mit der Prä- schnitt 4.4). Monohydrat. gung „D7SB“ auf der einen und „80“ auf der Dasatilen enthält weniger als 1mmol (23 anderen Seite. Kinder und Jugendliche (Ph+ CML-CP und mg) Natrium pro Filmtablette. Ph+ ALL) Dasatilen 100 mg Filmtabletten Die Dosierung für Kinder und Jugendliche Dasatilen 80 mg Filmtabletten Weiß bis cremeweiß, bikonvex und oval, mit erfolgt körpergewichtsbasiert (siehe Tabelle Jede Filmtablette enthält 80 mg Dasatinib. einer Länge von ca. 15,1 mm und einer 1). Dasatinib wird einmal täglich oral entwe- Breite von ca. 7,1 mm, mit der Prägung der in Form von Dasatinib Filmtabletten o- Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- „D7SB“ auf der einen und „100“ auf der an- der Dasatinib Pulver zur Herstellung einer kung deren Seite. Suspension zum Einnehmen verabreicht. Jede Filmtablette enthält 111 mg Lactose- Die Dosis sollte alle 3 Monate oder häufiger, Monohydrat. Dasatilen 140 mg Filmtabletten falls notwendig, aufgrund von Veränderun- Dasatilen enthält weniger als 1mmol (23 Weiß bis cremeweiß, bikonvex und rund, gen des Körpergewichts nachberechnet wer- mg) Natrium pro Filmtablette. mit einem Durchmesser von ca. 11,7 mm, den. Die Filmtabletten werden nicht für Pa- mit der Prägung „D7SB“ auf der einen und tienten empfohlen, die weniger als 10 kg Dasatilen 100 mg Filmtabletten „140“ auf der anderen Seite. wiegen. Für diese Patienten sollte das Pulver Jede Filmtablette enthält 100 mg Dasatinib. zur Herstellung einer Suspension zum Ein- 4. KLINISCHE ANGABEN nehmen verwendet werden. Je nach Anspre- Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- 4.1 Anwendungsgebiete chen des Patienten und Verträglichkeit wird kung Dasatilen ist angezeigt für die Behandlung eine Steigerung oder Reduzierung der Dosis Jede Filmtablette enthält 138 mg Lactose- erwachsener Patienten mit empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen bei Monohydrat. - neu diagnostizierter Philadelphia-Chro- der Behandlung von Kindern unter 1 Jahr Dasatilen enthält weniger als 1mmol (23 mosom-positiver (Ph+) chronischer mit Dasatilen vor. mg) Natrium pro Filmtablette. myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase. Dasatinib Filmtabletten und Dasatinib Pul- Dasatilen 140 mg Filmtabletten - CML in der chronischen oder akzelerier- ver zur Herstellung einer Suspension zum Jede Filmtablette enthält 140 mg Dasatinib. ten Phase oder in der Blastenkrise mit Einnehmen sind nicht bioäquivalent. Patien- ten, die Tabletten schlucken können und von

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Sus- zur Herstellung einer Suspension zum Ein- verabreicht. Bei Patienten, die eine nachfol- pension zum Einnehmen auf Dasatinib nehmen verwendet werden. gende Stammzelltransplantation erhalten, Filmtabletten oder von den Filmtabletten zur kann Dasatinib nach der Transplantation für Suspension zum Einnehmen wechseln Dauer der Behandlung ein weiteres Jahr verabreicht werden. möchten, können dies tun, vorausgesetzt, In klinischen Studien wurde die Behandlung dass die richtigen Dosierungsempfehlungen mit Dasatinib bei Erwachsenen mit Ph+ Um die empfohlene Dosis zu erreichen, gibt für die Darreichungsform eingehalten wer- CML-CP, CML in der akzelerierten Phase es Dasatilen als 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 den. oder in der myeloischen oder lymphatischen mg, 100 mg und 140 mg Filmtabletten und Blastenkrise (fortgeschrittene Stadien) oder als Pulver zur Herstellung einer Suspension Die initial empfohlene tägliche Dosis von mit Ph+ ALL sowie Kindern und Jugendli- zum Einnehmen (10 mg/ml Suspension nach Dasatilen Filmtabletten für Kinder und Ju- chen mit Ph+ CML-CP bis zur Progression Rekonstitution). Je nach Ansprechen des Pa- gendliche ist in Tabelle 1 dargestellt. fortgesetzt oder bis die Behandlung nicht tienten und Verträglichkeit wird eine Steige- länger vom Patienten vertragen wurde. Wel- rung oder Reduzierung der Dosis empfoh- Tabelle 1: Dosierung von Dasatilen che Auswirkungen ein Absetzen der Be- len. Filmtabletten für Kinder und Jugendli- handlung auf den Langzeitverlauf der Er- che mit Ph+ CML-CP oder Ph+ ALL krankung nach Erreichen eines zytogeneti- Dosissteigerung Körpergewicht (kg)a Tägliche schen oder molekularen Ansprechens hat In klinischen Studien an erwachsenen Pati- Dosis [einschließlich einer kompletten zytogeneti- enten mit CML oder Ph+ ALL wurde eine (mg) schen Remission (CCyR, complete cytoge- Dosissteigerung auf 140 mg einmal täglich 10 bis weniger als 20 kg 40 mg netic response) oder guten molekularen Re- (chronische Phase der CML) oder 180 mg 20 bis weniger als 30 kg 60 mg mission (MMR, major molecular response) einmal täglich (fortgeschrittene Stadien der 30 bis weniger als 45 kg 70 mg und MR4.5], wurde nicht untersucht. CML oder bei Ph+ ALL) für Patienten zuge- mindestens 45 kg 100 mg lassen, die auf die empfohlene Initialdosis a In klinischen Studien wurde die Behandlung weder hämatologisch noch zytogenetisch Die Filmtabletten werden nicht für Patien- mit Dasatinib bei Kindern und Jugendlichen ansprachen. ten empfohlen, die weniger als 10 kg wie- gen. Für diese Patienten sollte das Pulver mit Ph+ ALL für maximal zwei Jahre konti- nuierlich zusammen mit aufeinanderfolgen- den Blöcken der Backbone-Chemotherapie

Die folgenden in Tabelle 2 angegebenen Dosissteigerungen werden bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML-CP, die zu den emp- fohlenen Zeitpunkten, gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien kein hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen erzielen und die Behandlung vertragen, empfohlen.

Tabelle 2: Dosissteigerung für Kinder und Jugendliche mit Ph+ CML-CP Dosis (maximale Dosis pro Tag) Initialdosis Steigerung Tabletten 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg

In klinischen Studien wurde bei Auftreten Richtlinien für Dosisanpassungen bei Er- Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL einer Myelosuppression die Behandlung un- wachsenen sind in Tabelle 3 und bei Kin- wird eine Dosissteigerung nicht empfohlen, terbrochen, die Dosis reduziert oder die Stu- dern und Jugendlichen in Tabelle 4 zusam- da Dasatinib bei diesen Patienten in Kombi- dientherapie abgebrochen. Gegebenenfalls mengefasst. Richtlinien für Kinder und Ju- nation mit einer Chemotherapie angewendet wurden Thrombozyten- und Erythrozyten- gendliche mit Ph+ ALL, die in Kombination wird. transfusionen gegeben. Bei Patienten mit mit Chemotherapie behandelt werden, sind fortbestehender Myelosuppression wurden in einem separaten Abschnitt nach der Ta- Dosisanpassung bei Nebenwirkungen Mye- hämatopoetische Wachstumsfaktoren einge- belle aufgeführt. losuppression setzt.

Tabelle 3: Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie bei Erwachsenen 1 Behandlung aussetzen bis ANC ≥1,0 x 109/l und Throm- bozyten ≥50 x 109/l.

2 Behandlung mit ursprünglicher Initialdosis fortsetzen. Erwachsene mit CML in der chroni- ANC < 0,5 x 109/l und/oder schen Phase (Initialdosis 100 mg ein- Thrombozyten < 50 x 109/l Wenn für >7 Tage Thrombozyten bei < 25 x 10 9/l und/o- mal täglich) 3 der ANC erneut bei < 0,5 x 109/l liegen, für zweite Epi- sode Schritt 1 wiederholen und Behandlung mit reduzier- ter Dosis von 80 mg einmal täglich fortsetzen. Für dritte Episode erneute Dosisreduktion auf 50 mg einmal täglich

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten (für neu diagnostizierte Patienten) oder abbrechen (für Pa- tienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vor- herigen Behandlung einschließlich Imatinib). 1 Prüfen, ob Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukä- mie steht (Knochenmarkaspiration oder -biopsie). 2 Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytopenie und Leu- kämie besteht, Behandlung aussetzen, bis ANC ≥1,0 x 109/l und Thrombozyten ≥20 x 109/l. Dann Behandlung mit ursprünglicher Initial- Erwachsene mit CML in der akzele- ANC <0,5 x 109/l dosis fortsetzen. rierten Phase oder Blastenkrise und und/oder Ph+ ALL (Initialdosis 140 mg einmal Thrombozyten <10 x 109/l täglich) Tritt Zytopenie erneut auf, Schritt 1 wiederholen und Be- 3 handlung mit reduzierter Dosis von 100 mg einmal täglich (zweite Episode) oder 80 mg einmaltäglich (dritte Epi- sode) fortsetzen.

4 Ist die Zytopenie leukämiebedingt, Dosiseskalation auf 180 mg einmal täglich erwägen. ANC: absolute Neutrophilenzahl

Tabelle 4: Dosisanpassung für Neutropenie und Thrombozytopenie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML-CP 1. Wenn die Zytopenie länger als 3 Wochen an- Dosis (maximale Dosis pro Tag) dauert, überprüfen Sie, ob die Zytopenie mit Ursprüngliche Einstufige Zweistufige Leukämie in Zusammenhang steht (Knochen- Initialdosis Dosisreduktion Dosisreduktion markaspirat oder Biopsie) Tabletten 40 mg 20 mg * 2. Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytope- 60 mg 40 mg 20 mg nie und Leukämie besteht, Behandlung aus- 70 mg 60 mg 50 mg setzen bis ANC ≥ 1,0 x 109/l und Throm- 100 mg 80 mg 70 mg bozyten ≥ 75 x 109/l. Anschließend Behand- lung mit ursprünglicher Initialdosis oder re- duzierter Dosis fortsetzen.

3. Wenn die Zytopenie erneut auftritt, wiederho- len Sie die Knochenmarkaspiration/Biopsie und setzen Sie die Behandlung mit einer re- duzierten Dosis fort.

ANC: absolute Neutrophilenzahl * geringere Tablettendosis nicht verfügbar

Wenn eine Neutropenie oder Thrombozyto- der nächste Behandlungsblock beginnt. Nebenwirkung auftritt, ist die Behandlung penie ≥Grad 3 während der vollständigen Wenn die Neutropenie und/oder Throm- zu unterbrechen, bis die Nebenwirkung ab- hämatologischen Reaktion (CHR) bei Kin- bozytopenie fortbesteht und der nächste Be- geklungen ist oder der Ausgangswert er- dern und Jugendlichen mit Ph+ CML-CP er- handlungsblock um weitere 7 Tage verzö- reicht ist. Wenn eine Nebenwirkung erst- neut auftritt, sollte die Gabe von Dasatilen gert wird, sollte eine Beurteilung des Kno- mals aufgetreten ist, sollte die Behandlung unterbrochen werden und kann anschließend chenmarks durchgeführt werden, um die anschließend mit der ursprünglichen Dosis in einer reduzierten Dosis wieder aufgenom- Zellularität und den Prozentsatz der Blasten fortgesetzt werden. Wenn eine Nebenwir- men werden. Temporäre Dosisreduktionen zu bestimmen. Wenn die Zellularität des kung erneut aufgetreten ist, sollte die Dosis sollten nach Bedarf für mittlere Grade von Knochenmarks <10% beträgt, sollte die Be- reduziert werden. Wenn bei der Anwendung Zytopenie und gemäß Krankheitsanspre- handlung mit Dasatilen unterbrochen wer- von Dasatinib eine schwere (Grad 3 oder 4) chen durchgeführt werden. den, bis ANC>500/μl (0,5x109/l) erreicht ist. nicht-hämatologische Nebenwirkung auf- Zu diesem Zeitpunkt kann die Behandlung tritt, muss die Behandlung unterbrochen Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL wieder mit der vollen Dosis aufgenommen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen wird bei hämatologischen Toxizitäten der werden. Wenn die Zellularität des Knochen-ist. Danach kann die Behandlung, sofern an- Grade 1 bis 4 keine Dosisanpassung emp- marks >10% beträgt, kann eine Wiederauf- gemessen, mit reduzierter Dosis fortgesetzt fohlen. Wenn Neutropenie und/oder Throm- nahme der Behandlung mit Dasatilen in Be- werden, je nach ursprünglichem Schwere- bozytopenie zu einer Verzögerung des tracht gezogen werden grad der Nebenwirkung. Für Patienten mit nächsten Behandlungsblocks um mehr als CML in der chronischen Phase, die eine Do- 14 Tage führt, sollte die Behandlung mit Nicht-hämatologische Nebenwirkungen sierung von 100 mg einmal täglich erhalten Dasatilen unterbrochen und mit derselben Wenn bei der Anwendung von Dasatinib haben, wird eine Dosisreduktion auf 80 mg Dosis wieder aufgenommen werden, sobald eine mäßige (Grad 2) nicht-hämatologische

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten einmal täglich empfohlen, mit einer weite-  20 mg täglich bei Patienten, die 70 mg Normalwertes lag). Da die renale Clearance ren Reduktion, falls erforderlich, von 80 mg Dasatilen Filmtabletten täglich einneh- von Dasatinib und seinen Metaboliten <4 % einmal täglich auf 50 mg einmal täglich. Für men. beträgt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Patienten mit CML in fortgeschrittenen Sta- Nierenfunktion keine Verringerung der Ge- dien oder bei Ph+ ALL, die eine Dosierung Bei Patienten, die Dasatilen 60 mg oder 40 samtkörper-Clearance zu erwarten. von 140 mg einmal täglich erhalten haben, mg täglich einnehmen, sollte erwogen wer- wird eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal den, die Dasatilen-Dosis zu unterbrechen bis Art der Anwendung täglich empfohlen, mit einer weiteren Re- der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, oder Dasatilen muss oral angewendet werden. duktion, falls erforderlich, von 100 mg ein- auf das Pulver zur Herstellung einer Suspen- Die Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt, mal täglich auf 50 mg einmal täglich. Bei sion zum Einnehmen mit einer niedrigeren zerteilt oder gekaut werden, damit die Do- Kindern und Jugendlichen mit CML-CP mit Dosis zu wechseln (siehe Fachinformation siskonsistenz erhalten bleibt und um das Ri- nicht-hämatologischen Nebenwirkungen von Dasatilen Pulver zur Herstellung einer siko einer dermalen Exposition zu minimie- sollten die Empfehlungen zur Dosisreduk- Suspension zum Einnehmen). Nach Abset- ren. Sie müssen im Ganzen geschluckt wer- tion für hämatologische Nebenwirkungen, zen des Inhibitors sollte eine Auswasch- den. Filmtabletten sollen nicht dispergiert die oben beschrieben sind, befolgt werden. phase von etwa 1 Woche vor Wiederauf- werden, da die Exposition bei Patienten, die Falls erforderlich sollte bei Kindern und Ju- nahme der Behandlung mit Dasatilen durch- eine dispergierte Tablette erhalten, geringer gendlichen mit Ph+ ALL mit nicht- hämato- geführt werden. ist als bei Patienten, die eine ganze Tablette logischen Nebenwirkungen eine Dosisre- schlucken. Dasatilen-Pulver zur Herstellung duktion entsprechend den oben beschriebe- Mit diesen reduzierten Dasatinib-Dosen er- einer Suspension zum Einnehmen ist für nen Empfehlungen für hämatologische Ne- reicht die Fläche unter der Kurve (Area un- Kinder und Jugendliche mit Ph+ CML-CP benwirkungen erfolgen. der the curve = AUC) in der Regel den Be- und Ph+ ALL sowie für erwachsene CML- reich, der ohne CYP3A4-Inhibitoren beo- CP-Patienten erhältlich, die keine Tabletten Pleuraerguss bachtet wird. Bei Patienten, die starke schlucken können. Wenn ein Pleuraerguss diagnostiziert CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sind für diese Dasatilen kann unabhängig von einer Mahl- wurde, ist die Anwendung von Dasatinib zu Dosisanpassungen jedoch keine klinischen zeit eingenommen werden und sollte immer unterbrechen, bis der Patient untersucht Daten verfügbar. Wenn Dasatinib nach Do- entweder morgens oder abends eingenom- wird, asymptomatisch ist oder der Aus- sisreduktion nicht vertragen wird, muss ent- men werden (siehe Abschnitt 5.2). Dasatilen gangswert erreicht ist. Wenn sich das Ereig- weder der starke CYP3A4-Inhibitor abge- soll nicht mit Grapefruit oder Grapefruitsaft nis nicht innerhalb von etwa einer Woche setzt oder die Behandlung mit Dasatinib un- eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). bessert, sollte ein Behandlungszyklus mit terbrochen werden, bis der Inhibitor abge- Diuretika oder Kortikosteroiden oder bei- setzt wird. Nach Absetzen des Inhibitors 4.3 Gegenanzeigen dem gleichzeitig erwogen werden (siehe sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Wo- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff o- Abschnitte 4.4 und 4.8). Nach Besserung der che vor Wiederaufnahme der Behandlung der einen der in Abschnitt 6.1 genannten ersten Episode sollte erwogen werden, die mit Dasatilen durchgeführt werden. sonstigen Bestandteile. Behandlung mit Dasatinib mit der ursprüng- lichen Dosis wiederaufzunehmen. Nach Spezielle Patientenpopulationen 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- Besserung einer nachfolgenden Episode ist Ältere Menschen sichtsmaßnahmen für die Anwendung die Behandlung mit Dasatinib mit einer um In dieser Patientengruppe wurden keine kli- Klinisch relevante Wechselwirkungen eine Stufe reduzierten Dosis wiederaufzu- nisch relevanten altersspezifischen pharma- Dasatinib ist Substrat und Inhibitor von Cy- nehmen. Nach Abschluss einer schweren kokinetischen Unterschiede beobachtet. Für tochrom P450 (CYP) 3A4. Daher besteht die (Grad 3 oder 4) Episode kann die Behand- ältere Menschen sind keine spezifischen Do- Möglichkeit, dass es zu Wechselwirkungen lung, sofern angemessen, mit reduzierter sisempfehlungen erforderlich. mit anderen gleichzeitig angewendeten Arz- Dosis fortgesetzt werden, je nach ursprüng- neimitteln kommt, die hauptsächlich von lichem Schweregrad der Nebenwirkung. Leberfunktionsstörung CYP3A4 metabolisiert werden oder die Ak- Patienten mit leichter, mäßiger oder schwe- tivität von CYP3A4 beeinflussen (siehe Ab- Dosisreduktion bei gleichzeitiger Anwen- rer Leberfunktionsstörung können die emp- schnitt 4.5). dung von starken CYP3A4-Inhibitoren fohlene Initialdosis erhalten. Bei Patienten Die gleichzeitige Anwendung starker mit Leberfunktionsstörung ist jedoch Vor- Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib CYP3A4-Inhibitoren und Grapefruitsaft mit sicht bei der Anwendung von Dasatilen ge- und Arzneimitteln oder Substanzen, die Dasatilen sollte vermieden werden (siehe boten (siehe Abschnitt 5.2). CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ketoconazol, Abschnitt 4.5). Wenn möglich, sollte eine Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, alternative Begleitmedikation ohne oder mit Nierenfunktionsstörung Ritonavir, Telithromycin, Grapefruitsaft), einem minimalen Enzymhemmungspoten- Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- kann die Dasatinib-Exposition erhöhen. Da- zial ausgewählt werden. Wenn Dasatilen mit funktion wurden keine klinischen Studien her sollte ein potenter CYP3A4-Inhibitor bei einem starken CYP3A4-Inhibitor verab- mit Dasatinib durchgeführt (in der Studie Patienten, die Dasatinib erhalten, nicht reicht werden muss, ist eine Dosisreduzie- mit Patienten mit neu diagnostizierter CML gleichzeitig angewendet werden (siehe Ab- rung in Betracht zu ziehen: in der chronischen Phase waren Patienten schnitt 4.5).  40 mg täglich bei Patienten, die 140 mg ausgeschlossen, deren Serumkreatininspie- Dasatilen Filmtabletten täglich einneh- gel über dem 3-fachen des oberen Normal- Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib men. wertes lag, und in den Studien mit Patienten und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren  20 mg täglich bei Patienten, die 100 mg mit CML in der chronischen Phase mit Re- (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbama- Dasatilen Filmtabletten täglich einneh- sistenz oder Intoleranz gegenüber einer vor- zepin, Rifampicin, Phenobarbital oder men. herigen Therapie mit Imatinib waren Patien- pflanzliche Zubereitungen, die Hypericum ten ausgeschlossen, deren Serumkreatinin- perforatum, auch bekannt als Johanniskraut, spiegel über dem 1,5-fachen des oberen enthalten), kann die Dasatinib-Exposition

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten deutlich verringern, so dass möglicherweise werden, danach alle 3 Monate oder nach kli- der empfohlenen Dosierung erhielten ein erhöhtes Risiko eines Therapieversagens nischer Indikation Bei Kindern und Jugend- (n=548), eine schwerwiegende Flüssigkeits- besteht. lichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in retention auf. In klinischen Studien mit Pati- Daher sollten für Patienten, die Dasatinib er- Kombination mit einer Chemotherapie be- enten mit CML in der fortgeschrittenen halten, alternative Arzneimittel mit einem handelt wurden, sollte vor Beginn jeder Phase oder Ph+ ALL, die Dasatinib in der geringeren CYP3A4-Induktionspotenzial Chemotherapie und je nach klinischer Indi- empfohlenen Dosierung erhielten (n=304), gewählt werden (siehe Abschnitt 4.5). kation ein komplettes Blutbild erstellt wer- wurde eine Flüssigkeitsretention vom Grad den. Während der Konsolidierungsblöcke 3 oder 4 bei 8% der Patienten berichtet, ein- Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis schließlich Pleura- und Perikarderguss vom und einem CYP3A4-Substrat kann die Ex- zur Genesung ein komplettes Blutbild er- Grad 3 oder 4 bei 7% bzw. 1% der Patienten. position gegenüber dem CYP3A4-Substrat stellt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei diesen Patienten wurden Lungenödeme erhöhen. Daher ist besondere Vorsicht gebo- Myelosuppression ist im Allgemeinen rever- vom Grad 3 oder 4 und pulmonale Hyperto- ten bei der gleichzeitigen Anwendung von sibel und lässt sich in der Regel durch zeit- nie bei jeweils 1% der Patienten berichtet. Dasatinib und CYP3A4-Substraten mit ge- weiliges Absetzen von Dasatinib oder eine ringer therapeutischer Breite, wie z. B. Dosisreduktion behandeln. Bei Patienten, die auf einen Pleuraerguss Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, hinweisende Symptome wie Dyspnoe oder Chinidin, Bepridil oder Ergotalkaloiden (Er- Blutungen trockenen Husten entwickeln, sollte eine gotamin, Dihydroergotamin) (siehe Ab- Bei Patienten mit CML in der chronischen Thorax-Röntgenkontrolle durchgeführt wer- schnitt 4.5). Phase (n=548) traten bei 5 Patienten (1%) den. Pleuraergüsse vom Grad 3 oder 4 kön- unter Dasatinib Blutungen vom Grad 3 oder nen eine Thorakozentese und Sauerstoffbe- Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib 4 auf. Bei Patienten in fortgeschrittenen Sta- handlung erforderlich machen. Fälle von und einem Histamin-2(H2)-Antagonisten (z. dien der CML, die die empfohlene Dosis Flüssigkeitsretention wurden üblicherweise B. Famotidin), Protonenpumpeninhibitor (z. Dasatinib erhielten (n=304), traten in klini- durch unterstützende Maßnahmen ein- B. Omeprazol) oder Aluminiumhydro- schen Studien bei 1% der Patienten schwere schließlich Diuretika und die kurzzeitige xid/Magnesiumhydroxid kann die Dasati- Blutungen im zentralen Nervensystem Gabe von Steroiden behandelt (siehe Ab- nib-Exposition reduzieren. Daher wird die (ZNS) auf. Ein Fall verlief tödlich und war schnitte 4.2 und 4.8). Bei Patienten ab 65 Anwendung von H2-Antagonisten und Pro- mit Thrombozytopenie vom Grad 4 nach Jahren und älter ist das Auftreten von tonenpumpeninhibitoren nicht empfohlen, den Allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Perikarder- und Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydro- Common Toxicity Criteria) assoziiert. Gast- guss und kongestiver Herzinsuffizienz xid-Präparate sollten bis 2 Stunden vor und rointestinalblutungen vom Grad 3 oder 4 tra- wahrscheinlicher als bei jüngeren Patienten ab 2 Stunden nach der Anwendung von ten bei 6% der Patienten in fortgeschrittenen und sie sollten engmaschig überwacht wer- Dasatinib gegeben werden (siehe Abschnitt Stadien der CML auf und erforderten im den. Es wurden auch Fälle von Chylothorax 4.5). Allgemeinen eine Unterbrechung der Be- bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet handlung und Bluttransfusionen. Andere (siehe Abschnitt 4.8). Spezielle Patientenpopulationen Blutungen vom Grad 3 oder 4 wurden bei Basierend auf den Ergebnissen einer phar- 2% der Patienten in fortgeschrittenen Sta- Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) makokinetischen Einzeldosisstudie können dien der CML beobachtet. Bei diesen Pati- PAH (präkapillare pulmonale arterielle Hy- Patienten mit leichter, mäßiger oder schwe- enten waren die meisten Blutungen typi- pertonie, bestätigt durch Katheterisierung rer Leberfunktionsstörung die empfohlene scherweise mit Thrombozytopenie vom der rechten Herzhälfte) wurde in Zusam- Initialdosis erhalten (siehe Abschnitt 5.2). Grad 3 oder 4 assoziiert (siehe Abschnitt menhang mit einer Dasatinibbehandlung be- Aufgrund von Limitierungen dieser klini- 4.8). Zusätzlich weisen In-vitro- und In- richtet (siehe Abschnitt 4.8). Dabei war schen Studie ist Vorsicht geboten, wenn vivo-Thrombozytenuntersuchungen darauf PAH nach Behandlungsbeginn bis ein- Dasatinib bei Patienten mit Leberfunktions- hin, dass die Behandlung mit Dasatinib die schließlich nach mehr als einem Jahr Be- störung angewendet wird. Thrombozytenaktivierung reversibel beein- handlung mit Dasatinib aufgetreten. flusst. Wichtige Nebenwirkungen Die Patienten sollten vor Beginn einer Be- Myelosuppression Vorsicht ist geboten, wenn Patienten throm- handlung mit Dasatinib auf Anzeichen und Die Behandlung mit Dasatinib wird mit bozytenfunktionshemmende oder gerin- Symptome einer zugrundeliegenden kardi- Anämie, Neutropenie und Thrombozytope- nungshemmende Arzneimittel einnehmen opulmonalen Erkrankung untersucht wer- nie in Verbindung gebracht. Deren Auftre- müssen. den. Bei jedem Patienten, der Symptome ei- ten ist früher und häufiger bei Patienten in ner Herzerkrankung aufweist, sollte zu Be- fortgeschrittenen Stadien der CML oder mit Flüssigkeitsretention handlungsbeginn eine Echokardiographie Ph+ ALL als in der chronischen Phase der Dasatinib geht mit Flüssigkeitsretention ein- durchgeführt werden und bei Patienten mit CML. Bei erwachsenen Patienten mit CML her. In der klinischen Studie der Phase III Risikofaktoren für eine kardiale oder pulmo- in der fortgeschrittenen Phase oder mit Ph+ bei Patienten mit neu diagnostizierter CML nale Erkrankung ist eine Echokardiographie ALL, die mit Dasatinib als Monotherapie in der chronischen Phase wurde nach einer in Erwägung zu ziehen. Patienten, die nach behandelt werden, sollte in den ersten zwei Beobachtungsdauer von mindestens 60 Mo- Behandlungsbeginn Dyspnoe und Müdig- Monaten ein komplettes Blutbild wöchent- naten eine Flüssigkeitsretention vom Grad 3 keit entwickeln, sollten hinsichtlich häufiger lich und anschließend einmal im Monat oder oder 4 in der Behandlungsgruppe mit Dasa- Ursachen, einschließlich Pleuraerguss, Lun- nach klinischer Indikation erstellt werden. tinib bei 13 Patienten (5%) und in der Be- genödem, Anämie oder Lungeninfiltration, Bei erwachsenen Patienten und Kindern und handlungsgruppe mit Imatinib bei 2 Patien- untersucht werden. In Übereinstimmung mit Jugendlichen mit CML in der chronischen ten (1%) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Be- den Empfehlungen zum Behandlungsma- Phase sollte in den ersten 12 Wochen alle 2 zogen auf alle mit Dasatinib behandelten Pa- nagement von nicht-hämatologischen Ne- Wochen ein komplettes Blutbild erstellt tienten mit CML in der chronischen Phase benwirkungen (siehe Abschnitt 4.2) sollte trat bei 32 Patienten (6%), die Dasatinib in

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten die Dasatinibdosis reduziert oder die Be- Verlängerung führen, oder die eine kumula- TMA einschließlich der ADAMTS13- handlung während dieser Untersuchung un- tiv hochdosierte Anthrazyklintherapie erhal- Aktivität und anti-ADAMTS13-Antikörper terbrochen werden. Wenn keine Erklärung ten. Eine Hypokaliämie oder Hypomagne- sorgfältig überprüft werden. Wenn anti- gefunden werden kann oder durch die Do- siämie sollte vor der Anwendung von Dasa- ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit sisreduktion oder Unterbrechung keine Bes- tinib korrigiert werden. einer niedrigen ADAMTS13-Aktivität er- serung eintritt, sollte die Diagnose PAH in höht sind, sollte die Behandlung mit Dasati- Betracht gezogen werden. Die Diagnose Kardiale Nebenwirkungen nib nicht fortgesetzt werden. sollte anhand der Standardrichtlinien gestellt Dasatinib wurde in einer randomisierten kli- werden. nischen Studie bei 519 Patienten mit neu di- Hepatitis-B-Reaktivierung Wenn sich PAH bestätigt, sollte Dasatinib agnostizierter CML in der chronischen Bei Patienten, die chronische Träger dieses dauerhaft abgesetzt werden. Nachfolgeun- Phase untersucht, in die Patienten mit frühe- Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivie- tersuchungen sollten gemäß den Standard- rer Herzerkrankung eingeschlossen waren. rung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL- richtlinien durchgeführt werden. Bei mit Bei Patienten, die Dasatinib eingenommen Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Dasatinib behandelten Patienten mit PAH hatten, wurden als kardiale Nebenwirkun- Einige Fälle führten zu akutem Leberversa- wurden nach Absetzen der Therapie mit gen kongestive Herzinsuffizienz/kardiale gen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Dasatinib Verbesserungen der hämodyna- Dysfunktion, Perikarderguss, Arrhythmien, Lebertransplantation notwendig machten o- mischen und klinischen Parameter beobach- Palpitationen, QT-Verlängerung und Myo- der zum Tod führten. tet. kardinfarkt (auch mit tödlichem Ausgang) Patienten sollten vor Beginn der Behand- berichtet. lung mit Dasatilen auf eine HBV-Infektion QT-Verlängerung Kardiale Nebenwirkungen traten bei Patien- hin untersucht werden. Vor Einleitung der In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Dasa- ten mit Risikofaktoren oder kardialen Vor- Behandlung bei Patienten mit positiver He- tinib die kardiale ventrikuläre Repolarisa- erkrankungen häufiger auf. Patienten mit Ri- patitis-B-Serologie (einschließlich jener mit tion (QT- Intervall) verlängern kann (siehe sikofaktoren (z. B. Hypertonie, Hyperlipidä- aktiver Erkrankung) sollten Experten für Le- Abschnitt 5.3). In der Phase-III-Studie bei mie, Diabetes) oder kardialen Vorerkran- bererkrankungen und für die Behandlung neu diagnostizierter CML in der chroni- kungen (z. B. früherer perkutaner Eingriff von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies schen Phase mit 258 Patienten, die mit Dasa- am Herzen, dokumentierte Erkrankung der sollte auch bei Patienten erfolgen, die wäh- tinib behandelt wurden, und mit 258 Patien- Herzkranzgefäße), sollten sorgfältig auf kli- rend der Behandlung positiv auf eine HBV- ten, die mit Imatinib behandelt wurden, nische Anzeichen oder Symptome einer kar- Infektion getestet werden. HBV-Träger, die wurde nach einer Beobachtungsdauer von dialen Dysfunktion wie Brustkorbschmerz, mit Dasatilen behandelt werden, sollten mindestens 60 Monaten bei 1 Patienten (< Atemnot und Diaphorese überwacht wer- während der Behandlung und über einige 1%) in jeder Gruppe eine QTc-Verlänge- den. Monate nach Ende der Therapie engmaschig rung als Nebenwirkung berichtet. Die medi- bezüglich der Anzeichen und Symptome ei- ane Abweichung des QTcF vom Ausgangs- Falls sich derartige klinische Anzeichen o- ner aktiven HBV-Infektion überwacht wer- wert lag bei 3,0 msec bei den mit Dasatinib der Symptome entwickeln, wird den Ärzten den (siehe Abschnitt 4.8). behandelten Patienten im Vergleich zu 8,2 empfohlen, die Anwendung von Dasatinib msec bei den mit Imatinib behandelten Pati- zu unterbrechen und die Notwendigkeit ei- Auswirkungen auf Wachstum und Entwick- enten. Bei einem Patienten (< 1%) in jeder ner alternativen CML-spezifischen Behand- lung bei Kindern und Jugendlichen Gruppe kam es zu einem QTcF von > 500 lung zu erwägen. Nach Abklingen der Ne- In pädiatrischen Studien mit Dasatinib Ima- msec. Bei 865 Leukämie-Patienten, die in benwirkungen sollte vor der Wiederauf- tinib-resistenten/-intoleranten Ph+ CML-CP klinischen Studien der Phase II mit Dasati- nahme der Behandlung mit Dasatinib eine Kindern und Jugendlichen und bei nicht vor- nib behandelt wurden, betrug die mittlere funktionelle Beurteilung erfolgen. Die Be- behandelten Kindern und Jugendlichen mit Abweichung vom Ausgangswert des QTc- handlung mit Dasatinib kann bei leich- Ph+ CML-CP wurden nach mindestens 2- Intervalls (herzfrequenzkorrigiertes QT- In- ten/mäßigen Nebenwirkungen (≤ Grad 2) jähriger Behandlung behandlungsbedingte tervall nach Fridericia (QTcF)) 4-6 msec; mit der ursprünglichen Dosis und bei schwe- unerwünschte Ereignisse im Zusammen- das obere 95%-Konfidenzintervall für alle ren Nebenwirkungen (≥ Grad 3) mit redu- hang mit Knochenwachstum und Entwick- mittleren Abweichungen vom Ausgangs- zierter Dosis wieder aufgenommen werden lung bei 6 Patienten (4,6%) berichtet. Bei ei- wert betrug <7 msec (siehe Abschnitt 4.8). (siehe Abschnitt 4.2). Patienten, die die Be- nem Patienten war die Intensität schwerwie- Von den 2.182 Patienten mit Resistenz oder handlung fortsetzen, sollten periodisch über- gend (Wachstumsverzögerung von Grad 3). Intoleranz gegenüber einer vorherigen The- wacht werden. Diese 6 Fälle schlossen Fälle von verzöger- rapie mit Imatinib, die Dasatinib in klini- tem Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachs- schen Studien erhalten haben, wurde bei 15 Patienten mit unkontrollierten oder signifi- tumsverzögerung und Gynäkomastie ein Patienten (1%) eine QTc- Verlängerung als kanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen wur- (siehe Abschnitt 5.1). Diese Ergebnisse sind Nebenwirkung berichtet. Bei 21 dieser Pati- den nicht in die klinischen Studien einge- im Zusammenhang mit chronischen Erkran- enten (1%) kam es zu einem QTcF von >500 schlossen. kungen wie CML schwer zu interpretieren msec. und erfordern eine langfristige Nachbe- Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) obachtung. Dasatinib sollte bei Patienten, bei denen eine BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wur- In pädiatrischen Studien mit Dasatinib in QTc-Verlängerung aufgetreten ist oder auf- den mit thrombotischer Mikroangiopathie Kombination mit Chemotherapie bei Kin- treten kann, mit Vorsicht angewendet wer- (TMA) in Verbindung gebracht, einschließ- dern und Jugendlichen mit neu diagnosti- den. Hierzu zählen Patienten mit Hypokali- lich Einzelfallberichten zu Dasatinib (siehe zierter Ph+ ALL wurden nach maximal 2 ämie oder Hypomagnesiämie, Patienten mit Abschnitt 4.8). Wenn bei einem Patienten, Jahren Behandlung bei einem Patienten kongenitalem long-QT-Syndrom sowie Pa- der Dasatinib erhält, Labor- oder klinische (0,6%) behandlungsbedingte unerwünschte tienten, die Antiarrhythmika oder andere Befunde auftreten, welche mit einer TMA in Ereignisse im Zusammenhang mit Knochen- Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT- Verbindung stehen, sollte die Behandlung wachstum und Entwicklung berichtet. Die- mit Dasatinib abgebrochen werden und die ser Fall war eine Osteopenie von Grad 1.

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten gegeben wurde, verringerte sich die AUC Es wurde eine Wachstumsverzögerung bei von Dasatinib um 82%. Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen Kindern und Jugendlichen beobachtet, die in Andere Arzneimittel, die eine CYP3A4- durch Dasatinib verändert werden können klinischen Studien mit Dasatinib behandelt Aktivität induzieren (z. B. Dexamethason, Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bezüglich der Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital o- und einem CYP3A4-Substrat kann die Ex- erwarteten Körpergröße wurde eine rück- der pflanzliche Zubereitungen, die Hyperi- position gegenüber dem CYP3A4-Substrat läufige Entwicklung nach einer maximalen cum perforatum, auch bekannt als Johannis- erhöhen. In einer Studie mit gesunden Pro- Behandlungsdauer von 2 Jahren beobachtet. kraut, enthalten) können ebenfalls den Stoff- banden stiegen nach einer Einzeldosis von Diese verlief im gleichen Ausmaß wie unter wechsel anregen und die Plasmakonzentra- 100 mg Dasatinib die AUC und die Cmax-Ex- alleiniger Behandlung mit einer tion von Dasatinib verringern. Daher wird position von Simvastatin, einem bekannten Chemotherapie, ohne Einfluss auf das er- von der gleichzeitigen Anwendung potenter CYP3A4-Substrat, um 20 bzw. 37%. Es wartete Körpergewicht oder den BMI und CYP3A4-Induktoren und Dasatinib abgera- kann nicht ausgeschlossen werden, dass der ohne Zusammenhang mit Hormonstörungen ten. Für Patienten, bei denen Rifampicin o- Effekt nach mehrfacher Dosierung von oder anderen Laborparametern. Eine Über- der andere CYP3A4-Induktoren angezeigt Dasatinib größer ist. Deshalb sollten wachung des Knochenwachstums und der sind, sollten alternative Arzneimittel mit ge- CYP3A4-Substrate mit bekanntermaßen ge- Knochenentwicklung bei Kindern und ringerem Enzyminduktionspotenzial ver- ringer therapeutischer Breite (z. B. Jugendlichen wird empfohlen. wendet werden. Die gleichzeitige Anwen- Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, dung von Dexamethason, einem schwachen Chinidin, Bepridil oder Ergotalkaloide [Er- Sonstige Bestandteile CYP3A4-Induktor, mit Dasatinib ist zuläs- gotamin, Dihydroergotamin]) bei Patienten, Lactose sig. Bei der gleichzeitigen Anwendung von die Dasatinib erhalten, mit Vorsicht ange- Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Mono- Dexamethason ist abzusehen, dass die AUC wendet werden (siehe Abschnitt 4.4). hydrat. Patienten mit der seltenen hereditä- von Dasatinib um etwa 25% abnimmt, was In-vitro-Studien zeigen ein mögliches Ri- ren Galactose- Intoleranz, völligem Lactase- wahrscheinlich klinisch nicht von Bedeu- siko einer Interaktion mit CYP2C8- Mangel oder Glucose-Galactose-Ma- tung ist. Substraten, wie z. B. Glitazonen, auf. labsorption sollten Dasatilen nicht einneh- men. Histamin-2-Antagonisten und Protonen- Kinder und Jugendliche pumpeninhibitoren Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- Jede Filmtablette enthält weniger als 1 mmol Die langfristige Hemmung der Magensäure- gen wurden nur bei Erwachsenen durchge- (23 mg) Natrium, d. h., es ist nahezu „natri- sekretion durch H2-Antagonisten oder Pro- führt. umfrei“. tonenpumpeninhibitoren (z. B. Famotidin und Omeprazol) führt wahrscheinlich zu ei- 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- ner verringerten Dasatinib-Exposition. In ei- zeit neimitteln und sonstige Wechselwirkun- ner Einzeldosisstudie mit gesunden Proban- Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei gen den führte die Anwendung von Famotidin Männern und Frauen Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration 10 Stunden vor einer Einzeldosis Dasatinib Sowohl sexuell aktive Männer als auch von Dasatinib erhöhen können zu einer Verringerung der Dasatinib-Expo- Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh- In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Dasati- sition um 61%. In einer Studie mit 14 gesun- rend der Behandlung mit Dasatinib eine sehr nib ein CYP3A4-Substrat ist. Die gleichzei- den Probanden führte die Anwendung einer zuverlässige Methode der Schwanger- tige Anwendung von Dasatinib und Arznei- einzelnen 100 mg-Dosis von Dasatinib 22 schaftsverhütung anwenden. mitteln oder Substanzen, die CYP3A4 stark Stunden nach einer 4-tägigen 40 mg-Dosis hemmen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, von Omeprazol im Steady-State zu einer Schwangerschaft Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Verringerung der AUC von Dasatinib um Basierend auf Erfahrungen aus der Anwen- Telithromycin, Grapefruitsaft), kann die 43% und der Cmax von Dasatinib um 42%. dung am Menschen besteht der Verdacht, Dasatinib-Exposition erhöhen. Daher sollte Bei Patienten, die mit Dasatinib behandelt dass Dasatinib kongenitale Missbildungen bei Patienten, die einen potenten CYP3A4- werden, sollte statt H2-Antagonisten oder einschließlich Defekte des Neuralrohrs her- Inhibitor systemisch verabreicht bekom- Protonenpumpeninhibitoren die Verwen- vorruft. Die Anwendung von Dasatinib in men, Dasatinib nicht gleichzeitig angewen- dung von Antazida in Betracht gezogen wer- der Schwangerschaft kann schädliche phar- det werden (siehe Abschnitt 4.2). den (siehe Abschnitt 4.4). makologische Effekte auf den Fötus haben. Tierexperimentelle Studien haben eine Re- In klinisch relevanten Konzentrationen be- Antazida produktionstoxizität gezeigt (siehe Ab- trägt die Plasmaproteinbindung von Dasati- Daten aus nicht-klinischen Studien zeigen, schnitt 5.3). nib ungefähr 96% basierend auf In-vitro-Ex- dass die Löslichkeit von Dasatinib pH-ab- Dasatilen darf nicht während der Schwan- perimenten. Es wurden keine Studien zur hängig ist. Bei gesunden Probanden waren gerschaft verwendet werden, es sei denn, der Bewertung der Dasatinib- Interaktion mit nach der gleichzeitigen Anwendung von klinische Zustand der Patientin erfordert anderen proteingebundenen Arzneimitteln Aluminiumhydroxid-/Magnesiumhydroxid- eine Behandlung mit Dasatinib. Bei einer durchgeführt. Das Potenzial zur Verdrän- Antazida und Dasatinib die AUC einer Ein- Anwendung von Dasatilen während der gung und deren klinische Relevanz sind zeldosis Dasatinib um 55% und die Cmax um Schwangerschaft muss die Patientin über die nicht bekannt. 58% reduziert. Wenn aber Antazida 2 Stun- potenziellen Risiken für den Fötus aufge- den vor einer Einzeldosis Dasatinib gegeben klärt werden. Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration wurden, ergaben sich keine relevanten Ver- von Dasatinib verringern können Stillzeit änderungen der Dasatinib- Konzentration o- Wenn Dasatinib nach 8-maliger täglicher Es gibt nur unzureichende/eingeschränkte der -Exposition. Antazida können also bis 2 abendlicher Anwendung von 600 mg Rifam- Informationen zur Exkretion von Dasatinib Stunden vor oder ab 2 Stunden nach Dasati- picin, einem potenten CYP3A4-Induktor, in die Muttermilch von Menschen und Tie- nib angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten ren. Physikalisch-chemische und die verfüg- therapie bei allen in klinischen Studien ge- (19%) Nebenwirkungen auf, die zum Ab- baren pharmakodynamischen/toxikologi- testeten Dosen wider (2.900 Patienten), ein- bruch der Behandlung führten. schen Daten lassen darauf schließen, dass schließlich 324 erwachsene Patienten mit Dasatinib in die Muttermilch übergeht, so neu diagnostizierter CML in der chroni- Das Gesamt-Sicherheitsprofil von Dasatinib dass ein Risiko für Säuglinge nicht ausge- schen Phase, 2.388 erwachsene Patienten bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ schlossen werden kann. Während der Be- mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter CML-CP war, unabhängig von der Formu- handlung mit Dasatilen sollte das Stillen ein- chronischer oder fortgeschrittener CML o- lierung, mit dem der Erwachsenen ver- gestellt werden. der Ph+ ALL und 188 Kinder und Jugendli- gleichbar, mit der Ausnahme, dass bei Kin- che. dern und Jugendlichen keine Berichte von Fertilität Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem In Tierstudien wurde die Fertilität männli- Bei den 2.712 erwachsenen Patienten mit oder pulmonaler Hypertonie auftraten. Von cher und weiblicher Ratten durch die Be- CML in der chronischen Phase, CML in der den 130 mit Dasatinib behandelten Kindern handlung mit Dasatinib nicht beeinflusst fortgeschrittenen Phase oder Ph+ ALL be- und Jugendlichen mit CML-CP traten bei 2 (siehe Abschnitt 5.3). Ärzte und medizini- trug die mediane Therapiedauer 19,2 Mo- (1,5%) Kindern Nebenwirkungen auf, die sches Fachpersonal sollten männliche Pati- nate (Bereich 0 bis 93,2 Monate).In einer zum Abbruch der Behandlung führten. enten im zeugungsfähigen Alter über die randomisierten Studie bei Patienten mit neu möglichen Auswirkungen von Dasatilen auf diagnostizierter CML in chronischer Phase Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- die Fruchtbarkeit beraten. Diese Beratung betrug die mediane Therapiedauer etwa 60 gen kann die Überlegung einer Spermakonser- Monate. Die mediane Therapiedauer betrug Die folgenden Nebenwirkungen, mit Aus- vierung beinhalten. bei 1618 erwachsenen Patienten mit CML in nahme der abweichenden Laborwerte, wur- der chronischen Phase 29 Monate (Bereich den bei Patienten berichtet, die im Rahmen 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- 0 bis 92,9 Monate). Die mediane Therapie- von klinischen Studien mit Dasatinib als tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen dauer bei 1.094 erwachsenen Patienten mit Monotherapie und nach Markteinführung von Maschinen fortgeschrittener CML oder Ph+ ALL betrug behandelt wurden (Tabelle 5). Diese Reakti- Dasatilen hat geringen Einfluss auf die Ver- 6,2 Monate (Bereich 0 bis 93,2 Monate). onen werden nach Systemorganklassen und kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- Unter 188 Patienten in pädiatrischen Studien Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten werden dienen von Maschinen. Die Patienten sind betrug die mediane Therapiedauer 26,3 Mo- wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häu- darauf hinzuweisen, dass während der Be- nate (Bereich 0 bis 99,6 Monate). In der Un- fig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, handlung mit Dasatinib Nebenwirkungen tergruppe von 130 Kindern und Jugendli- <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); nicht wie Schwindelgefühl oder unscharfes Sehen chen mit CML in der chronischen Phase, die bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- auftreten können. Daher ist beim Führen ei- mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die fügbaren Daten nach Markteinführung nicht nes Fahrzeugs oder beim Bedienen von Ma- mediane Therapiedauer 42,3 Monate (Be- abschätzbar). schinen Vorsicht geboten. reich 0,1 bis 99,6 Monate). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem 4.8 Nebenwirkungen Bei der Mehrheit der mit Dasatinib behan- Schweregrad angegeben. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils delten Patienten traten zu irgendeinem Zeit- Die unten beschriebenen Daten spiegeln die punkt Nebenwirkungen auf. In der Gesamt- Exposition gegenüber Dasatinib als Mono- population von 2.712 mit Dasatinib behan- delten Patienten traten bei 520 Patienten

Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektionen (dazu gehören bakterielle, virale, mykotische und nicht spezifizierte Infektionen) Häufig Pneumonie (dazu gehören bakterielle, virale und mykotische Pneumonien), Infektionen/Entzündungen der oberen Atemwege, Herpesvirus-Infektion (einschließlich Cytomegalovirus-CMV), infektiöse Enterokolitis, Sepsis (auch gelegentlich Fälle mit tödlichem Ausgang) Nicht bekannt Hepatitis-B-Reaktivierung Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Myelosuppression (einschließlich Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) Häufig Febrile Neutropenie Gelegentlich Lymphadenopathie, Lymphopenie Selten Aplasie der roten Zelllinie Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit (einschließlich Erythema nodosum) Selten Anaphylaktischer Schock Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose Selten Hyperthyreose, Thyreoiditis Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Appetitstörungen a, Hyperurikämie Gelegentlich Tumorlysesyndrom, Dehydratation, Hypalbuminämie, Hypercholesterinämie

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten Selten Diabetes mellitus Psychiatrische Erkrankungen Häufig Depression, Schlaflosigkeit Gelegentlich Angst, Verwirrtheitszustand, Affektlabilität, verminderte Libido Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz Häufig Neuropathie (einschließlich peripherer Neuropathie), Benommenheit, Dysgeusie, Somnolenz Gelegentlich ZNS-Blutungen *b, Synkope, Tremor, Amnesie, Gleichgewichtsstörung Selten Zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacken, Krampfanfälle, Optikusneuritis, Fazialisparese, Demenz, Ataxie Augenerkrankungen Häufig Sehstörungen (dazu gehören beeinträchtigtes Sehvermögen, unscharfes Sehen und reduzierte Sehschärfe), tro- ckene Augen Gelegentlich Beeinträchtigung des Sehvermögens, Bindehautentzündung, Photophobie, erhöhte Tränensekretion Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig Tinnitus Gelegentlich Schwerhörigkeit, Vertigo Herzerkrankungen Häufig Kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion *c, Perikarderguss*, Herzrhythmusstörungen (einschließlich Tachykardie), Palpitationen Gelegentlich Myokardinfarkt (auch mit tödlichem Ausgang) *, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm *, Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Tachykardie), Angina pectoris, Kardiomegalie, anormale T- Welle im Elektrokardiogramm, erhöhter Troponinwert Selten Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand, PR-Verlängerung im Elektrokardiogramm, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis Nicht bekannt Vorhofflimmern/Vorhofflattern Gefäßerkrankungen Sehr häufig Blutung *d Häufig Hypertonie, Flush Gelegentlich Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose Selten Tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Livedo reticularis Nicht bekannt Thrombotische Mikroangiopathie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Pleuraerguss *, Dyspnoe Häufig Lungenödem *, pulmonale Hypertonie *, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten Gelegentlich Pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchospasmus, Asthma, Chylothorax* Selten Lungenembolie, akutes Atemnotsyndrom (ARDS) Nicht bekannt Interstitielle Lungenerkrankung Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz Häufig Gastrointestinalblutung *, Kolitis (einschließlich neutropenischer Kolitis), Gastritis, Schleimhautentzündungen (einschließlich Mukositis/Stomatitis), Dyspepsie, abdominale Distension, Obstipation, Erkrankungen der Mundschleimhäute Gelegentlich Pankreatitis (einschließlich akuter Pankreatitis), Ulkus des oberen Gastrointestinaltrakts, Ösophagitis, Aszites *, Analfissur, Dysphagie, gastroösophageale Refluxkrankheit Selten Eiweißverlustsyndrom, Ileus, Analfistel Nicht bekannt tödliche Gastrointestinalblutung * Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Hepatitis, Cholezystitis, Cholestase Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Hautausschlag e Häufig Alopezie, Dermatitis (einschließlich Ekzem), Pruritus, Akne, trockene Haut, Urtikaria, Hyperhidrose Gelegentlich Neutrophile Dermatose, Lichtempfindlichkeit, Pigmentierungsstörung, Pannikulitis, Hautulzera, bullöse Erkran- kungen, Nagelerkrankungen, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Störung des Haarwuchses

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten Selten Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom f Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemsg Häufig Arthralgie, Myalgie, Muskelschwäche, Muskuloskeletale Steifheit, Muskelkrämpfe Gelegentlich Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendonitis, Arthritis Selten Verzögerter Epiphysenschlussh Wachstumsverzögerungh Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich Niereninsuffizienz (einschließlich Nierenversagen), häufiger Harndrang, Proteinurie Nicht bekannt Nephrotisches Syndrom Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen Selten Abort Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Gynäkomastie, Störung der Menstruation Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Peripheres Ödemi, Fatigue, Fieber, Gesichtsödemj Häufig Asthenie, Schmerzen, Brustkorbschmerz, generalisiertes Ödem*k, Schüttelfrost Gelegentlich Unwohlsein, anderes Oberflächenödeml Selten Gestörter Gang Untersuchungen Häufig Gewichtsverlust, Gewichtszunahme Gelegentlich Erhöhte Kreatinphosphokinasespiegel, erhöhter Wert der Gamma-Glutamyl-Transferase Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig Kontusion a Dazu zählen verminderter Appetit, vorzeitiges Sättigungsgefühl, vermehrter Appetit. b Dazu zählen Blutung des zentralen Nervensystems, zerebrales Hämatom, zerebrale Hämorrhagien, extradurales Hämatom, intrakraniale

Hämorrhagien, hämorrhagischer Insult, subarachnoidale Hämorrhagien, subdurales Hämatom und subdurale Hämorrhagien. c Dazu zählen erhöhte natriuretische Peptid-Werte im Gehirn, ventrikuläre Dysfunktion, links-ventrikuläre Dysfunktion, rechts-ventriku-

läre Dysfunktion, Herzinsuffizienz, akutes Herzversagen, chronische Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, kongestive Kardiomyopathie, diastolische Dysfunktion, verringerte Ejektionsfraktion und ventrikuläre Insuffizienz, links-ventrikuläre Störung, rechts-ventrikuläre Störung und ventrikuläre Hypokinäsie. d Ausgeschlossen sind gastrointestinale Blutungen und ZNS-Blutungen; diese Nebenwirkungen werden in der Systemorganklasse „Er-

krankungen des Gastrointestinaltrakts“ bzw. in der Systemorganklasse „Erkrankungen des Nervensystems“ angegeben. e Dazu zählen Arzneimitteldermatitis, Erythem, Erythema multiforme, Erythrose, schuppender Hautausschlag, generalisiertes Erythem,

Genitalausschlag, Hitzeausschlag, Milia, Miliaria, pustuläre Psoriasis, flüchtiger Ausschlag, erythematöses Exanthem, follikuläres Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, juckendes Exanthem, pustulöses Exanthem, vesikuläres Exanthem, Schälung der Haut, Hautreizung, toxischer Hautausschlag, Urticaria vesiculosa, und vas- kulärer Ausschlag. f Nach Markteinführung wurden Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Es konnte nicht ermittelt werden, ob diese mu-

kokutanen Nebenwirkungen in direktem Zusammenhang mit Dasatilen oder mit Begleitmedikationen standen. g Muskuloskelettale Schmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung. h In pädiatrischen Studien wurde die Häufigkeit mit 'häufig" berichtet. i Gravitationsödem, lokalisiertes Ödem, peripheres Ödem. j Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, Gesichtsödem, Lippenödem, Makulaödem, Mundödem, orbitales

Ödem, periorbitales Ödem, Gesichtsschwellung. k Überlastung des Flüssigkeitshaushalts, Flüssigkeitsretention, gastrointestinales Ödem, generalisiertes Ödem, periphere Schwellung,

Ödem, Ödem aufgrund von Herzkrankheit, perinephritischer Erguss, post-prozedurales Ödem, viszerales Ödem. l Genitalschwellung, Ödem an der Inzisionsstelle, Genitalödem, Penisödem, Penisschwellung, Skrotalödem, Hautschwellung, Hoden-

schwellung, vulvovaginale Schwellung. * Für zusätzliche Details siehe Abschnitt “Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- früher und häufiger auf als bei CML in der oder 4, wurden bei Patienten, die Dasatinib gen chronischen Phase (siehe Abschnitt 4.4). einnahmen, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Myelosuppression Die Behandlung mit Dasatilen wird mit Blutungen Flüssigkeitsretention Anämie, Neutropenie und Thrombozytope- Arzneimittelbedingte Blutungen, von Pete- Verschiedene Nebenwirkungen wie Pleura- nie in Verbindung gebracht. Diese Neben- chien und Epistaxis bis hin zu Gastrointesti- erguss, Aszites, Lungenödem und Perikar- wirkungen treten bei Patienten mit CML in nalblutung und ZNS-Blutungen vom Grad 3 derguss mit oder ohne Oberflächenödem fortgeschrittenen Stadien oder mit Ph+ ALL

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten lassen sich unter dem Begriff „Flüssigkeits- Sechs Prozent der mit Dasatinib behandelten Formel frequenzkorrigiert. Zu allen Zeit- retention“ zusammenfassen. Nach einer Be- Patienten brachen die Behandlung aufgrund punkten an Tag 8 der Behandlung betrug die obachtungsdauer von mindestens 60 Mona- von Arzneimittel-induziertem Pleuraerguss mittlere Abweichung vom Ausgangswert im ten in der Studie bei neu diagnostizierter ab. QTcF-Intervall 4-6 msec, mit einem oberen CML in der chronischen Phase beinhalteten Ein Pleuraerguss beeinträchtigte nicht das 95%-Konfidenzintervall von <7 msec. Von die mit Dasatinib in Zusammenhang stehen- Ansprechen der Patienten auf die Behand- den 2.182 Patienten mit Resistenz oder Into- den Nebenwirkungen zur Flüssigkeitsre- lung. Unter den mit Dasatinib behandelten leranz gegenüber einer vorherigen Therapie tention Pleuraerguss (28%), Oberflächen- Patienten mit Pleuraerguss erreichten 96% mit Imatinib, die Dasatinib in klinischen ödem (14%), pulmonale Hypertonie (5%), eine bestätigte komplette zytogenetische Re- Studien erhalten haben, wurde bei 15 Pati- generalisiertes Ödem (4%) und Perikarder- mission (cCCyR, confirmed complete cyto- enten (1 %) eine QTc-Verlängerung als Ne- guss (4%). Kongestive Herzinsuffizi- genetic response), 82% erreichten eine gute benwirkung berichtet. Bei 21 Patienten (1%) enz/kardiale Dysfunktion und Lungenödem molekulare Remission (MMR), und 50% er- kam es zu einem QTcF von >500 msec wurden bei < 2% der Patienten berichtet. reichten MR4.5 trotz Dosisunterbrechungen (siehe Abschnitt 4.4). Die kumulierte Häufigkeit eines mit Dasati- oder Dosisanpassung. nib in Zusammenhang stehenden Pleuraer- Weitere Informationen über Patienten mit Kardiale Nebenwirkungen gusses (alle Grade) betrug über die Zeit hin- CML in der chronischen Phase und in fort- Patienten mit Risikofaktoren oder kardialen weg 10% nach 12 Monaten, 14% nach 24 geschrittenen Stadien der CML oder mit Ph+ Vorerkrankungen sollten sorgfältig auf kli- Monaten, 19% nach 36 Monaten, 24% nach ALL siehe Abschnitt 4.4. Es wurden Fälle nische Anzeichen oder Symptome einer kar- 48 Monaten und 28% nach 60 Monaten. Bei von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraer- dialen Dysfunktion überwacht und entspre- insgesamt 46 mit Dasatinib behandelten Pa- guss berichtet. Einige Fälle von Chylothorax chend untersucht und behandelt werden tienten trat rezidivierender Pleuraerguss auf. klangen nach Absetzen, Unterbrechung oder (siehe Abschnitt 4.4). 17 Patienten hatten 2 separate Nebenwir- Dosisreduktion von Dasatinib ab, aber die kungen, 6 hatten 3 Nebenwirkungen, 18 hat- meisten Fälle erforderten auch eine zusätzli- Hepatitis-B-Reaktivierung ten 4 bis 8 Nebenwirkungen und 5 hatten >8 che Behandlung. In Zusammenhang mit BCR-ABL- Nebenwirkungen mit Pleuraerguss. Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepati- Die mediane Zeit bis zum ersten mit Dasati- Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) tis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige nib in Zusammenhang stehenden Grad 1 o- PAH (präkapillare pulmonale arterielle Hy- Fälle führten zu akutem Leberversagen oder der 2 Pleuraerguss betrug 114 Wochen (Be- pertonie, bestätigt durch Katheterisierung zu fulminanter Hepatitis, die eine Leber- reich: 4 bis 299 Wochen). Weniger als 10% der rechten Herzhälfte) wurde in Zusam- transplantation notwendig machten oder der Patienten mit Pleuraerguss hatten einen menhang mit einer Dasatinibbehandlung be- zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4). schweren (Grad 3 oder 4) mit Dasatinib in richtet. Dabei war PAH nach Behandlungs- Zusammenhang stehenden Pleuraerguss. beginn bis einschließlich nach mehr als ei- In der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten nem Jahr Behandlung mit Dasatinib aufge- bei Patienten in der chronischen Phase der eines mit Dasatinib in Zusammenhang ste- treten. Die Patienten, bei denen während der CML mit Resistenz oder Intoleranz gegen- henden Grad ≥ 3 Pleuraergusses betrug 175 Dasatinibbehandlung PAH berichtet wurde, über einer vorherigen Therapie mit Imatinib Wochen (Bereich: 114 bis 274 Wochen). nahmen häufig gleichzeitig weitere Arznei- (mediane Behandlungsdauer von 30 Mona- Die mediane Dauer von mit Dasatinib in Zu- mittel ein oder litten zusätzlich zur zugrun- ten) traten Pleuraerguss und kongestive sammenhang stehendem Pleuraerguss (alle deliegenden Malignität an Komorbiditäten. Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion sel- Grade) betrug 283 Tage (~40 Wochen). Bei Patienten mit PAH wurden nach Abset- tener bei Patienten auf, die mit 100 mg Dasa- Der Pleuraerguss war üblicherweise reversi- zen von Dasatinib Verbesserungen der hä- tinib einmal täglich behandelt wurden, als bel und wurde durch Unterbrechung der Be- modynamischen und klinischen Parameter bei Patienten, die zweimal täglich 70 mg handlung mit Dasatilen unter Anwendung beobachtet. Dasatinib erhielten. Myelosuppression von Diuretika oder anderer geeigneter unter- wurde ebenfalls in der Behandlungsgruppe stützender Maßnahmen behandelt (siehe QT-Verlängerung mit 100 mg einmal täglich seltener berichtet Abschnitte 4.2 und 4.4). Unter den mit Dasa- In fünf klinischen Studien der Phase II bei (siehe Abweichende Laborwerte weiter un- tinib behandelten Patienten mit Arzneimit- Patienten mit Resistenz oder Intoleranz ge- ten). Die mediane Behandlungsdauer in der tel-induziertem Pleuraerguss (n=73) gab es genüber einer vorherigen Therapie mit Ima- Gruppe mit 100 mg einmal täglich bei 45 (62%) Dosisunterbrechungen und bei tinib wurden wiederholt Basis-EKGs und zu betrug 37 Monate (Bereich 1-91 Monate). 30 (41%) Dosisreduktionen. Zusätzlich er- vorher festgelegten Zeitpunkten während Die kumulierten Häufigkeiten ausgewählter hielten 34 (47%) Diuretika, 23 (32%) erhiel- der Behandlung EKGs aufgezeichnet und Nebenwirkungen, die bei der Anfangsdosis ten Corticosteroide und 20 (27%) erhielten zentral für 865 Patienten ausgewertet, die 100 mg einmal täglich berichtet wurden, sowohl Corticosteroide als auch Diuretika. zweimal täglich 70 mg Dasatinib erhielten. sind in Tabelle 6a dargestellt. Bei neun (12%) Patienten wurde eine Das QT-Intervall wurde nach der Fridericia- Pleurapunktion durchgeführt.

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten Tabelle 6a: Auswahl der in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie berichteten Nebenwirkungen (Imatinib intolerante oder re- sistente CML in der chronischen Phase)a: Minimum 2 Jahre Minimum 5 Jahre Minimum 7 Jahre Beobachtungsdauer Beobachtungsdauer Beobachtungsdauer Alle Alle Alle Grad 3/4 Grad 3/4 Grad 3/4 Grade Grade Grade Gebräuchliche Bezeichnung Prozent (%) der Patienten Diarrhoe 27 2 28 2 28 2 Flüssigkeitsretention 34 4 42 6 48 7 Oberflächenödem 18 0 21 0 22 0 Pleuraerguss 18 2 24 4 28 5 Generalisiertes Ödem 3 0 4 0 4 0 Perikarderguss 2 1 2 1 3 1 Pulmonale Hypertonie 0 0 0 0 2 1 Blutung 11 1 11 1 12 1 Gastrointestinale Blutung 2 1 2 1 2 1 a Ergebnisse der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie aus der Population mit der empfohlenen Anfangsdosis 100 mg einmal täglich

(n = 165)

In der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie myeloischen Blastenkrise der CML, 4 Mo- Regime mit 70 mg zweimal täglich wurde bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien nate in der lymphatischen Blastenkrise der ebenfalls untersucht. Das Regime mit 140 der CML oder Ph+ ALL betrug die mediane CML und 3 Monate bei Ph+ ALL. Ausge- mg einmal täglich zeigte ein vergleichbares Behandlungsdauer 14 Monate bei CML in wählte Nebenwirkungen, die bei der An- Wirksamkeitsprofil wie das Regime mit 70 der akzelerierten Phase, 3 Monate in der fangsdosis 140 mg einmal täglich berichtet mg zweimal täglich, hatte aber ein günstige- wurden, sind in Tabelle 6b dargestellt. Ein res Sicherheitsprofil.

Tabelle 6b: Auswahl der in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie berichteten Nebenwirkungen: CML in fortgeschrittenen Stadien oder Ph+ ALLa 140 mg einmal täglich n = 304 Alle Grade Grad 3/4

Gebräuchliche Bezeichnung Prozent (%) der Patienten Diarrhoe 28 3 Flüssigkeitsretention 33 7 Oberflächenödem 15 <1 Pleuraerguss 20 6 Generalisiertes Ödem 2 0 Kongestive Herzinsuffizi- 1 0 enz/kardiale Dysfunktionb Perikarderguss 2 1 Pulmonales Ödem 1 1 Blutungen 23 8 Gastrointestinale Blutungen 8 6 a Ergebnisse der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie aus der Population mit der empfohlenen Anfangsdosis 140 mg einmal täglich (n=304) nach 2 Jahren finaler Studien-Nachbeobachtung. b Dazu zählen ventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, kongestive Kardiomyo- pathie, diastolische Dysfunktion, verringerte Ejektionsfraktion und ventrikuläre Insuffizienz.

Darüber hinaus wurden zwei Studien mit gefolgt von einer bis zwei Wochen Pause) Von den 126 Kindern und Jugendlichen mit insgesamt 161 Kindern und Jugendlichen und 20 Kinder und Jugendliche erhielten Ph+ ALL, die in einem kontinuierlichen Do- mit Ph+ ALL durchgeführt, bei denen Dasa- Dasatinib in Kombination mit einer Chemo- sierungsschema behandelt wurden, führten tinib in Kombination mit einer Chemothera- therapie in einem kontinuierlichen Dosie- die Nebenwirkungen bei 2 Patienten (1,6%) pie verabreicht wurde. In der pivotalen Stu- rungsschema. Bei den 126 Kindern und Ju- zum Abbruch der Behandlung. Nebenwir- die erhielten 106 Kinder und Jugendliche gendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib kungen mit einer Häufigkeit von ≥10%, die Dasatilen in Kombination mit einer Chemo- in einem kontinuierlichen Dosierungs- in den beiden pädiatrischen Studien bei Pa- therapie in einem kontinuierlichen Dosie- schema behandelt wurden, betrug die medi- tienten mit kontinuierlicher Dosierung ge- rungsschema. In der supportiven Studie er- ane Therapiedauer 23,6 Monate (Bereich 1,4 meldet wurden, sind in Tabelle 7 dargestellt. hielten 35 von 55 Kindern und Jugendlichen bis 33 Monate). Bitte beachten Sie, dass bei 7 Patienten Dasatinib in Kombination mit einer Chemo- (5,6%) in dieser Gruppe Pleuraerguss be- therapie in einem diskontinuierlichen Dosie- richtet wurde und diese daher nicht in der rungsschema (zwei Wochen Behandlung, Tabelle aufgeführt sind.

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten Tabelle 7: Nebenwirkungen, die bei ≥10% der Kinder und Jugendlichen mit Ph+ ALL berichtet wurden, die mit Dasa- tinib in einem kontinuierlichen Dosierungsschema in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden (N=126)a

Prozentualer Anteil (%) der Patienten Nebenwirkung Alle Grade Grad 3/4 Febrile Neutropenie 27,0 26,2 Übelkeit 20,6 5,6 Erbrechen 20,6 4,8 Bauchschmerzen 14,3 3,2 Diarrhoe 12,7 4,8 Fieber 12,7 5,6 Kopfschmerzen 11,1 4,8 Verminderter Appetit 10,3 4,8 Fatigue 10,3 0 a In der pivotalen Studie erhielten von 106 Patienten insgesamt 24 Patienten mindestens einmal das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und 8 Patienten erhielten ausschließlich das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Abweichende Laborwerte vollständigen Studienabbruch aufgrund ei- Hämatologie Mit Dasatinib behandelte Patienten mit neu ner Grad 3- oder -4-Myelosuppression bei In der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen 2,3%. diagnostizierter CML in der chronischen Phase, bei denen eine Myelosuppression Phase, die Dasatinib einnahmen, wurden vom Grad 3 oder 4 auftrat, erholten sich Bei Patienten mit CML und Resistenz oder nach einer Beobachtungsdauer von mindes- meist nach einer kurzen Dosisunterbrechung Intoleranz gegenüber einer vorherigen The- tens 12 Monaten die folgenden anormalen und/oder -reduktion. Bei 1,6 % der Patienten rapie mit Imatinib treten regelmäßig Zytope- Laborwerte vom Grad 3 oder 4 berichtet: wurde die Behandlung nach einer Beobach- nien (Thrombozytopenie, Neutropenie und Neutropenie (21%), Thrombozytopenie tungsdauer von mindestens 12 Monaten Anämie) auf. Das Auftreten von Zytopenien (19%) und Anämie (10%). Nach einer Be- vollständig abgebrochen. Nach einer Be- hängt jedoch auch eindeutig vom Krank- obachtungsdauer von mindestens 60 Mona- obachtungsdauer von mindestens 60 Mona- heitsstadium ab. Die Häufigkeiten von anor- ten lagen die kumulierten Häufigkeiten für ten lag die kumulierte Häufigkeit für einen malen hämatologischen Laborwerten vom Neutropenie, Thrombozytopenie und Anä- Grad 3 und 4 sind in Tabelle 8 dargestellt. mie bei 29 %, 22 % bzw. 13 %.

Tabelle 8: In klinischen Studien berichtete abweichende hämatologische Laborwerte vom CTC-Grad 3/4 bei Patienten mit Re- sistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit Imatiniba Chronische Phase Akzelerierte Phase Myeloische Blasten- Lymphatische krise Blastenkrise und Ph+ ALL (n=165)b (n=157)c (n=74)c (n=168)c Prozent (%) der Patienten Hämatologische Parameter Neutropenie 36 58 77 76 Thrombozytopenie 23 63 78 74 Anämie 13 47 74 44 a Ergebnisse der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie nach 2 Jahren Nachbeobachtungsdauer. b Ergebnisse der Studie CA180-034 bei der empfohlenen Anfangsdosis 100 mg einmal täglich. c Ergebnisse der Studie CA180-035 bei der empfohlenen Anfangsdosis 140 mg einmal täglich. CTC-Grade: Neutropenie (Grad 3 ≥ 0,5-< 1,0 × 109/l, Grad 4 < 0,5 × 109/l); Thrombozytopenie (Grad 3 ≥ 25-< 50 × 109/l, Grad 4 < 25 × 109/l); Anämie (Hämoglobin Grad 3 ≥ 65–< 80 g/l, Grad 4 < 65 g/l).

Bei Patienten, die 100 mg täglich erhielten, vollständig abgebrochen. Die meisten Pati- spiegels vom Grad 3 oder 4 wurde nach ei- traten kumulative Grad 3 oder 4 Zytopenien enten setzten die Behandlung ohne erneute ner Beobachtungsdauer von mindestens 12 nach 2 und 5 Jahren in vergleichbarer Weise Anzeichen einer Myelosuppression fort. Monaten bei ≤1 % der Patienten berichtet. auf, darunter: Neutropenie (35% vs. 36%), Nach einer Beobachtungsdauer von mindes- Thrombozytopenie (23% vs. 24%) und Anä- Biochemische Parameter tens 60 Monaten lag die kumulierte Häufig- mie (13% vs. 13%). In der Studie bei Patienten mit neu diagnos- keit für eine Grad 3 oder 4 Hypophosphatä- Patienten mit Myelosuppression vom Grad 3 tizierter CML in der chronischen Phase mie bei 7%, für eine Grad 3 oder 4 Erhöhung oder 4 erholten sich meist nach einer kurzen wurde über Hypophosphatämie vom Grad 3 des Kreatinin- oder Bilirubinspiegels bei 1% Dosisunterbrechung und/oder -reduktion. oder 4 bei 4% der mit Dasatinib behandelten und für eine Grad 3 oder 4 Erhöhung des Bei 5% der Patienten wurde die Behandlung Patienten berichtet. Eine Erhöhung des Transaminasespiegels blieb sie bei 1%. Es Transaminase-, Kreatinin- oder Bilirubin- gab keine Abbrüche der Dasatinib-Therapie

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten in Verbindung mit diesen biochemischen von Laborwertabweichungen dem bekann- Pharmakodynamische Eigenschaften Laborparametern. ten Profil für Laborparameter bei Erwachse- Dasatinib hemmt die Aktivität der BCR- nen. ABL-Kinase und der Kinasen der SRC- 2 Jahre Beobachtungsdauer Familie zusammen mit einer Reihe anderer Eine Erhöhung des Transaminase- oder Bi- In den ALL-Studien bei Kindern und Ju- ausgesuchter onkogener Kinasen wie c-KIT, lirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 wurde bei gendlichen entsprachen die Häufigkeiten Ephrin-(EPH)-Rezeptor-Kinasen und 1% der Patienten in der chronischen Phase von Laborwertabweichungen dem bekann- PDGFβ-Rezeptor. Dasatinib ist ein potenter, der CML (bei Resistenz oder Intoleranz ge- ten Profil für Laborparameter bei Erwachse- subnanomolarer Inhibitor der BCR-ABL- genüber Imatinib) berichtet, mit einer gestei- nen im Zusammenhang mit einem Patienten Kinase mit Potenz in Konzentrationen von gerten Häufigkeit von 1 bis 7% der Patienten mit akuter Leukämie, der eine Chemothera- 0,6-0,8 nM. Es bindet an beide, die inaktive in fortgeschrittenen Stadien der CML und pie in der Vorgeschichte erhalten hat. und aktive Konformation des BCR-ABL- bei Ph+ ALL. Sie ließen sich in der Regel Enzyms. durch Dosisreduktion oder Therapieunter- Spezielle Patientenpopulation brechung kontrollieren. In der Dosisopti- Während das Sicherheitsprofil von Dasati- Wirkmechanismus mierungsstudie der Phase III bei CML in der nib bei älteren Menschen ähnlich dem in der In-vitro ist Dasatinib aktiv in leukämischen chronischen Phase wurden Erhöhungen des jüngeren Patientenpopulation war, treten bei Zelllinien, die Varianten von Imatinib-sensi- Transaminase- oder Bilirubinspiegels vom Patienten ab 65 Jahren die häufig berichteten tiven und - resistenten Erkrankungen dar- Grad 3 oder 4 bei ≤ 1% der Patienten berich- Nebenwirkungen wie Fatigue, Pleuraerguss, stellen. Diese nicht-klinischen Studien zei- tet, mit einer ähnlich geringen Inzidenz in Dyspnoe, Husten, untere gastrointestinale gen, dass Dasatinib eine Imatinib-Resistenz den vier Behandlungsgruppen. In der Do- Blutung und Appetitstörung und die weniger überwinden kann, die auf BCR-ABL- sisoptimierungsstudie der Phase III bei oft berichteten Nebenwirkungen wie gebläh- Überexpression, Mutationen der BCR- CML im fortgeschrittenen Stadium und bei ter Bauch, Schwindel, Perikarderguss, kon- ABL- Kinase-Domäne, Aktivierung alterna- Ph+ ALL wurden Erhöhungen des Transa- gestive Herzinsuffizienz und Gewichtsab- tiver Signalwege unter Einbeziehung der minase- oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 nahme mit höherer Wahrscheinlichkeit auf SRC-Familie-Kinasen (LYN, HCK) oder oder 4 bei 1% bis 5% der Patienten in allen und sollten engmaschig überwacht werden eine Überexpression des Multi-Drug-Re- Behandlungsgruppen berichtet. (siehe Abschnitt 4.4). sistance-Gens beruht. Zudem hemmt Dasa- Etwa 5% der mit Dasatinib behandelten Pa- tinib die Kinasen der SRC-Familie in subna- tienten mit normalen Ausgangswerten ent- nomolaren Konzentrationen. wickelten im Verlauf der Studie eine vo- Meldung des Verdachts auf Nebenwir- rübergehende Hypokalzämie vom Grad 3 o- kungen In-vivo verhinderte Dasatinib in separaten der 4. Im Allgemeinen gab es keinen Zusam- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Versuchen am CML-Mausmodell die Pro- menhang von verringertem Kalziumspiegel kungen nach der Zulassung ist von großer gression der chronischen CML in die Blas- mit klinischen Symptomen. Patienten, die Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- tenkrise und verlängerte die Überlebenszeit eine Hypokalzämie vom Grad 3 oder 4 ent- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- der Mäuse, denen zuvor von Patienten iso- wickelten, erholten sich häufig unter oraler hältnisses des Arzneimittels. lierte CML-Zelllinien an verschiedenen Kalziumsubstitution. Angehörige von Gesundheitsberufen sind Stellen, unter anderem im zentralen Nerven- Eine Hypokalzämie, Hypokaliämie oder aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- system, implantiert worden waren. Hypophosphatämie vom Grad 3 oder 4 benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei- wurde bei Patienten in allen Phasen der mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- Klinische Wirksamkeit und Sicherheit CML berichtet, jedoch mit einer gesteiger- kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, In der Phase-I-Studie wurden hämatologi- ten Häufigkeit bei Patienten in der myeloi- D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an- sche und zytogenetische Remissionsraten schen oder lymphatischen Blastenkrise der zuzeigen. bei den ersten 84 behandelten Patienten in CML und bei Ph+ ALL. Ein Anstieg des einem Beobachtungszeitraum von bis zu 27 Kreatinins vom Grad 3 oder 4 wurde bei < 4.9 Überdosierung Monaten in allen Phasen der CML und Ph+ 1% der Patienten in der chronischen Phase Die Erfahrungen zur Überdosierung von ALL beobachtet. Das Ansprechen war in al- der CML berichtet mit einer erhöhten Häu- Dasatinib in klinischen Studien sind auf Ein- len Phasen der CML und Ph+ ALL anhal- figkeit von 1 bis 4% bei Patienten in fortge- zelfälle beschränkt. Die höchste Überdosie- tend. schrittenen Stadien der CML. rung wurde bei zwei Patienten mit 280 mg Kinder und Jugendliche pro Tag über eine Woche berichtet und bei Vier einarmige, nicht-kontrollierte, unver- Das Sicherheitsprofil von Dasatinib als Mo- beiden Patienten trat eine signifikante Ab- blindete klinische Studien der Phase II wur- notherapie bei Kindern und Jugendlichen nahme der Thrombozytenzahl auf. Da Dasa- den durchgeführt, um die Sicherheit und mit Ph+ CMLCP war vergleichbar mit dem tinib mit Myelosuppression vom Grad 3 o- Wirksamkeit von Dasatinib bei Patienten in Sicherheitsprofil bei Erwachsenen. Das Si- der 4 einhergeht (siehe Abschnitt 4.4), müs- der chronischen, akzelerierten oder myeloi- cherheitsprofil von Dasatinib in Kombina- sen Patienten, die mehr als die empfohlene schen Blastenkrise der CML zu untersuchen, tion mit einer Chemotherapie bei Kindern Dosis einnehmen, engmaschig auf Myelo- die entweder resistent oder intolerant gegen- und Jugendlichen mit Ph+ ALL entsprach suppression überwacht werden und eine ge- über Imatinib waren. Eine randomisierte, dem bekannten Sicherheitsprofil von Dasa- eignete unterstützende Behandlung erhalten. nicht-vergleichende Studie wurde an Patien- tinib bei Erwachsenen und den zu erwarten- ten in der chronischen Phase durchgeführt, den Auswirkungen der Chemotherapie, mit 5. PHARMAKOLOGISCHE die nicht auf eine initiale Behandlung mit Ausnahme einer geringeren Häufigkeit bei EIGENSCHAFTEN 400 oder 600 mg Imatinib ansprachen. Die Pleuraerguss bei Kindern und Jugendlichen 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Initialdosis war 70 mg Dasatinib zweimal im Vergleich zu Erwachsenen. Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere täglich. Dosismodifikationen zur Verbesse- Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-In- rung der Aktivität oder für ein Toxizitätsma- In den CML-Studien bei Kindern und Ju- hibitoren, ATC- Code: L01EA02 nagement waren zulässig (siehe Abschnitt gendlichen entsprachen die Häufigkeiten 4.2).

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten Es wurden zwei randomisierte, unverblin- Zeitdauer in einer cCCyR (Messung der Imatinib-Gruppe randomisiert wurden, wei- dete Phase-III-Studien durchgeführt, um die Dauer der Remission), die Zeit bis zur Er- terhin die first-line Behandlung. Ein Ab- Wirksamkeit bei einmal täglicher Anwen- langung einer cCCyR, den Anteil der Pati- bruch innerhalb von 12 Monaten aufgrund dung von Dasatinib mit der zweimal tägli- enten mit guter molekularer Remission von Krankheitsprogression erfolgte bei 3% chen Anwendung von Dasatinib zu verglei- (MMR, major molecular response), die Zeit der mit Dasatinib behandelten Patienten und chen. Zusätzlich wurde eine unverblindete, bis zur MMR, das progressionsfreie Überle- bei 5% der mit Imatinib behandelten Patien- randomisierte vergleichende Phase-III- ben (PFS, progression free survival) und das ten. Studie bei erwachsenen Patienten mit neu Gesamtüberleben (OS, overall survival). diagnostizierter CML in der chronischen Weitere relevante Ergebnisse zur Wirksam- Nach einer Beobachtungsdauer von mindes- Phase durchgeführt. keit beinhalten die Anteile der Patienten mit tens 60 Monaten erhalten 60% der Patienten, Die Wirksamkeit von Dasatinib wurde auf CCyR und CMR (complete molecular die in die Dasatinib-Gruppe randomisiert der Grundlage der hämatologischen und zy- response). Es handelt sich um eine noch lau- wurden, und 63% der Patienten, die in die togenetischen Remissionsraten bestimmt. fende Studie. Imatinib-Gruppe randomisiert wurden, wei- Zusätzlich belegen die Dauer der Remission terhin die first-line Behandlung. Ein Ab- und die geschätzten Überlebensraten den Insgesamt 519 Patienten wurden in die Be- bruch innerhalb von 60 Monaten aufgrund klinischen Nutzen von Dasatinib. handlungsgruppen randomisiert: 259 Patien- von Krankheitsprogression erfolgte bei 11% ten in die Dasatinib-Gruppe und 260 Patien- der mit Dasatinib behandelten Patienten und Insgesamt wurden 2.712 Patienten in klini- ten in die Imatinib-Gruppe. Die Baseline- bei 14% der mit Imatinib behandelten Pati- schen Studien untersucht; davon waren 23% Merkmale zwischen den beiden Behand- enten. ≥65 Jahre alt, während 5% ≥75 Jahre alt wa- lungsgruppen waren ausgeglichen in Bezug ren. auf das Alter (das mediane Alter lag bei 46 Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle Jahren für die Dasatinib-Gruppe und bei 49 9 dargestellt. Innerhalb der ersten 12 Monate Chronische Phase der CML - neu diagnosti- Jahren für die Imatinib-Gruppe; 10% bzw. der Behandlung wurde eine cCCyR von ei- ziert 11% der Patienten waren 65 Jahre alt oder nem statistisch signifikant größeren Anteil Es wurde eine internationale, unverblindete, älter), das Geschlecht (44% bzw. 37%, der Patienten in der Dasatinib-Gruppe er- multizentrische, randomisierte, verglei- Frauen) und die Ethnische Herkunft (51% reicht, verglichen mit dem Anteil der Patien- chende Phase-III-Studie bei erwachsenen bzw. 55% Kaukasier; 42% bzw. 37% Asia- ten in der Imatinib-Gruppe. Die Wirksam- Patienten mit neu diagnostizierter CML in ten). Zum Zeitpunkt der Baseline war die keit von Dasatinib wurde konsistent über die der chronischen Phase durchgeführt. Die Pa- Verteilung des Hasford-Scores in den Be- verschiedenen Subgruppen, einschließlich tienten wurden randomisiert, um entweder handlungsgruppen mit Dasatinib und Imati- Alter, Geschlecht und Baseline Hasford- Dasatinib 100 mg einmal täglich oder nib ähnlich (niedriges Risiko: 33% bzw. Score, demonstriert. Imatinib 400 mg einmal täglich zu erhalten. 34%; mittleres Risiko 48% bzw. 47%; hohes Der primäre Endpunkt war der Anteil der be- Risiko: 19% bzw. 19%). stätigten kompletten zytogenetischen Re- Nach einer Beobachtungsdauer von mindes- missionen (cCCyR, confirmed complete cy- tens 12 Monaten erhalten 85% der Patienten, togenetic response) innerhalb von 12 Mona- die in die Dasatinib-Gruppe randomisiert ten. Sekundäre Endpunkte beinhalteten die wurden, und 81% der Patienten, die in die

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-III-Studie bei neu diagnostizierten Patienten mit CML in der chronischen Phase Dasatinib Imatinib n=259 n=260 p-Wert

Remissionsrate (95% CI)

Zytogenetische Remission innerhalb von 12 Monaten

cCCyRa 76,8% (71,2–81,8) 66,2% (60,1–71,9) p< 0,007* CCyRb 85,3% (80,4-89,4) 73,5% (67,7-78,7) ⎯ innerhalb von 24 Monaten

cCCyRa 80,3% 74,2% ⎯ CCyRb 87,3% 82,3% ⎯ innerhalb von 36 Monaten

cCCyRa 82,6% 77,3% ⎯ CCyRb 88,0% 83,5% ⎯ innerhalb von 48 Monaten

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten cCCyRa 82,6% 78,5% ⎯ CCyRb 87,6% 83,8% ⎯ innerhalb von 60 Monaten

cCCyRa 83,0% 78,5% ⎯ CCyRb 88,0% 83,8% ⎯

c Gute molekulare Remission

12 Monate 52,1% (45,9–58,3) 33,8% (28,1–39,9) p < 0,00003*

24 Monate 64,5% (58,3-70,3) 50% (43,8-56,2) ⎯

36 Monate 69,1% (63,1-74,7) 56,2% (49,9-62,3) ⎯

48 Monate 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6) ⎯

60 Monate 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1) p = 0,0021

Hazard ratio (HR)

Innerhalb von 12 Monaten (99,99% CI) Zeit bis zur cCCyR 1,55 (1,0-2,3) p < 0,0001* Zeit bis zur MMR 2,01 (1,2-3,4) p < 0,0001* Dauer der cCCyR 0,7 (0,4-1,4) p < 0,035

innerhalb von 24 Monaten (95% CI) Zeit bis zur cCCyR 1,49 (1,22-1,82) ⎯

Zeit bis zur MMR 1,69 (1,34-2,12) ⎯

Dauer der cCCyR 0,77 (0,55-1,10) ⎯

innerhalb von 36 Monaten (95% CI)

Zeit bis zur cCCyR 1,48 (1,22-1,80) ⎯

Zeit bis zur MMR 1,59 (1,28-1,99) ⎯

Dauer der cCCyR 0,77 (0,53-1,11) ⎯

innerhalb von 48 Monaten (95% CI)

Zeit bis zur cCCyR 1 45 (1,20-1 77) ⎯

Zeit bis zur MMR 1,55 (1,26-1 91) ⎯

Dauer der cCCyR 0,81 (0,56-1,17) ⎯

innerhalb von 60 Monaten (95% CI)

Zeit bis zur cCCyR 1,46 (1,20-1,77) p = 0,0001

Zeit bis zur MMR 1,54 (1,25-1,89) p < 0,0001

Dauer der cCCyR 0,79 (0,55-1,13) p = 0,1983

a Bestätigte komplette zytogenetische Remission (cCCyR, confirmed complete cytogenetic response) ist definiert als eine doku- mentierte Remission zwischen zwei konsekutiven Untersuchungen (im Abstand von mindestens 28 Tagen).

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten b Komplette zytogenetische Remission (CCyR, complete cytogenetic response) basiert auf einer einzelnen zytogenetischen Aus- wertung einer Knochenmarkbiopsie. c Gute molekulare Remission (MMR, major molecular response), zu jeder Zeit, bestimmt als BCR-ABL-Verhältnis ≤0,1 % mittels RQ-PCR im peripheren Blut, standardisiert nach internationalem Maßstab. Dies sind kumulierte Raten, die die minimale Be- obachtungzeit innerhalb des angegebenen Zeitrahmens repräsentieren. * Angepasst nach Hasford-Score und indiziert statistische Signifikanz für einen vordefinierten nominalen Signifikanz-Level. CI = Konfidenzintervall (confidence interval)

Nach einer Beobachtungsdauer von 60 Mo- einer Beobachtungsdauer von 60 Monaten Die Zeit bis zur MMR ist in Abbildung 1 naten betrug die mediane Zeit bis zur Erlan- 9,3 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 15 grafisch dargestellt. gung einer cCCyR 3,1 Monate in der Dasa- Monate in der Imatinib-Gruppe. Diese Er- Die Zeit bis zur MMR war bei mit Dasatinib tinib-Gruppe und 5,8 Monate in der Imati- gebnisse sind konsistent mit denen nach 12, behandelten Patienten durchgehend kürzer nib-Gruppe. Für Patienten mit einer MMR 24 und 36 Monaten. als bei mit Imatinib behandelten Patienten. betrug die mediane Zeit bis zur MMR nach

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzung der Zeit bis zur guten Molekularen Remission c (MMR, major molecular response) ANTEIL RESPONDER

MONATE Dasatinib ------ Imatinib Censored Zensiert

GRUPPE Anzahl RESPONDER/ Anzahl RANDOMISIERT HAZRD RATIO (95% CI) Dasatinib 198/259 Imatinib 167/260 Dasatinib über Imatinib 1,54 (1,25 – 1,89)

Weiterhin waren die Anteile der cCCyR in MMR in den Behandlungsgruppen mit den Behandlungsgruppen mit Dasatinib Dasatinib bzw. Imatinib waren ebenfalls in- Die MMR-Häufigkeit zu spezifischen Zeit- bzw. Imatinib innerhalb von 3 Monaten nerhalb von 3 Monaten (8% bzw. 0,4%), 6 punkten ist in Abbildung 2 grafisch darge- (54% bzw. 30%), 6 Monaten (70% bzw. Monaten (27% bzw. 8%), 9 Monaten (39% stellt. Die MMR-Häufigkeit war bei mit 56%), 9 Monaten (75% bzw. 63%), 24 Mo- bzw. 18%), 12 Monaten (46% bzw. 28%), Dasatinib behandelten Patienten durchge- naten (80% bzw. 74%), 36 Monaten (83% 24 Monaten (64% bzw. 46%), 36 Monaten hend höher als bei mit Imatinib behandelten bzw. 77%), 48 Monaten (83% bzw. 79%) (67% bzw. 55%), 48 Monaten (73% bzw. Patienten. und 60 Monaten (83% bzw. 79%) konsistent 60%) und 60 Monaten (76% bzw. 64%) kon- mit dem primären Endpunkt. Die Anteile der sistent mit dem primären Endpunkt.

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten Abbildung 2: MMR-Häufigkeiten über die Zeit – Alle randomisierten Patienten einer Phase-III-Studie in neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase

Der Anteil der Patienten, die zu irgendeiner Ratio ≤0,032% (4,5-log Reduktion) erreich- Dasatinib behandelten Patienten durchge- Zeit eine BCR-ABL Ratio ≤0,01% (4-log ten, war in der Dasatinib-Gruppe höher als hend höher als bei mit Imatinib behandelten Reduktion) erreichten, war in der Dasatinib- in der Imatinib-Gruppe (44% versus 34%). Patienten. Gruppe höher als in der Imatinib-Gruppe Die MR4.5-Häufigkeit über die Zeit ist in (54,1% versus 45%). Der Anteil der Patien- Abbildung 3 grafisch dargestellt. Die ten, die zu irgendeiner Zeit eine BCR-ABL MR4.5-Häufigkeit über die Zeit war bei mit

Abbildung 3: MR4.5-Häufigkeiten über die Zeit – Alle randomisierten Patienten einer Phase-III-Studie in neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase

Der Anteil an Guter Molekularer Remission Dasatinib-Gruppe jeweils höher als in der I- Bei einer zusätzlichen Analyse erreichten (MMR, major molecular response) zu ir- matinib-Gruppe (niedriges Risiko: 90% und mehr der mit Dasatinib behandelten Patien- gendeiner Zeit in jeder Risiko-Gruppe - be- 69%; mittleres Risiko: 71% und 65%; hohes ten (84%) eine frühe molekulare Response stimmt durch den Hasford-Score - war in der Risiko: 67% und 54%). (definiert als BCR-ABL-Werte ≤ 10% nach

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten 3 Monaten), als die mit Imatinib behandel- ten ein geringeres Risiko einer Transforma- Anteil Gesamtüberleben (OS), wie in Ta- ten Patienten (64%). Patienten, die eine tion, einen höheren Anteil progressions- belle 10 dargestellt. frühe molekulare Response erreichten, zeig- freies Überleben (PFS) und einen höheren

Tabelle 10: Dasatinib-Patienten mit BCR-ABL ≤ 10 % und ≥ 10 % nach 3 Monaten Patienten mit BCR-ABL Patienten mit BCR-ABL Dasatinib n = 235 ≤ 10% nach 3 Monaten > 10% nach 3 Monaten Anzahl Patienten (%) 198 (84,3) 37 (15,7) Transformation nach 60 Monaten, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5) Anteil PFS nach 60 Monaten (95% CI) 92,0% (89,6, 95,2) 73,8% (52,0, 86,8) Anteil OS nach 60 Monaten (95% CI) 93,8% (89,3, 96,4) 80,6% (63,5, 90,2)

Die OS-Rate über die Zeit ist in Abbildung 4 grafisch dargestellt. Die OS-Rate war bei mit Dasatinib behandelten Patienten, die nach 3 Monaten einen BCR‑ABL-Spiegel ≤10% erreichten, durchgehend höher als bei denjenigen, die dies nicht erreichten.

Abbildung 4: Darstellung des Gesamtüberlebens (OS, Overall Survival) für Dasatinib nach BCR-ABL-Spiegeln (≤ 10% oder > 10%) nach 3 Monaten in einer Phase-III-Studie in neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase ANTIEL ÜBERLEBENDER

MONATE Patienten unter Risiko

<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 >10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

≤10% ------ >10% zensiert zensiert

Gruppe Todesfälle/# Land Patient Median (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) ≤10% 14/198 .(. - .) >10% 8/37 .(. - .) 0,29 (0,12 – 0,69)

Krankheitsprogression war als Erhöhung der bei 90,9 % (CI: 86,6% ‑ 93,8%) bzw. 89,6 % V299L festgestellt. Im Imatinib-Behand- weißen Blutkörperchen (trotz geeigneter (CI: 85,2% ‑ 92,8%). Das OS (HR 1,01; 95% lungsarm wurde ein anderes Mutations- therapeutischer Maßnahmen), Verlust von CI: 0,58‑1,73; p= 0,9800) und PFS (HR spektrum festgestellt. Basierend auf in- CHR, partieller CyR oder CCyR, Progres- 1,00; 95% CI: 0,58‑1,72; p = 0,9998) waren vitro-Daten scheint Dasatinib gegen die Mu- sion in die akzelerierte Phase oder in die bei Dasatinib und Imatinib nicht unter- tation T315I nicht aktiv zu sein. Blastenkrise oder Tod definiert. Der ge- schiedlich. schätzte Anteil mit PFS lag für beide Be- Chronische Phase der CML - resistent oder handlungsgruppen, Dasatinib und Imatinib, Bei Patienten, bei denen eine Progression intolerant gegenüber einer vorherigen The- nach 60 Monaten bei 88,9 % (CI: 84% ‑ auftrat oder die die Behandlung mit Dasati- rapie mit Imatinib 92,4%). Eine Veränderung in die akzele- nib oder Imatinib abbrachen, wurde anhand Zwei klinische Studien wurden mit Imati- rierte Phase oder in die Blastenkrise nach 60 einer Blutprobe der Patienten, sofern verfüg- nib-resistenten oder -intoleranten Patienten Monaten trat bei weniger der mit Dasatinib bar, eine BCR-ABL-Sequenzierung durch- durchgeführt; bei diesen Studien war der pri- behandelten Patienten auf (n=8; 3%) vergli- geführt. In beiden Behandlungsarmen wur- märe Endpunkt zur Wirksamkeit eine gute chen mit Imatinib behandelten Patienten den ähnliche Mutationsraten beobachtet. Bei zytogenetische Remission (MCyR, major (n=15; 5,8%). Die geschätzten Überlebens- den mit Dasatinib behandelten Patienten cytogenetic response): raten für mit Dasatinib bzw. mit Imatinib be- wurden die Mutationen T315I, F317I/L und handelte Patienten lagen nach 60 Monaten Studie 1

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten Eine unverblindete, randomisierte, nicht- Dasatinib (CCyR 97%; 95% CI: [92%- erreicht. Bei einer Beobachtungsdauer von vergleichende multizentrische Studie wurde 100%]) und 74% (95% CI: [49%-100%]) für mindestens 24 Monaten kam es bei 21 der mit Patienten durchgeführt, die auf die ur- Imatinib (CCyR 100%). Der Anteil der Pati- 240 Patienten mit MCyR zur Progression sprüngliche Behandlung mit 400 oder 600 enten, der eine MCyR über 18 Monate auf- und die mediane Dauer der MCyR wurde mg Imatinib nicht ansprachen. rechterhielt, lag bei 90% (95% CI: [82%- nicht erreicht. Sie wurden (2:1) in zwei Gruppen randomi- 98%]) für Dasatinib (CCyR 94%; 95% CI: siert, die entweder Dasatinib (70 mg zwei- [87%-100%]) und 74% (95% CI: [49%- Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung mal täglich) oder Imatinib (400 mg zweimal 100%]) für Imatinib (CCyR 100%). erhielten 95% (95% CI: [92%-98%]) der Pa- täglich) erhielten. Ein Wechsel in die andere tienten eine MCyR über 1 Jahr aufrecht und Behandlungsgruppe war zulässig, wenn der Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung 88% (95% CI: [83%-93%]) der Patienten Patient Anzeichen einer Krankheitsprogres- lag der Anteil der Patienten mit progressi- über 2 Jahre. Der Anteil der Patienten, der sion zeigte oder eine Unverträglichkeit, die onsfreiem Überleben (PFS, progression free eine CCyR über 1 Jahr aufrechterhielt, lag durch Dosismodifikation nicht kompensiert survival) nach 1 Jahr bei 91% (95% CI: bei 97% (95% CI: [94%-99%]) und über 2 werden konnte. Der primäre Endpunkt war [85%-97%]) für Dasatinib und 73% (95% Jahre bei 90% (95% CI: [86%-95%]). 42% eine MCyR nach 12 Wochen. Für 150 Pati- CI: [54%-91%]) für Imatinib. Der Anteil der der Imatinib-resistenten Patienten ohne vor- enten liegen Ergebnisse vor: 101 Patienten Patienten mit PFS nach 2 Jahren lag bei herige MCyR unter Imatinib (n = 188) er- wurden in die Dasatinib-Gruppe und 49 in 86 % (95 % CI: [78%-93%]) für Dasatinib reichten eine MCyR mit Dasatinib. Bei 38% die Imatinib-Gruppe randomisiert (alle Pati- und 65% (95% CI: [43%-87%]) für Imati- der in diese Studie eingeschlossenen Patien- enten waren Imatinib‑resistent). Die medi- nib. ten lagen 45 verschiedene BCR-ABL- ane Zeit von Diagnose bis zur Randomisie- Mutationen vor. Komplette hämatologische rung betrug 64 Monate in der Dasatinib- Bei insgesamt 43% der Patienten in der Remission oder MCyR wurden bei Patienten Gruppe und 52 Monate in der Imatinib- Dasatinib-Gruppe und 82 % in der Imatinib- mit einer Vielzahl von BCR-ABL- Gruppe. Alle Patienten waren stark vorbe- Gruppe kam es zu einem Therapieversagen, Mutationen, die mit Imatinib-Resistenz as- handelt. Eine vorherige komplette hämato- definiert als Krankheitsprogression oder soziiert sind, erzielt, mit Ausnahme von logische Remission (CHR, complete haema- Wechsel zur anderen Behandlungsgruppe T315I. Unabhängig davon, ob Patienten eine tologic response) auf Imatinib war bei 93% (fehlendes Ansprechen, Unverträglichkeit Baseline-BCR-ABL-Mutation, eine P-loop- der Patientengesamtpopulation erzielt wor- der Studienmedikation usw.). Mutation oder keine Mutation hatten, war den. Eine vorherige MCyR auf Imatinib war der Anteil der Patienten mit MCyR nach 2 bei 28% bzw. 29% der Patienten der Dasati- Der Anteil der Patienten mit guter moleku- Jahren ähnlich (63%, 61% bzw. 62%). nib- bzw. matinib-Gruppe erzielt worden. larer Remission (major molecular response), Der geschätzte Anteil der Imatinib‑resisten- Die mediane Behandlungsdauer betrug mit bestimmt als BCR-ABL/Kontrolltranskripte ten Patienten mit PFS lag bei 88% (95% CI: Dasatinib 23 Monate (wobei 44% der Pati- ≤0,1% mittels RQ-PCR im peripheren Blut, [84%-92%]) nach 1 Jahr und bei 75% (95% enten bisher >24 Monate lang behandelt lag jeweils vor dem Wechsel in die andere CI: [69%-81%]) nach 2 Jahren. Der ge- wurden) und mit Imatinib 3 Monate (wobei Behandlungsgruppe bei 29% für Dasatinib schätzte Anteil der Imatinibintoleranten Pa- 10% der Patienten bisher >24 Monate lang und bei 12% für Imatinib. tienten mit PFS lag bei 98% (95% CI: [95%- behandelt wurden). Eine CHR wurde bei 100%]) nach 1 Jahr und bei 94% (95% CI: 93% der Patienten in der Dasatinib-Gruppe Studie 2 [88%-99%]) nach 2 Jahren. und bei 82% der Patienten in der Imatinib- Eine unverblindete, einarmige, multizentri- Gruppe jeweils vor dem Wechsel in die an- sche Studie wurde an Imatinib-intoleranten Der Anteil der Patienten mit guter moleku- dere Behandlungsgruppe erreicht. oder –resistenten Patienten durchgeführt larer Remission (major molecular response) (d.h. Patienten, die während der Behandlung lag nach 24 Monaten bei 45% (35% für Ima- Nach 3 Monaten trat eine MCyR häufiger in unter einer deutlichen Unverträglichkeit lit- tinib‑resistente Patienten und 74% für Ima- der Dasatinib-Gruppe (36%) auf als in der I- ten, die eine Weiterbehandlung ausschloss). tinib-intolerante Patienten). matinib- Gruppe (29%). Dabei ist anzumer- Insgesamt erhielten 387 Patienten zweimal ken, dass bei 22% der Patienten der Dasati- täglich 70 mg Dasatinib (288 resistent und Akzelerierte Phase der CML nib-Gruppe eine komplette zytogenetische 99 intolerant). Die mediane Zeit von Diag- Eine unverblindete, einarmige multizentri- Remission (CCyR, complete cytogenetic nose bis Behandlungsbeginn betrug 61 Mo- sche Studie wurde an Imatinib-intoleranten response) beobachtet wurde, während nur 8 nate. Die Mehrheit der Patienten (53%) war oder –resistenten Patienten durchgeführt. % in der Imatinib-Gruppe eine CCyR er- zuvor länger als 3 Jahre mit Imatinib behan- Insgesamt erhielten 174 Patienten zweimal reichten. Mit längerer Behandlung und delt worden. Die meisten resistenten Patien- täglich 70 mg Dasatinib (161 resistent und Nachbeobachtung (Median von 24 Mona- ten (72%) hatten >600 mg Imatinib erhalten. 13 intolerant gegenüber Imatinib). Die me- ten) wurde jeweils vor dem Wechsel in die Zuvor hatten zusätzlich zur Imatinib-Be- diane Zeit von Diagnose bis Behandlungs- andere Behandlungsgruppe eine MCyR bei handlung 35% der Patienten eine zytotoxi- beginn betrug 82 Monate. Die mediane Be- 53 % der mit Dasatinib-behandelten Patien- sche Chemotherapie, 65% Interferon und handlungsdauer mit Dasatinib betrug 14 ten erreicht (CCyR bei 44%) und bei 33% 10% eine Stammzelltransplantation erhal- Monate, wobei 31% der Patienten bisher der mit Imatinib-behandelten Patienten ten. Bei 38% der Patienten lagen vor Thera- >24 Monate lang behandelt wurden. Der (CCyR bei 18%). Unter den Patienten, die pie Mutationen vor, die bekanntermaßen Anteil der Patienten mit guter molekularer vor Studieneintritt eine Behandlung mit 400 eine Imatinib-Resistenz verursachen. Die Remission (major molecular response) lag mg Imatinib erhalten hatten, wurde eine mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib nach 24 Monaten bei 46% (untersucht an 41 MCyR bei 61% der Patienten in der Dasati- betrug 24 Monate, wobei 51% der Patienten Patienten mit CCyR). Weitere Ergebnisse nib-Gruppe und bei 50% in der Imatinib- bisher >24 Monate lang behandelt wurden. zur Wirksamkeit sind in Tabelle 11 darge- Gruppe erreicht. Basierend auf der Kaplan- Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Ta- stellt. Meier-Schätzung lag der Anteil der Patien- belle 11 dargestellt. Eine MCyR wurde bei ten, der eine MCyR über 1 Jahr aufrechter- 55% der Imatinib-resistenten Patienten und Myeloische Blastenkrise der CML hielt, bei 92 % (95 % CI: [85%-100%]) für bei 82% der Imatinib-intoleranten Patienten

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten Eine unverblindete, einarmige multizentri- Eine unverblindete, einarmige multizentri- resistent und 2 intolerant gegenüber Imati- sche Studie wurde an Imatinib-intoleranten sche Studie wurde an Patienten mit CML in nib). Die mediane Zeit von Diagnose bis Be- oder –resistenten Patienten durchgeführt. der lymphatischen Blastenkrise oder mit handlungsbeginn betrug 18 Monate. Die Insgesamt erhielten 109 Patienten zweimal Ph+ ALL durchgeführt, die resistent oder in- mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib täglich 70 mg Dasatinib (99 resistent und 10 tolerant gegenüber einer vorherigen Imati- betrug 3 Monate, wobei 7% der Patienten intolerant gegenüber Imatinib). Die mediane nib-Therapie waren. Insgesamt erhielten 48 bisher >24 Monate lang behandelt wurden. Zeit von Diagnose bis Behandlungsbeginn Patienten in der lymphatischen Blastenkrise Der Anteil der Patienten mit guter moleku- betrug 48 Monate. Die mediane Behand- der CML zweimal täglich 70 mg Dasatinib larer Remission (major molecular response) lungsdauer mit Dasatinib betrug 3,5 Monate, (42 resistent und 6 intolerant gegenüber lag nach 24 Monaten bei 52% (alle 25 be- wobei 12% der Patienten bisher >24 Monate Imatinib). Die mediane Zeit von Diagnose handelten Patienten mit CCyR). Weitere Er- lang behandelt wurden. Der Anteil der Pati- bis Behandlungsbeginn betrug 28 Monate. gebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 11 enten mit guter molekularer Remission (ma- Die mediane Behandlungsdauer mit Dasati- dargestellt. Erwähnenswert ist, dass eine jor molecular response) lag nach 24 Mona- nib betrug 3 Monate, wobei 2 % der Patien- gute hämatologische Remission (MaHR, ten bei 68% (untersucht an 19 Patienten mit ten bisher >24 Monate lang behandelt wur- major haematologic response) rasch erzielt CCyR). Weitere Ergebnisse zur Wirksam-den. Der Anteil der Patienten mit guter mo- wurde (meist innerhalb von 35 Tagen nach keit sind in Tabelle 11 lekularer Remission (major molecular der ersten Anwendung von Dasatinib bei Pa- dargestellt. response) lag nach 24 Monaten bei 50% tienten mit CML in der lymphatischen Blas- (alle 22 behandelten Patienten mit CCyR). tenkrise und innerhalb von 55 Tagen bei Pa- Lymphatische Blastenkrise der CML und Außerdem erhielten 46 Patienten mit Ph+ tienten mit Ph+ ALL). Ph+ ALL ALL zweimal täglich 70 mg Dasatinib (44

Tabelle 11: Wirksamkeit bei einarmigen klinischen Studien der Phase II zu Dasatiniba Chronische Phase Akzelerierte Myeloische Blasten- Lymphatische Ph+ ALL Phase krise Blastenkrise

(n= 387) (n= 174) (n= 109) (n= 48) (n= 46)

Hämatologische Remissionsrateb (%)

MaHR (95% CI) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57) CHR (95% CI) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50) NEL (95% CI) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18) Dauer der MaHR (%; Kaplan-Meier Methode) 1 Jahr n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56) 2 Jahre n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47) Cytogenetic responsec (%)

MCyR (95% CI) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71) CCyR (95% CI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69) Überleben (%; Kaplan-Meier Methode) Progressionsfrei nach 1 Jahr 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34) 2 Jahre 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23) Gesamt 1 Jahr 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51) 2 Jahre 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47) Die Daten in dieser Tabelle sind aus Studien mit einer Initialdosis von 70 mg zweimal täglich. Siehe Abschnitt 4.2 für die empfohlene Initialdosis. a Zahlen in Fettschrift zeigen die Ergebnisse des primären Endpunkts. b Kriterien zur hämatologischen Remission (jede Remission nach 4 Wochen bestätigt): Gute hämatologische Remission (MaHR, major haematologic response) = komplette hämatologische Remission (CHR; complete haematologic response) + kein Anzeichen einer Leukämie (NEL, no evidence of leukaemia). CHR (chronische CML): Leukozytenzahl (WBC, white blood cells) ≤ institutsspezifische ULN, Thrombozyten <450.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, <5 % Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, <20 % Basophile im peripheren Blut und kein extramedullärer Befall. CHR (fortgeschrittene CML/Ph+ ALL): Leukozytenzahl (WBC, white blood cells) ≤ institutsspezifische ULN, ANC ≥1.000/mm3, Thrombozyten ≥100.000/mm3, keine Blasten oder Promy- elozyten im peripheren Blut, ≤5 % Blasten im Knochenmark, <5 % Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, <20 % Basophile im peripheren Blut und kein extramedullärer Befall.

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten NEL: dieselben Kriterien wie für CHR, aber ANC ≥ 500/mm3 und < 1,000/mm3, oder Thrombozyten ≥ 20,000/mm3 und ≤ 100,000/mm3. c Kriterien zur zytogenetischen Remission: komplett (0% Ph+ Metaphasen) oder teilweise (> 0%-35%). MCyR (0 %–35 %) beinhal- tet sowohl vollständige als auch teilweise Remissionen. n/a = nicht zutreffend (not applicable); CI = Konfidenzintervall (confidence interval); ULN = obere Grenze des Normalbereichs (upper limit of normal range).

Der Krankheitsverlauf von Patienten mit Knochenmarktransplantation nach der Behandlung mit Dasatinib wurde nicht vollständig un- tersucht.

Klinische Studien der Phase III bei Patien- bei Imatinib-resistenten Patienten. Der mediane Behandlungsdauer für alle Patien- ten mit CML in der chronischen oder akze- wichtigste sekundäre Endpunkt war eine ten nach 7 Jahren Beobachtungsdauer war lerierten Phase oder in der myeloischen MCyR im Verhältnis zur Tagesgesamtdosis 29,8 Monate (Bereich <1-92,9 Monate). Blastenkrise und bei Ph+ ALL mit Resistenz bei den Imatinib-resistenten Patienten. Zu oder Intoleranz gegenüber Imatinib den anderen sekundären Endpunkten zählten Eine Wirksamkeit wurde in allen Behand- Zwei randomisierte, unverblindete Studien die Dauer der MCyR, des PFS und des Ge- lungsgruppen mit Dasatinib erreicht, wobei wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit samtüberlebens. Insgesamt 670 Patienten, das Dosierungsschema mit einmal täglicher von Dasatinib bei einmal täglicher Gabe im von denen 497 Imatinib-resistent waren, Gabe hinsichtlich des primären Endpunkts Vergleich zur zweimal täglichen Gabe von wurden in Gruppen randomisiert, die entwe- zur Wirksamkeit eine vergleichbare Wirk- Dasatinib zu untersuchen. Die unten be- der einmal täglich 100 mg, einmal täglich samkeit (Nichtunterlegenheit) aufwies wie schriebenen Ergebnisse basieren auf einer 140 mg, zweimal täglich 50 mg oder zwei- das Schema mit zweimal täglicher Dosie- Beobachtungsdauer von mindestens 2 Jah- mal täglich 70 mg Dasatinib erhielten. Die rung (Unterschied in der MCyR 1,9 %; 95 % ren und 7 Jahren nach Beginn der Behand- mediane Behandlungsdauer für alle Patien- Konfidenzintervall [-6,8 % - 10,6 %]), je- lung mit Dasatinib. ten, die noch behandelt werden, bei mindes- doch zeigte das Regime mit 100 mg einmal tens 5 Jahren Beobachtungsdauer (n=205) täglich eine bessere Sicherheit und Verträg- Studie 1 war 59 Monate (Bereich 28-66 Monate). Die lichkeit. Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in In der Studie in der chronischen Phase der den Tabellen 12 und 13 dargestellt. CML war der primäre Endpunkt eine MCyR

Tabelle 12: Wirksamkeit von Dasatinib in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie: Imatinibresistente oder -intolerante Patien- ten mit CML in der chronischen Phase (2-Jahresergebnisse)a Alle Patienten n=167 Imatinib-resistente Patienten n=124 Hämatologische Remissionsrateb (%) (95% CI) CHR 92% (86–95)

Zytogenetische Remissionsratec (%) (95% CI)

MCyR 63% (56–71) Alle Patienten 59% (50–68) Imatinib-resistente Patienten CCyR 50% (42–58) Alle Patienten 44% (35–53) Imatinib-resistente Patienten

Gute molekulare Remission bei Patienten, die CCyRd erreichtend (%) (95% CI) All patients 69% (58–79) Imatinib-resistant patients 72% (58–83) a Ergebnisse bei empfohlener Anfangsdosis 100 mg einmal täglich. b Kriterien für hämatologisches Ansprechen (jedes Ansprechen bestätigt nach 4 Wochen): Vollständige hämatologische Remission (CHR) (chronische CML): Leukozyten (WBC, white blood cells) ≤ institutsspezifische Obergrenze des Normbereichs (ULN, upper limit of normal range), Thrombozyten <450.000/mm3TP, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, <5% Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, Basophile im peripheren Blut <20% und kein extramedullärer Befall. c Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: vollständig (0% Ph+ Metaphasen) oder teilweise (>0%–35%). MCyR (0%– 35%) bein- haltet sowohl vollständige als auch teilweise Remissionen. d Kriterien für gute molekulare Remission (major molecular response): definiert als BCR-ABL/Kontrolltranskripte ≤0,1% mittels RQ-PCR im peripheren Blut.

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten Tabelle 13: Langzeitwirksamkeit von Dasatinib in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie: Imatinib-resistente oder -intolerante Patienten mit CML in der chronischen Phasea 1 Jahr 2 Jahre 5 Jahre 7 Jahre

Gute molekulare Remission (MMR, major molecular response) Alle Patienten NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160) Imatinib-resistente Patienten NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120) Imatinib-intolerante Patienten NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40) Progressionsfreies Überleben (PFS, progression-free survival) b

Alle Patienten 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51) Imatinib-resistente Patienten 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49) Imatinib-intolerante Patienten 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67) Gesamtüberleben (OS, overall survival) Alle Patienten 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72) Imatinib-resistente Patienten 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71) Imatinib-intolerante Patienten 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82) a Ergebnisse bei empfohlener Anfangsdosis 100 mg einmal täglich. b Progression war definiert durch steigende Leukozytenzahlen, Verlust der CHR oder MCyR, ≥30% Anstieg der Ph+ Metaphasen, bestätigte Progression in die akzelerierte Phase/Blastenkrise (AP/BP disease) oder Tod. PFS wurde nach dem Intent-to-treat-Prinzip analysiert und die Patienten wurden hinsichtlich Nebenwirkungen einschließlich der darauffolgenden Therapie nachverfolgt.

Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung In der Studie in fortgeschrittenen Stadien der Wirksamkeit (Nichtunterlegenheit) gegen- lag der Anteil der mit 100 mg Dasatinib ein- CML und Ph+ ALL war der primäre End- über dem Schema mit zwei täglichen Dosen mal täglich behandelten Patienten, die eine punkt die MaHR. Insgesamt 611 Patienten (Unterschied in der MaHR 0,8%; 95% Kon- MCyR für 18 Monate aufrechterhielten, bei wurden in zwei Gruppen randomisiert, die fidenzintervall [-7,1%-8,7%]), jedoch zeigte 93% (95% CI: [88%-98%]). entweder einmal täglich 140 mg oder zwei- das Regime mit 140 mg einmal täglich eine Die Wirksamkeit wurde auch bei Patienten mal täglich 70 mg Dasatinib erhielten. Die bessere Sicherheit und Verträglichkeit. Re- mit Intoleranz gegenüber Imatinib unter- mediane Behandlungsdauer lag bei ca. 6 missionsraten sind in Tabelle 14 dargestellt. sucht. In dieser Patientenpopulation, die 100 Monaten (Bereich 0,03-31 Monate). mg einmal täglich erhielt, wurden eine MCyR bei 77% und eine CCyR bei 67% der Das Dosierungsschema mit einmal täglicher Patienten erzielt. Gabe zeigte hinsichtlich des primären End- punkts zur Wirksamkeit eine vergleichbare Studie 2

Tabelle 14: Wirksamkeit von Dasatinib in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie: CML in fortgeschrittenen Stadien und Ph+ ALL (2-Jahresergebnisse) a Akzelerierte Phase Myeloische Phase Lymphatische Phase Ph+ ALL (n=158) (n=75) (n=33) (n=40) MaHR b 66% 66% 66% 38% (95% CI) (59-74) (59-74) (59-74) (23-54) CHRb 47% 47% 47% 33% (95% CI) (40-56) (40-56) (40-56) (19-49) NEL b 19% 19% 19% 5% (95% CI) (13-26) (13-26) (13-26) (1-17) MCyR c 39% 39% 39% 70% (95% CI) (31-47) (31-47) (31-47) (54-83) CCyR 32% 32% 32% 50% (95% CI) (25-40) (25-40) (25-40) (34-66) a Ergebnisse bei empfohlener Anfangsdosis 140 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2). b Kriterien zur hämatologischen Remission (jede Remission nach 4 Wochen bestätigt): gute hämatologische Remission (MaHR, major haematologic response) = komplette hämatologische Remission (CHR, complete haematologic response) + kein Anzeichen einer Leu- kämie (NEL, no evidence of leukaemia).

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten CHR: Leukozytenzahl (WBC, white blood cells) ≤ institutsspezifische ULN, ANC ≥1.000/mm3, Thrombozyten ≥100.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, ≤5 % Blasten im Knochenmark, <5 % Myelozyten plus Me- tamyelozyten im peripheren Blut, <20 % Basophile im peripheren Blut und kein extramedullärer Befall. NEL: dieselben Kriterien wie für CHR, aber ANC ≥500/mm3 und <1.000/mm3, oder Thrombozyten ≥20.000/mm3 und ≤100.000/mm3. c MCyR beinhaltet sowohl vollständige (0 % Ph+-Metaphasen) als auch teilweise (>0 %-35 %) Remissionen.

CI = Konfidenzintervall (confidence interval); ULN = obere Grenze des Normbereichs (upper limit of normal range).

Bei Patienten in der akzelerierten Phase der Studie) waren resistent oder intolerant ge- CML, die mit dem Regime 140 mg einmal Bei Patienten mit Ph+ ALL, die mit dem Re- genüber der vorherigen Behandlung mit I- täglich behandelt wurden, wurden die medi- gime 140 mg einmal täglich behandelt wur- matinib. 97 der 130 Kinder und Jugendli- ane Dauer der MaHR und das mediane Ge- den, lag die mediane Dauer der MaHR bei 5 chen mit CML-CP wurden einmal täglich samtüberleben noch nicht erreicht und das Monaten, das mediane PFS lag bei 4 Mona- mit Dasatinib Tabletten 60 mg/m2 behandelt mediane PFS lag bei 25 Monaten. ten und das mediane Gesamtüberleben lag (die Höchstdosis für Patienten mit hohem bei 7 Monaten. BSA betrug 100 mg einmal täglich). Die Pa- Bei Patienten in der myeloischen Blasten- tienten wurden bis zum Fortschreiten der krise der CML, die mit dem Regime 140 mg Kinder und Jugendliche Krankheit oder inakzeptabler Toxizität be- einmal täglich behandelt wurden, lag die Kinder und Jugendliche mit CML handelt. mediane Dauer der MaHR bei 8 Monaten, Unter 130 Patienten mit CML in der chroni- das mediane PFS lag bei 4 Monaten und das schen Phase (CML-CP), die in zwei pädiat- Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte mediane Gesamtüberleben lag bei 8 Mona- rischen Studien behandelt wurden, einer of- waren: vollständiges zytogenetisches An- ten. Bei Patienten in der lymphatischen fenen, nicht randomisierten Phase-I-Dosis- sprechen (complete cytogenetic response = Blastenkrise der CML, die mit dem Regime findungsstudie und einer offenen, nicht ran- CCyR), gutes zytogenetisches Ansprechen 140 mg einmal täglich behandelt wurden, domisierten Phase-II-Studie, wurden 84 Pa- (major cytogenetic response =MCyR) und lag die mediane Dauer der MaHR bei 5 Mo- tienten (ausschließlich aus der Phase-II- gutes molekulares Ansprechen (major naten, das mediane PFS lag bei 5 Monaten Studie) mit CML-CP neu diagnostiziert und molecular response = MMR). Ergebnisse und das mediane Gesamtüberleben lag bei 46 Patienten (17 Patienten aus der Phase-I- werden in Tabelle 15 dargestellt. 11 Monaten. Studie und 29 Patienten aus der Phase-II-

Tabelle 15: Wirksamkeit von Dasatinib bei Kindern und Jugendlichen mit CML-CP kumulatives Ansprechen über die Zeit bei einer minimalen Beobachtungsdauer 3 Monate 6 Monate 12 Monate 24 Monate CCyR (95% CI) Neu diagnostiziert 43,1% 66,7% 96,1% 96,1% (n = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)

Vorherige Behandlung mit I- 45,7% 71,7% 78,3% 82,6% matinib (n = 46)b (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)

MCyR (95% CI) Neu dianostiziert 60,8% 90,2% 98,0% 98,0% (n = 51)a (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)

Vorherige Behandlung mit I- 60,9% 82,6% 89,1% 89,1% matinib (n = 46)b (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)

MMR (95% CI) Neu dianostiziert 7,8% 31,4% 56,9% 74,5% (n = 51)a (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)

Vorherige Behandlung mit I- 15,2% 26,1% 39,1% 52,2% matinib (n = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)

a Patienten aus der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhalten b Patienten aus der Phase-I- und Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Imatinib-resistenter oder intoleranter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhalten

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten In der Phase-I-Studie bei Kindern und Ju- Kombination mit Chemotherapie in einem Aus den PK-Analysewerten der Patienten- gendlichen betrug die mediane Dauer des kontinuierlichen Dosierungsschema über ei- population wurde abgeleitet, dass die Varia- PFS nach mindestens 7 Jahren Beobach- nen Zeitraum von bis zu 24 Monaten behan- bilität der Dasatinib-Exposition hauptsäch- tungsdauer bei den 17 Patienten mit Imati- delt. 82 Patienten erhielten ausschließlich lich auf Schwankungen der Bioverfügbar- nib-resistenter oder intoleranter CML-CP Dasatinib-Filmtabletten und 24 Patienten er- keit zwischen den einzelnen Ereignissen 53,6 Monate und die OS-Rate lag bei 82,4%. hielten mindestens einmal Dasatinib Pulver (44% CV) und in geringerem Maße auf zur Herstellung einer Suspension zum Ein- Schwankungen der Bioverfügbarkeit zwi- In der Phase-II-Studie bei Kindern und Ju- nehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 schen den einzelnen Individuen und der Va- gendlichen, in der die Tablettenformulie- Patienten ausschließlich Dasatinib Pulver riabilität der Clearance (30% bzw. 32% CV) rung gegeben wurde, betrug die geschätzte zur Herstellung einer Suspension zum Ein- zurückzuführen ist. Es wird nicht erwartet, PFS-Rate nach 24-Monaten bei den 51 Pati- nehmen. Das Backbone-Chemotherapie-Re- dass die zufällige Variabilität der Exposition enten mit neu diagnostizierter CML-CP gime war das gleiche wie in der AIEOP- zwischen den Ereignissen die kumulative 94,0% (82,6; 98,0) und 81,7% (61,4; 92,0) BFM-ALL-2000-Studie (chemotherapeuti- Exposition und die Wirksamkeit oder Si- bei den 29 Patienten mit Imatinibresisten- sches Standard-Multi-Agent- Chemothera- cherheit beeinträchtigt. ter/intoleranter CML-CP. Nach einer Be- pie-Protokoll). Die primären Wirksamkeits- obachtungsdauer von 24 Monaten betrug endpunkte waren das Ereignisfreie-Überle- Verteilung das Gesamtüberleben (OS) bei neu diagnos- ben (event-free survival = EFS) nach 3 Jah- Bei Patienten hat Dasatinib ein großes tizierten Patienten 100% und 96,6% bei I- ren, welches bei 65,5% (55,5; 73,7) lag. scheinbares Verteilungsvolumen (2.505 l), matinib-resistenten oder intoleranten Patien- Variationskoeffizient (CV% 93%), was da- ten. In der Phase-II-Studie bei Kindern und Die durch Ig/TCR-Umlagerung ermittelte rauf hindeutet, dass das Arzneimittel über- Jugendlichen erlitten 1 neu diagnostizierter minimale Resterkrankung (minimal residual wiegend im Extravasalraum verteilt ist. Bei Patient und 2 Imatinib-resistente oder into- disease = MRD) am Ende der Konsolidie- klinisch relevanten Konzentrationen von lerante Patienten einen Progress zur CML- rung betrug bei allen behandelten Patienten Dasatinib betrug die Bindung an Plasmapro- Blastenkrise. 71,7%. Als diese Rate auf den 85 Patienten teine etwa 96%, basierend auf in-vitro-Ex- mit auswertbaren Ig/TCR-Bewertungen be- perimenten. 33 neu diagnostizierte Kinder und Jugendli- ruhte, lag die Schätzung bei 89,4%. Die che mit CML-CP erhielten Dasatinib Pulver MRD-Negativitätsraten am Ende der Induk- Biotransformation zur Herstellung einer Suspension zum Ein- tion und der Konsolidierung, gemessen an- Dasatinib wird im Menschen sehr stark me- nehmen in einer Dosis von 72 mg/m2. Diese hand von Durchflusszytometrie, betrugen tabolisiert, wobei mehrere Enzyme an der Dosis entspricht einer um 30% geringeren 66,0% bzw. 84,0%. Entstehung der Metaboliten beteiligt sind. In Exposition verglichen mit der empfohlenen gesunden Probanden, denen 100 mg 14C- Dosis (siehe Abschnitt 5.2. der Fachinfor- 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften markiertes Dasatinib gegeben wurde, be- mation für Dasatinib Pulver zur Herstellung Die Pharmakokinetik von Dasatinib wurde stand die zirkulierende Radioaktivität im einer Suspension zum Einnehmen). Nach 12 an 229 gesunden erwachsenen Probanden Plasma zu 29% aus unverändertem Dasati- Monaten betrug bei diesen Patienten die und an 84 Patienten untersucht. nib. Die Plasmakonzentration und die ge- komplette zytogenetische Remission messene In-vitro-Aktivität lassen darauf (CCyR): 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)] und Resorption schließen, dass Metaboliten von Dasatinib die gute molekulare Remission (MMR): Dasatinib wird im Patienten nach der Ein- wahrscheinlich keine entscheidende Rolle 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)]. nahme rasch resorbiert, mit maximalen Kon- bei der beschriebenen Pharmakologie des zentrationen nach 0,5-3 Stunden. Nach ora- Arzneimittels spielen. CYP3A4 ist ein Unter den mit Dasatinib behandelten Kin- ler Gabe ist der Anstieg der mittleren Expo- Hauptenzym, das für die Metabolisierung dern und Jugendlichen mit CML-CP, die zu- sition (AUCτ) in etwa proportional zur Do- von Dasatinib verantwortlich ist. vor mit Imatinib behandelt wurden, wurden siszunahme bei Dosierungen zwischen 25 am Ende der Behandlung folgende Mutatio- mg und 120 mg zweimal täglich. Im Patien- Elimination nen festgestellt: T315A, E255K und F317L. ten betrug die mittlere terminale Halbwerts- Die mittlere terminale Halbwertzeit von Allerdings wurden E255K und F317L auch zeit von Dasatinib zirka 5-6 Stunden. Dasatinib beträgt 3 bis 5 Stunden. Die mitt- bereits vor Behandlungsbeginn festgestellt. lere scheinbare orale Clearance beträgt Bei neu diagnostizierten CML-CP-Patienten Bei gesunden Probanden, denen 30 Minuten 363,8 l/h (CV% 81,3%). wurden am Ende der Behandlung keine Mu- nach einer stark fetthaltigen Mahlzeit eine tationen festgestellt. 100 mg-Dosis Dasatinib gegeben wurde, Ausscheidung vorrangig in den Fäzes, meist zeigte sich eine Zunahme der mittleren AUC als Metaboliten. Nach Einnahme einer ora- Kinder und Jugendliche mit ALL von Dasatinib um 14 %. Eine fettarme Mahl- len Einzeldosis von 14C-markiertem Dasati- Die Wirksamkeit von Dasatinib in Kombi- zeit 30 Minuten vor der Einnahme von nib waren etwa 89% der Dosis innerhalb von nation mit Chemotherapie wurde in einer Dasatinib resultierte in 21 % Zunahme der 10 Tagen abgebaut, wobei 4% bzw. 85% der pivotalen Studie an Kindern und Jugendli- mittleren AUC von Dasatinib. Die beobach- Radioaktivität in Urin und Fäzes wiederge- chen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL mit teten Auswirkungen der Mahlzeiten stellen funden wurden. Unverändertes Dasatinib einem Alter ab einem Jahr untersucht. keine klinisch relevante Änderung der Ex- machte etwa 0,1% bzw. 19% der Dosis im position dar. Die Variabilität der Dasatinib- Urin und Fäzes aus; der Rest der Dosis lag In dieser multizentrischen, historisch-kon- Exposition ist unter nüchternen Bedingun- in Form von Metaboliten vor. trollierten Phase-II-Studie von Dasatinib zu- gen höher (47% CV) als unter Einnahme sätzlich zur Standard-Chemotherapie wur- fettarmer (39% CV) bzw. fettreicher Mahl- Leber- und Nierenfunktionsstörung den 106 Kinder und Jugendliche mit neu di- zeiten (32% CV). Die Auswirkung einer Leberfunktionsstö- agnostizierter Ph+ ALL, darunter 104 Pati- rung auf die Pharmakokinetik von Dasatinib enten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Dasati- nach Gabe einer Einzeldosis wurde bei 8 nib in einer Tagesdosis von 60 mg/m2 in

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstö- Diese Daten sollten berücksichtigt werden, In einer konventionellen Studie bei Ratten rung, die eine Dosis von 50 mg erhielten, wenn Patienten von den Tabletten zum Pul- zur Fertilität und frühen embryonalen Ent- und bei 5 Probanden mit schwerer Leber- ver zur Herstellung einer Suspension zum wicklung beeinträchtigte Dasatinib die funktionsstörung, die eine Dosis von 20 mg Einnehmen oder umgekehrt wechseln wol- männliche oder weibliche Fertilität nicht, erhielten, im Vergleich zu entsprechenden len. aber induzierte bei Dosierungen ähnlich der gesunden Probanden, die eine Dosis von 70 Exposition bei humantherapeutischer An- mg erhielten, untersucht. Bei Probanden mit 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit wendung Embryonenletalität. In Studien zur mäßiger Leberfunktionsstörung waren die Das präklinische Sicherheitsprofil von embryofötalen Entwicklung verursachte mittlere Cmax und die AUC von Dasatinib, Dasatinib wurde in einer Reihe von In-vitro- Dasatinib bei Ratten ebenfalls eine Embryo- angepasst an die Dosis von 70 mg, im Ver- und In-vivo-Studien an Mäusen, Ratten, Af- nensterblichkeit in Verbindung mit einer gleich zu Probanden mit normaler Leber- fen und Kaninchen untersucht. Toxizitäten verminderten Wurfgröße sowie sowohl bei funktion um 47 % bzw. 8 % verringert. Bei zeigten sich primär im Gastrointestinaltrakt Ratten als auch Kaninchen fetale Skelettver- Probanden mit schwerer Leberfunktionsstö- sowie im hämatopoetischen und im lympha- änderungen. Diese Auswirkungen traten bei rung waren die mittlere Cmax und die AUC, tischen System. Die gastrointestinale Toxi- Dosierungen auf, die keine maternale Toxi- angepasst an die Dosis von 70 mg, im Ver- zität war bei Ratten und Affen dosislimitie- zität hervorriefen, was darauf hinweist, dass gleich zu Probanden mit normaler Leber- rend, da der Darm ein stetiges Zielorgan Dasatinib ein selektives Reproduktionstoxi- funktion um 43% bzw. 28% verringert war. Bei Ratten ging ein minimaler bis leich- kon von der Nidation bis zum Abschluss der (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). ter Abfall der Erythrozytenwerte mit Kno- Organogenese ist. Dasatinib und seine Metaboliten werden in chenmarkveränderungen einher; ähnliche minimalem Ausmaß über die Nieren ausge- Veränderungen wurden mit geringerer Häu- Bei Mäusen führte Dasatinib zu Immunsup- schieden. figkeit bei Affen beobachtet. Eine lympho- pression, die dosisabhängig war und durch ide Toxizität bei Ratten bestand aus lympho- Dosisreduktion und/oder Modifikation des Kinder und Jugendliche ider Depletion in Lymphknoten, Milz und Dosierungsschemas effektiv behandelt wer- Die Pharmakokinetik von Dasatinib wurde Thymus sowie reduziertem Gewicht der den konnte. Dasatinib zeigte in einem In- bei 104 Kindern und Jugendlichen mit Leu- Lymphorgane. Veränderungen im Gastroin- vitro-neutral-red-uptake-Photo-toxizitäts- kämie oder soliden Tumoren untersucht (72 testinaltrakt, hämatopoetischen und lympha- test in Mausfibroblasten ein phototoxisches Patienten erhielten die Tablettenformulie- tischen System waren nach Einstellung der Potenzial. Nach oraler Einmalgabe an weib- rung und 32 Patienten erhielten das Pulver Behandlung reversibel. liche Nacktmäuse bei Expositionen bis zum zur Herstellung einer Suspension zum Ein- 3-fachen der humanen Exposition nach Ver- nehmen). Bei Affen, die bis zu 9 Monate lang behan- abreichung der empfohlenen therapeuti- In einer pädiatrischen Pharmakokinetik-Stu- delt wurden, zeigten sich renale Verände- schen Dosis (basierend auf der AUC) wurde die war die Dosis-normalisierte Dasatinib- rungen, die sich auf eine Zunahme der natür- Dasatinib in-vivo als nicht-phototoxisch an- Exposition (Cavg, Cmin und Cmax) zwischen lichen Mineralisierung der Nieren be- gesehen. 21 Patienten mit CP-CML und 16 Patienten schränkten. Kutane Hämorrhagien wurden mit Ph+ ALL ähnlich. in einer akuten Studie nach oraler Einfach- In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie dosierung bei Affen beobachtet, traten aber bei Ratten erhielten die Tiere orale Dasati- Die Pharmakokinetik der Tablettenformu- in Studien zur Toxizität nach wiederholter nib-Dosen von 0,3, 1 und 3 mg/kg/Tag. Bei lierung von Dasatinib wurde bei 72 Kindern Gabe weder bei Affen noch bei Ratten auf. der höchsten Dosis wurde eine Exposition und Jugendlichen mit rezidivierender oder Bei Ratten hemmte Dasatinib die Throm- im Plasmaspiegel (AUC) festgestellt, die der refraktärer Leukämie oder soliden Tumoren bozytenaggregation in-vitro und verlängerte Exposition beim Menschen bei der empfoh- bei orale Dosen im Bereich von 60 bis 120 die Blutungsdauer der Kutikula in-vivo, in- lenen Anfangsdosis von 100 mg bis 140 mg mg/m2 einmal täglich und von 50 bis 110 duzierte aber keine spontanen Hämorrha- täglich entspricht. Es wurde ein statistisch mg/m2 zweimal täglich untersucht. Die Da- gien. relevanter Anstieg des kombinierten Auftre- ten von 2 Studien wurden gepoolt und zeig- tens von Plattenepithelkarzinom und Uterus- ten, dass Dasatinib schnell absorbiert wurde. Die In-vitro-Aktivität von Dasatinib in und Zervixpapillom bei hochdosierten weib- hERG- und Purkinje-Faser-Assays ließ auf lichen Tieren und Prostataadenom bei nied- Über alle Dosisstufen und Altersgruppen eine mögliche Verlängerung der kardialen rig dosierten männlichen Tieren festgestellt. hinweg lag die beobachtete mittlere Tmax ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) Die Bedeutung der Ergebnisse aus der Kar- zwischen 0,5 und 6 Stunden und die mittlere schließen. In einer In- vivo-Einzeldosisstu- zinogenitätsstudie bei Ratten für Menschen Halbwertszeit zwischen 2 bis 5 Stunden. Die die an Affen, die bei Bewusstsein telemet- ist nicht bekannt. Dasatinib-PK zeigte, dass bei Kindern und risch überwacht wurden, zeigten sich jedoch Jugendlichen eine Dosisproportionalität mit keine Veränderungen des QT-Intervalls oder 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN einer dosisabhängigen Zunahme der Exposi- des EKG-Kurvenverlaufes. 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile tion beobachtet wurde. Es gab keinen signi- Tablettenkern fikanten Unterschied der Dasatinib-PK zwi- Dasatinib erwies sich im In-vitro-Bakterien- Lactose-Monohydrat schen Kindern und Jugendlichen. Die geo- Zelltest (Ames-Test) als nicht mutagen und Mikrokristalline Cellulose metrischen Mittelwerte von dosis-normali- zeigte in einer In-vivo-Rattenmikronukleus- Croscarmellose-Natrium siertem Dasatinib Cmax, AUC (0-T) und Studie kein genotoxisches Potenzial. Dasati- Hyprolose (53,4–80,5 % Hydroxypropoxy- AUC (INF) schienen bei Kindern und Ju- nib erwies sich in-vitro an sich teilenden Gruppen) gendlichen bei unterschiedlichen Dosierun- Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters Magnesiumstearat (Ph.-Eur.) [pflanzlich] gen ähnlich zu sein. Eine PPK-Modell- (CHO, Chinese Hamster Ovary) als klasto- basierte Simulation prognostizierte, dass die gen. Filmüberzug in Abschnitt 4.2 beschriebene körperge- Lactose-Monohydrat wichtsbasierte Dosisempfehlung für Tablet- Hypromellose ten eine ähnliche Exposition wie bei einer Titandioxid (E171) Tablettendosis von 60 mg/m2 erwarten lässt. Triacetin

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Dasatilen® 20 mg/- 50 mg/- 70 mg/- 80 mg/ - 100 mg/- 140 mg Filmtabletten Dasatilen 140 mg Filmtabletten: 6.2 Inkompatibilitäten 2202931.00.00 Nicht zutreffend. 9. DATUM DER ERTEILUNG DER 6.3 Dauer der Haltbarkeit ZULASSUNG 3 Jahre Datum der Erteilung der Zulassung: 22. No- vember 2019 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung 10. STAND DER INFORMATION Für dieses Arzneimittel sind keine besonde- April 2023 ren Lagerungsbedingungen erforderlich. 11. VERKAUFSABGRENZUNG 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Verschreibungspflichtig OPA/Al/PVC/Al Blisterpackung. HDPE-Flasche mit kindergesichertem Ver- schluss aus Polypropylen (PP).

Dasatilen Filmtabletten sind in Umkartons mit 10. 14, 15, 28, 30, 56, 60 oder 119 Filmtabletten in Blisterpackungen oder in 30 x 1 oder 60 x 1 Filmtabletten in Blisterpa- ckungen zur Abgabe von Einzeldosen er- hältlich. Außerdem sind sie in Behältern mit 30 oder 60 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa- ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Die Filmtabletten bestehen aus einem Tab- lettenkern, der mit einem Film überzogen ist, um eine Exposition des medizinischen Fachpersonals mit dem Wirkstoff zu ver- meiden. Falls die Filmtabletten versehent- lich zerdrückt wurden oder zerbrochen sind, wird empfohlen, bei der sachgerechten Ent- sorgung Latex- oder Nitril-Handschuhe zu verwenden, um das Risiko eines Hautkon- takts zu minimieren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab- fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Tel.: (04721) 606-0 Fax: (04721) 606-333 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMERN Dasatilen 20 mg Filmtabletten: 2202926.00.00 Dasatilen 50 mg Filmtabletten: 2202927.00.00 Dasatilen 70 mg Filmtabletten: 2202928.00.00 Dasatilen 80 mg Filmtabletten: 2202929.00.00 Dasatilen 100 mg Filmtabletten: 2202930.00.00