Darunavir Vivanta 800 mg Filmtabletten – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Darunavir Vivanta 400 mg Filmtabletten Darunavir Vivanta 800 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Darunavir Vivanta 400 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 400 mg Darunavir

Darunavir Vivanta 800 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Darunavir Vivanta 400 mg Filmtabletten Filmtablette Beigefarbene, ovale (ca. 17 mm lang, 8 mm breit, 5 mm dick), bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „D“ auf einer Seite und „400“ auf der anderen Seite.

Darunavir Vivanta 800 mg Filmtabletten Filmtablette Braune, ovale (ca. 20 mm lang, 10 mm breit, 8 mm dick), bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „D“ auf einer Seite und „800“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Darunavir Vivanta zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1).

Darunavir Vivanta 400 mg und 800 mg Filmtabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis zur Therapie der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht angewendet werden, die: - antiretroviral nicht vorbehandelt (ART-naïve) sind (siehe Abschnitt 4.2). - ART-vorbehandelt sind und keine Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (DRV- RAMs) und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥  100 x 106 Zellen/l besitzen. Die Entscheidung für einen Therapiebeginn mit Darunavir bei solchen ART-vorbehandelten Patienten, und zum Einsatz von Darunavir sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir Vivanta sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Dosierung Darunavir Vivanta ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir Vivanta ist daher entsprechend die Fachinformation von Ritonavir zu beachten. Für Patienten, die Darunavir-Tabletten nicht schlucken können, ist Darunavir möglicherweise auch als Suspension zum Einnehmen von einer anderen Marke auf dem Markt erhältlich (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Darunavir-Suspension zum Einnehmen von einer anderen Marke).

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen. Darunavir Vivanta 400 mg und 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: - Für ART-vorbehandelte Patienten ohne Virusmutationen, die mit Darunavir- Resistenzassoziiert sind (DRV-RAMs)* mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir Vivanta 400 mg und 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. - Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Essen. Siehe Fachinformation von Darunavir Vivanta 600 mg Tabletten. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: Für ART-vorbehandelte Patienten ohne DRV-RAMs* und mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir Vivanta 400 mg und 800 mg Tabletten können verwendet werden, um das einmal tägliche 800-mg-Regime zu erstellen.

2  - Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, wird die empfohlene Dosierung in der Fachinformation von Darunavir Vivanta 600 mg Tabletten beschrieben. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Hinweis bei ausgelassenen Dosen Falls eine einmal täglich eingenommene Dosis Darunavir Vivanta und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir Vivanta und Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche Darunavir darf bei Kindern nicht angewendet werden: - unter 3 Jahren aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) oder - weniger als 15 kg Körpergewicht, da die Dosis für diese Patientengruppe bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten nicht ermittelt wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Darunavir 400 und 800 mg Tabletten sind für diese Patientenpopulation nicht geeignet. Für Dosisempfehlungen für Kinder siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Darunavir 600 mg Tabletten.

Möglicherweise sind auch andere Formulierungen einer anderen Marke auf dem Markt (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Darunavir 75 mg oder 150 mg Tabletten und 100 mg/ml Suspension zum Einnehmen einer anderen Marke).

Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von

3 Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Art der Anwendung Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir Vivanta mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Verminderung der Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir sowie eines möglichen Verlusts der Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird: - Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). - Starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir vermindert, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird, hemmt die Elimination von Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert.

Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: - Alfuzosin - Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin - Astemizol, Terfenadin - Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) - Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) - Elbasvir/Grazoprevir - Cisaprid - Dapoxetin - Domperidon - Naloxegol - Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) - Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) - Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil - Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

4  - Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir 400 mg oder 800 mg ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2, empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1- Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavir Exposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Ältere Patienten Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach

5 Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bluter

6 Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV- Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Siehe Fachinformation von Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg und 600 mg Tabletten (siehe Abschnitt 4.5).

7 Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Darunavir Vivanta 400 mg und 800 mg enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, die die Darunavir/Ritonavir-Exposition beeinflussen Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A- Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen könnten; dies führt zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglich auch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwicklung führt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen Rifampicin, Johanniskraut und Lopinavir ein.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol).

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische "Cocktail-Studie", in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer

8 verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Wechselwirkungstabelle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND).

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potenzielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich Arzneimittel Änderung des geometrischen einer gleichzeitigen entsprechend dem Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung Dolutegravir C24h ↓ 38% von Darunavir zusammen mit Dolutegravir Cmax ↓ 11% niedrig dosiertem Ritonavir Darunavir ↔* und Dolutegravir ist ohne * Bei Kreuzstudien-Vergleichen Dosisanpassungen möglich. mit historischen pharmakokinetischen Daten

9 Raltegravir Einige klinische Studien deuten Derzeit scheint der Effekt von darauf hin, dass Raltegravir eine Raltegravir auf die Darunavir mäßige Verringerung der Plasmakonzentrationen Darunavir- klinisch nicht relevant zu sein. Plasmakonzentrationen Die gleichzeitige Anwendung hervorrufen kann. von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% Darunavir zusammen mit 400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND niedrig dosiertem Ritonavir Didanosin Cmax ↓ 16% und Didanosin ist ohne Darunavir AUC ↔ Dosisanpassung möglich. Darunavir Cmin ↔ Didanosin ist auf leeren Magen Darunavir Cmax ↔ einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Darunavir/ Ritonavir mit Essen eingenommen werden. Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22% Wird Tenofovirdisoproxil mit 245 mg einmal täglich‡ Tenofovir Cmin ↑ 37% Darunavir bei gleichzeitiger Tenofovir Cmax ↑ 24% Anwendung von niedrig # Darunavir AUC ↑ 21% dosiertem Ritonavir # Darunavir Cmin ↑ 24% kombiniert, so ist ggf. # Darunavir Cmax ↑ 16% eine Überwachung der (↑ Tenofovir durch den Effekt Nierenfunktion angezeigt, des MDR1Transports in den insbesondere bei Patienten mit Nierentubuli) zugrunde liegenden Nierenerkrankungen oder systemischen Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen. Emtricitabin/Tenofovi- Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosis ralafenamid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafe- namid beträgt 200/10 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir. Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung Emtricitabin unterschiedlichen von Darunavir und niedrig Lamivudin Eliminationswege der anderen dosiertem Ritonavir mit diesen Stavudin NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, NRTIs ist ohne Zidovudin Stavudin und Lamivudin), Dosisanpassungen möglich. welche primär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP450 vermittelt wird, sind keine Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir zu

10  erwarten. Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von 600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% Efavirenz und Darunavir mit Efavirenz Cmax ↑ 15% niedrig dosiertem Ritonavir ist # Darunavir AUC ↓ 13% ggf. eine klinische # Darunavir Cmin ↓ 31% Überwachung im Hinblick auf # Darunavir Cmax ↓ 15% eine mit der erhöhten (↑ Efavirenz durch CYP3A- Verfügbarkeit von Efavirenz Inhibition) einhergehende ZNS-Toxizität (↓ Darunavir durch CYP3A- angezeigt. Induktion) Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% Darunavir kann zusammen mit 100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49% niedrig dosiertem Ritonavir Etravirin Cmax ↓ 32% und Etravirin 200 mg zweimal Darunavir AUC ↑ 15% täglich ohne Dosis-Anpassung Darunavir Cmin ↔ angewendet werden. Darunavir Cmax ↔ Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung 200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47% von Darunavir und niedrig Nevirapin Cmax ↑ 18% dosiertem Ritonavir mit # Darunavir: Die Konzentrationen Nevirapin ist ohne waren konsistent zu historischen Dosisanpassungen möglich. Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition) Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung 150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% von Darunavir und niedrig Rilpivirin Cmax ↑ 79% dosiertem Ritonavir mit Darunavir AUC ↔ Rilpivirin ist ohne Darunavir Cmin ↓ 11% Dosisanpassungen möglich. Darunavir Cmax ↔ HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir † Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung 300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% von Darunavir und niedrig Atazanavir Cmax ↓ 11% dosiertem Ritonavir mit # Darunavir AUC ↔ Atazanavir ist ohne # Darunavir Cmin ↔ Dosisanpassungen möglich. # Darunavir Cmax ↔ Atazanavir: Vergleich von Atazanavir/Ritonavir 300/100

11  mg einmal täglich mit Atazanavir 300 mg einmal täglich in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich. Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung 800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% von Darunavir zusammen mit Indinavir Cmax ↔ niedrig dosiertem Ritonavir ist #Darunavir AUC ↑ 24% bei Unverträglichkeit #Darunavir Cmin ↑ 44% gegebenenfalls eine #Darunavir Cmax ↑ 11% Dosisanpassung von Indinavir Indinavir: Vergleich von von 800 mg zweimal täglich Indinavir/Ritonavir 800/100 mg auf 600 mg zweimal täglich zweimal täglich mit gerechtfertigt. Indinavir/Darunavir/Ritonavir 800/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg zweimal täglich. Saquinavir # Darunavir AUC ↓ 26% Eine kombinierte Anwendung 1.000 mg zweimal # Darunavir Cmin ↓ 42% von Darunavir zusammen mit täglich # Darunavir Cmax ↓ 17% niedrig dosiertem Ritonavir Saquinavir AUC ↓ 6% und Saquinavir wird nicht Saquinavir Cmin ↓ 18% empfohlen. Saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: Vergleich von Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg zweimal täglich mit Saquinavir/Darunavir/Ritonavir 1.000/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich. HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der 400/100 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 23% Darunavir-Verfügbarkeit täglich Lopinavir Cmax ↓ 2% (AUC) um 40% wurden ‡ Darunavir AUC ↓ 38% entsprechende

12  Darunavir Cmin ↓ 51%‡ Dosierungsempfehlungen für Darunavir Cmax ↓ 21%‡ die Kombination nicht Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↔ entwickelt. Daher ist die 533/133,3 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 13% gemeinsame Anwendung von täglich Lopinavir Cmax ↑ 11% Darunavir zusammen mit Darunavir AUC ↓ 41% niedrig dosiertem Ritonavir Darunavir Cmin ↓ 55% und dem Kombinationspräparat Darunavir Cmax ↓ 21% Lopinavir/Ritonavir ‡ auf Basis nicht Dosis- kontraindiziert (siehe Abschnitt angepasster Werte 4.3). CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305% Die Dosierung von Maraviroc 150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND sollte 150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmax ↑ 129% betragen, bei gleichzeitiger Die Darunavir/Ritonavir Anwendung mit Darunavir Konzentrationen waren zusammen mit niedrig konsistent zu historischen Daten dosiertem Ritonavir. α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, von Darunavir mit niedrig dass Darunavir die dosiertem Ritonavir und Plasmakonzentrationen von Alfuzosin ist kontraindiziert Alfuzosin erhöht. (siehe Abschnitt 4.3). (CYP3A-Inhibition) ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Der Bei gleichzeitiger Anwendung Metabolismus von Alfentanil mit Darunavir zusammen mit wird durch CYP3A vermittelt niedrig dosiertem Ritonavir und kann daher durch Darunavir kann eine Verringerung der zusammen mit niedrig dosiertem Alfentanil-Dosis notwendig Ritonavir inhibiert werden. sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung Flecainid erwarten, dass Darunavir die dieser Antiarrhythmika mit systemisches Lidocain Plasmakonzentrationen dieser Darunavir mit niedrig Mexiletin Antiarrhythmika erhöht. dosiertem Ritonavir zusammen Propafenon (CYP3A- und/oder CYP2D6- ist Vorsicht geboten und eine Inhibition) Überwachung der therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil, Amiodaron Dronedaron, Ivabradin, Bepridil Chinidin oder Ranolazin mit Dronedaron Darunavir mit niedrig Ivabradin dosiertem Ritonavir ist

13 Chinidin kontraindiziert (siehe Abschnitt Ranolazin 4.3). Digoxin Digoxin AUC ↑ 61% Auf Grund der engen 0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND therapeutischen Breite von Digoxin Cmax ↑ 29% Digoxin wird empfohlen, bei (↑ Digoxin durch eine mit Darunavir/ Ritonavir vermutliche P-gp-Inhibition) behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen. ANTIBIOTIKA Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination Clarithromycin Cmin ↑ 174% 500 mg zweimal täglich von Clarithromycin mit Clarithromycin Cmax ↑ 26% Darunavir bei gleichzeitiger # Darunavir AUC ↓ 13% Anwendung von niedrig # Darunavir Cmin ↑ 1% dosiertem Ritonavir ist # Darunavir Cmax ↓ 17% Vorsicht geboten. 14-OH-Clarithromycin Siehe Fachinformation von Konzentrationen waren in Clarithromycin für Kombination mit Dosierungsempfehlungen bei Darunavir/Ritonavir nicht Patienten mit nachweisbar. (↑ Clarithromycin Nierenfunktionsstörung. durch CYP3A-Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition) ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die Die gleichzeitige Anwendung Rivaroxaban gleichzeitige Anwendung von von geboostertem Darunavir geboostertem Darunavir mit mit direkten oralen diesen Antikoagulanzien kann Antikoagulanzien (DOAK), die die Konzentrationen der durch CYP3A4 metabolisiert Antikoagulanzien erhöhen. und durch P-gp transportiert (CYP3A- und/oder P-gp- werden, wird nicht empfohlen, Inhibition) da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir: Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Wenn ein DOAK, das durch P- Einzeldosis: gp transportiert aber nicht Dabigatran AUC ↑ 72% durch CYP3A4 metabolisiert wird (einschließlich Dabigatran Cmax ↑ 64% Dabigatranetexilat und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Edoxaban), gleichzeitig mit einmal täglich: Darunvair/Ritonavir Dabigatran AUC ↑ 18% angewendet wird, soll eine klinische Überwachung Dabigatran Cmax ↑ 22% und/oder eine Dosisreduktion des DOAK in Betracht gezogen werden.

14 Ticagrelor Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen kann die von geboostertem Darunavir gleichzeitige Anwendung von mit Ticagrelor ist geboostertem Darunavir mit kontraindiziert (siehe Abschnitt Ticagrelor die Konzentrationen 4.3). von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp- Inhibition). Clopidogrel Nicht untersucht. Die Die gleichzeitige Anwendung gleichzeitige Anwendung von von Clopidogrel mit Clopidogrel mit geboostertem geboostertem Darunavir wird Darunavir kann die nicht empfohlen. Es wird die Plasmakonzentration der aktiven Anwendung von anderen Metabolite von Clopidogrel Thrombozytenaggregationshe vermindern, was zu einer mmern empfohlen, die nicht Abnahme der von einer CYP-Inhibition oder gerinnungshemmenden Wirkung -Induktion betroffen sind (z. B. von Clopidogrel führen kann. Prasugrel). Warfarin Nicht untersucht. Die Im Falle einer Kombination Konzentration von von Warfarin mit Darunavir Warfarin kann bei gleichzeitiger bei gleichzeitiger Anwendung Anwendung von Darunavir von niedrig dosiertem zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird eine Ritonavir beeinflusst werden. Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen. ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Phenytoin Nicht untersucht. Es ist zu Darunavir mit gleichzeitiger erwarten, dass Phenobarbital und Anwendung von niedrig Phenytoin die dosiertem Ritonavir sollte nicht Plasmakonzentrationen von mit diesen Arzneimitteln Darunavir und seiner kombiniert werden. pharmakokinetischen Verstärker senken. (Induktion der CYP450- Enzyme) Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für Darunavir/Ritonavir wird 200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54% keine Dosisanpassung Carbamazepin Cmax ↑ 43% empfohlen. Wenn die Darunavir AUC ↔ Notwendigkeit besteht, Darunavir Cmin ↓ 15% Darunavir/Ritonavir und Darunavir Cmax ↔ Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten auf potenzielle Carbamazepin- bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Carbamazepin Konzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die

15  Carbamazepin Dosis in Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% zu reduzieren.

Clonazepam Nicht untersucht. Die Bei gleichzeitiger Anwendung gleichzeitige Anwendung von von Clonazepam mit geboostertem Darunavir mit Darunavir/Ritonavir wird eine Clonazepam kann die klinische Überwachung Konzentrationen von empfohlen. Clonazepam erhöhen. (CYP3AInhibition) ANTIDEPRESSIVA Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene 20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37% Vorgehensweise bei Paroxetin Cmax ↓ 36% gleichzeitiger Anwendung # Darunavir AUC ↔ dieser Antidepressiva mit # Darunavir Cmin ↔ Darunavir zusammen mit # Darunavir Cmax ↔ niedrig dosiertem Ritonavir ist eine Dosistitration des Sertralin Sertralin AUC ↓ 49% Antidepressivums, basierend 50 mg einmal täglich Sertralin Cmin ↓ 49% auf der klinischen Auswertung Sertralin Cmax ↓ 44% des Ansprechens auf das # Darunavir AUC ↔ Antidepressivum. Außerdem # Darunavir Cmin ↓ 6% sollte bei Patienten, die stabil # Darunavir Cmax ↔ auf eines dieser Antidepressiva eingestellt sind und die eine Behandlung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden.

Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung Bei gleichzeitiger Anwendung Desipramin von Darunavir zusammen mit dieser Antidepressiva mit Imipramin niedrig dosiertem Ritonavir mit Darunavir zusammen mit Nortriptylin diesen Antidepressiva kann die niedrig dosiertem Ritonavir Trazodon Konzentrationen der wird eine klinische Antidepressiva erhöhen. Überwachung empfohlen, und (CYP2D6- und/oder CYP3A- es kann eine Dosisanpassung Inhibition) des Antidepressivums notwendig sein. ANTIEMETIKA Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert. ANTIMYKOTIKA

16 Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann Voriconazol sollte nicht die Plasmakonzentration von gleichzeitig mit Darunavir und Voriconazol vermindern. niedrig dosiertem Ritonavir (Induktion der CYP450- angewendet werden, es sei Enzyme) denn, die Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol. Fluconazol Nicht untersucht. Vorsicht ist geboten und eine Isavuconazol Darunavir/Ritonavir kann die klinische Überwachung wird Itraconazol Plasmakonzentrationen dieser empfohlen. Posaconazol Antimykotika erhöhen und Ist eine gleichzeitige Posaconazol, Isavuconazol, Anwendung erforderlich, so Itraconazol oder Fluconazol sollte die Tagesdosis von können die Konzentrationen von Itraconazol nicht über 200 mg Darunavir erhöhen. (CYP3A- liegen. und/oder P-gp-Inhibition)

Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell) GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei Bei Patienten mit normaler gleichzeitiger Anwendung von Nieren-oder Leberfunktion Colchicin und Darunavir mit wird eine Reduktion der niedrig dosiertem Ritonavir kann Colchicindosis oder eine die Exposition von Colchicin Unterbrechung der Behandlung ansteigen. mit Colchicin empfohlen, wenn (CYP3A- und/oder P-gp- eine Behandlung mit Inhibition) Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin zusammen mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16% Darunavir/Ritonavir und 80/480 mg, 6 Dosen in Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin der Stunde 0, 8, 24, 36, Artemether Cmax ↓ 18% können ohne Dosisanpassung 48 und 60 Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% gleichzeitig angewendet

17  Dihydroartemisinin Cmin ↔ werden; allerdings sollte Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% wegen des Anstiegs der Lumefantrin AUC ↑ 175% Exposition von Lumefantrin Lumefantrin Cmin ↑ 126% die Kombination mit Vorsicht Lumefantrin Cmax ↑ 65% angewendet werden. Darunavir AUC↔ Darunavir Cmin ↓ 13% Darunavir Cmax ↔ TUBERKULOSTATIKA Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Die gleichzeitige Anwendung Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3A- von Rifapentin und Darunavir Induktoren und vermindern die mit niedrig dosiertem Ritonavir Konzentrationen anderer wird nicht empfohlen. Protease-Inhibitoren erheblich. Dies kann virologisches Die gleichzeitige Anwendung Versagen und von Rifampicin und Darunavir Resistenzentwicklung zur Folge in Kombination mit niedrig haben (CYP450- dosiertem Ritonavir ist Enzyminduktion). Beim kontraindiziert (siehe Abschnitt Versuch, der verminderten 4.3). Exposition durch eine Erhöhung der Dosierung anderer Protease- Inhibitoren in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der 150 mg einmal jeden Rifabutin Cmin** ↑ ND Rifabutindosis um 75% der zweiten Tag Rifabutin Cmax** ↔ normalen Dosis von 300 Darunavir AUC ↑ 53% mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg Darunavir Cmin ↑ 68% einmal jeden zweiten Tag) und Darunavir Cmax ↑ 39% ein verstärktes Monitoring ** Summe der aktiven hinsichtlich Rifabutin- Fraktionen von Rifabutin bedingter Nebenwirkungen ist (Ausgangsarzneistoff + 25-O- bei Patienten, die eine Desacetyl-Metabolit) Kombination mit Darunavir Die Interaktionsstudie zeigte zusammen mit Ritonavir eine vergleichbare systemische erhalten, angezeigt. Im Falle Rifabutin-Verfügbarkeit bei von Sicherheitsbedenken, einer Behandlung mit 300 mg sollte eine weitere einmal täglich allein und mit 150 Verlängerung des mg einmal jeden zweiten Tag in Dosierungsintervalls von Kombination mit Rifabutin und/oder eine Darunavir/Ritonavir Überwachung der Rifabutin- (600/100 mg zweimal täglich), Spiegel in Betracht gezogen bei einem ca. 10-fachen Anstieg werden. der Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten 25-O- Offizielle Empfehlungen Desacetylrifabutin. Weiterhin bezüglich einer angemessenen war die AUC der Summe der Behandlung von Tuberkulose aktiven Fraktion von Rifabutin bei HIV infizierten Patienten (Ausgangsarzneistoff + 25-O- sollten berücksichtigt werden.

18  DesacetylMetabolit) um das 1,6- fache erhöht, während die Cmax Basierend auf dem vergleichbar blieb. Sicherheitsprofil von Daten zum Vergleich mit einer Darunavir/Ritonavir 150 mg einmal täglichen rechtfertigt der Anstieg der Vergleichsdosierung fehlen. Darunavir-Verfügbarkeit in (Rifabutin ist ein Induktor und Gegenwart von Rifabutin keine Substrat von CYP3A.) Bei Dosisanpassung von gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Ritonavir. Darunavir, das gemeinsam mit Diese Dosisreduktion um 75% 100 mg Ritonavir angewendet ist auch anwendbar, wenn wurde, und Rifabutin (150 mg Patienten andere Dosierungen einmal jeden zweiten Tag) als 300 mg/Tag Rifabutin wurde ein Anstieg der erhalten (basierend auf systemischen Exposition von pharmakokinetischen Darunavir beobachtet. Modellierungen).

. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung Nilotinib erwarten, dass mit Darunavir zusammen mit Vinblastin Darunavir/Ritonavir die niedrig dosiertem Ritonavir Vincristin Plasmakonzentrationen dieser könnten sich die antineoplastischen Arzneimittel Konzentrationen dieser erhöht. Arzneimittel erhöhen, was zu (CYP3A-Inhibition) möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen.

Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung Irinotecan von Everolimus oder Irinotecan und Darunavir/Ritonavir wird nicht empfohlen. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu Die gleichzeitige Anwendung erwarten, dass Darunavir die von Darunavir zusammen mit Plasmakonzentrationen dieser niedrig dosiertem Ritonavir Antipsychotika erhöht. (CYP3A- und Quetiapin ist Inhibition) kontraindiziert, da sie die Quetiapin-bedingte Toxizität erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3).

19 Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung Risperidon erwarten, dass Darunavir die mit Darunavir zusammen mit Thioridazin Plasmakonzentrationen dieser niedrig dosiertem Ritonavir Antipsychotika erhöht. kann eine Dosisreduktion (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P- dieser Arzneimittel erforderlich gp-Inhibition) sein.

Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung Pimozid von Lurasidon, Pimozid oder Sertindol Sertindol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BETABLOCKER Carvedilol Bei gleichzeitiger Anwendung Metoprolol Nicht untersucht. Es ist zu von Darunavir/Ritonavir mit Timolol erwarten, dass Darunavir die Betablockern wird eine Plasmakonzentrationen dieser klinische Überwachung Betablocker erhöht. (CYP2D6- empfohlen. Eine Inhibition) Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden. CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Diltiazem Nicht untersucht. Bei Bei gleichzeitiger Anwendung Felodipin Anwendung von Darunavir von diesen Arzneimitteln und Nicardipin zusammen mit niedrig dosiertem Darunavir mit niedrig Nifedipin Ritonavir ist mit einem Anstieg dosiertem Ritonavir wird eine Verapamil der Plasmakonzentrationen der klinische Überwachung der Calciumkanalblocker zu therapeutischen Wirkungen rechnen. und Nebenwirkungen (CYP3A- und/oder CYP2D6- empfohlen. Inhibition) CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Die gleichzeitige Gabe von CYP3A metabolisierte Studie, in der Ritonavir 100 mg Darunavir mit niedrig Corticosteroide Kapseln zweimal täglich dosiertem Ritonavir und (einschließlich gleichzeitig mit 50 µg Corticosteroiden (alle Arten Betamethason, Fluticasonpropionat intranasal der Anwendung), die durch Budesonid, Fluticason, viermal täglich über 7 Tage an CYP3A metabolisiert werden, Mometason, Prednison, gesunden Studienteilnehmern kann das Risiko systemischer Triamcinolon) angewendet wurde, stiegen die Corticosteroid Wirkungen wie Fluticasonpropionat- Morbus Cushing und adrenaler Plasmaspiegel signifikant an, Suppression erhöhen. während die endogenen Die gleichzeitige Kortisol-Spiegel um etwa 86% Verabreichung mit CYP3A- absanken (90%- metabolisierten Konfidenzintervall 82 bis 89%). Corticosteroiden wird nicht Stärkere Wirkungen sind nach empfohlen, es sei denn, der Inhalation von Fluticason zu potenzielle Nutzen für den erwarten. Systemische Patienten überwiegt das corticosteroide Wirkungen Risiko; in diesem Fall sollten einschließlich Morbus Cushing die Patienten im Hinblick auf und Suppression der systemische

20  Nebennierenfunktion sind bei Corticosteroid Wirkungen Patienten berichtet worden, die überwacht werden. Ritonavir zusammen mit Alternative Corticosteroide, die inhalativ oder intranasal weniger stark vom CYP3A angewendetem Fluticason Metabolismus abhängen, z. B. erhalten hatten. Die Wirkungen Beclomethason sollten einer hohen systemischen insbesondere für eine Fluticason-Verfügbarkeit auf die langfristige Anwendung in Ritonavir-Plasmaspiegel sind Erwägung gezogen werden. bisher nicht bekannt. Andere Corticosteroide: Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt. Dexamethason Nicht untersucht. Dexamethason Systemisches Dexamethason (systemisch) kann die Plasmakonzentrationen sollte bei gleichzeitiger von Darunavir verringern. Anwendung mit Darunavir mit (CYP3A-Induktion) niedrig dosiertem Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei Die Verträglichkeit von gleichzeitiger Anwendung von Bosentan sollte bei Patienten Bosentan und Darunavir mit überwacht werden, die niedrig dosiertem Ritonavir gleichzeitig Darunavir mit können die niedrig dosiertem Ritonavir Plasmakonzentrationen von anwenden. Bosentan erhöht sein. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder seiner pharmakokinetischen Verstärker vermindert. (CYP3A-Induktion) DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Darunavir kann zusammen mit Die gleichzeitige Anwendung niedrig dosiertem Ritonavir die von Darunavir und niedrig Exposition von Grazoprevir dosiertem Ritonavir mit erhöhen. Elbasvir/Grazoprevir ist (CYP3A- und OATP1B- kontraindiziert (siehe Abschnitt Inhibition) 4.3). Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, von Darunavir/Ritonavir mit dass Darunavir/Ritonavir die Glecaprevir/Pibrentasvir wird Exposition von Glecaprevir und nicht empfohlen.

21  Pibrentasvir erhöht. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3Inhibition) PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird Darunavir zusammen mit (Hypericum perforatum) angenommen, dass niedrig dosiertem Ritonavir Johanniskraut die darf nicht mit Präparaten Plasmakonzentrationen von kombiniert werden, die Darunavir oder seinen Johanniskraut (Hypericum pharmakokinetischen perforatum) enthalten (siehe Verstärkern vermindert. Abschnitt 4.3). Wenn ein (CYP450-Induktion) Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten. HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu Erhöhte Simvastatin erwarten, dass sich die Plasmakonzentrationen von Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin Lovastatin und Simvastatin bei können zu einer Myopathie, gleichzeitiger Anwendung von einschließlich Rhabdomyolyse Darunavir mit niedrig dosiertem führen. Die gleichzeitige Ritonavir deutlich erhöhen. Anwendung von Darunavir mit (CYP3A-Inhibition) niedrig dosiertem Ritonavir und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Soll Atorvastatin gleichzeitig 10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach mit Darunavir mit niedrig Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach dosiertem Ritonavir # Darunavir/Ritonavir angewendet werden, empfiehlt sich für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann allmählich erhöht werden. Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige 40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND Anwendung von Pravastatin Pravastatin Cmax ↑ 63% und Darunavir mit niedrig ¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung dosiertem Ritonavir wurde bei einer kleineren erforderlich, so wird Untergruppe der empfohlen, mit der

22  Studienteilnehmer beobachtet geringstmöglichen Dosis von Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Ist eine gleichzeitige 10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ Anwendung von Rosuvastatin ║ basierend auf publizierten und Darunavir mit niedrig Daten mit Darunavir/Ritonavir dosiertem Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, ist kontraindiziert (siehe dass geboostetes Darunavir bei Abschnitt 4.3). gleichzeitiger Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Ranitidin # Darunavir AUC ↔ Darunavir mit niedrig 150 mg zweimal täglich #Darunavir Cmin ↔ dosiertem Ritonavir kann # Darunavir Cmax ↔ gleichzeitig mit H2-Rezeptor- Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Bei einer gleichzeitigen Sirolimus Verfügbarkeit dieser Anwendung muss der Tacrolimus Immunsuppressiva erhöht sich Plasmaspiegel des jeweiligen bei gleichzeitiger Anwendung Immunsuppressivums von Darunavir mit niedrig überwacht werden. dosiertem Ritonavir. (CYP3A- Inhibition) Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei Die gleichzeitige Anwendung gleichzeitiger Anwendung von von Salmeterol und Darunavir Salmeterol und Darunavir mit mit niedrig dosiertem Ritonavir niedrig dosiertem Ritonavir kann wird nicht empfohlen. Die die Plasmakonzentration von Kombination kann zu einem

23  Salmeterol ansteigen. erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT- Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung individuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15% von Methadon erforderlich, Dosisanpassung von 55 R(-) Methadon Cmax ↓ 24% wenn eine gemeinsame Gabe mg bis 150 mg einmal mit Darunavir/ Ritonavir täglich begonnen wird. Dennoch kann bei gemeinsamer Anwendung über einen längeren Zeitraum eine Anpassung der Methadondosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen.sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der 8/2 mg–16/4 mg einmal Buprenorphin Cmin ↔ Erhöhung der täglich Buprenorphin Cmax ↓ 8% pharmakokinetischen Norbuprenorphin AUC ↑ 46% Parameter bei Norbuprenorphin Cmin ↑ 71% Norbuprenorphin wurde bisher Norbuprenorphin Cmax ↑ 36% nicht nachgewiesen. Eine Naloxon AUC ↔ Dosisanpassung für Naloxon Cmin ND Buprenorphin bei Naloxon Cmax ↔ gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/ Ritonavir dürfte nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen. Fentanyl Basierend auf theoretischen Bei der Anwendung von Oxycodon Überlegungen kann geboostertes Darunavir und niedrig Tramadol Darunavir die dosiertem Ritonavir mit diesen Plasmakonzentrationen dieser Analgetika wird eine klinische Analgetika erhöhen. Überwachung empfohlen. (CYP2D6- und/oder CYP3A- Inhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenone Drospirenon AUC ↑ 58%€ Bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol Drospirenon Cmin ND€ von Darunavir mit einem (3 mg/0,02 mg einmal Drospirenon Cmax ↑ 15%€ Drospirenonhaltigen Produkt täglich) Ethinylestradiol AUC ↓ 30%€ wird aufgrund des möglichen

24  Ethinylestradiol Cmin ND€ Risikos einer Hyperkaliämie Ethinylestradiol Cmax ↓ 14%€ eine klinische Überwachung empfohlen. Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44%β Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62%β Bei gleichzeitiger Anwendung 35 µg/1 mg einmal Ehinylestradiol Cmax ↓ 32%β von estrogenhaltigen täglich Norethisteron AUC ↓ 14%β Kontrazeptiva und Darunavir Norethisteron Cmin ↓ 30%β mit niedrig dosiertem Ritonavir Norethisteron Cmax ↔β sind alternative oder β mit Darunavir/Ritonavir zusätzliche Methoden der Empfängnisverhütung zu empfehlen.

Patienten, die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden. OPIOIDANTAGONIST Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert. PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER Zur Behandlung der In einer Interaktionsstudie #, Die Kombination von Avanafil erektilen Dysfunktion ergaben sich vergleichbare und Darunavir mit niedrig Avanafil Sildenafil-Verfügbarkeiten bei dosiertem Ritonavir ist Sildenafil einer Einzeldosis von 100 mg kontraindiziert (siehe Abschnitt Tadalafil Sildenafil allein und einer 4.3). Die gleichzeitige Vardenafil Einzeldosis von 25 mg Sildenafil Anwendung von anderen PDE- mit gleichzeitiger Anwendung 5-Hemmern zur Behandlung von Darunavir und niedrig der erektilen Dysfunktion und dosiertem Ritonavir. Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei Eine sichere und wirksame pulmonalen arteriellen gleichzeitiger Anwendung von Dosis von Sildenafil zur Hypertonie Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen Sildenafil Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Tadalafil arteriellen Hypertonie und zusammen mit Darunavir und Darunavir und niedrig dosiertem niedrig dosiertem Ritonavir

25  Ritonavir kann die wurde nicht ermittelt. Es gibt Plasmakonzentration von ein erhöhtes Potential für Sildenafil oder Tadalafil Sildenafil assoziierte ansteigen. Nebenwirkungen (CYP3A-Inhibition) (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Omeprazol # Darunavir AUC ↔ Darunavir mit niedrig 20 mg einmal täglich # Darunavir Cmin ↔ dosiertem Ritonavir kann # Darunavir Cmax ↔ gleichzeitig mit Protonenpumpenhemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden. SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung Clorazepat Sedativa/Hypnotika werden von Darunavir mit diesen Diazepam weitgehend über CYP3A Sedativa/Hypnotika wird eine Estazolam metabolisiert. Die gemeinsame klinische Überwachung Flurazepam Anwendung mit Darunavir/ empfohlen, und eine Midazolam (parenteral) Ritonavir kann zu einem Dosisreduktion der Zolpidem beträchtlichen Sedativa/Hypnotika sollte in Konzentrationsanstieg dieser Betracht gezogen werden. Arzneimittel führen. Wenn Darunavir mit niedrig Die gleichzeitige Anwendung dosiertem Ritonavir zusammen von parenteral verabreichtem mit parenteral verabreichtem Midazolam mit Darunavir Midazolam angewendet wird, zusammen mit niedrig dosiertem soll dies in einer Ritonavir kann zu einem intensivmedizinischen oder beträchtlichen vergleichbaren Einrichtung, die Konzentrationsanstieg dieses eine lückenlose klinische Benzodiazepins führen. Daten Überwachung und adäquate zur gleichzeitigen Anwendung medizinische Betreuung im von parenteralem Midazolam Falle von Atemdepression und anderen Proteaseinhibitoren und/oder überlanger Sedierung weisen auf einen möglichen sicherstellt, erfolgen. Eine drei- bis vierfachen Anstieg der Dosisanpassung für Midazolam Midazolam-Plasmaspiegel hin. muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

26  Midazolam (oral) Darunavir zusammen mit Triazolam niedrig dosiertem Ritonavir und Triazolam oder oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit Darunavir/Ritonavir ist kontraindiziert. UROLOGIKA Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist Solifenacin auf Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein. # Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). † Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z. B. (Fos) Amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. ‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden. Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir einnehmen.

27 Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen.

Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Darunavir in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir

MedDRA- Nebenwirkung Systemorganklasse Häufigkeitskategorie

28 Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie

Selten Eosinophilie Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume, verminderte Libido

Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel

Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus Augenerkrankungen Gelegentlich konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Selten Sehstörung Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Drehschwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardie

Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen

Selten Rhinorrhö Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

29 Sehr häufig Diarrhö

Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz

Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund

Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Alaninaminotransferase erhöht

Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus

Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung

Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie

Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

Selten muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie

Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-Nephropathie§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Gelegentlich Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz

Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis

30  § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions- adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Die Sicherheitsbewertung von Darunavir mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse der Sicherheitsdaten von drei Phase-II-Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1): - 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. - 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20

31  kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. - 12 ART-naive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation.

Sonstige spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE10.

Wirkmechanismus

32 Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

ARTEMIS ODIN Woche 48 TITAN Woche 192 Woche 48

33  Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Ritonavir Ritonavir Ritonavir Ritonavir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg einmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich N=343 N=294 N=296 N=298 Absolute 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) Anzahl des virologischen Versagensa, n (%) Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) supprimiert Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre 0/43 1/60 0/42 6/28 (majore) PI- Mutationen PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml) b IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse

Erwachsene Patienten

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naiven Patienten Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der

34 Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovir Disoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen- Analyse der ARTEMIS-Studie:

ARTEMIS Woche Woche 48a 96b Behandlungs- Darunavir/ Lopinavir/ Behandlungs- Darunavir/ Lopinavir/ Behandlungs- erfolg Ritonavir Ritonavir unterschied Ritonavir Ritonavir unterschied 800/100 800/200 (95% 800/100 800/200 (95% mg mg pro Konfidenzin- mg mg pro Konfidenzin- einmal Tag tervall der einmal Tag tervall der täglich N=346 Differenz) täglich N=346 Differenz) N=343 N=343 HIV-1-RNA < 50 Kopien/mlc Alle 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% Patienten (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d Mit Baseline 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% HIV-RNA (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; < 100.000 13,0)d Mit Baseline 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% HIV-RNA (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d ≥ 100.000 Mit Baseline 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% CD4+- (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d Zellzahl < 200 Mit Baseline 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% CD4+- (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; Zellzahl 12,2)d ≥ 200 Mittlere 137 141 171 188 CD4+- Zellzahl: Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a Daten basierend auf Analysen in Woche 48 b Daten basierend auf Analysen in Woche 96 c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort e Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, "Intent-To-Treat"-

35 (ITT) und "On Protocol"-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht- Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV- 1infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z. B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

ODIN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsun- 800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal terschied täglich + OBR täglich + OBR (95% N=294 N=296 Konfidenzintervall der Differenz) HIV-1 RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml) < 100.000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) ≥ 100.000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) Baseline CD4+ Zellzahl (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) HIV-1-Stamm Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6) Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6) Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7) Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3) CD4+-Zellzahl: 108 112 -5d (-25; 16) Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX d Differenz der Mittelwerte e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).

36 Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1- RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche ART-naive pädiatrische Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naiven HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

DIONE Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir N=12

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 83,3% (10) CD4+ prozentuale Veränderung gegenüber 14 Baselineb CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung 221 gegenüber Baselineb ≥ 1,0 log10 Abnahme der Plasma-Viruslast 100% gegenüber Baseline a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Für zusätzliche Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten siehe die Fachinformation von Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg oder 600 mg Tabletten und 100 mg/ml Suspension zum Einnehmen.

Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden

37 Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82% an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg- Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen

38 Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naiven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt.

Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

39 Nierenfunktionsstörung Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n=8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n=8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase des Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) Gesamt- (n=12)a (n=12) (n=12) Darunavirs (Mittelwert ± SD) Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a n=11 für AUC12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase des Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) Gesamt- (n=17) (n=15) (n=16) Darunavirs

40  (Mittelwert ± SD)

Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC24h, ng.h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241 Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt- Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt- Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse.

Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC–0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des

41 Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte, ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zu mindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der Arzneimittel-metabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert.

Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration in humanen Lymphozyten und beim in vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet Crospovidon Typ B

42 Hyprolose Natriumchlorid Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat Polacrilin-Kalium

Filmüberzug:

Darunavir Vivanta 400 mg Filmtabletten Opadry II beige 85F570070: Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E171) Macrogol 3350 Talkum Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Eisen(III)-oxid (E172)

Darunavir Vivanta 800 mg Filmtabletten Opadry II Braun 85F565137: Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E171) Macrogol 3350 Talkum Eisen(III)-oxid (E172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Darunavir 400 mg Filmtabletten: Packungsgröße: 30 Filmtabletten oder 60 Filmtabletten (2 Flaschen mit je 30 Tabletten) in einer HDPE-Flasche mit einleitendem Siegelpolster und kindergesichertem Polypropylenverschluss. Darunavir 800 mg Filmtabletten: Packungsgröße: 30 Filmtabletten oder 90 Filmtabletten (3 Flaschen mit je 30 Tabletten) in einer HDPE-Flasche mit Induktionsversiegelung und kindergesichertem Polypropylenverschluss.

43 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Vivanta Generics s.r.o. Třtinová 260/1, Čakovice 196 00 Prag 9 Tschechische Republik

8. ZULASSUNGSNUMMERN

7000963.00.00 7000965.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

01.02.2022

10. STAND DER INFORMATION

03.2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig